專利名稱：依西美坦作為化學(xué)預(yù)防劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和抗癌藥物領(lǐng)域，并提供一種雌激素依賴性癌的化學(xué)預(yù)防方法。
背景技術(shù)：
一般認(rèn)為癌，包括雌激素依賴性癌是由多步過程導(dǎo)致的，其中發(fā)生一系列身體突變和/或染色體改變。每一步導(dǎo)致更大的正常細(xì)胞行為的偏離，直至細(xì)胞喪失控制其自身生長(zhǎng)的正常能力，并因此而增殖。改變的細(xì)胞首先增殖為癌前期瘤，它在數(shù)階段中發(fā)展成轉(zhuǎn)移癌。此過程已知為腫瘤病變。另一方面，大約30％的乳癌是激素敏感的，且除卵巢切除術(shù)(外科或放射學(xué))之外用多種試劑，包括抗雌激素、孕酮和芳香酶抑制劑治療。盡管存在各治療種類，但大約三分之一的早期治療的乳癌(EBC)在診斷后10內(nèi)年復(fù)發(fā)，且該疾病一旦成為轉(zhuǎn)移性(BMC)，則平均壽命預(yù)期為大約2.5-3年。因此，存在對(duì)預(yù)防激素依賴性，具體為預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性乳癌的治療劑的高度和未滿足的需求。
癌化學(xué)預(yù)防是一種新的要求，其基礎(chǔ)依賴于流行病學(xué)證據(jù)，它表明食物組分，包括維生素和微量營(yíng)養(yǎng)素如β-胡蘿卜素、維生素E、鈣和硒可以是癌發(fā)生的抑制劑。但是雖然未完全知道細(xì)胞癌發(fā)生的明確生物學(xué)機(jī)理，但大量的特定機(jī)理似乎是癌前發(fā)生的。因此，例如雌激素調(diào)節(jié)劑可以用作干擾雌激素產(chǎn)生、受體結(jié)合或受體活化的乳癌化學(xué)預(yù)防劑。在這一點(diǎn)上，在已用藥5年的乳腺癌存活者的回顧性分析中第二原發(fā)灶的減小證明他莫西芬的化學(xué)預(yù)防性能。但是，主要關(guān)心的是與他莫西芬給藥有關(guān)的子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于化學(xué)預(yù)防劑意在健康或較健康受試者中長(zhǎng)期(或持久)使用，毒性，即使是輕微和可逆的毒性也是成問題的。因此，在本領(lǐng)域中需要賦予低副作用的藥物和不具有疊加的毒性同時(shí)保持增強(qiáng)的治療效果的抗癌劑的組合。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及芳香酶抑制劑依西美坦單獨(dú)或與附加的治療劑組合在疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌的化學(xué)預(yù)防中的用途。
詳細(xì)說明本發(fā)明提供依西美坦在制備化學(xué)預(yù)防或控制雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的藥物中的用途作為第一目的。
本發(fā)明還提供依西美坦在制備化學(xué)預(yù)防或控制經(jīng)歷另一種選自以下的化學(xué)預(yù)防劑的同時(shí)、單獨(dú)或順次治療的患者的雌激素依賴性癌的生長(zhǎng)的藥物中的用途紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，αvβ3整合素抑制劑、蒽環(huán)霉素化合物、抗HER2抗體和EGFR拮抗劑或抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、雷佐生(razoxin)、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、VEGF抑制劑、抗雌激素和沙立度胺或它們的混合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于化學(xué)預(yù)防或控制需要這種治療的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的依西美坦。
本發(fā)明還提供一種化學(xué)預(yù)防或控制需要這種治療的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌的生長(zhǎng)的組合方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物同時(shí)、單獨(dú)或順次施用依西美坦和另一種選自以下的化學(xué)預(yù)防劑紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蒽環(huán)霉素化合物、抗HER2抗體和EGFR拮抗劑或抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、環(huán)加氧酶抑制劑、雷佐生、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、抗雌激素、VEGF抑制劑和沙立度胺或它們的混合物；所述給藥采用一定的數(shù)量并在時(shí)間上接近，以足以產(chǎn)生治療學(xué)有用的效果。
本發(fā)明還提供一種包含依西美坦和另一種選自以下的化學(xué)預(yù)防劑的產(chǎn)品紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蒽環(huán)霉素化合物、抗HER2抗體和EGFR拮抗劑或抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、雷佐生、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、抗雌激素、VEGF抑制劑和沙立度胺或它們的混合物，所述產(chǎn)品作為用于同時(shí)、單獨(dú)或順次用于化學(xué)預(yù)防或控制雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的組合制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑還可以包括組合包或組合物，其中組分可以平行放置并可以同時(shí)、分離或順次地對(duì)一個(gè)相同的人施用。因此，本發(fā)明的依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑可以存在于單一或不同的包裝內(nèi)。
雌激素依賴性癌的實(shí)例為乳腺、宮頸、卵巢和子宮內(nèi)膜腫瘤。
產(chǎn)品依西美坦是化合物6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，例如它在US 4,808,616中描述過。
術(shù)語“化學(xué)預(yù)防”意指包括初級(jí)預(yù)防尚未發(fā)展為癌的人的癌癥和次級(jí)預(yù)防癌癥，即預(yù)防初期癌治愈患者的第二原發(fā)性癌或預(yù)防具有惡化前損害的人的癌。
