專利名稱：哌嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的哌嗪衍生物，其制備方法和用于其制備的中間體，也涉及含有它們的藥物組合物和其醫(yī)藥用途。本發(fā)明的活性化合物可用于治療肥胖癥和其它疾病。
本發(fā)明具體地涉及式I化合物和其藥用鹽，溶劑化物和酯 其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羥基烷氧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫?；?alkylsulfoxyl)，芳基亞硫?；榛酋；?，芳基磺酰基，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基，雜環(huán)基或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成任選地被烷基取代的5-至7-員碳環(huán)；R5是氫，烷基或環(huán)烷基；R6是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基，氨基甲?；榛?，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基或烷氧基烷基，當R6是氫，烷基，環(huán)烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基時，R7不是氫；R8是氫，烷基或環(huán)烷基；A是雜環(huán)基，環(huán)烷酰基(cycloalkanonyl)或被羥基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲?；〈沫h(huán)烷基；n是0，1，2或3。
已經(jīng)認識到，肥胖癥是一種受環(huán)境因素影響的疾病過程，其中傳統(tǒng)的節(jié)食和鍛煉減重法需要治療產(chǎn)品的補充(S.Parker，″ObesityTrends andTreatments″，Scrip Reports，P J B Publications Ltd，1996)。
一個人是否屬于超重或肥胖一般以其由體重(kg)除以身高的平方(m2)所計算的體質指數(shù)(BMI)為基礎確定。這樣，BMI的單位是kg/m2，并可以計算在每十年的最小死亡率相關的BMI范圍。超重被定義在25-30kg/m2的范圍，而肥胖癥為BMI大于30kg/m2。這種定義的問題是它沒有考慮體重中肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例?？紤]到這一點，肥胖也可以以身體脂肪含量為基礎定義對于男性和女性分別為大于25％和30％。
隨著BMI的增加，排除其它危險因素，死亡的危險也增加。伴隨肥胖最常見的疾病是心血管病(尤其是高血壓)，糖尿病(肥胖會加速糖尿病的發(fā)展)，膽囊病(尤其是癌癥)和再生疾病。研究已經(jīng)顯示，即使是體重的有限減少也可能引起冠心病發(fā)展的明顯降低。
已經(jīng)上市的減肥劑包括Orlistat(XENICAL)和Sibutramine。Orlistat(一種脂肪酶抑制劑)抑制脂肪的直接吸收，并產(chǎn)生很不愉快(雖然相對無害)的副作用如腹瀉。Sibutramine(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)對一些患者會增加血壓和心率。血清緊張素釋放劑/再攝取抑制劑fenfluramine(Pondimin(R))和dexfenfluramine(Redux(TM))已經(jīng)被報道在很長的周期(多于6個月)減少食物吸收和體重。但是，在報道了與其使用有關的心臟瓣膜異常的初步證據(jù)之后，兩個產(chǎn)品都被撤銷。因此需要開發(fā)更安全的減肥劑。
非選擇性5-HT2C受體激動劑/部分激動劑m-氯苯基哌嗪(mCPP)和三氟甲基苯基哌嗪(TFMPP)已經(jīng)對大鼠顯示降低食物吸收(G.A.Kennett和G.Curzon，Psychopharmacol.，1988，96，93-100；G.A.Kennett，C T.Dourish和G.Curzon，Eur.J.Pharmacol.，1987，141，429-435)并加速行為飽感后果的出現(xiàn)(S.J.Kitchener和C T.Dourish，Psychopharmacol.，1994，113，369-377)。最近對正常的自愿者和肥胖者用mCPP研究發(fā)現(xiàn)都對食物吸收顯示出降低。單劑量的mCPP對于女性自愿者降低食物吸收(A.E.S.Walsh et al.，Psychopharmacol.，1994，116，120-122)，而對于肥胖的男性和女性在14天療程的亞慢性治療都降低食欲和體重(P.A.Sargeant et al.，Psychopharmacol.，1997，133，309-312)。mCPP的厭食作用對于5-HT2C受體剔除的突變小鼠不存在(L.H.Tecott et al.，Nature，1995，374，542-546)，并在大鼠體內被5-HT2C受體拮抗劑SB-242084所拮抗(G.A.Kennett et al.，Neuropharmacol.，1997，36，609-620)。因此，似乎mCPP經(jīng)對5-HT2C受體的激動作用降低食物吸收。
其他已經(jīng)被推薦為5-HT2C受體激動劑用于治療肥胖的化合物包括在EP-A-0655440中公開的取代的1-氨基乙基吲哚。CA-2132887和CA-2153937中公開了與5-HT2C受體結合并可用于治療肥胖癥的三環(huán)1-氨基乙基吡咯衍生物和三環(huán)1-氨基乙基吡唑衍生物。WO-A-98/30548公開了作為5-HT2C激動劑，用于治療CNS疾病和食欲調節(jié)疾病的氨基烷基吲唑化合物。2-(2，3-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吲哚-9-基)乙基胺在J.Med.Chem.，1965，8，700中公開。用于治療腦血管疾病的吡啶并[1，2-a]吲哚的制劑在EP-A-0252643和EP-A-0167901中公開。作為抗局部缺血劑的10-[(酰基氨基)乙基]四氫吡啶并[1，2-a]吲哚的制劑在EP-A-0279125中公開。
本發(fā)明的一個目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5HT2受體配體。本發(fā)明的進一步目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5-HT2B和/或5-HT2C受體配體。本發(fā)明的進一步目的是提供用于治療，尤其是用作抗肥胖劑的選擇性、直接作用的5HT2C受體配體，優(yōu)選5HT2C受體激動劑。
在本說明書中，術語″烷基″，單獨或組合使用，表示具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈的C1-C8烷基的例子有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔-丁基，異戊基，異己基，異庚基和異辛基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基和異丙基。特別優(yōu)選的是甲基和乙基。
術語″環(huán)烷基″，單獨或組合使用，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選具有3至6個碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基并且特別是環(huán)戊基。
術語″烷氧基″，單獨或組合使用，表示式烷基-O-的基團，其中術語″烷基″具有前面給出的意義，如甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，異丙氧基，n-丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
術語″芳氧基″，單獨或組合使用，表示式芳基-O-的基團，其中術語“芳基”具有前面給出的意義。苯氧基是這類芳氧基的一個例子。
術語″鹵代烷基″，單獨或組合使用，表示如前定義的烷基，其中一個或幾個氫原子，優(yōu)選一個氫原子已經(jīng)被鹵素取代。鹵代烷基的例子有三氟甲基，五氟乙基三氯甲基。優(yōu)選的例子是三氟甲基和二氟甲基。
術語″鹵代烷氧基″，單獨或組合使用，表示如前定義的烷氧基，其中其中一個或幾個氫原子，優(yōu)選一個氫原子已經(jīng)被鹵素取代。鹵代烷氧基的例子有三氟甲氧基，五氟乙氧基和三氯甲氧基。優(yōu)選的例子是三氟甲氧基。
術語″羰基″指式-C(O)-的基團。
術語″烷硫基″，單獨或組合使用，表示式烷基-S-的基團，其中術語″烷基″具有前面給出的意義，如甲硫基，乙硫基，n-丙硫基，異丙硫基優(yōu)選的是甲硫基和乙硫基。
術語″芳硫基″，單獨或組合使用，表示式芳基-S-的基團，其中術語″芳基″具有前面給出的意義。苯硫基是這類芳硫基的一個例子。
術語″磺?；?，單獨或組合使用，表示下式基團 術語″亞硫?；?sulfoxyl)″，單獨或組合使用，表示下式基團
術語″芳基″，單獨或組合使用，表示苯基或萘基，它們任選地帶有1至3個取代基，這些取代基各自獨立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，羥基，氨基，硝基等，如苯基，p-甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羥基苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選的是苯基，4-氟苯基，1-萘基和2-萘基，特別是苯基。
術語″雜環(huán)基″，單獨或組合使用，表示飽和，部分不飽和或芳香的5-至10-員雜環(huán)，優(yōu)選5-至6-員含有1至3個選自氮，氧和硫的雜原子的環(huán)。如果需要，它們可在1至3個碳原子上被鹵素，烷基，烷氧基，氧代基等取代，和/或在仲氮原子上(即-NH-)被烷基，環(huán)烷基，芳烷氧羰基，烷?；交虮交榛蛟谑宓?即＝N-)上被氧橋取代，而鹵素，烷基，環(huán)烷基和烷氧基是優(yōu)選的。這類雜環(huán)基的例子有吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-芐氧羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氫-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧橋-2-喹啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基)和喹喔啉基。優(yōu)選的是噁唑烷酮，環(huán)丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基。雜環(huán)基特別優(yōu)選的例子是[1，2，4]噁二唑-3-基或環(huán)丁酮-2-基。
術語″氨基″，單獨或組合使用，表示經(jīng)氮原子連接的伯，仲或叔氨基，仲氨基帶有一個烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基帶有兩個相似或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或者兩個氮取代基一起成環(huán)，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲基氨基和二乙基氨基和特別是伯氨基。
術語″鹵素″表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴，特別是氯和溴。
術語″羧基″，單獨或組合使用，表示-COOH基團。
術語″羧基烷基″，單獨或組合使用，表示其中一個氫原子已經(jīng)被羧基取代的如前定義的烷基。羧基甲基是優(yōu)選的，特別是羧基乙基。
術語″氨基甲?；逯甘桨被?C(O)-的基團。
術語″環(huán)烷?；?cycloalkanonyl)″指其中一個碳原子已經(jīng)被-C(O)-基團取代的環(huán)烷基。
式I化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成5-至7-員碳環(huán)，任選地被包含一個下列部分IAA，IBB或ICC的烷基取代 術語″藥用鹽″指保持游離堿或游離酸的生物學效果和性質，沒有生物學和其他副作用的鹽。這些鹽是與無機酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，優(yōu)選鹽酸，和有機酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，馬來酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，月桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，p-甲苯磺酸，水楊酸，N-乙?；腚装彼岬刃纬傻摹Ａ硗?，這些鹽可以制成無機堿或有機堿與游離酸的加成物。從無機堿衍生的鹽包括，但不限于鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。從有機堿衍生的鹽包括，但不限于伯，仲或叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如異丙基胺，三甲基胺，二乙基胺，三乙胺，三丙基胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亞胺樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子形式存在。
本發(fā)明明顯地包括式I化合物的藥用溶劑化物。式I化合物可被溶劑化，例如水化。溶劑化可以在生產(chǎn)過程中進行，或者可以例如作為原無水式I化合物的吸濕性的結果進行(水合)。術語藥用鹽也包括生理上可用的溶劑化物。
″藥用酯″指可以在官能團上衍生提供能夠在體內轉化回為母體化合物的通式(I)化合物。這類化合物的例子包括生理上可接受的和代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲基酯，甲硫基甲基酯和戊酰氧基甲基酯。另外，任何類似于代謝不穩(wěn)定的酯，能夠在體內產(chǎn)生通式(I)的母體化合物的通式(I)化合物的生理上可接受的等價物都在本發(fā)明的范圍之內。
更具體地，例如，式I化合物的COOH基團可以被酯化。烷基和芳烷基酯是合適的酯的例子。甲基，乙基，丙基，丁基和芐基酯是優(yōu)選的酯。甲基和乙基酯是特別優(yōu)選的。藥用酯進一步的例子是式I化合物，其中羥基可以被酯化。這類酯的例子有甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，異丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，異戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
術語″脂肪酶抑制劑″指能夠抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺脂肪酶。例如在美國專利US-4,598,089中所述的orlistat和lipstatin是脂肪酶的強力抑制劑。Lipstatin是從微生物獲得的天然產(chǎn)物，而orlistat是lipstatin的氫化產(chǎn)物。其他脂肪酶抑制劑包括通稱為panclicins的一類化合物。Panclicins是orlistat的同系物(Mutoh et al，1994)。術語″脂肪酶抑制劑″也指例如在國際專利申請WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中所述的結合了聚合物的脂肪酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們已經(jīng)被一個或多個抑制脂肪酶的基團取代。術語″脂肪酶抑制劑″也包含這些化合物的藥用鹽。術語″脂肪酶抑制劑″優(yōu)選地指orlistat。
