專利名稱：膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑、含有這類抑制劑的藥物組合物和這類抑制劑的用途，用于升高某些血漿脂質(zhì)水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-膽固醇，和降低某些其他血漿脂質(zhì)水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇和甘油三酯，并因此用于治療受低水平HDL膽固醇和/或高水平LDL膽固醇和甘油三酯影響的疾病，例如在某些哺乳動物(也就是在它們的血漿中具有CETP的那些)、包括人類的動脈粥樣硬化和心血管疾病。
CETP抑制劑、特別是具有高結(jié)合活性的那些，一般是疏水性的，具有極低的水溶解度，且常規(guī)給藥的口服生物利用度低。這類化合物一般被證實難以配制為口服給藥來達到高的生物利用度。
動脈粥樣硬化及其有關(guān)的冠狀動脈疾病(CAD)是工業(yè)化世界里死亡的主導(dǎo)原因。盡管人們?yōu)楦淖兇渭壩ｋU因素(吸煙、肥胖、缺乏鍛煉)而付出了努力并通過飲食改變和藥物療法治療血脂異常，但冠心病(CHD)在美國仍然是最普遍的死亡原因，其中心血管疾病占全部死亡的44％，其中的53％與動脈粥樣硬化性冠心病有關(guān)。
這種疾病發(fā)展的危險已經(jīng)顯示與某些血漿脂質(zhì)水平密切相關(guān)。盡管高的LDL-膽固醇可能是最常見的血脂異常，但它決不是唯一的對引起CHD有影響的脂質(zhì)。低HDL-膽固醇也是已知的CHD危險因素(Gordon，D.J.，等，＂High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease＂，Circulation，(1989)，798-15)。
關(guān)于發(fā)展為心血管疾病的危險，高LDL-膽固醇和甘油三酯水平有正面的影響，而高水平的HDL膽固醇有負面的影響。因而，血脂異常對于CHD不是單一方式的危險，而是可能包含一種或多種脂質(zhì)偏離正常。
在控制這些疾病的血漿水平依賴性要素的很多因素中，膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性影響全部三者因素。這種見于大量動物、包括人類中的70,000道爾頓血漿糖蛋白的作用是在脂蛋白顆粒之間轉(zhuǎn)移膽固醇基酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的凈結(jié)果是降低HDL膽固醇，增加LDL膽固醇。對脂蛋白的這種效果據(jù)信是致動脈粥樣化的，尤其對脂質(zhì)水平構(gòu)成CHD危險增加的受治療者而言。
尚不存在完全令人滿意的HDL-升高療法。煙酸能夠顯著增加HDL，但是具有嚴重的耐藥性問題，這降低了順應(yīng)性。貝特類和HMG-CoA還原酶抑制劑僅適度地提高HDL-膽固醇(～10-12％)。其結(jié)果是，仍然沒有滿足對良好耐受性藥物的醫(yī)療需要，該藥物能夠顯著升高血漿HDL水平，由此逆轉(zhuǎn)或延緩動脈粥樣硬化的進展。
已經(jīng)開發(fā)了CETP抑制劑，它們抑制CETP的活性，因而如果存在于血液中，應(yīng)當導(dǎo)致更高的HDL膽固醇水平和更低的LDL膽固醇水平。為了是有效的，這類CETP抑制劑必須被吸收進入血液。CETP抑制劑的口服給藥是優(yōu)選的，因為是有效的，這類CETP抑制劑必須按規(guī)則地服用，例如每日。因此，優(yōu)選的是患者能夠通過口服而非注射來服用CETP抑制劑。
不過，已經(jīng)證實難以配制用于口服給藥的CETP抑制劑，以便達到治療性血液水平。CETP抑制劑一般具有大量的特征，這使它們在按常規(guī)方式口服給藥時的生物利用度差。CETP抑制劑趨于相當疏水性的和極其水不溶性的，在水溶液中的溶解度通常小于約10μg/ml，典型的小于1μg/ml。經(jīng)常是，CETP抑制劑的水溶解度小于0.1μg/ml。甚至有些CETP抑制劑的溶解度是如此之低，是難以實際測量的。因此，當CETP抑制劑口服給藥時，CETP抑制劑在水性胃腸道環(huán)境中的濃度趨于很低，導(dǎo)致從GI道到血液的吸收差。CETP抑制劑的疏水性不僅引起低的平衡水溶解度，而且使藥物趨于濕潤性差，溶解緩慢，進一步降低它們?nèi)芙夂蛷奈改c道吸收的趨勢。這種特征的組合已經(jīng)導(dǎo)致口服給藥的常規(guī)結(jié)晶性或無定形CETP抑制劑的生物利用度一般是相當?shù)偷?，?jīng)常具有小于1％的絕對生物利用度。
為提高CETP抑制劑的水性濃度已經(jīng)進行了各種嘗試，但是一般僅取得有限的成功。最初，大多數(shù)方法致力于對低溶解度藥物的水性濃度和生物利用度僅提供適度的改進作用。這類改進作用一般引起水性濃度增強了大約一至七倍。另外，增強作用可能是短暫的，藥物濃度在10至40分鐘內(nèi)恢復(fù)至平衡濃度。當進行經(jīng)口服給藥的體內(nèi)試驗時，這么小的短暫的濃度增強作用已經(jīng)引起甚至更低的生物利用度增強作用。因而，當經(jīng)口服給藥來試驗低溶解度藥物的常規(guī)劑型時，生物利用度增強作用通常大約為2倍至4倍或以下。關(guān)于絕對生物利用度低的CETP抑制劑，這么小的提高作用不足以使CETP抑制劑能方便的口服給藥；也就是具有常規(guī)大小和給藥頻率的劑型。
而且，有些用于提高藥物在水溶液中的濃度的標準方法已經(jīng)證實不適用于CETP抑制劑。例如，即使將CETP抑制劑預(yù)先溶于水混溶性溶劑，例如聚乙二醇，然后以溶液形式釋放至水性使用環(huán)境，也沒能升高CETP抑制劑的水性濃度至可接受的水平。
Sikorski等WO 99/14204和Lee等WO 99/41237都公開了使用羥丙基甲基纖維素將CETP抑制劑配制成用于口服給藥的受控釋放劑型，它是以“分散體”為特征的。Sikorski和Lee似乎都使用術(shù)語“分散體”來表示一種控制釋放基質(zhì)，其中藥物粒子分布在緩慢腐蝕的聚合物基質(zhì)而非本發(fā)明類型的固體無定形分散體中。這類受控釋放基質(zhì)成分將延緩而非增強CETP抑制劑的溶解和吸收。無論什么情況，Sikorski和Lee都陳述通過簡單地將CETP抑制劑溶于水，該CETP抑制劑可以被口服給藥，而沒有討論到任何關(guān)于將CETP抑制劑溶于水的困難問題。Sikorski或Lee都沒有認識到提高CETP抑制劑的水性濃度或生物利用度的必要性。