由于癌通常具有緩慢、多步發(fā)展，因此本文所用的術(shù)語雌激素依賴性癌的“控制生長(zhǎng)”指減緩、干擾或中止疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的包括人的哺乳動(dòng)物的早期癌前期的病變。
本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)包括上述的治療有效量的依西美坦和治療有效量的另一種化學(xué)預(yù)防劑的雌激素依賴性癌的聯(lián)合化學(xué)預(yù)防可以產(chǎn)生大于單獨(dú)施用治療有效量的任一種單獨(dú)的依西美坦或單獨(dú)的化學(xué)預(yù)防劑可獲得的療效，即這種組合治療提供協(xié)同或超加性治療效果。
類似地，他們已發(fā)現(xiàn)包括上述的治療次有效數(shù)量的依西美坦和治療次有效數(shù)量的另一種化學(xué)預(yù)防劑的雌激素依賴性癌的聯(lián)合化學(xué)預(yù)防治療可以產(chǎn)生基本上相同的化學(xué)預(yù)防治療效果，所述治療效果可以通過單一施用依西美坦或另一種化學(xué)預(yù)防劑而獲得。
最重要的是，他們已發(fā)現(xiàn)這種最新獲得的治療效果不伴隨在單一施用治療有效量的依西美坦或另一種化學(xué)預(yù)防劑會(huì)導(dǎo)致的毒性作用。如上文所述，化學(xué)預(yù)防劑欲長(zhǎng)期(或持久)用于健康或相對(duì)健康受試者，因此即使是輕微和可逆的毒性也是成問題的。
如上所述，本文定義的化學(xué)預(yù)防劑可以作為單一的依西美坦治療應(yīng)用或可以涉及除依西美坦之外的一種或多種的上述化學(xué)預(yù)防劑。這種結(jié)合治療可以通過同時(shí)、順次地或單獨(dú)地施用治療的各組分而實(shí)現(xiàn)。
可以與依西美坦組合給藥的本發(fā)明的化學(xué)預(yù)防劑混合物可以包括一種或多種，優(yōu)選1-4種，特別是1或2種上述定義的化學(xué)預(yù)防劑。
例如，本發(fā)明的紫杉烷化合物為紫杉醇(包括脂質(zhì)體制劑)和多西他奇。
例如，本發(fā)明的蛋白激酶抑制劑為酪氨酸激酶抑制劑，特別是化合物SU6668，即3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亞甲基(methylidenyl)]-2-吲哚滿酮和化合物SU5416，即3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮，所述化合物根據(jù)WO 96/40116和WO99/61422是已知的。
例如，法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑可以是一種在WO 00/25789中公開的抑制劑，特別是(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物J-A；在WO97/21701中稱為″comp.74″)、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮(化合物J-B；在WO 97/21701中稱為″comp.75″)和稱為化合物″39.0″的化合物，所述化合物具體如在WO 97/23748的實(shí)施例10中所述。
環(huán)加氧酶抑制劑的實(shí)例為COX-2抑制劑，特別是塞來考昔(celecoxib)、羅夫考克斯(Rofecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)和伐地考昔(valdecoxib)。
本發(fā)明類維生素A化合物的實(shí)例包括已知的異維甲酸、阿達(dá)帕林、碘苷AGN-193174、碘苷AGN-193676、碘苷AGN-193836、碘苷AGN-193109、阿羅奈可(Aronex)AR-623、BMS-181162、加德嗎(Galderma)CD-437、依沙(Eisai)ER34617、依曲奈特(Etrinate)、芬維A胺(Fenretinide)、配體LGD-1550、來可卡西多(lexacalcitol)、Maxia制藥MX-781、莫法羅汀(mofarotene)、分子設(shè)計(jì)(Molecular Design)MDI-101、分子設(shè)計(jì)MDI-301、分子設(shè)計(jì)MDI-403、莫維A胺、依沙4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸、約翰遜和約翰遜(Johnson & Johnson)N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺、阿維A(Soriatane)、羅奇(Roche)SR-11262、托可瑞替(Tocoretinate)、高級(jí)聚合物系統(tǒng)(Advanced Polymer Systems)反式-視黃酸、UAB研究基金UAB-8、他佐瑞可(Tazorac)、托皮卡瑞(TopiCare)、TaihoTAC-101和維散洛德(Vesanoid)。
本發(fā)明的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括已知的1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4哌啶甲酰胺一鹽酸鹽、N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽、N-羥基-1-(吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠苯甲酰胺、N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4哌啶甲酰胺一鹽酸鹽、英國(guó)生物技術(shù)(BritishBiotech)BB-2516(馬馬司他)、N4-[2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1、2-二羥基-3-(2-甲基丙基)-、[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)、WO 97/19075描述的BMS 275291、貝螺殺(Bayer)Ag Bay-12-9566(他尼馬司他(tanomastat))、4-[(4’-氯[1，1-二苯基]-4-基)氧]-2[(苯硫基)甲基]丁酸、Agouron制藥AG-3340、N-羥基-2，2’-二甲基-4-[[4-(4吡啶基氧)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺、CollaGenex制藥CMT-3(美他司他(metastat))、6-去甲基-6-脫氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素、巴馬司他(BB-94)和Chiroscience D-2163、2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊?；?L亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑。