Orlistat是己知用于控制或預防肥胖癥和高血脂的化合物。參見1986年7月1日頒發(fā)的美國專利4,598,089，該專利披露了制造orlistat的方法，而美國專利6,004,996公開了合適的藥物組合物。更合適的藥物組合物例如在國際專利申請WO 00/09122和WO 00/09123中描述。其他制備orlistat的方法在歐洲專利申請公開號No.185，359，189，577，443，449，和524，495中公開。
Orlistat優(yōu)選地以分開的劑量每天2至3次，每天60-720mg口服給藥。優(yōu)選的是每天180至360mg，最優(yōu)選360mg脂肪酶抑制劑對受治者給藥，優(yōu)選地以每天分為2或者特別是3次給藥。該受治者優(yōu)選地是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食約1或2小時內施用脂肪酶抑制劑是優(yōu)選的。一般說來，對于如上定義的脂肪酶抑制劑給藥，優(yōu)選的是對具有很強家族肥胖史的并且體重指數(shù)已經(jīng)為25或更大的人施用治療劑。
Orlistat可以由常規(guī)的口服組合物，如，片劑，包衣片劑，硬和軟膠囊，乳劑或懸浮液對人給藥?？捎糜谄瑒缕瑒?，糖丸和硬膠囊的載體的例子有乳糖，其他糖類和象山梨糖醇，甘露糖醇，麥芽糊精的糖醇，或其他填料；象月桂基硫酸鈉，Brij 96，或Tween 80的表面活性劑；象淀粉乙醇酸鈉，玉米淀粉或其衍生物的崩解劑；象聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯聚吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟膠囊的合適的載體有例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多醇等。而且，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧化劑。它們也可以含有其他有治療價值的物質。該制劑可以以單位劑量形式存在，并可以通過在制藥領域已知的方法制備。優(yōu)選地，orlistat根據(jù)分別在實施例和美國專利6,004,996中所示的制劑給藥。
式I化合物可以含有幾個不對稱中心，并可以以旋光純對映體，對映體的混合物，例如外消旋體，旋光純的非對映體，非對映體混合物，非對映體外消旋體，或非對映體外消旋體的混合物。旋光的形式可以例如通過拆分外消旋體，通過不對稱合成或不對稱色譜(用手性吸附劑或洗脫劑)獲得。
優(yōu)選的式I化合物是如下定義的那些，其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫?；蓟鶃喠蝓；榛酋；?，芳基磺?；被?，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或雜環(huán)基；R5是氫，烷基或環(huán)烷基；R6是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基，氨基甲?；榛檠豸驶榛?，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氫，烷基或環(huán)烷基，當R6是氫，烷基，環(huán)烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基時，則R7不是氫；R8是氫；A是雜環(huán)基，環(huán)烷?；虮涣u基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲?；〈沫h(huán)烷基；n是0，1，2或3；和其藥用鹽，溶劑化物和酯。
優(yōu)選的式I化合物中，R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫酰基，芳基亞硫酰基，烷基磺?；蓟酋；?，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或雜環(huán)基。還優(yōu)選的式I化合物中，R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成任選地被烷基取代的5-員碳環(huán)，其中這些化合物包含式IA部分。
更優(yōu)選的式I化合物中，R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基和氰基。特別優(yōu)選的式I化合物中，R1，R2，R3和R4中的一個或兩個獨立地選自氯，溴，甲基，三氟甲基和氰基，其他的是氫。
優(yōu)選的式I化合物中，R5是氫，烷基或環(huán)烷基。本發(fā)明其他優(yōu)選的方案包括其中R5是氫或烷基的式I化合物。特別優(yōu)選的式I化合物中，R5是氫。
更優(yōu)選的式I化合物中，R6是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A。特別優(yōu)選的式I化合物中，R6是氫，羥基烷基，氨基甲酰基烷基，烷氧羰基烷基或-(CH2)n-A。非常優(yōu)選的式I化合物中，R6是氫。
本發(fā)明更優(yōu)選的方案是這樣的式I化合物，其中A是噁唑烷酮，環(huán)丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。特別優(yōu)選的是2-噁唑烷-2-酮和環(huán)丁酮-2-基。
此外，優(yōu)選的化合物中，A是環(huán)烷?；?，而n是0。類似優(yōu)選的是其中A是雜環(huán)基而n是1的式I化合物。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是其中n是0或1的式I化合物。
優(yōu)選的式I化合物中，R7是烷基。特別優(yōu)選的是甲基和乙基。
更優(yōu)選的式I化合物中，R8是氫或烷基。特別優(yōu)選的式I化合物中，R8是甲基。非常優(yōu)選的式I化合物中，R8是氫。
優(yōu)選的式I化合物的例子有(2S，10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-環(huán)丁酮；(2R，10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-環(huán)丁酮；(2S，10aS)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-環(huán)丁酮；(2R，10aS)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-環(huán)丁酮；(10aR)-3-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基甲基)-噁唑烷-2-酮；(10aS)-3-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基甲基)-噁唑烷-2-酮；(10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙醇；(10aR)-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；(10aR)-2-(9-溴-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-乙酰胺；(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4S，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-腈；(4R，10aR)-9-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aSR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-6，7，8-三溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aSR)-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4RS，10aRS)-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10S，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10R，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R10aR)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aR)-6-氯-4，8二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(10R，6aS)-10-甲基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氫-1H-8，10a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[c]芴；(4R，10aR)-N-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-乙酰胺；(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸丁基酰胺；(4R，10aR)-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸二乙基酰胺；(4R，10aR)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇；和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇。
特別優(yōu)選的式I化合物的例子有(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；
(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；和(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
生產(chǎn)式I化合物的方法是本發(fā)明的一個目的。用于下面反應路線中的取代基和符號具有上文給出的意義，除非有相反的指示。
式A的吲哚可以通過本領域已知的方法制備(例如，T.L.Gilchrist，Heterocyclic chemistry，1997或The chemistry of heterocyclic compoundsVol 25，1972或Joule，J.A.吲哚，異吲哚，其還原衍生物，和咔唑。Rodd′sChem.Carbon Compd.1997或G.W.Gribble，J.Chem.Soc.Perkin I 2000，1045)反應路線1 式B的吲哚-2-羧酸酯可以通過本領域已知的方法(見上述)制備，或者從式A的吲哚開始，首先用合適的保護基(PG；例如叔丁氧羰基(Boc))保護吲哚的氮，在無水條件下用合適的堿處理保護的吲哚衍生物(例如用2，2，6，6-四甲基哌啶鋰在THF中)，中間體陰離子與氯代甲酸酯(例如氯代甲酸乙酯)反應，除去保護基(例如通過用酸除去Boc保護基)。Ra在反應路線1中是烷基，優(yōu)選甲基或乙基。反應路線2 式D1的哌嗪并吲哚可以通過如下方法制備，其中式B的吲哚-2-羧酸酯首先在合適的溶劑(例如DMF)中用合適的堿(例如NaH)與α-鹵代烷腈(例如2-溴丙腈)反應。中間體C通過與合適的還原劑在合適的溶劑中(例如LiAlH4在THF中或二乙醚中)被還原并環(huán)化為四氫哌嗪并[1，2-a]吲哚D1。在其中R7≠H的情況下，后者的還原優(yōu)選地通過依次用(i)硼烷-二甲基硫-復合物(borane-dimethylsulfide-complex)在THF中，(ii)碳酸鉀在甲醇中，(iii)硼烷-二甲基硫-復合物在THF中處理中間體C而分步進行。Rb在反應路線2中是烷基，優(yōu)選低級烷基，優(yōu)選甲基或乙基。反應路線3 式D1的哌嗪并吲哚也可以通過如下方法制備，其中式B的吲哚-2-羧酸酯首先與至今未知的Boc-氨基磺酸酯(II)在合適的溶劑(例如，DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合適的堿(例如叔丁醇鉀(potassium tert-butylate)或氫化鈉)反應，接著除去Boc保護基，并在堿(例如碳酸鉀)存在下閉環(huán)。在此反應中，在Boc-氨基磺酸酯(II)中與R7連接的碳原子的立體化學被轉化(＞90％e.e)。中間體酰胺(E1)用合適的還原劑在合適的溶劑中還原(例如LiAlH4在乙醚中，或硼烷-二甲基硫-復合物在THF中)。Ra在反應路線3中是烷基，優(yōu)選低級烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
如果外消旋的Boc-氨基磺酸酯II被用于該反應，例如通過如反應路線4的制備性手性HPLC可以得到中間體E1的對映體。反應路線4 中間體E1也可以通過多步法制備，先將酯B皂化(例如用LiOH在THF/水混合物中)為吲哚-2-羧酸，酸與合適的氨基醇衍生物(PG是合適的保護基，例如芐基)酰胺偶合，將羥基轉化為離去基(例如用甲磺酰氯)，用合適的堿在合適的溶劑(例如氫化鈉在DMF中)處理，裂解保護基(例如在PG＝芐基的情況下，通過在Pd/C催化劑存在下氫化)。Rc在反應路線5中是烷基，優(yōu)選低級烷基，優(yōu)選甲基或乙基。反應路線5
中間體E2也可以根據(jù)反應路線6，通過如下方法制備，其中吲哚-2-羧酸酯首先與活化的氨基醇衍生物反應(例如Boc-氮丙啶在合適的溶劑如DMSO中用合適的堿，例如KOH)，接著除去Boc保護基，并在堿存在下(例如碳酸鉀)閉環(huán)。反應路線6 吲哚衍生物F可以從o-碘苯胺(合適的保護基，PG1，是N-甲氧羰基)通過與適當取代的和非強制性保護的甲醇(優(yōu)選的保護基是甲硅烷基醚，特別優(yōu)選的是叔丁基二甲基甲硅烷基)反應而制備。該反應在合適的催化劑(例如二-三苯膦二氯化鈀，碘化銅(I)作為助催化劑)在合適的溶劑(例如三乙胺)中進行。中間體用堿(例如LiOH在THF/水中)處理，產(chǎn)生吲哚衍生物F1(反應路線7)。反應路線7 PG1和pG2是保護基式G的中間體可以根據(jù)反應路線8通過如下方法制備，其中式F2的吲哚衍生物首先與至今未知的Boc-氨基磺酸酯(II)在合適的溶劑(例如DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合適的堿(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)反應，接著在溶劑(例如THF)中將醇脫保護(例如用氟化四丁基銨)，并將醇氧化(例如用二氧化錳)。在該反應順序中，Boc-氨基磺酸酯(II)中與R7連接的碳原子的立體化學被轉化(＞90％e.e)。反應路線8 PG指保護基吲哚衍生物G也可以根據(jù)反應路線9制備，從保護的o-碘苯胺(合適的保護基，PG1，是N-甲氧羰基)開始，通過與炔丙基醇衍生物在合適的催化劑(例如，二-三苯膦二氯化鈀和碘化銅(I)作為助催化劑)存在下，在合適的溶劑(例如三乙胺)中交叉偶合反應，接著用堿(例如LiOH在THF/水中)處理。該醇中間體例如用二氧化錳氧化，產(chǎn)生吲哚衍生物H。H用Boc-氨基磺酸酯(II)在合適的溶劑(例如DMF或2-甲基-2-丁醇)中用合適的堿(例如叔丁醇鉀或氫化鈉)烷基化，產(chǎn)生中間體G。在該反應中，在Boc-氨基磺酸酯(II)中與R7連接的碳原子的立體化學被轉化(＞90％e.e)。反應路線9 PG指保護基這些式G的中間體可以通過下列方法制成式D2的化合物，通過或者除去Boc保護基(例如用三氟乙酸)產(chǎn)生亞胺中間體，它不分離，直接用氫化鋁鋰還原產(chǎn)生可分離的差向異構體混合物D2，或者直接還原性氨化(例如用三乙?；饸浠c，分子篩和乙酸在合適的溶劑如二氯甲烷中)，接著如反應路線10中使中間體J1脫保護(例如用三氟乙酸在二氯甲烷中)。反應路線10 取代基R8可以如反應路線11所示，從四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚D3開始引入。為此，D3的胺氮被保護，例如以氨基甲酸叔丁基酯形式，產(chǎn)生化合物J2，詳細描述如下所示a)Vilsmeier反應產(chǎn)生醛K，后者優(yōu)選地用三乙基甲硅烷在三氟乙酸中還原成四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚D4。b)鹵化(優(yōu)選地用N-碘琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺在乙腈中)產(chǎn)生鹵化物(halide)L，后者通過交叉偶合反應，用本領域已知的方法(例如F.Diederich，P.J.Stang(eds)，Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions，Wiley-VCH，1998)轉化為化合物J1。反應路線11 四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚D1的對映體可以通過用手性氨基磺酸酯(II)，或者通過制備性手性HPLC或用合適的手性酸結晶，分離非對映體鹽，并分離這些鹽的對映體(反應路線12)而分離對映體獲得。另一制備四氫吡嗪并吲哚D1的方法包括通過例如制備性手性HPLC分離前體C或G的對映體。反應路線12