Curatolo等EP 0901786 A2公開了使用微溶性藥物與羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯的噴霧干燥分散體所得的固體藥物分散體增強了生物利用度。不過，Curatolo等沒有公開CETP抑制劑的使用，或者沒有討論與將CETP抑制劑配制成口服給藥有關(guān)的問題。
Nakamichi等在美國專利No.5,456,923中公開了用于制備微溶性藥物與各種聚合材料的固體分散體的方法，聚合材料例如羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。不過，Nakamichi等沒有公開含有CETP抑制劑的分散體，更沒有討論與配制疏水性藥物有關(guān)的問題。
因此，仍然需要開發(fā)CETP抑制劑的組合物，相對于單獨藥物的組合物而言，它可以被用于口服給藥，提高這類藥物的水性濃度，提高這類藥物的生物利用度，并且對藥物發(fā)揮治療作用的能力沒有負面的影響。
發(fā)明概述本發(fā)明從以下幾個方面克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點。第一方面是提供一種包含CETP抑制劑的固體無定形分散體與增濃性聚合物的藥物組合物。
在本發(fā)明的第二方面，藥物組合物包含CETP抑制劑的固體無定形分散體與增濃性聚合物，該CETP抑制劑在沒有該增濃性聚合物的存在下，在任意pH1至8下，在水溶液中的溶解度小于約10μg/ml。
在本發(fā)明的第三方面，藥物組合物包含CETP抑制劑與增濃性聚合物的固體無定形分散體，該組合物提供CETP抑制劑在使用環(huán)境中的最大濃度至少約10倍于由包含等量CETP抑制劑且不含該聚合物的對照組合物所提供的最大濃度。本文所用的“使用環(huán)境”既可以是哺乳動物、特別是人GI道的體內(nèi)環(huán)境，也可以是供試溶液的體外環(huán)境，例如磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或模型禁食十二指腸(MFD)溶液。
在本發(fā)明的第四方面，藥物組合物包含CETP抑制劑與增濃性聚合物的固體無定形分散體，該組合物的相對口服生物利用度至少約4倍于由包含等量CETP抑制劑且不含該聚合物的對照組合物。
在本發(fā)明的第五方面，提供了一種用于治療哺乳動物(包括人類，男性或女性)動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖或內(nèi)毒素血癥的方法，該方法包括給需要這類治療的哺乳動物服用包含CETP抑制劑和增濃性聚合物的本發(fā)明組合物。
組合物可以做成各種劑型，包括立即釋放的和受控釋放的劑型，后者包括延遲和持續(xù)釋放的劑型。該組合物可以包括聚合物的共混物，可以進一步包括其他提高CETP抑制劑水性濃度的聚合物。
本發(fā)明的各個方面各自提供一個或多個下列優(yōu)點。本發(fā)明的組合物相對于不含增濃性聚合物的組合物而言，提高了CETP抑制劑的水性濃度，由于提供CETP抑制劑的水性濃度至少約10倍于不含增濃性聚合物的對照組合物。這類溶解度的提高意外地大于其他藥物類型分散體所觀察到的結(jié)果。因此，包含CETP抑制劑和增濃性聚合物的本發(fā)明組合物使CETP抑制劑達到適當功效所需的劑量得以減少。
事實上，本發(fā)明的組合物對有些CETP抑制劑經(jīng)常表現(xiàn)大得驚人的增強作用，相對于對照的結(jié)晶性組合物而言，濃度提高接近于50至500倍，在有些情況下高達80,000倍。對有些CETP抑制劑而言，這么大的增強作用是常規(guī)口服給藥所必要的。該組合物從而賦予疏水性、基本上不溶性CETP抑制劑在常規(guī)口服給藥劑量(藥物質(zhì)量)下的治療有效性。
本發(fā)明的上述目的與其他目的、特征和優(yōu)點在考慮下列本發(fā)明的詳細說明后將會更容易理解。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供CETP抑制劑與至少一種增濃性聚合物的組合物。正如背景部分所討論的，CETP抑制劑一般為(1)在生理學(xué)相關(guān)的pH(例如從1至8的任意pH)下，在約22℃的水溶液中測量的溶解度極低(也就是小于約10μg/ml)；(2)具有相對疏水的性質(zhì)；和(3)當以結(jié)晶狀態(tài)口服給藥時，具有相對低的生物利用度。因此，CETP抑制劑需要加以某種修飾或配制，以增強它們的溶解度，并從而實現(xiàn)良好的生物利用度。與其他用于配制微溶性、疏水性藥物的常規(guī)組合物相比，本發(fā)明的組合物驚人地在使用環(huán)境中水性濃度和生物利用度有非常大的增加。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)的知識相反，這些組合物為已被認為最難以配制成口服傳送的那些藥物提供最大的增強作用。具體地說，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將CETP抑制劑制成包含CETP抑制劑與增濃性聚合物的固體無定形分散體、優(yōu)選為均勻分散體，提高了CETP抑制劑的水性濃度以及相對生物利用度。現(xiàn)對于該組合物、CETP抑制劑、合適的聚合物和可選含有的賦形劑詳細討論如下。
CETP抑制劑與增濃性聚合物的組合物本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了任意低溶解度CETP抑制劑或任意受益于提高生物利用度或更快吸收的CETP抑制劑的實用性。本發(fā)明的組合物包含CETP抑制劑與至少一種增濃性聚合物的分散體。純狀態(tài)的CETP抑制劑可以是結(jié)晶性的或無定形的。優(yōu)選地，至少大部分CETP抑制劑在組合物中是無定形的。“無定形”簡單地表示CETP抑制劑呈非結(jié)晶性的狀態(tài)。本文所用的術(shù)語“大部分”CETP抑制劑是指至少60％的CETP抑制劑在組合物中呈無定形的形式，而不是結(jié)晶形式。優(yōu)選地，CETP抑制劑在分散體中是基本上無定形的。本文所用的“基本上無定形”是指結(jié)晶形式的CETP抑制劑的量不超過約25％。更優(yōu)選地，CETP抑制劑在分散體中是“幾乎完全無定形的”，這表示結(jié)晶形式的CETP抑制劑的量不超過約10％。結(jié)晶性CETP抑制劑的量可以利用粉末X-射線衍射、掃描電子顯微鏡(SEM)分析、示差掃描量熱法(DSC)或任意其他標準的定量測量法加以測量。