αvβ3整合素抑制劑的實(shí)例為已知的Vitaxin抗體(Ixsys)、MerckKgaA EMD-121974、環(huán)[RGDF-N(Me)V-]、(10S)-10，11-二氫-3-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-乙酸、(2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氫-4甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜草-2-乙酸、(2S)-2，3，4，5-四氫-4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜草-2-乙酸、(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代-3-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-萘啶-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-d-(1H-吲哚-3-基)戊酸和(3R)-N-[3-羥基-5-[(1，4，5，6-四氫-5-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯甲?；鵠甘氨?；?3-(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)-b-丙氨酸(化合物SD 7784)。
例如，本發(fā)明的蒽環(huán)霉素化合物為阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑)、表柔比星(包括脂質(zhì)體制劑)、依達(dá)比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、柔紅霉素、絲裂霉素-C、更生霉素和光神霉素。
例如，EGFR抑制劑為根據(jù)ASCO學(xué)報(bào)第18卷，1999，第388a頁已知的化合物CP-358，774和ZD 1839，以及由WO 95/03283已知的ZM.254530。
例如，EGFR拮抗劑為一種抗體，特別是嵌合抗體C225和人抗體E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，特別是E7.6.3。優(yōu)選的抗EGFR抗體是嵌合抗體C225和人抗體E7.6.3。嵌合抗體C225由WO96/49210公開。人抗體E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3由WO 98/50433公開。
抗HER2抗體可以是“完整的”抗體或其片斷，例如Fab、Fab’、F(ab’)2或Fv片斷?？笻ER2抗體的優(yōu)選的實(shí)例為搓杜滋美，例如它公開在Cancer Res.(癌癥研究)，1998，58；2825-2831。
例如，根據(jù)本發(fā)明的非甾族抗炎化合物(NSAID)為選自以下的化合物乙酰水楊酸、吲哚美辛、舒林酸、苯基丁氮酮、雙氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、吡羅昔康、替諾昔康、麥考西康(mecoxicam)、西諾西康(cinnoxicam)、異丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼氟滅酸(niflumicacid)和尼美舒利或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的NSAID為雙氯芬酸、吡羅昔康、替諾昔康、麥考西康、異丁芬酸、布洛芬、萘普生和酮洛芬或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
例如，抗雌激素是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)，它優(yōu)選他莫西芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐苷芬(arzoxifene)、碘昔芬、EM 800、伏維斯滕特(fluvestrant)和屈落昔芬。
血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑和末端酶抑制劑在本領(lǐng)域中是已知的。例如，本文所述的化合物SU 5416和SU 6668還是VEGF抑制劑。
還已知的VEGF抑制劑或拮抗劑如通過減少VEGF與細(xì)胞受體結(jié)合而抑制血管生成的拮抗劑，例如它包括但不限于抗生長(zhǎng)因子的阻斷單克隆抗體(如rhuMAbVEGF，Ryan等人，Toxicol Pathol 1999，2778-86)、抗受體的阻斷單克隆抗體(如DC101和衍生物，Witte等人，CancerMetastasis Rev 1998，17155-61)、溶解形式的VEGF受體(如可溶的Flt，Aiello等人，Proc Natl Acad Sci USA 1995，9210457-61)或直接拮抗VEGF和細(xì)胞表面受體之間的相互作用的化合物(如Fairbrother等人，Biochemistry 1998，3717754-64)。
喹啉-3-羧酰胺、雷佐生和沙立度胺是已知的抗血管生成劑。為了鑒定具有產(chǎn)生激素依賴性癌的高度風(fēng)險(xiǎn)(因此需要化學(xué)預(yù)防)的婦女，可以使用常用于臨床腫瘤依賴性癌診斷的腫瘤標(biāo)記、腫瘤生物標(biāo)記和替代終點(diǎn)組織生物標(biāo)記(SEBs)。
術(shù)語“腫瘤標(biāo)記”或“腫瘤生物標(biāo)記”或″SEBs″廣義上包括大量出現(xiàn)在與臨床腫瘤有關(guān)的體液或組織中的具有分歧性狀的分子，還包括與腫瘤相關(guān)的染色體變化。腫瘤標(biāo)記主要分成三種分子或細(xì)胞標(biāo)記、染色體標(biāo)記和血清學(xué)或血清標(biāo)記。
具體而言，對(duì)于血清標(biāo)記，它們經(jīng)?？梢栽谂R床腫瘤檢測(cè)之前數(shù)月測(cè)定并可以作為一種早期診斷試驗(yàn)用于患者監(jiān)測(cè)和治療評(píng)價(jià)。
例如，在初級(jí)化學(xué)預(yù)防乳癌中，以下物質(zhì)可以用作SEBs普通標(biāo)記常規(guī)病理組織學(xué)、形態(tài)學(xué)、增殖、新血管形成；和特異性標(biāo)記雌激素受體(ER)，孕酮受體、ErB2、EGFR、VGFR、BCRA-1、BCRA-2、PS2和IGFR1R。
關(guān)于在次級(jí)化學(xué)預(yù)防乳癌中的SEBs，例如可以使用以下典型或非典型上皮增生，以及許多細(xì)胞生物標(biāo)記異常(DNA倍性、p53、EGFR、ER、PgR和her2/neu)。