式IA的六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚可以從式D2的化合物通過用合適的還原劑(例如硼氫化鈉)在合適的溶劑或溶劑混合物，例如THF/TFA中還原而制備(反應路線13)反應路線13 式IB的六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚也可以從中間體E1由兩步法制備，其中吲哚部分被還原產(chǎn)生吲哚啉-酰胺M，然后在合適的條件下，例如氫化鋁鋰在乙醚中還原(反應路線14)。反應路線14 不能耐受用于吡嗪并-吲哚合成方法的官能團R1至R4可以從能夠耐受的官能團通過本領域已知的方法(例如March，Advanced OrganicChemistry 4thedition或者Comprehensive Organic Fundctional GroupTransformations，1995)制備。具體地，在反應路線15中給出的轉化從保護的溴化物N開始(合適的保護基，PG，是叔丁氧羰基，通過標準方法引入；R是一個或兩個非干擾性取代基)進行a)與二苯甲酮亞胺用鈀催化劑和輔助配體，例如2，2’-二(二苯基膦基)1，1’-聯(lián)萘(BINAP)交叉偶合反應，接著氫化反應，產(chǎn)生胺P，然后用酰氯R11COCl(R11＝烷基)?；?，產(chǎn)生酰胺Q。b)與氰化銅用鈀催化劑和輔助配體，例如1，1’-二(二苯基膦基)鐵(ferrocene)(dppf)交叉偶合反應，產(chǎn)生腈R。c)用n-BuLi在THF中鋰化，接著用二氧化碳處理，給出羧酸S，它c1)與胺R12-NH-R12(R12＝H，烷基)在偶合劑，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻(BOP)和堿，例如4-乙基嗎啉偶合，產(chǎn)生酰胺T，或者c2)還原(例如用氫化鋁鋰在THF中)產(chǎn)生醇U，然后用鹵化物R13X(R13＝烷基，烷氧基烷基，X＝離去基，例如Br，I)烷基化，給出芳基醚V。反應路線15
在化合物P，Q，R，S，T，U，或V中保護基的裂解(在PG＝Boc的情況下，例如用諸如三氟乙酸或氯化氫的酸在合適的溶劑如乙酸乙酯中)產(chǎn)生六氫吡嗪并[1，2-a]吲哚IA(反應路線16)。反應路線16 式I的六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚可以從式IA的化合物通過本領域已知的方法(例如，March，Advanced Organic Chemistry 4th edition，page411ff，768ff，898ff，900ff，1212ff)，例如烷基化反應，Mannich反應，?；又€原等制備(反應路線17)。反應路線17 至今未知的Boc-氨基磺酸酯II可以根據(jù)反應路線18制備，用亞硫酰氯在合適的溶劑例如THF或乙酸乙酯中，在合適的堿，例如三乙胺或咪唑存在下處理Boc-保護的乙醇胺，并在合適的溶劑(例如乙酸乙酯)中氧化中間體(例如用高碘酸鈉和氧化釕(IV)。在該反應中，與R7連接的碳原子的立體化學保持不變(e.e＞97％)。在其中R7＝羥基烷基的情況下，羥基用合適的保護基，優(yōu)選甲硅烷基醚，最優(yōu)選二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基醚保護。在中間體C或E1轉化為四氫吡嗪并[1，2-a]吲哚D1期間，二甲基-(1，1，2-三甲基丙基)甲硅烷氧基甲基醚優(yōu)選地通過與氫化鋁鋰反應而脫保護。反應路線18 式(I)化合物可被用于治療(包括預防性治療)與5-HT2受體功能相關的疾病。該化合物可以作為受體激動劑或拮抗劑。優(yōu)選地，該化合物可以用于治療(包括預防性治療)與5-HT2B和/或5-HT2C受體功能相關的疾病。優(yōu)選地，該化合物可以用于治療(包括預防性治療)其中需要5-HT2C受體激動劑的疾病。
式(I)化合物可用于治療或預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如抑郁，非典型抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強迫觀念與行為疾病，社會恐怖癥或恐慌癥，睡眠失調，性機能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其他與頭痛或其他疼痛有關的病癥，顱內壓力升高，癲癇，人格障礙，與年齡有關的行為疾病，與癡呆有關的行為疾病，器質性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊力，與年齡有關的記憶障礙，慢性疲乏綜合征，藥物和酒精上癮，肥胖，易餓病，神經(jīng)性厭食或經(jīng)前期緊張；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷如外傷，中風，神經(jīng)變性疾病或毒性或傳染性CNS疾病，如腦炎或髓膜炎；心血管疾病如血栓形成；胃腸道疾病如胃腸道運動機能障礙；尿崩癥；和睡眠呼吸暫停。
本發(fā)明的另一方面是作為治療活性物質的式I化合物。
本發(fā)明另一方面提供式I化合物在生產(chǎn)含有式I化合物，并用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，心血管疾病，胃腸道疾病，尿崩癥，II型糖尿病，和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強迫觀念與行為疾病，社會恐怖癥或恐慌癥，睡眠失調，性機能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其他與頭痛或其他疼痛有關的病癥，升高的顱內壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關的行為疾病，與癡呆有關的行為疾病，器質性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊力，與年齡有關的記憶障礙，慢性疲乏綜合征，藥物和酒精上癮，肥胖，易餓病，神經(jīng)性厭食或經(jīng)前期緊張。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是外傷，中風，神經(jīng)變性疾病或毒性或傳染性CNS疾病，尤其是其中毒性或傳染性CNS疾病是腦炎或髓膜炎。
本發(fā)明還優(yōu)選的方案是上述用途，其中的心血管疾病是血栓形成。
也優(yōu)選的是所述的式I化合物的用途，其中胃腸道病癥是胃腸道運動機能障礙。
還優(yōu)選的是式I化合物在生產(chǎn)用于治療糖尿病，尤其是II型糖尿病，包含式I化合物的藥物的用途。
特別優(yōu)選的是式I化合物在生產(chǎn)用于治療肥胖癥，包含式I化合物的藥物的用途。
還優(yōu)選的是治療上述任意一種疾病的方法，包括對需要這種治療的患者施用有效量的式(I)化合物。也優(yōu)選的是前述用途或方法，其中所說的治療是預防性治療。
本發(fā)明還優(yōu)選的方案是制備式I化合物的方法，其中R1至R8如前定義，Rb是烷基，而PG指保護基，包括下列步驟的任意一步a)通過式C化合物在還原劑，特別優(yōu)選地在氫化鋁鋰存在下反應制備式D1的化合物；或 b)通過式D1化合物在還原劑，特別優(yōu)選地在氫化鋁鋰或硼烷-二甲基硫-復合物(borane-dimethylsulfide-complex)存在下反應制備式E1的化合物；或 c)通過式J2化合物脫保護制備式D2化合物。特別優(yōu)選的保護基(PG)是其中N-PG指氨基甲酸酯或酰胺基的基團。在優(yōu)選的方案中，脫保護可以如下進行其中PG等于Boc的式J2化合物用二氯甲烷和三氟乙酸在室溫下脫保護；或 d)通過式D2化合物在還原劑，特別優(yōu)選地在硼氫化鈉存在下，在四氫呋喃和三氟乙酸的混合物中反應制備式IA的化合物；或 e)通過式M的混合物在還原劑，特別優(yōu)選地在氫化鋁鋰存在下反應制備式IB化合物；或 f)通過式IA化合物在烷基化劑或酰化劑存在下反應制備式I化合物，其中?；又€原步驟。 烷基化劑指烷基-或環(huán)烷基-鹵化物，功能化的烷基鹵化物如羥基烷基鹵化物，氨基甲?；u化物，烷氧羰基鹵化物，芳氧羰基烷基鹵化物或雜環(huán)烷基鹵化物或相應的甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯代替鹵化物。烷基化劑的例子有2-(溴乙氧基)-叔丁基-二甲基甲硅烷，溴代乙酸甲酯和2-溴乙酰胺。?；瘎┲竿榛?或環(huán)烷基-羧酸，雜環(huán)基羧酸或雜環(huán)基烷基羧酸的活化的衍生物(例如酰氯)。酰化劑的例子有乙酰氯和環(huán)丙基甲酰氯；或g)通過其中Ra是烷基的式B化合物在其中PG是保護基，優(yōu)選叔丁氧羰基(Boc)的式(II)化合物存在下反應，制備式I化合物； 或h)通過式F2的化合物在如上定義的式(II)化合物存在下反應制備式I化合物， 其中PG’是氫或OH-保護基，優(yōu)選三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基或2-四氫吡喃基；或I)通過式H的化合物在如上定義的式(II)化合物存在下反應制備式I化合物 本發(fā)明另一優(yōu)選的方面是如下中間體(R)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(S)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚。
特別優(yōu)選的中間體是(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種包括式(I)化合物與藥用載體或賦形劑結合的藥物組合物，制造這種藥物組合物的方法，包括式(I)化合物與藥用載體或賦形劑結合。
本發(fā)明另一方面是上述藥物組合物，進一步包含治療有效量的脂肪酶抑制劑。特別優(yōu)選的是上述組合物，其中脂肪酶抑制劑是orlistat。
根據(jù)本發(fā)明另一方面是提供對需要治療的人治療肥胖癥的方法，該方法包括對人施用治療有效量的式I化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，尤其優(yōu)選的是其中脂肪酶抑制劑是orlistat。本發(fā)明的主題還有上述方法，其中給藥是同時，分開或按序的。
本發(fā)明還優(yōu)選的方案是式I化合物在生產(chǎn)用于治療和預防也接受了脂肪酶抑制劑，特別優(yōu)選地其中脂肪酶抑制劑是orlistat治療的患者的肥胖癥醫(yī)藥中的用途。
可以實施上述方法，以游離堿或酸加成鹽的形式給出本發(fā)明的化合物。如果本發(fā)明化合物以酸加成鹽的形式得到，則游離堿可以提供將該酸加成鹽堿化而獲得。反之，如果該方法的產(chǎn)物是游離堿，則酸加成鹽，尤其是藥用酸加成鹽可以通過將游離堿溶于合適的有機溶劑，并用酸根據(jù)從堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)工藝處理而獲得。
本發(fā)明的組合物可以由常規(guī)的方式，用一種或多種藥用載體配制。因而本發(fā)明的活性化合物可以配制成口服，頰內，鼻內，腸胃外(例如靜脈內，肌內或皮下)經(jīng)皮或直腸給藥，或以適合于吸入或吹入給藥的形式。
對于口服給藥，藥物組合物可以為例如，片劑或膠囊，它們通過常規(guī)手段與藥用賦形劑如黏合劑(例如預明膠化的玉米淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如月桂基硫酸鈉)制備。片劑可以通過本領域已知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑可以為例如溶液，糖漿或懸浮液，或者它們以在使用前與水或其他合適的載體配構的干產(chǎn)品存在。這類液體制劑可以通過常規(guī)方式與藥用添加劑如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或氫化的可食脂肪)；乳化劑(例如磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如扁桃油，油狀酯或乙基醇)；和防腐劑(例如羥基苯甲酸甲基或丙基酯或山梨酸)制備。
對于頰內給藥，組合物可以為由常規(guī)方式配制的片劑或錠劑。
本發(fā)明的活性化合物可被配制用于通過注射，包括用常規(guī)導管插入技術或輸注腸胃外給藥。用于注射的制劑可以以單位劑量形式，例如安瓿或帶有附加的防腐劑多劑量容器中存在。組合物可以為懸浮液，溶液或在油或水載體中的乳液，并可含有配制劑如懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
另外，活性成分可以為在使用前用于與合適的載體例如無菌的無熱源水重構的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基如可可脂或其他甘油酯。
對于鼻內給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物以溶液或懸浮液的形式從泵式噴霧容器由患者擠壓或加泵而方便地輸送，或者作為氣霧劑從加壓的容器或噴霧器用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合適的氣體輸送。在加壓的氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過安裝一個輸送計量閥來確定。加壓的容器或噴霧器可以裝有活性化合物的溶液或懸浮液。用于吸入或吹入的膠囊和藥盒(例如由明膠制造的)可以配制成含有本發(fā)明化合物和合適的粉基如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于為普通的成人口服，腸胃外或頰內給藥以治療上述病癥(例如肥胖癥)的本發(fā)明活性化合物的推薦劑量是每單位劑量0.1至500mg活性成分，可以每天給藥例如1至4次。
本發(fā)明現(xiàn)在將參考下列實施例詳細描述。應該理解，本發(fā)明僅僅是以舉例的方式描述，其細節(jié)的改進可以作出，而不偏離本發(fā)明范圍。試驗程序1.與5-羥色胺受體結合式(I)化合物與5-羥色胺受體的結合在體外通過標準方法測定。該制劑根據(jù)后面給出的試驗進行研究。
方法(a)用于與5-HT2C受體結合，5-HT2C受體用[3H]-5-HT放射標記?；衔锱c在CHO細胞系中的5-HT2C受體的親和力根據(jù)D.Hoyer，G.Engel和H. O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序測定。