組合物可以含有約1至約80wt％CETP抑制劑，這取決于CETP抑制劑的劑量和增濃性聚合物的有效性。水性CETP抑制劑濃度和相對生物利用度的增強作用通常在低CETP抑制劑水平下是最好的，通常小于約25至40wt％。不過，由于劑型大小的實際限制，更高的CETP抑制劑水平經(jīng)常是優(yōu)選的，在很多情況下表現(xiàn)良好。
無定形CETP抑制劑可以在固體無定形分散體內(nèi)作為純相形式、作為CETP抑制劑均勻分布在整個聚合物中的固體溶液形式、或居于這些狀態(tài)和那些狀態(tài)之間的它們的任一組合形式存在。分散體優(yōu)選地是基本上均勻的，以便無定形CETP抑制劑盡可能均勻地分散在整個聚合物中。本文所用的“基本上均勻”表示存在于固體分散體內(nèi)相對純的無定形區(qū)域中的CETP抑制劑部分是比較小的，接近于CETP抑制劑總量的不到20％，優(yōu)選地不到10％。
盡管分散體可能具有一些富集CETP抑制劑的區(qū)域，不過優(yōu)選的是分散體本身具有單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)，這證明該分散體是基本上均勻的。這與純無定形CETP抑制劑顆粒與純無定形聚合物顆粒的簡單物理混合物形成反差，它一般顯示兩個不同的Tg，一個是CETP抑制劑的，一個是聚合物的。本文所用的Tg是特征性溫度，在該溫度下玻璃狀材料在逐漸加熱過程中經(jīng)歷比較快速的(例如10至100秒)物理變化，從玻璃態(tài)變?yōu)橄鹉z態(tài)。無定形材料、例如聚合物、藥物或分散體的Tg可以利用幾種技術(shù)測量，包括動態(tài)力學(xué)分析儀(DMA)、膨脹計、電介質(zhì)分析儀和示差掃描量熱計(DSC)。利用各種技術(shù)測量的精確值可能多少有些不同，但是通常彼此相差10至30℃。不管用哪種技術(shù)，當無定形分散體表現(xiàn)單一的Tg時，這表明分散體是基本上均勻的?；旧暇鶆虻谋景l(fā)明分散體相對于非均勻的分散體而言一般有更大的物理穩(wěn)定性，具有改進的增濃性質(zhì)并繼而具有高的生物利用度。
包含CETP抑制劑與增濃性聚合物的組合物在體外溶解試驗中增加了所溶解的CETP抑制劑的濃度。已經(jīng)確定，在禁食十二指腸模型(MFD)溶液或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中所進行的體外溶解試驗中，增加的藥物濃度是體內(nèi)性能和生物利用度的良好指標。適當?shù)腜BS溶液是一種水溶液，包含20mM磷酸鈉(Na2HPO4)、47mM磷酸鉀(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KCl，用NaOH調(diào)至pH6.5。適當?shù)腗FD溶液是同一PBS溶液，其中另外含有7.3mM牛磺膽酸鈉和1.4mM 1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿。確切地，本發(fā)明的組合物可以這樣進行溶解試驗，將其加入到MFD或PBS溶液中，攪拌，促進溶解。一般地，在這樣一種試驗中向該溶液中加入的組合物的量是這樣的，如果組合物中的全部藥物都溶解了，那么會產(chǎn)生這樣的一種CETP抑制劑濃度，它至少約10倍、優(yōu)選至少100倍于單獨CETP抑制劑在供試溶液中的平衡溶解度。為了證明甚至更高水平的所溶解的CETP抑制劑濃度，即使加入更大量的組合物也是可取的。
在一方面，本發(fā)明的組合物提供至少約10倍于對照組合物平衡濃度的最大藥物濃度(MDC)，對照組合物包含等量的CETP抑制劑，但是不含聚合物。換句話說，如果由對照組合物所提供的平衡濃度是1μg/ml，那么本發(fā)明的組合物提供至少約10μg/ml的MDC。對比組合物按照慣例是未分散的單獨的CETP抑制劑(例如，通常，單獨的結(jié)晶性CETP抑制劑，多數(shù)是熱力學(xué)穩(wěn)定的結(jié)晶形式，或者在CETP抑制劑的結(jié)晶形式未知的情況下，該對照組可以是單獨的無定形CETP抑制劑)或者是CETP抑制劑加上重量等于供試組合物中聚合物重量的惰性稀釋劑。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物達到的CETP抑制劑的MDC至少約50倍、更優(yōu)選至少約200倍、進而更優(yōu)選至少約500倍于對照組合物的平衡濃度。驚人的是，本發(fā)明可以實現(xiàn)水性濃度極大的增加。在有些情況下，由本發(fā)明組合物提供的CETP抑制劑的MDC是200倍至超過1000倍于對照組合物的平衡濃度。關(guān)于有些CETP抑制劑，由于它們的水溶解度極低，需要這樣極大的增加，使抑制劑在口服給藥時具有足夠的生物利用度。
作為替代選擇，本發(fā)明的組合物在水性使用環(huán)境中提供濃度-時間曲線下的面積(AUC)，在向使用環(huán)境引入之時與向使用環(huán)境引入之后270分鐘之間至少90分鐘的任一階段，至少5倍于包含等量未分散CETP抑制劑的對照組合物的面積。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物在水性使用環(huán)境中提供濃度-時間AUC，在向使用環(huán)境引入之時與向使用環(huán)境引入之后270分鐘之間至少90分鐘的任一階段至少約25倍、更優(yōu)選至少約100倍、進而更優(yōu)選至少約250倍于上述對照組合物。這么大的水性濃度-時間AUC值增強作用是驚人的，因為多數(shù)CETP抑制劑的水溶解度極低，并且是疏水性的。
