專利名稱：含有氨基噻唑衍生物、用于治療結腸運動功能障礙的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于結腸運動功能障礙的藥物，更確切的是指含有氨基噻唑衍生物作為活性成分的結腸運動功能障礙藥物。本發(fā)明也涉及結腸運動功能障礙的一種治療方法。
例證性上消化道疾病是食道部位疾病，比如食管癌、食管狹窄和反流性食管炎；胃部疾病，比如胃潰瘍、胃炎和胃癌；十二指腸部位疾病，比如十二指腸潰瘍和十二指腸癌；和常常發(fā)生在胃部和十二指腸部位的疾病，比如非潰瘍性消化不良(NUD，Non-Ulcer Dyspepsia)和胃十二指腸的運動障礙。這些與胃十二指腸運動障礙有關的上消化道疾病的癥狀包括心下悸、惡心、嘔吐、胃灼熱、食欲缺乏、腹痛和胃脹。
例證性下消化道疾病是結腸癌、colonpolyp、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、腸易激惹綜合癥、便秘、腸無力，和藥物導致的運動障礙。其中的腸易激惹綜合癥、便秘、腸無力，和藥物導致的運動障礙可歸因于大腸運動障礙，已知會導致排泄紊亂，比如便秘或腹瀉，和/或腹痛。藥物導致的運動障礙，在另一方面，被認為是使用鈣拮抗劑、精神調節(jié)藥物或抗抑郁藥的結果。(心臟病學(Cardiology)，89(suppl.1)，10-15，1998；臨床精神藥理學雜志(J.Clin.Psychopharmacol.)，19，401-406，1999；藥物療法(Pharmacotherapy)，11，179-195，1991)用于改善腸易激惹綜合癥的藥物，人們知道的有馬來酸曲美布汀(trimebutine maleate)、鹽酸阿洛司瓊(allosetron hydrochloride)和馬來酸替加色羅(tegaseroid maleate)。這些藥物中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)馬來酸曲美布汀會通過阿片類受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產生副作用(瞌睡，頭暈之類)。對于分別對腹瀉性腸易激惹綜合癥和便秘性腸易激惹綜合癥有效的鹽酸阿洛司瓊和tegaseroid maleate，人們尤其關注藥物過量時便秘的副作用，因為藥效與血清素受體作用相關。
作為上消化道藥物的胃動力藥，人們知道的有西沙必利、胃復安、鹽酸依托必利、檸檬酸莫沙必利等。(胃腸病學(gastroenterology)，118，S32-S47，2000)然而，已經(jīng)報道了這些藥物對于伴隨有結腸運動功能障礙引發(fā)的腸易激惹綜合癥的便秘無效。(臨床藥理學雜志(J.Clin.Pharmacol.)，19，617-625，1979；.斯堪的納維亞胃腸病學雜志(Scand.J.Gastroenterol.)，33，128-131，1998；食物藥理學和治療學(Aliment.Pharmacol.Ther.)，11，387-394，1997)在PCT國際公開WO96/36619和WO98/17654中提及，氨基噻唑衍生物可增強胃動力，改善心下悸、惡心、嘔吐、胃灼熱、食欲缺乏、腹痛和胃脹。然而這些出版物沒有提到對結腸運動功能障礙引發(fā)的下消化道疾病有改善效果。
因而，急切需要發(fā)展改善結腸運動功能障礙疾病的藥物，而且它沒有對常規(guī)腸易激惹綜合癥藥物觀察到的、通過阿片類受體或血清素受體產生的那些副作用。
其中R1、R2和R3可能相同或不同，各自獨立地代表氫原子或羥基、低級烷基、低級烷氧基、氨基、硝基或氰基；R4和R5可能相同或不同，并且彼此獨立地代表氫原子或低級烷基基團；n是2到4的整數(shù)。
本發(fā)明也提供了通式(I)所示的氨基噻唑衍生物或者它的鹽或水合物用于生產結腸運動功能障礙藥物的用途。
本發(fā)明也提供了一種結腸運動功能障礙的治療方法，它包括給予有效量的如通式(I)所示的氨基噻唑衍生物或者它的鹽或水合物。實施發(fā)明的最好方式在可用于本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)中，名詞“低級烷基”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和烴基團，其中優(yōu)選含有1到6個碳原子。另一方面，名詞“低級烷氧基”是指由直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和烴組成的基團，其中優(yōu)選含有1到6個碳原子和與烴相鍵合的氧原子。
因此，R1、R2、R3、R4和R5說明中的“低級烷基”是指含有1到6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丁基、戊基、1-甲丁基、2-甲丁基、異戊基、叔戊基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、環(huán)戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基和環(huán)己基。在它們之中，優(yōu)選含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。尤其R4和R5優(yōu)選異丙基。尤其R1、R2和R3優(yōu)選是氫、羥基、甲氧基、氨基、硝基和氰基。
R1、R2和R3說明中的“低級烷氧基”是指含有1到6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷氧基團，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、異戊氧基、叔戊氧基、1，2-二甲基丙氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、環(huán)戊氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、異己氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基和環(huán)己氧基。在它們之中，優(yōu)選含有1到4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。尤其優(yōu)選甲氧基。