方法(b)用于與5-HT2B受體結合，5-HT2B受體用[3H]-5-HT放射標記?；衔锱c在CHO細胞系中人5-HT2B受體的親和力根據(jù)K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，F(xiàn)EBS Lett.，1994，342，85-90的程序測定。
方法(c)用于與5-HT2A受體結合，5-HT2A受體用[125I]-DOI放射標記。化合物與在CHO細胞系中5-HT2A受體的親和力根據(jù)D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序測定。
所測定的實施例的化合物的活性示于表1中。表1
上述優(yōu)選的式I化合物具有低于10000nM的Ki(2C)值；特別優(yōu)選的化合物具有低于1000nM的Ki(2C)值；尤其優(yōu)選的化合物具有低于100nM的Ki(2C)值。最優(yōu)選的化合物具有低于30nM的Ki(2C)值。
2.功能活性式(I)化合物的功能活性用熒光計成像板計數(shù)器(FLIPR)分析。表達人5-HT2C或5-HT2A受體的CHO細胞系被計數(shù)并在試驗的前一天平鋪到標準的96孔微滴板上給出一鋪滿的單層。該細胞然后用鈣敏染料Fluo-3-AM進行染料加載。未摻入的染料用自動細胞洗滌器除去，留下總體積100μl/孔試驗緩沖液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡鹽溶液)。在熒光測量期間，藥物(溶于50μl試驗緩沖液)以70μl/秒的速率被加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的間隔進行測量，測出最大熒光信號(在藥物加入后大約10-15秒)并與由10μM 5-HT(定義為100％)產(chǎn)生的響應對比，被表示為響應百分數(shù)(相對效力)。劑量響應曲線用GraphpadPrism(Graph Software Inc.)作圖。表2
式(I)化合物對于h5-HT2C受體具有10000至0.01nM范圍的活性。
上述優(yōu)選的式I化合物對于h5-HT2C受體具有低于10000nM的活性；十分優(yōu)選的化合物低于1000nM，特別優(yōu)選的化合物低于100nM。最優(yōu)選的化合物對于h5-HT2C受體具有低于30nM的活性。3.效力h5-HT2C激動劑的效力被評估其誘導特定綜合征的能力。
5-HT2C綜合征是一種快速篩選法，通過其在大鼠中誘導三種特殊行為而評價其在體內的5-HT2C激動劑效力。該動物被s.c.或p.o.施用正對照(mCPP)，試驗化合物或載體。該動物在一個開放的長椅上被觀察，典型地30，60和180分鐘，綜合征的程度在2分鐘的時間內，以0-3的等級，根據(jù)三種構成綜合征的特殊行為，即開肢，隆起的姿勢和后退步態(tài)的存在和程度被評估。數(shù)據(jù)用Kruskal-Wallis變量分析法，接著用合適的post-hoc檢驗分析。所有的統(tǒng)計分析都用Excel 7.0版(微軟公司)和Statistica 5.0版(Stasoft Inc.)進行。
這樣測定的實施例的活性顯示，在1mg/kg s.c.劑量給藥后，化合物在至少180分鐘保持明顯的藥理學效力。
4.喂食行為調節(jié)式(I)化合物的體內活性通過如下試驗被剝奪食物的動物的食物消耗評估調節(jié)進食行為的能力。
急性給藥后，評估試驗化合物。各試驗都運用受治者間設計(between-subjects design)(典型地n＝8)，并比較試驗藥劑與載體和正對照的各劑量的效果。
減食欲藥d-fenfluramine通常作為正對照。給藥途徑，藥物體積和注射-試驗-間隔都取決于所用的化合物。通過以1∶2的比例加入粉狀實驗食物和水并混合為均勻的稠度制得的可口的濕飼料(mash)每天在120ml玻璃罐中存在60分鐘。在每階段(session)之前和之后通過稱量測量攝食。小心收集所有的散落物。使動物習慣于該濕飼料10天。給藥后，使動物消耗該濕飼料。食物消耗在預定時間點(典型地為給藥后1，2和4小時)評價。食物攝取數(shù)據(jù)被進行方差一向分析(ANOVA)，藥物作為受治者間因子。顯著性的主要效果通過Dunnett’s試驗的實施而跟蹤，用以評價哪種治療手段與對照手段是顯著地不同的。所有的統(tǒng)計分析都用Statistica軟件，5.0版(Stasoft Inc.)和Excel7.0版(微軟公司)進行。
這樣測定的實施例的活性顯示，化合物在1mg/kg s.c.劑量給藥后3小時保持明顯的食欲低下(hypophagia)。
該中間體被溶于乙醇(3mL)和鹽酸(濃.0.1mL)的混合物，在室溫攪拌20小時。除去溶劑，接著分配在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉之間。收集有機相，硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。硅膠層析(乙酸乙酯)給出所需的產(chǎn)物(50mg，58％)，MSm/e＝297.2(M+H+)。
MSm/e＝222.1(M+)，α20D＝-73.2實施例9(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.180g；0.816mmol)被溶于四氫呋喃/三氟乙酸混合物(1∶2；7.5ml)并冷卻至0℃。加入硼氫化鈉(62mg；1.63mmol)，溶液被攪拌2小時。將反應混合物倒入氫氧化鈉水溶液，堿化至pH14，用乙酸乙酯萃取兩次。收集有機相，硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇 9∶1)給出(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(81mg，45％)和(4R，10aS)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(17mg，9％)。
MSm/e＝222.1(M+)，αD20＝+73.4
氫化鋁鋰(4.0g，106mmol)被懸浮于二乙醚(600mL)，分批加入4-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(13.0g，42mmol)。混合物被沸騰15小時，冷卻至室溫并加入飽和的酒石酸鈉鉀溶液中。用乙酸乙酯充分洗滌濾餅，接著在Celite(R)上過濾除去固體。將濾液分相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有機相，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇 95∶5)給出9-溴-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(3.6g，34％)無色固體，MSm/e＝250.0(M+)。
9-溴-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(3.5g，13.9mmol)被溶于THF(15mL)和三氟乙酸(30mL)，并冷卻至0℃。分批加入硼氫化鈉(1g，27.9mmol)，混合物在室溫攪拌90分鐘，加入冰水混合物(150mL)中。加入氫氧化鈉溶液(28％，35mL)使混合物成堿性后，用二氯甲烷萃取。收集有機相，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇/氨 180∶10∶1)給出9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.4g，68％)黃色固體，MSm/e＝252.0(M+)。
9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(4.8g，18.8mmol)被溶于乙醇(42mL)，并通過制備性Chiralpak AD柱，用庚烷/乙醇(95∶5)作洗脫劑分開為對映體。蒸出溶劑后給出(10aS)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.3g，48％)αD20＝-56.5和(10aR)-9-溴-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(2.2g，46％)αD20＝+49.0.中間體(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚氫化鈉(0.89g，20.1mmol)被懸浮于二甲基甲酰胺(15mL)，在0℃加入6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.00g，8.9mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液?；旌衔镌?℃攪拌1小時，然后加入2-溴-丙腈(3.6g，23.95mmol)。室溫1小時后，混合物在75℃加熱18小時。反應混合物然后被加入冰水混合物(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。收集的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。硅膠層析(醚/n-己烷 1∶4)給出6-氯-1-(氰基-甲基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.06g，67％)無色固體，MSm/e＝277.2(M+H+)。
6-氯-1-(氰基-甲基-甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(2.05g；7.4mmol)被溶于四氫呋喃(25mL)。在35℃加入硼烷-二甲基硫復合物(2M的THF溶液；11.1ml；22.2 mmol)，混合物被加熱回流25分鐘，冷卻至0℃，小心地加入鹽酸溶液(25％；3.5ml；27.7mmol)(強烈地放出氫氣)?；旌衔锉患訜峄亓?0分鐘，然后冷卻至室溫。反應混合物然后被加入到冷卻的碳酸鉀溶液(100mL)中。有機相用乙酸乙酯萃取。
分開各相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸出溶劑。
粗的殘余物被溶于干燥的甲醇(50ml)，加入碳酸鉀(2.05g；14.8mmol)，反應混合物在室溫攪拌過夜。然后將反應混合物加入冰水混合物(100mL)中，用乙酸乙酯萃取。收集的有機相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇95∶5)給出7-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2a]-吲哚-1-酮(1.21g，69％)灰白色泡沫，MSm/e＝234.1(M+)。
7-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2a]-吲哚-1-酮(1.02g，4.34mmol)被溶于THF(30mL)。加入硼烷-二甲基硫復合物(2M的THF溶液；20ml；40mmol)，混合物被加熱回流3小時。然后將反應混合物冷卻至0℃，小心地加入鹽酸(25％；1.2ml；9.6mmol)(強烈地放出氫氣)?；旌衔锉患訜峄亓?0分鐘，冷卻至室溫，然后加入到冷卻的碳酸鉀水溶液(100mL)中。有機相用乙酸乙酯萃取。
分開各相，水相用乙酸乙酯萃取。收集有機相，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸出溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇95∶5)給出7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚(0.626g，65％)黃色膠狀物，MSm/e＝220.1(M+)。
7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚(548mg，2.48mmol)被溶于乙醇(20mL)，并通過制備性Chiralpak AD柱層析，用庚烷/乙醇(9∶1)作洗脫劑分開為對映體。蒸出溶劑后給出(4R)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚(183mg，33％)和(4S)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2a]-吲哚(155mg，28％)。
b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯氫化鈉(0.75g，17mmol)被懸浮于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，在5℃冷卻下加入6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.6g，14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液。1小時后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4.0g，17mmol)，溶液在周末達到室溫。該溶液被分配在冰水(600mL)和二乙醚(2-×250mL)之間。有機層用冰水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用n-己烷/二乙醚(4∶1)硅膠層析，給出標題產(chǎn)物黃色油狀物(5.1g，88％)。ISP-MSm/e＝415.3(M+H+)，αD20＝-29.6c)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.9g，12mmol)被溶于二氯甲烷(40mL)，并用三氟乙酸(18.3mL)在0℃處理。除去冰浴后，溶液被攪拌30分鐘，減壓蒸發(fā)。殘余物被溶于甲醇(40mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液(90mL)后，混合物在室溫攪拌20小時。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有機層被分出，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)硅膠層析給出標題化合物白色固體(2.9g，90％)。M.p.201-204℃，EI-MSm/e＝268.2(M+)，αD20＝+7.5d)(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(2.75g；10mmol)被溶于二乙醚(200mL)，冷卻下分批加入氫化鋁鋰(0.78g，21mmol)。溶液在回流溫度下攪拌2小時，冷卻并通過加入水(3.0mL)，氫氧化鈉溶液(15％，6.0mL)和水(6.0mL)水解。加入二乙醚(100mL)，混合物被過濾，濾液被蒸發(fā)。殘余物與己烷(20mL)和二乙醚(1mL)一起攪拌給出標題化合物白色固體(2.55g，97％)。M.p.123-125℃，ISP-MSm/e＝255.1(M+)，αD20＝-110.0。
e)(4R，10aR)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(1.0g；4.0mmol)被溶于四氫呋喃/三氟乙酸混合物(1∶2；15mL)并冷卻至0℃。分批加入硼氫化鈉(300mg；8.0mmol)，溶液被攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(60mL)，pH用濃氫氧化鈉溶液調節(jié)至14?；旌衔镉枚燃淄?3-x 75mL)萃取。收集有機相，硫酸鎂干燥并蒸出溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇9∶1)給出標題化合物(0.86g，85％)黃色油狀物。該化合物從二乙醚溶液中以HCl鹽沉淀出來。白色固體，m.p.221-224℃；ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)，αD20＝-48.1.