一般細(xì)胞異常增加與生物標(biāo)記異常的頻率增加有關(guān)，而非典型增生和多數(shù)生物標(biāo)記異常的證據(jù)是之后發(fā)展為癌的婦女最常見的表現(xiàn)。乳腺造影密度增加還與乳癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此乳腺造影密度可以代表一種適宜的SEB。此外，乳腺磁共振成像(MRI)可以是一種重要的SEB。
因此，哺乳動(dòng)物，包括人，特別是已產(chǎn)生腫瘤標(biāo)記但沒有臨床疾病癥狀的婦女存在疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在這些哺乳動(dòng)物中，導(dǎo)致癌的多步病變可能通過由本發(fā)明提供的化學(xué)預(yù)防治療方法而減緩、干擾或中止在早期癌變前階段。
藥理學(xué)由已發(fā)現(xiàn)依西美坦具有預(yù)防二甲基苯并蒽(DMBA)誘導(dǎo)的大鼠炎性腫瘤模型的活性證明根據(jù)本發(fā)明的依西美坦單獨(dú)或與另一種化學(xué)預(yù)防劑組合在哺乳動(dòng)物的激素依賴性癌癥的治療中的治療效果。依西美坦治療(4，20或100mg/kg/wk，IM)起始于DMBA接觸(20mg/大鼠，PO)之后1周并持續(xù)19周。在19周治療期結(jié)束時(shí)，依西美坦將腫瘤發(fā)生率從賦形劑治療的大鼠的85％顯著地降至100mg/kg治療組的13.6％。而且，100mg/kg的依西美坦顯著地降低腫瘤多發(fā)性，對(duì)照組為2.55腫瘤數(shù)/大鼠而治療組為0.27。沒有觀察到毒性癥狀。
方法和給藥在根據(jù)本發(fā)明的治療/預(yù)防方法的患者的有效治療中，依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑可以以任何使化合物在有效量時(shí)可生物利用的形式或模式給藥，包括口服和腸胃外途徑。
本文所用的術(shù)語“給藥”意指任何給患者施用的藥學(xué)上可接受的給藥模式，包括腸胃外和口服給藥。
“腸胃外”意指靜脈內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
口服包括施用適宜口服形式如片劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、粉劑、糖漿等的組合制劑的組分。
實(shí)際優(yōu)選的方法和本發(fā)明的組合制劑的給藥順序可以根據(jù)所用的特定的依西美坦的藥物配方、所用的特定的其它化學(xué)預(yù)防劑的藥物配方、所預(yù)防的特定癌癥和所治療的特定患者而變。
組合制劑給藥的劑量范圍可以隨年齡、癥狀、患者的疾病程度而變，并可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。
因此劑量方案必須根據(jù)特定的患者的癥狀、反應(yīng)和任何常規(guī)治療方法的相關(guān)治療而確定，并可能需要針對(duì)癥狀的變化和/或根據(jù)其它臨床癥狀而調(diào)整。
在根據(jù)本發(fā)明的組合治療方法中，依西美坦可以與其它化學(xué)預(yù)防劑同時(shí)給藥，或者所述化合物可以依次地以任一順序給藥。
劑量根據(jù)本發(fā)明提供的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌的化學(xué)預(yù)防方法，例如依西美坦的口服劑量范圍為大約5mg每天至大約600mg每天，特別是大約10至大約50，更優(yōu)選大約25mg每天，或者肌內(nèi)給藥劑量范圍為大約50至大約500mg每次注射。作為本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，依西美坦以含有環(huán)糊精的復(fù)合物，特別是依西美坦/β-環(huán)糊精復(fù)合物的形式給藥，其日劑量范圍為大約10至大約20mg，優(yōu)選大約15或20mg。
根據(jù)本發(fā)明，與依西美坦組合使用的其它化學(xué)預(yù)防劑的治療有效量一般為在這些化合物的治療中常用的劑量。更具體地，另一種化學(xué)預(yù)防劑的治療有效量意指在與依西美坦組合給藥時(shí)有效地預(yù)防雌激素依賴性癌的化合物的數(shù)量。
治療有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)是已知的。例如化合物SU 5416或SU 6668的有效量是根據(jù)WO 99/61422教導(dǎo)的數(shù)量。
化合物SD7784的有效量為大約10至大約300mg/kg，特別優(yōu)選大約20至大約200mg/kg。
阿霉素的有效化學(xué)預(yù)防量可以為大約20mg/m2至大約100mg/m2。
表柔比星的有效化學(xué)預(yù)防量可以為大約20mg/m2至大約200mg/m2。
依達(dá)比量的有效化學(xué)預(yù)防量可以為大約1mg/m2至大約50mg/m2。
紫杉醇的有效化學(xué)預(yù)防量可以為大約100mg/m2至大約300mg/m2。
多西他奇的有效化學(xué)預(yù)防量可以為大約50mg/m2至大約100mg/m2。
例如，用于重組人化單克隆抗HER2抗體搓杜滋美的化學(xué)預(yù)防量為大約1至大約1000mg/m2體表面積。更優(yōu)選所用的療程治療為大約50至大約500mg/m2體表面積。
例如在用于重組人化單克隆抗EGFR C225抗體(西土沙木(cetuximab))給藥的本發(fā)明的方法中，一般所用的療程為大約150至大約500mg/m2體表面積。優(yōu)選所用的療程為大約400mg/m2的負(fù)荷量，然后每周保持大約180-250mg/m2的劑量。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，以每周劑量漸增的4周方案給患者注射西土沙木，其中劑量至多為200mg/m2。如果疾病穩(wěn)定的話，隨后可以開始另一個(gè)8周的療程。
在本發(fā)明的方法中，對(duì)于重組人化單克隆抗體E7.6.3的給藥，一般采用的療程為大約1至大約1000mg/m2體表面積。更優(yōu)選使用的療程為大約60至大約600mg/m2體表面積。
在本發(fā)明的方法中，對(duì)于化合物CP358774的給藥，一般采用的療程為大約25至大約150mg p.os.，以達(dá)到大約300至大約700ng/ml，優(yōu)選500ng/ml的血漿濃度。
在本發(fā)明的方法中，對(duì)于化合物ZD 1839的給藥，一般所用的療程為大約50至大約300mg/天p.os。
抗雌激素給藥的劑量范圍可以根據(jù)常規(guī)實(shí)踐，例如劑量范圍為大約0.1至大約30mg/Kg體重每天。
COX-2抑制劑的有效量范圍可以是大約0.1至大約2000mg，優(yōu)選大約0.5至大約500，最優(yōu)選大約1和大約200mg之間。特別對(duì)于塞來考昔、羅夫考克斯、帕瑞考昔和伐地考昔而言，大約0.01至大約100mg/Kg體重，優(yōu)選大約0.1和大約50mg/Kg體重之間的日劑量可能是適宜的。日劑量可以每天分1-4次劑量給藥。