對于n，尤其優(yōu)選2。
可用于實施本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)優(yōu)選實施例包括這樣的化合物，其中R1、R2和R3相同或不同，各自獨立地代表羥基或含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷氧基，尤其是甲氧基，或者R1、R2和R3中的-個是氨基、硝基或氰基，剩余兩個取代基是氫原子；R4和R5是相同的，而且各代表含有1到6個碳原子的烷基，特別是異丙基；n是2。尤其優(yōu)選的化合物例如是N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺、N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氰基-苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺和N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氨基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺。
本發(fā)明中也很有用的氨基噻唑衍生物(I)鹽的例子包括無機酸鹽，比如鹽酸化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽；有機酸鹽，比如醋酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和乙磺酸鹽。優(yōu)選鹽是鹽酸化物。
可用于本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)包括多種溶劑化物比如水合物。
可用于本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)可以用PCT國際公開WO96/36619或WO98/17654所公布的方法制備。
在本發(fā)明中，氨基噻唑衍生物(I)可以和藥學可接受載體配制成適于口服或非腸道給藥的組合物。作為口服用組合物，可用于本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)可以通過使用適當添加劑配制成片劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑。添加劑包括例如賦形劑，比如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或結晶纖維素；粘合劑，比如纖維素衍生物、阿拉伯樹膠或明膠；崩解劑，比如羧甲基纖維素鈣；潤滑劑，比如滑石粉或硬脂酸鎂；等等。進一步的，可以使用包衣基質比如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯或者異丁烯酸酯共聚物，將這些固體制劑配制成經(jīng)腸制劑。作為非腸道給藥的組合物，可用于本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)可以配制成注射用液體制劑，例如通過用水、乙醇、甘油、普通用表面活性劑等等配制，或者用栓劑基質配制成栓劑。
在本發(fā)明中，氨基噻唑衍生物(I)的劑量可以在0.1到2000毫克/天的范圍之內，優(yōu)選1到300毫克/天，特別是口服中劑量可以到毫克/天，這依賴于年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法和給藥周期。在這個劑量優(yōu)選每天用藥1到3次。
由于可用于本發(fā)明的氨基噻唑衍生物(I)具有優(yōu)異的增強結腸動力效果和此處后面將會提及的高安全性，它可以作為哺乳動物包括人的結腸運動功能障礙藥物。結腸運動功能障礙的代表性例子包括腸易激惹綜合癥、便秘、腸無力和藥物導致的運動障礙。它不作用于血清素受體或多巴胺受體(腸胃病學，116(4)part2，A1094，1999)，與常規(guī)藥物不同，不會有副作用比如中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用，例如，錐體束外紊亂和頭暈，以及過量時引起的便秘。
(化合物1)N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺三水合物[根據(jù)WO96/36619的實施例38方法合成](化合物2)N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氰基-苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺氫氯化物[根據(jù)WO98/17654的實施例1方法合成](組合物3)N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氨基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺[根據(jù)WO96/36619的實施例157方法合成]試驗1[對于胃部和結腸動力的效果]把測力傳感器(“F-12IS”，商品名；星光醫(yī)療技術公司(Starmedical Technologies，Inc.)制造)長期縫合在雄性狗(體重9到11千克，每組5到6只狗)的胃竇和大腸(Itoh Z.等人，美國疾病癥斷雜志(Am.J.Dig.Dis.)22，117-124，1977)。放大和記錄進食后相應區(qū)域的收縮信號(“RTA-1200”，商品名；Nihon Kohden公司制造)。對收集在電腦中的收縮信號用軟件(“DSSDDWHD V.30”，商品名；Nihon Kohden公司提供)分析，計算出運動指數(shù)(motor index)。試驗藥物用預先長期植入十二指腸的導管分別給藥。假設給藥前30分鐘的運動系數(shù)是100％，計算出給藥1個小時后運動指數(shù)的百分數(shù)。結果如表1所示。
表1胃腸道動力效果

從表1可以明顯看出，所有試驗藥物都顯示了胃動力活性，但是對于結腸動力，常規(guī)藥物西沙必利、依托必利和莫沙必利沒有顯著效果，而本發(fā)明化合物1到3顯示了顯著增強結腸動力活性。