b)7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯2，2，6，6-四甲基哌啶(2.21g，15.6mmol)被溶于30mL四氫呋喃，并冷卻至-75℃。加入n-丁基鋰(9mL，14.3mmol，1.6M的n-己烷溶液)，同時保持溫度低于-70℃。50分鐘后，加入3.2g(13.0mmol)7-乙基-吲哚-1-羧酸叔丁基酯的15mL四氫呋喃溶液，溫度再保持低于-70℃。50分鐘后，加入氯甲酸乙酯(1.4mL(14.3mmol)，使溫度升至-50℃1小時后，反應混合物被倒入30mL飽和氯化銨水溶液，分開各相。水相用50mL二乙醚萃取一次。合并的有機萃取液依次用飽和氯化銨水溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗反應混合物用n-己烷/叔丁基甲基醚(39/1)作洗脫劑，硅膠(0.030-0.060mm)快速層析，給出產(chǎn)物黃色油狀物(2.3g，56.2％)。EI-MSm/e＝317.2([M])c)7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯7-乙基-吲哚-1，2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙基酯(76.6g，0.24mol)被溶于450mL二氯甲烷并冷卻至0℃。在30分鐘內加入三氟乙酸(150.0mL，1.96mol)，再過45min.后，反應混合物在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。殘余物被溶于300mL二氯甲烷，并小心地倒入500mL飽和的碳酸氫鈉水溶液中。分開各相，水相用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，并在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。將殘余物懸浮于400mL n-己烷，并置于超聲波浴上15分鐘。懸浮液被過濾，濾餅用100mL n-己烷洗滌。重復該過程，給出所需產(chǎn)物淺褐色固體(40.2g，76.6％)。EI-MSm/e＝217.1([M])d)(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮.
在0℃將叔丁醇鉀(2.17g，19.3mmol)加入7-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(4.00g，18.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液，在1小時后加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(4.81g，20.2mmol)，溶液被溫熱至室溫16小時。該溶液被分配在1M aq.HCl溶液(100mL)和己烷/乙酸乙酯1∶1(200mL)之間。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。殘余物溶于二氯甲烷(80mL)，并在0℃用三氟乙酸(20mL)處理。除去冰浴后，將溶液攪拌30分鐘，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于甲醇(100mL)，加入額外的K2CO3(25.4g，184mmol)后，混合物在室溫攪拌16小時。然后加入水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)，有機層被分出，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。層析(70g SiO2，己烷/乙酸乙酯梯度)給出泡沫，用己烷沉淀，產(chǎn)生標題化合物(1.20g，29％)。白色固體。EI-MSm/e＝228.3(M+)。通過氣相色譜，用手性BGB-176-SE柱(15m×0.25mm)測定旋光純度，為96.2％e.e。
e)(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮.
將鎂屑(87mg，3.6mmol)加入(R)-6-乙基-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(82mg，0.36mmol)的甲醇(4mL)溶液。氫氣開始逸出后，反應混合物被保持在10-20℃。并攪拌2小時以完全溶解鎂。然后將反應混合物倒入3mL冰冷的1M aq.HCl，用1M aq.磷酸鉀溶液(pH6.85)中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)給出標題化合物(80mg，97％)。白色固體。ISP-MSm/e＝231.2([M+H]+)。
f)(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚將氫化鋁鋰(37mg，0.97mmol)加入(4R，10aS)-6-乙基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(56mg，0.24mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中，產(chǎn)生的懸浮液被加熱回流1h.。冷卻后，通過小心地加入1M酒石酸鈉鉀水溶液(5mL)而淬滅反應。然后加入甲醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，分出有機層，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)。用20g硅膠層析(CH2C12/MeOH/NH4OH 95∶5∶0.1)給出標題化合物(20mg，38％)。白色固體。ISP-MSm/e＝217.3([M+H]+)。
b)(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚此化合物根據(jù)實施例12e)的一般方法，從(R)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。白色固體。ISP-MSm/e＝217.4([M+H]+)。
b)(4R，10aR)-8-溴4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.83g；2.4mmol)被溶于二甲基甲酰胺(7mL)，并分批加入N-溴丁二酰亞胺(0.43g，2.5mmol)?；旌衔锉粩嚢?小時，加入冰水(500mL)中，并用二乙醚(2×150mL)萃取。收集有機相，水洗，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。硅膠層析(n-己烷/二乙醚4∶1)給出標題產(chǎn)物無色蠟狀物(0.99g，98％)。ISP-MSm/e＝435.3，437.3(M+H+)。
c)(4R，10aR)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.8mmol)被溶于二氯甲烷(12mL)，加入三氟乙酸(3mL)?；旌衔锉粩嚢?小時，加入1 N氫氧化鈉溶液(50mL)，并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。收集有機相，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇19∶1)給出標題化合物無色油狀物，從二乙醚中以HCl鹽沉淀出來(0.2g；73％)。ISP-MSm/e＝335.2，337.2(M+H+)，αD20＝-48.6。
b)(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，ISP-MSm/e＝229.2(M+H+)和αD20＝-49.8，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
c)(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-4，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
d)(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)和αD20＝-8.1，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
b)(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，ISP-MSm/e＝279.1，28 1.1(M+H+)和αD20＝-8.9，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
c)(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝265.2，267.2(M+H+)和αD20＝-115.7，根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-7-溴-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
d)(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝267.2，269.2(M+H+)和αD20＝-44.9，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
b)(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝271.3(M+H+)和αD20＝-43.3，根據(jù)實施例16c)的一般方法從(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。
b)(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，m.p.180-184℃，EI-MSm/e＝234.1(M+)和αD20＝+20.2，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
c)(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝22 1.2(M+H+)和αD20＝-110.6，根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-9-氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備，并從二乙醚以HCl鹽沉淀出來。
d)(4R，10aR)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝223.2(M+H+)和αD20＝-57.4，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-9-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
e)(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，ISP-MSm/e＝283.1(M+H+)和αD20＝+4.3，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
f)(4R，10aS)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽m.p.200-205℃，ISP-MSm/e＝271.3(M+H+)和αD20＝-103.1，(R)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
b)(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，ISP-MSm/e＝253.1(M+H+)和αD20＝-6.7，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
c)(R)-7-氯-8-氟4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝239.2(M+H+)和αD20＝-121.7，根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
d)(4R，10aR)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽.
標題化合物，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-48.2，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-7-氯-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
b)(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯標題化合物，ISP-MSm/e＝435.3，437.3(M+H+)，根據(jù)實施例16b)的一般方法從(4R，10aS)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。
c)(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝335.1，337.1(M+H+)和αD20＝-79.1，根據(jù)實施例16c)的一般方法從(4R，10aS)-8-溴-4-甲基-7-三氟甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。
b)(4R，10aR)-7-氰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯
(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(0.1g)被溶于二噁烷(2mL)，并加入氰化銅(I)(0.1g)，三-(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復合物(12mg)，1，1′-二(二苯基膦)鐵(24mg)和氰化四乙基銨(43mg)?；旌衔锉患訜?8h，冷卻，過濾，并將濾餅用乙酸乙酯洗滌。將飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)加入濾液中，分出水相，水相用乙酸乙酯萃取(2-x20mL)，有機相用飽和碳酸氫鹽溶液洗滌兩次。收集有機相，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。硅膠層析(n-己烷/乙酸乙酯6∶1)給出標題化合物淺黃色蠟狀物(34mg；40％)。ISP-MSm/e＝314.2(M+H+)。
c)(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-腈鹽酸標題化合物，ISP-MSm/e＝214.3(M+H+)，根據(jù)實施例16c)的一般方法從(4R，10aR)-7-氰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。
b)2-[(5-氯-2-氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯(5-氯-2-氟-苯基)-肼(22.5g，140mmol)被溶于二氯甲烷(80mL)。在室溫下往此溶液中慢慢加入丙酮酸乙酯(16.3mL，140mmol)?；旌衔镌谑覝叵略贁嚢?小時，加入水中并用二氯甲烷萃取。收集有機相，依次用鹽酸(1N)和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物用n-己烷研制，給出標題產(chǎn)物米色固體(22.8g，62.9％)，ISP-MSm/e＝259.1(M+H+)。
c)4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2-[(5-氯-2-氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯(13.2g，51mmol)被溶于甲苯，加入對甲苯磺酸(10g，51mmol)，混合物被加熱回流24小時，同時分出水?；旌衔锉焕鋮s，用飽和碳酸氫鈉(400mL)中和，用乙酸乙酯萃取三次。收集有機相，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑。殘余物用己烷研制，給出標題產(chǎn)物黃色固體(2.9g，23％)；EI-MSm/e＝241.1(M+)。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，ISP-MSm/e＝399.4(M+H+)和αD20＝-54.7，根據(jù)實施例12b)的一般方法從4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
e)(R)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，ISP-MSm/e＝253.1(M+H+)和αD20＝+22.7，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
f)(4R，10aR)-9-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽(R)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.2g，4.7mmol)被溶于甲醇，并在攪拌下加入鎂(0.69g，28.5mmol)。在室溫下繼續(xù)攪拌3小時，混合物被倒入冰水中，加入鹽酸(1N，23mL)。用磷酸鉀緩沖液(1M，pH6.85)將pH調節(jié)至中性，混合物用乙酸乙酯萃取。收集有機相，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空除去溶劑，給出(4R，10aR)-和(4R，10aS)-9-氯-6-氟-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物。不經(jīng)進一步純化，此混合物(1.2g)被溶于二乙醚(50mL)，加入氫化鋁鋰(460mg，12.0mmol)，混合物被加熱回流4小時。溶液被冷卻，并通過依次加入水(6.0mL)，氫氧化鈉溶液(15％，12.0mL)和水(12.0mL)而水解。加入二乙醚(300mL)，混合物被過濾，用硫酸鎂干燥后將濾液蒸發(fā)。硅膠層析(二氯甲烷/甲醇97∶3)從異構體(4R，10aS)-9-氯-6-氟4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚分離出標題化合物(0.23g；20％)。標題化合物被表征為以其HCl鹽從二乙醚沉淀出來，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-18.4。
b)6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，EI-MSm/e＝225.1(M+)，根據(jù)實施例25c)的一般方法從2-[(2，3-二氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯制備。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，ISP-MSm/e＝383.3(M+H+)，根據(jù)實施例12b)的一般方法從6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
d)(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
e)(4R，10aR)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，EI-MSm/e＝224.2(M+)和αD20＝-27.3，根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備，并通過硅膠層析從其(4R，10aS)-異構體分出。實施例27(4R，10aS)-6，7-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，1a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，EI-MSm/e＝224.2(M+)和αD20＝-37.8，根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-6，7-二氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備，并通過硅膠層析從其(4R，10aR)-異構體分出。
b)2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯標題化合物，EI-MSm/e＝258.1(M+)，根據(jù)實施例25b)的一般方法從(3-氯-2-氟-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制備。
c)6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，EI-MSm/e＝241.0(M+)，根據(jù)實施例25c)的一般方法從2-[(3-氯-2-氟-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯制備。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，ISP-MSm/e＝399.4(M+H+)，根據(jù)實施例12b)的一般方法從6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
e)(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氫2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，EI-MSm/e＝252.1(M+)，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
f)(4R，10aR)-7-氯-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝241.3(M+H+)和αD20＝-39.1，根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-7-氯-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備，并通過硅膠層析從其(4R，10aS)-異構體分出。
b)(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物(ISP-MSm/e＝293.2，295.2([M+H]+))根據(jù)實施例14d)的一般方法從6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(RS)-5-乙基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生產(chǎn)。白色固體。
c)(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝279.1，281.2([M+H]+)，根據(jù)實施例12d)的一般方法從(RS)-7-溴-4-乙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生產(chǎn)。無色油狀物。
d)(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，m/e＝281.1，283.1([M+H]+)，從(RS)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚根據(jù)實施例12e)的一般方法生產(chǎn)，并通過硅膠層析從異構體(4RS，10aSR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚分出，無色油狀物。
b)(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯標題化合物，m/e＝459.2，461.2，463.2([M+H]+)，根據(jù)實施例16b)的一般方法從(4RS，10aRS)-7-溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯生產(chǎn)。無色膠狀物。
c)(4RS，10aRS-7，8-二溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，m/e＝359.0，361.0，363.0([M+H]+)，根據(jù)實施例16c)的一般方法從(4RS，10aRS)-7，8-二溴-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯生產(chǎn)。無色膠狀物。
b)(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸鹽(R)-4，6，10-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(200mg，0.88mmol)根據(jù)實施例15a)的一般方法與氫化鋁鋰反應。所得的粗產(chǎn)物被溶于醚(10mL)并用草酸溶液(20％乙醇溶液，7mL)處理。過濾收集沉淀并干燥，給出標題化合物(196mg，74％)。白色固體。分析計算值C16H20N2O4C，63.14；H，6.62；N，9.20；實測值C，62.86；H，6.8/；N，85.92.