更具體地，對(duì)于塞來考昔，大約50至大約500mg，特別是大約200mg，一天一次或兩次的劑量可能是適宜的。
對(duì)于羅夫考克斯，一般劑量為大約12.5至大約50mg/天。給藥途徑優(yōu)選為系統(tǒng)給藥，例如口或腸胃外，特別是靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
根據(jù)藥理學(xué)的觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)依西美坦的有價(jià)值的生物性能在于其特有的芳香酶失活機(jī)理。
芳香酶(450arom)是一種包含P450(血紅素)部分和肽部分的特定形式的細(xì)胞色素P450血紅素蛋白。該酶催化多步反應(yīng)，導(dǎo)致將雄激素底物(主要是雄甾烯二酮)的A環(huán)芳構(gòu)化為雌酮，所述反應(yīng)要求輔因子NADPH的存在。
在此酶反應(yīng)后，酶分子可以再次用于完成新的芳構(gòu)化。
已廣泛研究了依西美坦的芳香酶抑制作用的機(jī)理，并已發(fā)現(xiàn)此化合物導(dǎo)致酶失活。實(shí)際上，結(jié)構(gòu)上與天然底物雄甾烯二酮相關(guān)的依西美坦最初被芳香酶識(shí)別為一種錯(cuò)誤的底物，因而在酶的活性位點(diǎn)與雄甾烯二酮競(jìng)爭(zhēng)酶活性。然后此化合物轉(zhuǎn)化為(完全的和NADPH依賴性機(jī)理)與導(dǎo)致其失活的酶不可逆結(jié)合(還已知為自殺抑制)的中間產(chǎn)物。因此，此酶被明確地失活，而雌激素生產(chǎn)重新需要酶合成。
因此，由于依西美坦作為芳香酶失活劑的生物活性和附加的化學(xué)預(yù)防劑的不同的生物活性，因而本發(fā)明的組合物和組合治療方法提供了對(duì)癌癥的兩條途徑攻擊。
在臨床治療中一般遇到多種癥狀和參數(shù)的改變和調(diào)整，這些對(duì)本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
根據(jù)本發(fā)明的包含依西美坦和/或另一種化學(xué)預(yù)防劑的藥物組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。例如，可以根據(jù)US4,808,616制備包含依西美坦的藥物組合物。
對(duì)于依西美坦/環(huán)糊精復(fù)合物，已注意到環(huán)糊精為晶狀、水溶性、環(huán)式、非還原寡糖，此寡糖由6、7或8個(gè)具有能夠包含多種外來分子的圓柱形空穴形狀結(jié)構(gòu)的吡喃葡萄糖單元。由于它們特有的結(jié)構(gòu)，環(huán)糊精的最有用的一種特征是它們形成包合化合物或復(fù)合物的能力。在藥物水平，這些包含物的應(yīng)用基本上用于改善穩(wěn)定性、所有溶解度、溶解特征和可能的包合分子的生物利用度，從而允許遞送難以形成活性的能力或顯著改善它們的生物制藥性能。
環(huán)糊精/藥物復(fù)合物提供兩個(gè)重要的用于口服制劑的產(chǎn)品優(yōu)點(diǎn)改善生物利用度和減少刺激。
對(duì)于某些在胃腸道中代謝，或者沒有完全吸收或由于藥物在胃腸道中不完全溶解而以可變的方式吸收的藥物，觀察到生物利用度的改善。
CDs通過允許在片劑制備過程中使用藥物的真溶液而非懸浮液或者使用藥物的真溶液作為可被患者利用的最終制劑而提供用于改善口服可靠性的療效。
就用于口服途徑的甾類藥物制劑而言，所有上述的因素和預(yù)期的優(yōu)點(diǎn)特別有用。
實(shí)際上已知甾類活性物(如依西美坦)缺點(diǎn)是系統(tǒng)前利用(通過在胃腸道環(huán)境中降解并首先通過肝作用)和不良藥物性能(在大部分的情況下它們所獲得的溶解度是可以忽略的)。
因此，活性物與能夠改善活性物的物理化學(xué)性能并保護(hù)其對(duì)抗外部環(huán)境的藥劑(如環(huán)糊精)復(fù)合可能允許包含低劑量的活性藥物的給藥單元?jiǎng)┬停鴮?duì)它的生物利用度和臨床療效沒有任何有害作用。
就依西美坦而言，實(shí)驗(yàn)證明1∶2摩爾比的活性物和β-環(huán)糊精的包合復(fù)合物將活性物的溶解度改善7倍，將其固體的溶解速率改善9倍，并明顯改善它的化學(xué)穩(wěn)定性，增大制劑的保存期穩(wěn)定性，而且可以被更快速和有效地生物利用。
所有這些因素的組合允許通過施用較低數(shù)量的活性物而獲得相同的臨床療效例如，如果依西美坦/β-環(huán)糊精制劑的目標(biāo)生物利用度比常規(guī)制劑(即目前市售為AromasinTM的糖衣制劑)高30％，則獲得相同臨床療效所需的日給藥劑量可以從25減至10-20mg。
這對(duì)于治療應(yīng)用如化學(xué)預(yù)防而言是特別有用的，其中該藥物必須用于在特別長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)進(jìn)行長(zhǎng)期給藥。制劑實(shí)施例依西美坦20mg片劑組合物依西美坦20.00mgβ-環(huán)糊精 178.00mgAvicel PH10175.00mgExplotab24.00mg硬脂酸鎂3.00mg根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，可以制備依西美坦/環(huán)糊精揉合系統(tǒng)。
本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)本文定義的依西美坦和另一種治療劑的組合治療除了有效地預(yù)防以外，還有效地治療雌激素依賴性癌，特別是上面提到的癌。而且，通過這些組合治療，可以提供協(xié)同或超加性抗腫瘤效果。
因此，本發(fā)明還提供依西美坦在制備用于治療經(jīng)歷選自以下的另一種治療劑的同時(shí)、單獨(dú)或順次治療的患者的雌激素依賴性癌的藥物中的用途非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、托瑞米芬、屈落昔芬、環(huán)加氧酶抑制劑、SU5416、SU6668、雷佐生(razoxyn)、阿佐昔芬、碘昔芬、EM800和沙立度胺或它們的混合物。
本發(fā)明還提供一種用于治療需要這種治療的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌的組合方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物同時(shí)、單獨(dú)或順次給該哺乳動(dòng)物施用依西美坦和選自以下的治療劑非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αVβ3整合素抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、環(huán)加氧酶抑制劑、SU5416、SU6668、雷佐生、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、托瑞米芬、屈落昔芬、阿佐昔芬、碘昔芬、EM800和沙立度胺或它們的混合物；所述治療采用一定用量并時(shí)間上接近，以足以產(chǎn)生治療有用效果。