在水溶液中評價增強的藥物濃度的典型體外試驗可以這樣進行，(1)在攪拌下向體外試驗介質(zhì)(通常是MFD或PBS溶液)中加入足量的對照組合物(通常是單獨的CETP抑制劑)，達到CETP抑制劑的平衡濃度；(2)在攪拌下在等同試驗介質(zhì)中加足量供試組合物(例如CETP抑制劑和聚合物)，這樣，如果全部CETP抑制劑溶解了，那么CETP抑制劑的理論濃度將超過CETP抑制劑的平衡濃度，倍數(shù)為至少10，優(yōu)選地倍數(shù)為至少100；和(3)將所測量的供試組合物在試驗介質(zhì)中的MDC和/或水性濃度-時間AUC與平衡濃度和/或?qū)φ战M合物的水性濃度-時間AUC進行比較。在進行這樣一種溶解試驗時，所用供試組合物或?qū)φ战M合物的量是這樣的如果全部CETP抑制劑溶解了，那么CETP抑制劑濃度將至少10倍、優(yōu)選至少100倍于平衡濃度。誠然，對于有些極不溶性CETP抑制劑來說，為了鑒定所達到的MDC，使用供試組合物的量可能有必要是這樣的如果全部CETP抑制劑溶解了，那么CETP抑制劑濃度將是10,000倍或甚至更多于CETP抑制劑的平衡濃度。
所溶解的CETP抑制劑的濃度作為時間的函數(shù)通常是這樣測量的將試驗介質(zhì)取樣，按試驗介質(zhì)中CETP抑制劑濃度對時間作圖，從而可以確定MDC。MDC是隨著試驗的持續(xù)而測量的所溶解的CETP抑制劑的最大值。CETP抑制劑的水性濃度-時間AUC是這樣計算的對在向水性使用環(huán)境引入組合物之時(時間等于零)與向使用環(huán)境引入之后270分鐘(時間等于270分鐘)之間的任意90分鐘階段的濃度-時間曲線求積分。通常，當組合物迅速——小于約30分鐘——達到它的MDC時，用于計算AUC的時間間隔是從等于零的時間到等于90分鐘的時間。不過，如果組合物在上述任意90分鐘時間階段內(nèi)的AUC滿足本發(fā)明的標準，那么該組合物是本發(fā)明的一部分。
為了避免CETP抑制劑的大顆粒要引起錯誤的測定，將供試溶液過濾或離心。“所溶解的CETP抑制劑”通常被視為通過0.45μm注射濾器的材料或者在離心后留在上清液中的材料。過濾可以利用13mm、0.45μm聚偏二氟乙烯注射濾器進行，Scientific Resources有售，商標為TITAN。離心通常是在聚丙烯微量離心試管內(nèi)進行的，在13,000G下離心60秒。可以采用其他相似的過濾或離心方法，得到有用的結(jié)果。例如，使用其他類型的微量濾器所得數(shù)值可能稍微高于或低于(10-40％)利用上述濾器所得數(shù)值，但是仍然可鑒定優(yōu)選的分散體。所公認的是這種“所溶解的CETP抑制劑”的定義不僅涵蓋單體溶劑化的CETP抑制劑分子，而且涵蓋廣泛的種類，例如具有亞微米量綱的聚合物/CETP抑制劑集合體，例如CETP抑制劑聚集體、聚合物與CETP抑制劑混合物的聚集體、膠束、聚合的膠束、膠?；蚣{米晶體、聚合物/CETP抑制劑配合物和其他這類含有CETP抑制劑的種類，它們存在于所指定的溶解試驗中的濾液或上清液中。
作為替代選擇，本發(fā)明的組合物當對人或其他動物的劑量口服給藥時，提供血液CETP抑制劑濃度中的AUC至少約4倍于當包含等量未分散藥物的對照組合物劑量時所觀察到的結(jié)果。令人關(guān)注的是這類組合物還可以被說成具有大約4的相對生物利用度。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物當對人或其他動物的劑量口服給藥時，提供血液CETP抑制劑濃度中的AUC至少約6倍、更優(yōu)選至少約10倍、進而更優(yōu)選至少約20倍于當包含等量未分散藥物的對照組合物給藥時所觀察到的結(jié)果。因而，可以在體外和/或體內(nèi)試驗中評價本發(fā)明的組合物。
可以在動物或人體內(nèi)試驗本發(fā)明分散體中CETP抑制劑的相對生物利用度，利用常規(guī)方法進行這樣一種測定。體內(nèi)試驗例如交叉研究，可以用于測定CETP抑制劑與增濃性聚合物的組合物是否提供了與上述包含CETP抑制劑但沒有聚合物存在的對照組合物相比增強了的相對生物利用度。在體內(nèi)交叉研究中，將CETP抑制劑與聚合物的“供試組合物”對半組受試者給藥，在適當?shù)臎_刷期(例如一周)后，對相同的受試者給以包含與“供試組合物”等量的CETP抑制劑(但是不含聚合物)的“對照組合物”。對另一半組先給以對照組合物，再給以供試組合物。測量相對生物利用度，它是對于試驗組測定的血液(血清或血漿)濃度-時間曲線下面積(AUC)除以由對照組合物提供的血液AUC。優(yōu)選地，這種試驗/對照比是對于每個受試者測定的，然后對研究中的全部受試者求平均值。體內(nèi)AUC測定可以這樣進行，以血清或血漿藥物濃度為縱坐標(y軸)對時間為橫坐標(x軸)，作圖。
因而，如上所述，本發(fā)明的一種實施方式中，供試組合物的相對生物利用度至少是約4，相對于上述包含CETP抑制劑但沒有聚合物的對照組合物而言。(也就是說，由供試組合物提供的體內(nèi)AUC至少約4倍于由對照組合物提供的體內(nèi)AUC)。在優(yōu)選的發(fā)明實施方式中，供試組合物的相對生物利用度至少是約6，進而更優(yōu)選至少是約10，相對于上述包含CETP抑制劑但沒有聚合物存在的對照組合物而言。AUC的測定是熟知的工藝，例如描述在Welling，＂Pharmacokinetics Processes andMathematics，＂ACS Monograph 185(1986)中。
當CETP抑制劑的“絕對生物利用度”小于約5％、優(yōu)選小于約1％時，本發(fā)明的組合物具有特別的實用性?！敖^對生物利用度”表示供試組合物口服給藥的血漿或血清藥物濃度-時間曲線下面積與CETP抑制劑溶液(或者若結(jié)晶形式未知，則為最低能量的無定形CETP抑制劑)靜脈內(nèi)給藥所得面積之比。在測定CETP抑制劑的絕對生物利用度時必須加以小心，因為在靜脈內(nèi)給藥時它們的低溶解度能夠?qū)е陆Y(jié)晶形式的沉淀，引起絕對生物利用度計算的不準確。關(guān)于絕對生物利用度小于約5％的CETP抑制劑，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地提供相對生物利用度至少約6倍于上述包含CETP抑制劑但沒有聚合物存在的對照組合物。更優(yōu)選地，當CETP抑制劑的絕對生物利用度小于約1％時，本發(fā)明的組合物提供相對生物利用度至少約10倍、進而更優(yōu)選至少約20倍于上述對照組合物。
膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑本發(fā)明可用于CETP抑制劑，它們具有足夠低的水溶解度、低生物利用度或緩慢的吸收速率，因而需要增加它們在水性使用環(huán)境中的濃度。因此，任何時候只要有需要升高CETP抑制劑在使用環(huán)境中的水性濃度，這時本發(fā)明將體現(xiàn)出它的效用。CETP抑制劑是“基本上水不溶性的”，這意味著在任意生理學(xué)相關(guān)的pH(例如pH1-8)和約22℃下，CETP抑制劑具有小于約0.01mg/ml(或10μg/ml)的最低水溶解度。(除非另有指定，本文和權(quán)利要求書中所涉及的水溶解度均在約22℃下測定)。隨著CETP抑制劑的溶解度降低，本發(fā)明的組合物體現(xiàn)了更大的實用性，因而溶解度小于約2μg/ml的CETP抑制劑是優(yōu)選的，進而更優(yōu)選溶解度小于約0.5μg/ml的CETP抑制劑。很多CETP抑制劑甚至具有更低的溶解度(有些甚至小于0.1μg/ml)，為在實際劑量下達到有效血漿濃度需要戲劇性的濃度增強作用，以在口服給藥后足以是生物可利用的。
一般地，可以說CETP抑制劑的劑量-水溶解度之比大于約100ml，其中溶解度(mg/ml)是在任意生理學(xué)相關(guān)的水溶液(例如pH值從1至8)中觀察到的最小值，包括USP模擬胃和腸的緩沖液，劑量以mg計。如上所述，隨著CETP抑制劑的溶解度降低和劑量增加，本發(fā)明的組合物體現(xiàn)出更大的實用性。因而，隨著劑量-溶解度之比增加，這些組合物是優(yōu)選的，并因而優(yōu)選劑量-溶解度之比大于1000ml，更優(yōu)選劑量-溶解度之比大于約5000ml。
很多CETP抑制劑的口服傳送是特別困難的，因為它們的水溶解度通常是極低的，通常小于2μg/ml，經(jīng)常小于0.1μg/ml。這么低的溶解度是CETP結(jié)合的分子種類特定結(jié)構(gòu)特征的直接后果，這些種類因而作為CETP抑制劑。這種低溶解度主要是由于CETP抑制劑的疏水性。Clog P被定義為藥物在辛醇中的溶解度與藥物在水中的溶解度之比的以10為底的對數(shù)，是廣泛接受的疏水性量度。一般地，CETP抑制劑的Clog P值大于4，經(jīng)常大于5至7。因而，CETP抑制劑類的疏水性和不溶性是口服傳送中的一種特殊困難。通過實際劑量藥物的口服給藥達到治療性血液藥物水平一般需要藥物在胃腸液中的濃度有很大的增加和生物利用度得到很大增加。藥物在胃腸液中的濃度的增加通常需要是至少約10倍，經(jīng)常至少約50倍或進而至少約200倍，以達到所需血液水平。驚人的是，本發(fā)明的分散體已被證實對藥物濃度和生物利用度具有所需的巨大增強作用。
與常規(guī)的知識相反，隨著溶解度降低和疏水性增加，CETP抑制劑的水性濃度和生物利用度的相對增強程度通常是提高了。事實上，本發(fā)明人已經(jīng)認識到一小類這些CETP抑制劑基本上是水不溶性的、高疏水性的，并且是由一組物理性質(zhì)來表征的。當利用本發(fā)明的組合物配制時，這小類表現(xiàn)為水性濃度和生物利用度有戲劇性增強。
這一小類基本上不溶性、疏水性CETP抑制劑的第一個性質(zhì)是極低的水溶解度。極低的水溶解度意味著在生理學(xué)相關(guān)的pH(pH1-8)下最小水溶解度小于約10μg/ml，優(yōu)選小于約1μg/ml。
第二個性質(zhì)是非常高的劑量-溶解度之比。當藥物按常規(guī)方式口服給藥時，極低的溶解度經(jīng)常引起藥物從胃腸道液中吸收微弱或緩慢。對于極低溶解度的藥物，微弱的吸收一般隨著劑量(口服藥物)增加而逐漸變得更加困難。因而，這小類基本上不溶性、疏水性CETP抑制劑的第二個性質(zhì)是非常高的劑量(mg)與溶解度(mg/ml)之比(ml)?！胺浅８叩膭┝?溶解度之比”是指劑量-溶解度之比是至少1,000ml，優(yōu)選至少5,000ml，更優(yōu)選至少10,000ml。
這一小類基本上不溶性、疏水性CETP抑制劑的第三個性質(zhì)是它們是極其疏水性的。極其疏水性是指藥物的Clog P值是至少4.0，優(yōu)選至少5.0，更優(yōu)選至少5.5。
這一小類基本上不溶性CETP抑制劑的第四個性質(zhì)是它們具有低熔點。一般地，這小類藥物的熔點將為約150℃或以下、優(yōu)選約140℃或以下。
首先，具有這四種性質(zhì)的某些或全部的結(jié)果，使這小類CETP抑制劑通常具有非常低的絕對生物利用度。具體地，當以未分散的狀態(tài)口服給藥時，這小類藥物的絕對生物利用度小于約10％，更經(jīng)常小于約5％。
關(guān)于這小類CETP抑制劑，當分散在分散體中時，CETP抑制劑應(yīng)當至少是基本上無定形的，更優(yōu)選地是幾乎完全無定形的。另外，分散體應(yīng)當是基本上均勻的。正如下文所討論的，這類分散體可以是通過溶劑處理、優(yōu)選通過噴霧干燥制成的。當按這種方式制備時，這類基本上不溶性、疏水性CETP抑制劑經(jīng)常在使用環(huán)境中的水性濃度和在口服給藥時的生物利用度表現(xiàn)出戲劇性的增強作用。增強作用的程度將取決于特定的增濃性聚合物，當使用優(yōu)選的增濃性聚合物時(正如下文所討論的)，這類組合物可以提供水性使用環(huán)境中的MDC至少約50倍、優(yōu)選至少約200倍于包含等量本質(zhì)上不溶性、疏水性CETP抑制劑但不含增濃性聚合物的對照組合物的平衡濃度。同樣，該組合物還在水性使用環(huán)境中顯示AUC在向使用環(huán)境引入之時與向使用環(huán)境引入之后270分鐘之間的任意至少90分鐘階段的至少約25倍、優(yōu)選至少約100倍于包含等量藥物但不含增濃性聚合物的對照組合物。