c)(4R，10S，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，m/e＝216.2(M+)，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚草酸鹽生產(chǎn)，并通過硅膠層析從異構體(4R，10R，10aR)-4，6，10-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚分出。無色油狀物。
EI-MSm/e＝249.1(M+)。
b)5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(Z)-2-疊氮基-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯(9.7g，0.039mol)被溶于80mlp-二甲苯，并分為4份，回流1小時。除去油浴，黃色的溶液被冷卻至15℃。產(chǎn)生的懸浮液被過濾，用n-己烷洗滌，收集固體物質。將合并的母液蒸發(fā)，產(chǎn)生的油狀物用硅膠(0.030-0.063mm)純化，用n-己烷/叔丁基甲基醚(50/1)作洗脫劑。純化過的部分與第一次的沉淀合并在一起，再次層析，給出所需的產(chǎn)物無色固體(3.2g，37.2％)。EI-MSm/e＝249.1(M+)。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生產(chǎn)。
淺米色固體。ISP-MSm/e＝379.4(M+H+)。
d)(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生產(chǎn)。無色固體。EI-MSm/e＝232.1(M)。
(e)(4R，10aR)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽和(4R，10aS)-8-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-8-氟-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生產(chǎn)。
(4R，10aR)異構體淺褐色固體。EI-MSm/e＝220.2(M)。
(4R，10aS)異構體淺褐色固體。EI-MSm/e＝220.2(M)。
b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯生產(chǎn)。
淺米色固體。ISP-MSm/e＝379.4(M+H+)。
c)(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
無色固體。EI-MS232.1(M)。
d)(4R，10aR)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽和(4R，10aS)-6-氟-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽。
標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-6-氟-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生產(chǎn)。
(4R，10aR)異構體灰白色固體。EI-MSm/e＝220.2(M)。
(4R，10aS)異構體淺褐色固體。EI-MSm/e＝220.2(M)。
b)(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。無色固體。ISP-MSm/e＝219.2(M+H+)。
(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚c)標題化合物根據(jù)實施例1 2d)的一般方法從(R)-8-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
黃色油狀物。ISP-MSm/e＝205.2(M+H+)。
d)(4R，10aR)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-8-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
褐色固體。ISP-MSm/e＝207.2(M+H+)。
無色固體.ISP-MSm/e＝383.3(M+Na+)。
b)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
無色粉末。ISP-MSm/e＝215.3(M+H+)。
c)(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽和(4R，10aS)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
(4R，10aR)異構體淺褐色固體.ISP-MSm/e＝203.2(M+H+)。
(4R，10aS)異構體褐色固體.ISP-MSm/e＝203.3(M+H+)。
1H-NMR(CDCl3)δ[ppm]＝1.35(t，3H)，4.36(q，2H)，7.15(d，1H)，7.17(s，1H)，7.47(s，1H)，12.4(s，br，1H)。
b)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從6-溴-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
無色固體。ISP-MSm/e＝465.0和467.2(M+Na+)。
c)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯生產(chǎn)。無色粉末。ISP-MSm/e＝297.2和299.0(M+H+)。
c)(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。無色固體。ISP-MSm/e＝283.0和285.0(M+H+)。
c)(4R，10aR)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-7-溴-9-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。淺褐色固體。ISP-MSm/e＝285.0和287.1(M+H+)。
b)(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。無色晶體。ISP-MSm/e＝219.2(M+H+)。
c)(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-6-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。黃色油狀物。ISP-MSm/e＝205.2(M+H+)。
d)(4R，10aR)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-6-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。淺褐色固體。ISP-MSm/e＝207.2(M+H+)。實施例49(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；鹽酸鹽a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
無色晶體。ISP-MSm/e＝383.3(M+H+)。
b)(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。無色粉末。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
c)(4R，10aR)-6，9-二氟-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-6，9-二氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。淺褐色固體。ISP-MSm/e＝225.2(M+H+)。
黃色固體。ISP-MSm/e＝415.3(M+H+)。
b)(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，6-二氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。無色粉末。ISP-MSm/e＝269.2(M+H+)。
c)(4R，10aR)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽和(4R，10aS)-7，9-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽。
標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
(4R，10aR)異構體淺黃色固體。ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)。
(4R，10aS)異構體淺褐色固體。ISP-MSm/e＝257.1(M+H+)。
褐色固體。ISP-MSm/e＝375.4(M+H+)。
b)(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，6-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。無色粉末.EI-MSm/e＝228.3(M)。
c)(4R，10aR)-4，7，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-4，7，9-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。褐色固體。ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)。
b)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯制備。無色晶體。ISP-MSm/e＝279.1和281.1(M+H+)。
c)(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-6-溴4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。米色粉末。EI-MSm/e＝264.1和266.1(M)。
d)(4R，10aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽制備。淺褐色固體。ISP-MSm/e＝267.2和269.2(M+H+)。
標題化合物根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備?；野咨腆w，ISP MS221.3(M+H)+a)6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯3-氟-2-甲基-苯基肼(8.4g，0.06mol)被溶于乙醇，溶液被冷卻至0℃(冰浴)。滴加丙酮酸乙酯(6.9ml，0.062mol)，溶液在室溫下攪拌15小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物與己烷一起攪拌。在冰浴上冷卻所形成的腙混合物被濾出并真空干燥。產(chǎn)率9.1g，64％。將腙混合物(7.6g，0.032mol)溶于甲苯(45ml)，加入無水對甲苯磺酸(8.2g，0.048mol)，混合物被加熱回流1小時。將混合物冷卻至室溫，倒入半飽和的碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱層析(8∶1至6∶1己烷/乙酸乙酯洗脫劑)純化，給出產(chǎn)物淺褐色固體(1.68g，24％)。EI MS221.1(M+)b)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，ISP-MSm/e＝(M+H+)，根據(jù)實施例12b)的一般方法從6-氟一7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。黃色固體，ISP MS379.4(M+H)+c)(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氟-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。白色固體，ISP-MS233.1(M+H)+d)(R)-7-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-7-氟-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備?；野咨腆w，EI-MS218.1(M+)
標題化合物，ISP-MSm/e＝237.2([M+H]+)，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚(見實施例56)制備。
a)(R)-7-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
標題化合物，ISP-MSm/e＝235.2([M+H]+)，根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。黃色泡沫。
b)(R)-7-氯-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮。
標題化合物(ISP-MSm/e＝249.2(M++H))根據(jù)實施例14d)的一般方法從6-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。產(chǎn)率34％。黃色固體。
a)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備(淺黃色固體，Mp58-60℃；EI-MSm/e＝270.1(M+)。
b)(R)-4-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮在0℃，氫化鈉(280mg 60％分散于礦物油中，7mmol)被加入7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.53g，5.6mmol)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(1.53g，6.45mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中。使該溶液達到室溫并攪拌36小時。再加入氫化鈉(56mg)和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(306mg)以完成反應。往溶液中加入10％檸檬酸水溶液，反應混合物在室溫攪拌1小時。有機層用乙酸乙酯萃取(2x)，合并的有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。將殘余物溶于二氯甲烷(25mL)，冷卻至0℃，并用三氟乙酸(12mL)處理。除去冰浴后，將溶液攪拌30分鐘并減壓蒸發(fā)。殘余物溶于甲醇(20mL)，加入K2CO3(2.52g，19.5mmol)，混合物在室溫攪拌15小時。將混合物過濾，濾液用乙酸乙酯稀釋，水洗，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度洗脫)純化，給出產(chǎn)物淺黃色泡沫(89mg，64％)。ISP-MSm/e＝285.1(M++H)。
c)7-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物(EI-MSm/e＝273.1(M+))根據(jù)實施例1c至1e)的一般方法從7-三氟甲氧基-1H-吲哚制備。淺褐色無定形固體。
d)7-三氟甲氧基-1H-吲哚氫氧化鉀(17.9g，321mmol)在叔丁醇(500mL)中沸騰2小時。加入溶于叔丁醇(500mL)中的(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(52.8g，153mmol)并繼續(xù)沸騰2h。真空除去溶劑，殘余物被分配在二乙醚和水之間。有機相用鹽水洗滌，收集并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑給出31.8g褐色油狀物，將其通過硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。給出標題化合物，(30.2g，98％)黃色油狀物。(EI-MSm/e＝201.0(M+))e)(2-三氟甲氧基-6-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯二(三苯膦)二氯化鈀(II)(1.1g，1.6mmol)和碘化銅(I)(0.3g，1.6mmol)被加入三乙胺(600mL)中，并加熱攪拌20分鐘?；旌衔锉焕鋮s至室溫，加入(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(60.2g，160mmol)。室溫攪拌30分鐘后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(21.1g，152mmol)，混合物在室溫再攪拌2小時。真空除去三乙胺，殘余物被分配在水和二乙醚之間。有機相用1N HCl，鹽水洗滌，收集并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑給出57g褐色固體，將其通過硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫。給出標題化合物，(52.8g，95％)米色無定形固體。(EI-MSm/e＝345.0(M+))f)(2-碘-6-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯(42.4g，0.17mol)被溶于THF(800mL)并冷卻至-70℃。在次溫度，攪拌下滴加sec-BuLi的環(huán)己烷溶液(280mL，1.3M)。加完后繼續(xù)攪拌1小時。在-70℃滴加碘(43.2g，0.17mol)的THF(160mL)溶液。加完后繼續(xù)攪拌1小時，混合物用飽和氯化銨水溶液水解。加入水，混合物用二乙醚萃取。有機相用40％亞硫酸氫鈉，水，鹽水洗滌，收集并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑給出標題化合物，(60.2g，94％)無色無定形固體。(EI-MSm/e＝374.9(M+))g)(2-三氟甲氧基-苯基)-氨基甲酸乙酯2-(三氟甲氧基)苯胺(50g，0.282mol)被溶于DME(1000mL)并冷卻至-5℃。分批加入氫化鈉(12.3g，55％，0.282mol)，使懸浮液溫熱至室溫。一滴一滴地加入氯甲酸乙酯(23.5mL，0.245mol)，混合物在室溫攪拌2小時，并在加完后回流1.5小時。用水(110mL)水解。分開各相，水相用乙酸乙酯萃取。有機相用鹽水洗滌，收集并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑給出70.6g褐色油狀物，將其通過硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脫。給出標題化合物，(44.2g，62％)米黃色油狀物。(EI-MSm/e＝249.1(M+))
a)(2-氟-5-甲基-苯基)-肼標題化合物根據(jù)實施例25a)的一般方法從2-氟-5-甲基苯胺制備。淺黃色固體。EI-MSm/e＝140.2(M)。
b)2-[(2-氟-5-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例25b)的一般方法從(2-氟-5-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制備。
淺黃色固體。EI-MSm/e＝238.2(M)。
c)7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例25c)的一般方法從2-[(2-氟-5-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯制備。
淺黃色固體.EI-MSm/e＝221.2(M)。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
淺黃色固體。ISP-MSm/e＝401.4(M+Na+)。
e)(R)-6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。淺黃色晶體。EI-MSm/e＝232.2(M)。
f)(4R，10aR)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽和(4R，10aS)-6-氟-4，9-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-6-氟-4，9-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
(4R，10aR)異構體淺黃色晶體。EI-MSm/e＝220.3(M).