本發(fā)明還提供包含依西美坦和另一種選自以下的治療劑的產(chǎn)品非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、環(huán)加氧酶V抑制劑、SU 5416、SU 6668、雷佐生、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、托瑞米芬、屈落昔芬、阿佐昔芬、碘昔芬、EM 800和沙立度胺或它們的混合物，所述產(chǎn)品作為一種用于同時(shí)、單獨(dú)或順次用于治療雌激素依賴性癌的組合制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑還可以包括產(chǎn)品，即組合物包或組合物，其中的組分可以平行放置并可以同時(shí)、分離或順次地對(duì)一個(gè)相同的人施用。因此，本發(fā)明的依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑可以存在于單一或不同的包裝內(nèi)。
本文所用的術(shù)語“超加性或協(xié)同抗腫瘤效果”意指通過給人，特別是婦女施用依西美坦與另一種治療劑的組合而抑制腫瘤生長(zhǎng)，優(yōu)選使腫瘤完全退縮。
因此該抗種瘤活性制劑對(duì)于包含依西美坦或其它治療劑的產(chǎn)品而言，具有加強(qiáng)(超加性)的活性，這種活性大于單獨(dú)組分作用的總和。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的方面，超加性抗瘤效果導(dǎo)致更加有效地控制，即減緩、干擾、中止、停止或逆轉(zhuǎn)腫瘤形成的抗癌治療。
本文所用的腫瘤的“生長(zhǎng)控制”指減緩、干擾、中止或停止其生長(zhǎng)，并不必然地完全消除腫瘤。
因此，術(shù)語“治療”簡(jiǎn)單地意指患有癌癥的個(gè)體的預(yù)期壽命將增加，即減少疾病的一種或多種癥狀和/或提高生命質(zhì)量。
權(quán)利要求
1.依西美坦在制備用于化學(xué)預(yù)防或控制雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該藥物用于初級(jí)預(yù)防雌激素依賴性癌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該藥物用于次級(jí)預(yù)防雌激素依賴性癌。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該雌激素依賴性癌為乳腺、宮頸、卵巢或子宮內(nèi)膜腫瘤。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該藥物用于口服，且依西美坦含量為大約10至大約50mg；或者該藥物用于肌內(nèi)給藥，且依西美坦含量為大約50至大約600mg。
6.依西美坦在制備用于化學(xué)預(yù)防或控制患者的雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的藥物中的用途，所述患者接受另一種選自以下的化學(xué)預(yù)防劑的同時(shí)、單獨(dú)或順次治療紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蒽環(huán)霉素化合物、抗HER2抗體和EGFR拮抗劑或抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、雷佐生、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、抗雌激素、VEGF抑制劑和沙立度胺或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中提供超加性治療效果。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該藥物用于初級(jí)預(yù)防雌激素依賴性癌。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該藥物用于次級(jí)預(yù)防雌激素依賴性癌。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該雌激素依賴性癌為乳腺、宮頸、卵巢或子宮內(nèi)膜腫瘤。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中與依西美坦組合給藥的化學(xué)預(yù)防劑包含1-4種權(quán)利要求6定義的化學(xué)預(yù)防劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該紫杉烷化合物選自紫杉醇(包括脂質(zhì)體制劑)和多西他奇。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該蛋白激酶抑制劑選自3-[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑選自(-)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮和化合物″39.0″。
15.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該類維生素A化合物選自異維甲酸、阿達(dá)帕林、碘苷AGN-193174、碘苷AGN-193676、碘苷AGN-193836、碘苷AGN-193109、阿羅奈可AR-623、BMS-181162、加德嗎CD-437、依沙ER-34617、依曲奈特、芬維A胺、配體LGD-1550、來可卡西多、Maxia制藥MX-781、莫法羅汀(莫法羅汀)、分子設(shè)計(jì)MDI-101、分子設(shè)計(jì)MDI-301、分子設(shè)計(jì)MDI-403、莫維A胺、依沙4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸、約翰遜和約翰遜N-[4-[2-thy1-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺、阿維A、羅奇SR-11262、托可瑞替、高級(jí)聚合物系統(tǒng)反式-視黃酸、UAB研究基金UAB-8、他佐瑞可、托皮卡瑞、Taiho TAC-101和維散洛德。