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)向特異性CETP抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，體現(xiàn)本發(fā)明效用的一類CETP抑制劑由氧基取代的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉組成，具有式I結(jié)構(gòu) 式I和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RI-1是氫、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XI是-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI或-N-(YI)2；其中YI在每次出現(xiàn)時獨立地是ZI或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，和所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被ZI單-取代；其中ZI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZI取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RI-3是氫或QI；其中QI是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被VI單-取代；其中VI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VI取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還可選地被一至九個氟取代；RI-4是QI-1或VI-1；其中QI-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被VI-1單-取代；其中VI-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VI-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中RI-3必須含有VI或者RI-4必須含有VI-1；和RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自獨立地是氫、羥基或氧基，其中所述氧基被TI或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至十二元直鏈或支鏈碳鏈取代，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被TI單-取代；其中TI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TI取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代。
式I化合物公開在普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/390,731中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式I化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-乙氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁?；?6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[1-(2-乙基丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，鹽酸鹽。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉組成，具有式II結(jié)構(gòu) 式II
和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RII-1是氫、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XII是-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每次出現(xiàn)時獨立地是ZII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZII單-取代；ZII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZII取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RII-3是氫或QII；其中QII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VII單-取代；其中VII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VII取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選地被一至九個氟取代；RII-4是QII-1或VII-1；其中QII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VII-1單-取代；其中VII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VII-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可選地被一至九個氟取代；其中RII-3必須含有VII或者RII-4必須含有VII-1；RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自獨立地是氫、一個鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵被TII或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被TII單-取代；其中TII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TII取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其條件是至少一個取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8不是氫，并且不通過氧基與喹啉部分連接。