(4R，10aS)異構體白色晶狀固體。EI-MSm/e＝220.3(M)。實施例60(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例24a)-c)的一般方法從(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。淺黃色晶體.ISP-MSm/e＝2 14.3(M+H+)。
無色油狀物。EI-MSm/e＝394.3(M)。
b)(R)-6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。白色晶狀固體。EI-MSm/e＝248.2(M)。
c)(4R，10aR)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽和(4R，10aS)-6-氯-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-6-氯-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
(4R，10aR)異構體淺黃色晶體。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
(4R，10aS)異構體白色晶狀固體。ISP-MSm/e＝237.1(M+H+)。
b)(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
c)(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-4，6，9-三甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
d)(4R，10aR)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)和αD20＝-71.5，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
b)(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝217.3(M+H+)，αD20＝-5.2，根據(jù)實施例14f)的一般方法從(4R，10aS)-4，6，7-三甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
b)(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝217.4(M+H+)，αD20＝+57.4，根據(jù)實施例14f)的一般方法從(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
b)2-[(3-氯-2-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例25b)的一般方法從a)(3-氯-2-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制備。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
d)(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
e)(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-7-氯-4，6-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
f)(4R，10aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
b)(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，αD20＝+32.6，根據(jù)實施例14f)的一般方法從(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
b)(4RS，10aSR)和(4SR，10aRS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物標題化合物根據(jù)實施例14e)的一般方法從a)(RS)-7-氯-4-乙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
c)(4S，10aS)和(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚的混合物標題化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)，根據(jù)實施例14f)的一般方法從(4RS，10aSR)和(4SR，10aRS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮的混合物制備，并通過快速層析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)從其差向異構體混合物分離出。
b)(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和(4R，10aS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例14e)的一般方法從(R)-7-氯-4-乙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以混合物形式制備。
c)(4R，10aR)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)和αD20＝-29.9，根據(jù)實施例14f)的一般方法從上述混合物制備，并通過快速層析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)從其差向異構體分出。
b)(4S，10aR)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮和(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例14e)的一般方法從(S)-7-氯-4-乙基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮以混合物的形式制備。
c)(4S，10aS)-7-氯-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)和αD20＝+28.2，根據(jù)實施例14f)的一般方法從上述混合物制備，并通過快速層析用二氯甲烷/甲醇(93∶7)從其差向異構體分出。
b)(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，EI-MSm/e＝236.1(M+)，αD20＝-52.6，根據(jù)實施例14f)的一般方法從(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-3，4，10，10a-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
b)2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例25b)的一般方法從(2-氯-3-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制備。
c)7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例25c)的一般方法從2-[(2-氯-3-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯制備。
d)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
e)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-7-氯-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
f)(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
g)(4R，10aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝237.2(M+H+)和αD20＝-111.6，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并1，2-a]吲哚-1-酮制備。
b) 1，6，7，8-四氫-1-氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯標題化合物，EI-MSm/e＝229.1(M+)，根據(jù)實施例25c)的一般方法從2-[((2，3-二氫-1H-茚-4-基)-亞肼基]-丙酸乙酯制備。
c)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氫-1-氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯標題化合物根據(jù)實施例12b)的一般方法從b)1，6，7，8-四氫-1-氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
d)(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氫-1H，8H-8，10a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[c]芴-7-酮標題化合物，EI-MSm/e＝240.2(M+)，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1，6，7，8-四氫-1-氮雜-as-indacene-2-羧酸乙酯制備。
e)(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，9，10-六氫-1H，8H-8，10a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[c]芴-7-酮標題化合物根據(jù)實施例14e)的一般方法從(R)-10-甲基-2，3，9，10-四氫-1H，8H-8，10a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[c]芴-7-酮制備。
f)(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氫-1H-8，10a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[c]芴鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝229.2(M+H+)，αD20＝-67.8，根據(jù)實施例14f)的一般方法從(4R，10aS)-10-甲基-2，3，6，6a，9，10-六氫-1H，8H-8，10a-二氮雜-環(huán)戊二烯并[c]芴-7-酮制備。
b)(4R，10aR)-7-氨基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(4R，10aR)-7-(二苯亞甲基-氨基)-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(3.35g，7.2mmol)，甲酸銨(6.8g，107mmol)和Pd/C(1.5g，5％)在甲醇(35mL)中的混合物被加熱至60℃1小時。冷卻后，混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋并過濾。濾液用水(100mL)洗滌，水相用二氯甲烷萃取，收集有機相，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化，用乙酸乙酯/n-己烷(1∶1)洗脫。標題產(chǎn)物以黃色泡沫(1.15g，53％)分離出來。ISP-MSm/e＝304.4(M+H+)。
c)(4R，10aR)-N-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-乙酰胺；鹽酸鹽(4R，10aR)-7-氨基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(300mg，1mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和乙酰氯(0.07mL，1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物被攪拌30分鐘。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化，用乙酸乙酯/n-己烷(1∶1)洗脫，給出230mg的Boc-保護的乙酰胺。然后通過在室溫下于三氟乙酸(2mL)中攪拌1小時脫保護。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(40mL)，混合物用二氯甲烷萃取。收集有機相，硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫。分離出標題產(chǎn)物，并從乙酸乙酯中以鹽酸鹽的形式沉淀出來。米色固體(97mg，35％)；m.p.＞250℃.dec，EI-MSm/e＝245.3(M+)。
b)(4R，10aR)-7-羥基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(4R，10aR)-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2，7-二羧酸2-叔丁基酯(250mg，0.75mmol)被溶于四氫呋喃(5mL)。分批加入氫化鋁鋰(75mg，1.5mmol)，混合物在室溫攪拌15分鐘。依次加入水(0.2mL)，氫氧化鈉溶液(0.4mL，15％)和水(0.6mL)，混合物用二乙醚(15mL)稀釋，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠層析純化，用乙酸乙酯/n-己烷(2∶1)洗脫。標題產(chǎn)物以淺黃色油狀物(163mg，68％)分離出來；ISP-MSm/e＝319.4(M+H+)。
c)(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；鹽酸鹽(4R，10aR)-7-羥基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯(160mg，0.5mmol)，三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物在室溫攪拌1小時。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)，混合物用二氯甲烷萃取。收集有機相，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，殘余物從乙酸乙酯中以鹽酸鹽沉淀出來，給出標題化合物。米色固體(84mg，65％)；m.p.66℃.dec，ISP-MSm/e＝219.3(M+H+)。
b)(4R，10aR)-(4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-基)-甲醇；鹽酸鹽此化合物根據(jù)實施例78c)的一般方法從(4R，10aR)-7-丁基氨基甲酰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。白色固體。M.p.125℃.dec.；ISP-MSm/e＝288.3(M+H+)；αD20＝-43.0。
b)(R)-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
c)(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-4，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
d)(4R，10aR)-4，8-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚三氟乙酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝203.2(M+H+)和αD20＝-48.5，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-4，8-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。
b)(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯在0℃，往5.00g(4-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯在50ml乙腈中的溶液加入4.84g N-碘丁二酰亞胺和0.18-ml三氟甲磺酸?；旌衔镌谑覝財嚢?8小時。過濾收集固體，用冷乙腈洗滌，干燥至衡重，給出5.80g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯白色晶體，熔點140-141℃。
c)(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯往3.70g(4-溴-2-碘-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯和0.070g二-三苯膦二氯化鈀和0.038g碘化亞銅在25ml三乙胺中的溶液加入2.38g二甲基(2-丙炔氧基)(1，1，2-三甲基丙基)-甲硅烷，混合物被加熱回流2小時。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯之間。分開各相，有機相用1N鹽酸，碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，通過硅膠層析純化，用己烷∶乙酸乙酯＝4∶1洗脫，給出1.92g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯淺褐色油狀物。MSM+NH4+＝457.0 M+Na+＝462.2d)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚往0.5144g氫氧化鋰在37ml二甲亞砜和3.7ml水中的懸浮液加入1.800g(4-溴-2-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-丙-1-炔基}-5-甲基-苯基)-氨基甲酸甲酯，混合物在80℃加熱。加入水和乙酸乙酯。通過加入鹽酸將pH調節(jié)至6.00。分開各相，有機相用10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，通過硅膠層析純化，用己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脫，給出0.97g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚無色油狀物。EI-MSM＝383.1e)(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯往0.95g 5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-1H-吲哚在10ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入0.143g氫化鈉55-65％的油分散物，混合物在室溫攪拌30分鐘。往產(chǎn)生的混合物中加入(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯(0.703g)，混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物分配在水和乙酸乙酯之間。分開各相，有機相用10％檸檬酸和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并通過硅膠層析純化，用己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脫，給出0.789g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯淺黃色油狀物。ISP-MSM+H＝541.3f)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯將0.75g(R)-(2-{5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-甲基-吲哚-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和0.52g氟化銨在7.5ml甲醇中的混合物在室溫攪拌18h。反應混合物分配在水和乙酸乙酯之間。分開各相，有機相用10％檸檬酸，10％碳酸氫鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于6ml二氯甲烷，加入0.59g二氧化錳?；旌衔镌谑覝財嚢?小時。通過dicalite濾出固體，濾液被蒸發(fā)至干。殘余物被溶于5ml二氯甲烷，加入0.072ml乙酸和1.00g分子篩(粉末，4)。往產(chǎn)生的懸浮液中加入0.536g三乙?；鶜浠?，混合物在室溫攪拌1小時。加入另外的0.536g三乙酰基氫化硼，混合物被攪拌1小時。在dicalite上濾出固體，濾液通過硅膠層析純化，用己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脫，從己烷結晶后給出0.295 g標題化合物黃色固體，熔點113-114℃。
g)(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽將0.12g(R)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯在3ml的2M鹽酸乙酸乙酯溶液中的混合物室溫下在氬氣中攪拌2小時。過濾收集沉淀，干燥至衡重，給出標題化合物(0.065g)灰白色晶體。m.p.241℃(dec.)；ISP-MSM+H＝279.1；HNMR(250MHz，DMSO-d6，δ[ppm])1.50(d，J＝6.5Hz，3H)；2.45(s，3H)；3.48-3.74(m，2H)；4.36-4.58(m，2H)；4.74-4.89(m，1H)；6.35(s，1H)；7.54(s，1H)；7.78(s，1H)h)(4R，10aR)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚和(4R，10aS)-8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚類似于12e)，標題化合物從(R)8-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚通過在三氟乙酸存在下與硼氫化鈉反應而得到。非對映體產(chǎn)物通過硅膠層析分出。極性較大的化合物為反式構型。相對的立體化學基于質子NMR譜和rf.值確定。
ISP-MSM+H＝281.1和283.1
MSM+H＝203.2