16.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該金屬蛋白酶抑制劑選自1-環(huán)丙基-N-羥基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽、N-羥基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽、N-羥基-1-(吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-羥基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺?；鵠-苯甲酰胺、N-羥基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-羥基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺?；鵠-4-哌啶甲酰胺二鹽酸鹽、N-羥基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一鹽酸鹽、英國(guó)生物技術(shù)BB-2516(馬馬司他)、N4-[2，2-二甲基-1-[(甲基氨基)羰基]-丙基]-N1，2-二羥基-3-(2-甲基丙基)-、[2S[N4(R*)，2R*，3S*]]-)、BMS 275291、Bayer Ag Bay-12-9566(他尼馬司他)、4-[(4’-氯[1，1-二苯基]-4-基)氧]-2-[(苯硫基)甲基]丁酸、Agouron制藥AG-3340、N-羥基-2，2’-二甲基-4-[[4-(4吡啶基氧)苯基]磺?；鵠-3-硫代嗎啉甲酰胺、CollaGenex制藥CMT-3(Metastat)、6-去甲基-6-脫氧-4-去二甲基氨基四環(huán)素、巴馬司他(BB-94)和Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙?；鶐€基-5-苯二酰亞氨基]戊酰基-L-亮氨?；?氨基-3-甲基丁基]咪唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中αvβ3整合素抑制劑選自Vitaxin抗體(Ixsys)、Merck KgaA EMD-121974、環(huán)[RGDF-N(Me)V-]、(10S)-10，11-二氫-3-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-乙酸、(2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜草-2-乙酸、(2S)-2，3，4，5-四氫-4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜草-2-乙酸、(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代-3-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-萘啶-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-d-(1H-吲哚-3-基)戊酸和(3R)-N-[3-羥基-5-[(1，4，5，6-四氫-5-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯甲?；鵠甘氨酰基-3-(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)-b-丙氨酸(化合物SD 7784)。
18.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該蒽環(huán)霉素化合物選自阿霉素(包括脂質(zhì)體制劑)、表柔比星(包括脂質(zhì)體制劑)、依達(dá)比星、奈莫柔比星、柔紅霉素、絲裂霉素-C、更生霉素和光神霉素。
19.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該EGFR抑制劑選自化合物CP-358，774、ZD 1839和ZM.254530。
20.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該EGFR拮抗劑選自嵌合抗體C225和人抗體E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3。
21.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該抗HER2的抗體為搓杜滋美。
22.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該抗雌激素選自他莫西芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、碘昔芬、EM 800和屈落昔芬。
23.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該NSAID選自乙酰水楊酸、吲哚美辛、舒林酸、苯基丁氮酮、雙氯芬酸、芬替酸、酮咯酸、吡羅昔康、替諾昔康、麥考西康、西諾西康、異丁芬酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、萘丁美酮、尼氟滅酸和尼美舒利或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該環(huán)加氧酶抑制劑選自塞來考昔、羅夫考克斯、帕瑞考昔和伐地考昔。
25.依西美坦在制備用于口服以化學(xué)預(yù)防或控制雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的依西美坦/環(huán)糊精復(fù)合物形式的藥物中的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中依西美坦/環(huán)糊精復(fù)合物中依西美坦的數(shù)量為大約15mg。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中依西美坦/環(huán)糊精復(fù)合物中依西美坦的數(shù)量為大約20mg。
28.依西美坦在制備用于治療患者的雌激素依賴性癌的藥物中的用途，所述患者接受另一種選自以下的治療劑的同時(shí)、單獨(dú)或順次治療非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、阿佐昔芬、碘昔芬、環(huán)加氧酶抑制劑、SU 5416、SU 6668、雷佐生、EM 800和沙立度胺或它們的混合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中該雌激素依賴性癌為乳腺、宮頸、卵巢或子宮內(nèi)膜腫瘤。
30.包含依西美坦和另一種選自以下的治療劑的產(chǎn)品非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、阿佐昔芬、碘昔芬、環(huán)加氧酶抑制劑、SU 5416、SU 6668、雷佐生、EM 800和沙立度胺或它們的混合物，所述產(chǎn)品作為一種用于同時(shí)、單獨(dú)或順次應(yīng)用治療雌激素依賴性癌的組合制劑。