式II化合物公開在普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/390,273中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式II化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由成環(huán)的4-羧基氨基-2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉組成，具有式III結(jié)構(gòu) 式III和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RIII-1是氫、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII是羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；XIII是-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；其中YIII在每次出現(xiàn)時獨立地是ZIII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZIII單-取代；其中ZIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZIII取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基可選地被一至九個氟取代；RIII-3是氫或QIII；其中QIII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIII單-取代；其中VIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VIII取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選地被一至九個氟取代；RIII-4是QIII-1或VIII-1；其中QIII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIII-1單-取代；其中VIII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VIII-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可選地被一至九個氟取代；其中RIII-3必須含有VIII或者RIII-4必須含有VIII-1；和
RIII-5與RIII-6、或RIII-6與RIII-7、和/或RIII-7與RIII-8連接在一起，構(gòu)成至少一個部分飽和或完全不飽和的四至八元環(huán)，可選地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由RIII-5與RIII-6、或RIII-6與RIII-7、和/或RIII-7與RIII-8所構(gòu)成的環(huán)可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基可選地被一至九個氟取代；其條件是根據(jù)具體情況，不構(gòu)成至少一個環(huán)的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8各自獨立地是氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基可選地具有一至九個氟。
式III化合物公開在普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/390,738中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式III化合物之一[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-2-硫雜-5-氮雜-環(huán)戊二烯并[b]萘-5-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氫-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-羧酸丙酯；[9R，9S]9-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-6-羧酸乙酯；[6S，8R]6-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-9-羧酸乙酯。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由4-羧基氨基-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉組成，具有式IV結(jié)構(gòu) 式IV和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RIV-1是氫、YIV、WIV-XIV、WIV-YIV；其中WIV是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XIV是-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每次出現(xiàn)時獨立地是ZIV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZIV單-取代；其中ZIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZIV取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RIV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代；或者所述RIV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至七元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述RIV-2環(huán)可選地通過(C1-C4)烷基連接；其中所述RIV-2環(huán)可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基單-、二-或三-取代；其條件是RIV-2不是甲基；RIV-3是氫或QIV；其中QIV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被VIV單-取代；其中VIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VIV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還可選地被一至九個氟取代；