試驗2[通便的效果]通過腹腔給雄性SD大鼠(每組8只大鼠)用試驗藥物。給藥60分鐘后收集糞便，并稱取干重。假設對照組糞便平均重量為100％，計算出每個給藥組糞便重量百分數(shù)的平均值。結果如表2所示。
表2對大鼠的通便效果

從表2可以明顯看出，所有試驗藥物化合物1到3都確實顯示了顯著的糞便重量增加。順便提及，這些糞便的狀態(tài)都正常。急性毒性試驗把4到5周齡ICR小鼠進行分組，每組3只小鼠。每個試驗化合物單獨用0.5％甲基纖維素溶液懸浮，口服1000毫克/千克體重，觀察小鼠一周。給化合物1到3的任何一組都沒有出現(xiàn)死亡。制備實施例1化合物1 20克乳糖 315克玉米淀粉 125克結晶纖維素 25克均勻混合上面描述的成分，再加入7.5％羥丙基纖維素水溶液(200毫升)。將得到的混合物通過直徑0.5毫米的篩制成綠色顆粒。立即用制藥丸機將綠色顆粒做成圓形，之后干燥成顆粒劑。制備實施例2化合物2 20克乳糖 100克玉米淀粉 36克結晶纖維素30克羧甲基纖維素鈣10克硬脂酸鎂 4克均勻混合上面描述的成分。用單打孔制片機經(jīng)直徑7.5毫米的孔將混合物制成200毫克/片的藥片。制備實施例3化合物1 100毫克醋酸鈉2毫克醋酸 調pH到5.8蒸餾水補充體積到10毫升總量10ml/管根據(jù)上面的配方，以本領域所知的方式制備注射用液。
工業(yè)適用性可用于本發(fā)明實施的氨基噻唑衍生物(I)對于改善結腸運動功能障礙有優(yōu)異的效果，而且不會通過血清素受體或多巴胺受體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產生副作用。因此，它是腸易激惹綜合癥、便秘、腸無力、藥物導致的結腸運動障礙等的有用藥物。
權利要求
1.一種結腸運動功能障礙藥物，其中包含下述通式(I)所示的氨基噻唑衍生物或者它的鹽或水合物作為活性成分 其中R1、R2和R3可能相同或不同，并且各自獨立地代表氫原子或羥基、低級烷基、低級烷氧基、氨基、硝基或氰基；R4和R5可能相同或不同，并且各自獨立地代表氫原子或低級烷基基團；n是2到4的整數(shù)。
2.權利要求1的藥物，其中通式(I)中，所述低級烷基是直鏈或支鏈或環(huán)狀的含有1到6個碳原子的烷基，所述低級烷氧基是含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷氧基。
3.權利要求1的藥物，其中通式(I)中，R1、R2和R3可能相同或不同，并且各自獨立地代表羥基或含有1到6個碳原子的烷氧基，R4和R5相同，各代表含有1到6個碳原子的烷基，n是2。
4.權利要求1的藥物，其中通式(I)中，R1、R2和R3之一是氨基、硝基或氰基，而剩余兩個取代基均是氫原子，R4和R5相同，各代表含有1到6個碳原子的烷基，n是2。
5.權利要求1的藥物，其中包含N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺或者它的鹽或水合物作為活性成分。
6.權利要求1的藥物，其中包含N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺或者它的鹽或水合物作為活性成分。
7.權利要求1的藥物，其中包含N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氨基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺或者它的鹽或水合物作為活性成分。
8.權利要求1到7任何一項的藥物，其中所述結腸運動功能障礙是腸易激惹綜合癥、便秘、腸無力或藥物導致的結腸運動障礙。
9.下述通式(I)所示的氨基噻唑衍生物或者它的鹽或水合物用于制備結腸運動功能障礙藥物的用途 其中R1、R2和R3可能相同或不同，并且各自獨立地代表氫原子或羥基、低級烷基、低級烷氧基、氨基、硝基或氰基；R4和R5可能相同或不同，并且各自獨立地代表氫原子或低級烷基基團；n是2到4的整數(shù)。
10.權利要求9的應用，其中通式(I)中，所述低級烷基是直鏈或支鏈或環(huán)狀的含有1到6個碳原子的烷基，所述低級烷氧基是含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷氧基。
11.權利要求9的用途，其中通式(I)中，R1、R2和R3可能相同或不同，并且各自獨立地代表羥基或含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷氧基，R4和R5相同，各代表含有1到6個碳原子的直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基，n是2。
12.權利要求9的用途，其中通式(I)中，R1、R2和R3之一是氨基、硝基或氰基，而剩余兩個取代基均是氫原子，R4和R5相同，各代表含有1到6個碳原子的烷基，n是2。
13.N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺或者它的鹽或水合物用于制備結腸運動功能障礙藥物的用途。
14.N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氰基-苯甲酰基氨基)-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺或者它的鹽或水合物用于制備結腸運動功能障礙藥物的用途。
15.N-(N’，N’-二異丙基氨基乙基)-[2-(3-氨基苯甲?；被?-1，3-噻唑-4-基]甲酰胺或者它的鹽或水合物用于制備結腸運動功能障礙藥物的用途。
16.權利要求9到15任何一項的用途，其中所述結腸運動功能障礙是腸易激惹綜合癥、便秘、腸無力或藥物導致的結腸運動障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了可以有效改善結腸運動功能障礙比如腸易激惹綜合癥、便秘或腸無力的藥物而不會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產生副作用。這些結腸運動功能障礙藥物包含通式(I)所示的氨基噻唑衍生物或者它的鹽或水合物作為活性成分其中R
文檔編號A61P1/00GK1460020SQ01815304
公開日2003年12月3日 申請日期2001年5月10日 優(yōu)先權日2000年9月8日
發(fā)明者上木茂, 堀裕子, 松永勇吾, 長澤正明, 西岡?？? 村田正和 申請人:澤里新藥工業(yè)株式會社