31.包含依西美坦和另一種選自以下的化學(xué)預(yù)防劑的產(chǎn)品紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蒽環(huán)霉素化合物、抗HER2抗體和EGFR拮抗劑或抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、環(huán)加氧酶抑制劑、雷佐生、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、抗雌激素、VEGF抑制劑和沙立度胺或它們的混合物，所述產(chǎn)品作為一種用于同時(shí)、單獨(dú)或順次應(yīng)用化學(xué)預(yù)防和控制雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的組合制劑。
32.用于化學(xué)預(yù)防或控制需要這種治療的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物施用治療有效量的依西美坦。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中依西美坦以依西美坦/環(huán)糊精復(fù)合物的形式口服。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中依西美坦的日給藥劑量為大約15mg。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中依西美坦的日給藥劑量為大約20mg。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中口服大約5至600mg/天的依西美坦。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中口服大約10至50mg/天的依西美坦。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中口服大約25mg/天的依西美坦。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中腸胃外施用大約50至500mg/天的依西美坦。
40.用于化學(xué)預(yù)防或控制需要這種治療的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物同時(shí)、單獨(dú)或順次施用依西美坦和其它選自以下的化學(xué)預(yù)防劑紫杉烷化合物、非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蒽環(huán)霉素化合物、抗HER2抗體和EGFR拮抗劑或抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、抗雌激素、環(huán)加氧酶抑制劑、雷佐生、VEGF抑制劑和沙立度胺或它們的混合物、所述治療采用一定數(shù)量并在時(shí)間上接近，以足以產(chǎn)生治療學(xué)有用的效果。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑同時(shí)給藥。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑依次地給藥。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中口服大約5至600mg/天的依西美坦。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中口服大約10至50mg/天的依西美坦。
45.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中口服大約25mg/天的依西美坦。
46.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中腸胃外施用大約50至500mg/天的依西美坦。
47.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其該抗雌激素選自他莫西芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、碘昔芬、EM 800和屈落昔芬。
48.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中該COX-2抑制劑選自塞來考昔、羅夫考克斯、帕瑞考昔和伐地考昔。
49.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中該蛋白激酶抑制劑選自3[4-(2-羧乙基-3，5-二甲基吡咯-2-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-吲哚滿酮。
50.用于治療需要這種治療的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌生長(zhǎng)的方法，所述方法包括給該哺乳動(dòng)物同時(shí)、單獨(dú)或順次施用依西美坦和其它選自以下的治療劑非甾族抗炎化合物(NSAID)、類維生素A化合物、法呢基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、αvβ3整合素抑制劑、蛋白激酶抑制劑、喹啉-3-羧酰胺、血管他丁、環(huán)加氧酶抑制劑、SU 5416、SU 6668、雷佐生、脫氫表雄甾酮(DHEA)、末端酶抑制劑、血小板因子4(內(nèi)皮他丁)、阿佐昔芬、碘昔芬、EM 800和沙立度胺或它們的混合物，所述治療采用一定數(shù)量并在時(shí)間上接近，以足以產(chǎn)生治療學(xué)有用的效果。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中該環(huán)加氧酶抑制劑選自塞來考昔、帕瑞考昔、羅夫考克斯和伐地考昔。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑同時(shí)給藥。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的方法，其中依西美坦和其它化學(xué)預(yù)防劑依次給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及芳香酶抑制劑依西美坦單獨(dú)或與其它治療劑組合在疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的包括人的哺乳動(dòng)物的雌激素依賴性癌的化學(xué)預(yù)防中的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1729002SQ01815303
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2001年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月8日
發(fā)明者E·迪薩爾, G·皮斯泰里, G·馬斯米尼, D·普蘭達(dá)爾, A·馬提尼, L·馬格蒂 申請(qǐng)人:法瑪西雅意大利公司, 法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司