b)(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物(MS∶M+H＝215.3)以類似于實施例81的方法從(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯獲得。通過硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇∶氨＝9∶1∶0.1洗脫，以淺黃色油狀物形式分離出該物質的游離堿。
HNMR(250MHz，CDCl3，δ[ppm])1.47(d，J＝6.5Hz，3H)；2.33(s，3H)；2.38(s，3H)；3.07-3.42(m，2H)；4.06-4.26(m，2H)；4.34-4.42(m，1H)；6.02(s，1H)；7.07(s，1H)；7.31(s，1H)c)(4R，10aR)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚和(4R，10aS)4，7，8-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚類似于實施例12e)，標題化合物通過在三氟乙酸存在下用硼氫化鈉還原而從(R)-4，7，8-三甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯獲得。通過硅膠層析分出非對映體產(chǎn)物。極性較大的化合物是反式構型。相關立體化學基于質子NMR譜和rf.值確定。MSM+H＝217.3
b)(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，m/e＝255.1([M-Cl]+)，根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-6，7-二氯-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮生產(chǎn)，并以HCl鹽沉淀出來。白色固體。
c)(4R，10aR)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝257.0([M+H]+)，根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-6，7-二氯-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽制備。淺褐色油狀物。
d)(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(R)-6-溴-8-氟-4-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(1.2g，4.04mMol)在氬氣氛中被溶于N，N-二甲基甲酰胺。加入四(三苯膦)鈀(0.45g，0.4mMol)和碳酸鉀(1.56g，12.11mMol)?；旌衔镌谑覝財嚢?分鐘，然后加入三甲基環(huán)硼氧烷(0.55ml，4.04mMol)。混合物在110℃加熱過夜，冷卻至室溫并用celite過濾，用四氫呋喃洗滌。將溶劑蒸發(fā)至干，殘余物通過硅膠層析純化(1∶1至3∶1乙酸乙酯/甲苯洗脫劑)給出標題化合物灰白色固體，(300mg，32％)；ISP-MS233.1(M+H+)e)(4R，10aS)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例25f)的一般方法從(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮(106mg)制備，接著轉化為鹽酸鹽(乙酸乙酯/HCl)。(產(chǎn)率23mg，32％)，淺褐色固體，ISP MS221.3(M+H+)
b)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯標題化合物，m.p.101-102℃，根據(jù)實施例81b)的一般方法從(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲酯制備。
c)5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝302.0，300.0([M+H]+)，根據(jù)實施例81c和d)的一般方法從(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲酯制備。
d)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯標題化合物，ISP-MSm/e＝383.2([M+H]+)和m.p.116-118℃，根據(jù)實施例81e和f)的一般方法從5-溴-2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-6-氟-1H-吲哚和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
e)(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，m.p.232℃，根據(jù)實施例81g)的一般方法從(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。
f)(4R，10aR)-8-溴-7-氟-4甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝287.1，285.0([M+H]+)，根據(jù)實施例81h)的一般方法從(R)-8-溴-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備，并通過硅膠層析從其非對映體分出。
b)(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-7-羧酸二乙基酰胺鹽酸鹽標題化合物根據(jù)實施例78c)的一般方法從(4R，10aR)-7-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。黃色固體。M.p.97℃.dec.；ISP-MSm/e＝288.3(M+H+)；αD20＝-36.8。
b)(4R，10aR)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝221.2([M-Cl]+)根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-8-氟-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備；鹽酸鹽。淺黃色固體。
b)(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝233.2([M+H]+)，根據(jù)實施例78c)的一般方法從(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。淺黃色油狀物。
b)(4R，10aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝277.3([M+H]+)，根據(jù)實施例78c)的一般方法從(4R，10aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，10，10a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-羧酸叔丁基酯制備。淺黃色油狀物。實施例95(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽a)(2-溴-3-甲基-苯基)-肼標題化合物，ISP-MSm/e＝184和186.1(M-NH3)，根據(jù)實施例25a)的一般方法從2-溴-3-甲基苯胺制備。
b)2-[(2-溴-3-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯標題化合物，ISP-MSm/e＝299.3和301.3(M+H+)，根據(jù)實施例25b)的一般方法從(2-溴-3-甲基-苯基)-肼和丙酮酸乙酯制備。
c)7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，EI-MSm/e＝281.0和283.1(M)，根據(jù)實施例25c)的一般方法從2-[(2-溴-3-甲基-苯基)-亞肼基]-丙酸乙酯制備。
d)(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯標題化合物，ISP-MSm/e＝439.1和441.3(M+)，根據(jù)實施例12b)的一般方法從7-溴-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯制備。
e)(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮標題化合物，ISP-MSm/e＝291.2和293.2(M+)，根據(jù)實施例12c)的一般方法從(R)-7-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯制備。
f)(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚標題化合物，ISP-MSm/e＝277.1和279.1(M+H+)根據(jù)實施例12d)的一般方法從(R)-6-溴-4，7-二甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮制備。
g)(4R，10aR)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚鹽酸鹽標題化合物，ISP-MSm/e＝281.2和283.2(M+)根據(jù)實施例12e)的一般方法從(R)-6-溴-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚制備。實施例96和97(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇a)(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯標題化合物從(R)-{3-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基]-2-羥基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯通過實施例12a)所述的一般方法制備。通過硅膠層析純化，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脫，得到粘稠的無色油狀物。MSm/e＝396.1(M+)。αD20＝+8.26b)(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮往0.700g 6-(三氟甲基)吲哚-2-羧酸乙酯在7ml DMF中的溶液加入0.13g氫化鈉55％在油中的分散物，混合物在室溫攪拌30分鐘。往產(chǎn)生的溶液中加入1.30g(R)-5-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-2，2-二氧代-[1，2，3]氧雜噻唑烷-3-羧酸叔丁基酯，混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物分配在10％檸檬酸和二氯甲烷之間，有機相通過硅膠層析純化，用二氯甲烷洗脫。將產(chǎn)物(1.15g)溶于11ml TFA，在0℃攪拌45分鐘。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于10ml甲醇。往產(chǎn)生的溶液中加入1.00g碳酸鉀，混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物通過硅膠層析純化，用乙酸乙酯洗脫，給出0.36g標題化合物(m.p.143-144℃)和0.117g其脫甲硅烷基化的類似物(m.p.184-185℃)c)(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇往0.240g(S)-4-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-甲硅烷氧基甲基]-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-1-酮在3ml THF中的溶液加入1.2ml 1M氫化鋁鋰的THF溶液。混合物被加熱回流1小時。反應混合物被冷卻至室溫，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。分開各相，有機相通過硅膠層析純化，用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝190∶10∶1洗脫，給出0.11g標題化合物白色晶體(m.p.126-127)。
d)(4S，10aS)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇和(4S，10aR)-(7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇標題化合物從(S)-(7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-4-基)-甲醇通過實施例12e)所述的一般工藝，通過用硼氫化鈉在三氟乙酸中還原而獲得。通過硅膠層析，用二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝90∶10∶1分出其非對映體產(chǎn)物。極性較大的化合物是反式構型。
(4S，10aS)-異構體淺黃色膠狀物。ISP-MSm/e＝273.2([M+H]+)。
(4S，10aR)-異構體淺黃色膠狀物。ISP-MSm/e＝273.2([M+H]+)。
權利要求
1.式I化合物和其藥用鹽，溶劑化物和酯 其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，羥基烷基，烷氧基烷氧基烷基，羥基烷氧基烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫?；?，芳基亞硫?；榛酋；蓟酋；?，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基，雜環(huán)基或R3和R4與它們所連接的碳原子一起形成任選地被烷基取代的5-至7-員碳環(huán)；R5是氫，烷基或環(huán)烷基；R6是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基，氨基甲?；榛?，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基或烷氧基烷基，當R6是氫，烷基，環(huán)烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基時，R7不是氫；R8是氫，烷基或環(huán)烷基；A是雜環(huán)基，環(huán)烷?；虮涣u基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的環(huán)烷基；n是0，1，2或3。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，羥基，烷基，環(huán)烷基，芳烷基，芳基，烷氧基，烷氧基烷基，鹵代烷基，芳氧基，烷基羰基，芳基羰基，烷硫基，芳硫基，烷基亞硫?；?，芳基亞硫?；?，烷基磺酰基，芳基磺?；?，氨基，硝基，氰基，烷氧羰基，芳氧羰基，烷氨基羰基，二烷氨基羰基，烷基羰基氨基，羧基或雜環(huán)基；R5是氫，烷基或環(huán)烷基；R6是氫，烷基，環(huán)烷基，羥基烷基，氨基甲?；榛?，烷氧羰基烷基，芳氧羰基烷基或-(CH2)n-A；R7是氫，烷基或環(huán)烷基，當R6是氫，烷基，環(huán)烷基或1H-吡咯并(2，3-b)吡啶-3-基甲基時，則R7不是氫；R8是氫；A是雜環(huán)基，環(huán)烷?；虮涣u基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基或氨基甲酰基取代的環(huán)烷基；n是0，1，2或3。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1，R2，R3和R4獨立地選自氫，鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基和氰基。
4.根據(jù)權利要求1至3任意一項的化合物，其中R1，R2，R3和R4中的一個或兩個獨立地選自氯，溴，甲基，三氟甲基和氰基，其他的為氫。
5.根據(jù)權利要求1至4任意一項的化合物，其中R5是氫。
6.根據(jù)權利要求1至5任意一項的化合物，其中R6是氫，羥基烷基，氨基甲?；榛?，烷氧羰基烷基，或-(CH2)n-A。
7.根據(jù)權利要求1至6任意一項的化合物，其中R6是氫。
8.根據(jù)權利要求1至6任意一項的化合物，其中A是噁唑烷酮，環(huán)丁酮基，[1，2，4]三唑-3-基，[1，2，4]噁二唑-3-基，[1，2，4]三唑-3-酮-5-基，四唑基，[1，3，4]噁二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，1H-咪唑-2-基或1H-咪唑-4-基。
9.根據(jù)權利要求1至8的化合物，其中A是2-噁唑烷-2-酮或環(huán)丁酮-2-基。
10.根據(jù)權利要求1至9的化合物，其中n是0或1。
11.根據(jù)權利要求1至10的化合物，其中R7是氫或烷基。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中R7是甲基和乙基。
13.根據(jù)權利要求1至12的化合物，其中R8是氫。
14.根據(jù)權利要求1至13任意一項的化合物，選自(4R，10aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，8-二甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-7-溴-4-乙基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aR)-4-甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚-6-腈；(4R，10aS)-4，6，9-三甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；(4R，10aS)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚；和(4R，10aS)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，10，10a-六氫-吡嗪并[1，2-a]吲哚。
15.用作治療活性物質的根據(jù)權利要求1至14任意一項的化合物。
16.權利要求1至14的式(I)化合物在制備含有如權利要求1至14定義的式(I)化合物，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，心血管疾病，胃腸道疾病，尿崩癥，II型糖尿病，和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
17.根據(jù)權利要求6的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強迫觀念與行為疾病，社會恐怖癥或恐慌癥，睡眠失調，性機能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其他與頭痛或其他疼痛有關的病癥，升高的顱內壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關的行為疾病，與癡呆有關的行為疾病，器質性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊力，與年齡有關的記憶障礙，慢性疲乏綜合征，藥物和酒精上癮，肥胖，易餓病，神經(jīng)性厭食或經(jīng)前期緊張。
18.根據(jù)權利要求16的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是外傷，中風，神經(jīng)變性疾病或毒性或傳染性CNS疾病。
19.根據(jù)權利要求18的用途，其中毒性或傳染性CNS疾病是腦炎或髓膜炎。
20.根據(jù)權利要求16的用途，其中心血管疾病是血栓形成。
21.根據(jù)權利要求16的用途，其中胃腸道病癥是胃腸道運動機能障礙。
22.權利要求1至14任意一項的式I化合物在制備用于治療肥胖癥，包含如權利要求1至14任意一項定義的化合物的藥物中的用途。
23.治療權利要求16至22所給出的任意疾病的方法，包括對需要這種治療的患者施用有效量的如權利要求1至14任意一項定義的式(I)化合物。
24.根據(jù)權利要求16至23任意一項的方法或用途，其中所說的治療是預防性治療。
25.一種制備如權利要求1至14任意一項的化合物的方法，包括任一下列步驟a)通過式C化合物在還原劑存在下反應制備式D1的化合物； 或b)通過式D1化合物在還原劑存在下反應制備式E1的化合物； 或c)通過式J2化合物脫保護制備式D2化合物； 或d)通過式D2化合物在還原劑存在下反應制備式IA的化合物； 或e)通過式M的混合物在還原劑存在下反應制備式IB化合物； 或f)通過式IA化合物在烷基化劑或?；瘎┐嬖谙路磻苽涫絀化合物，其中?；蠼又沁€原步驟； 或g)通過式B化合物在式(II)化合物存在下反應，制備式I化合物； 或h)通過式F2的化合物在如上定義的式(II)化合物存在下反應制備式I化合物； 或i)通過式H的化合物在如上定義的式(II)化合物存在下反應制備式I化合物； 其中R1至R8如權利要求1定義，Ra是烷基，Rb是烷基，而PG指保護基，PG’是氫或OH-保護基。
26.一種藥物組合物，包含如權利要求1至14任意一項定義的式(I)化合物和藥用載體或賦形劑。
27.制造權利要求26的組合物的方法，包括如權利要求1至14任意一項定義的式(I)化合物與藥用載體或賦形劑混合。
28.對需要這種治療的人治療肥胖癥的方法，包括對人施用有效量的如權利要求1至14任意一項的式(I)化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑。
29.根據(jù)權利要求28的方法，其中脂肪酶抑制劑是orlistat。
30.根據(jù)權利要求28和29的方法，用于同時，分開或順序給藥。
31.根據(jù)權利要求1至14任意一項的化合物在制備用于治療或預防肥胖癥的藥物中的用途，該患者也接受脂肪酶抑制劑的治療。
32.根據(jù)權利要求31的用途，其中脂肪酶抑制劑是orlistat。
33.根據(jù)權利要求26的藥物組合物，進一步包含治療有效量的脂肪酶抑制劑。
34.根據(jù)權利要求33的藥物組合物，其中脂肪酶抑制劑是orlistat。
35.如前所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物和其藥用鹽，溶劑化物和酯，其中R
文檔編號A61K31/337GK1452622SQ01815226
公開日2003年10月29日 申請日期2001年7月24日 優(yōu)先權日2000年7月31日
發(fā)明者喬納森·馬克·本特利, 保羅·哈巴森, 梅爾·米勒, 漢斯·里希特, 斯蒂芬·勒韋爾, 帕特里齊奧·馬太, 斯文·泰勒 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司