RIV-4是QIV-1或VIV-1；其中QIV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIV-1單-取代；其中VIV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VIV-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中RIV-3必須含有VIV或者RIV-4必須含有VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨立地是氫、一個鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵被TIV或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被TIV單-取代；其中TIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TIV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；和其中RIV-5與RIV-6、或RIV-6與RIV-7、和/或RIV-7與RIV-8還可以連接在一起，可以構(gòu)成至少一個部分飽和或完全不飽和的四至八元環(huán)，可選地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由RIV-5與RIV-6、或RIV-6與RIV-7、和/或RIV-7與RIV-8所構(gòu)成的環(huán)可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其條件是若RIV-2是羧基或(C1-C4)烷基羧基，則RIV-1不是氫。
式IV化合物公開在普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/391,152中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式IV化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]2-環(huán)丙基-4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由4-氨基取代的-2-取代的-1，2，3，4-四氫喹啉組成，具有式V結(jié)構(gòu) 式V和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RV-I是YV、WV-XV或WV-YV；其中WV是羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；籜V是-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每次出現(xiàn)時獨立地是ZV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZV單-取代；
其中ZV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZV取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代；或者所述RV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至七元環(huán)可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述RV-2環(huán)可選地通過(C1-C4)烷基連接；其中所述RV-2環(huán)可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基單-、二-或三-取代；RV-3是氫或QV；其中QV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VV單-取代；
其中VV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲酰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還可選地被一至九個氟取代；RV-4是氰基、甲?；?、WV-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亞烷基VV-1或VV-2；其中WV-1是羰基、硫代羰基、SO或SO2，其中QV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VV-1單-取代；其中VV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VV-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中VV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至七元環(huán)，含有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；
其中所述VV-2取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基或氧代基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C2)烷基可選地具有一至五個氟；其中RV-4不包括直接與C4氮連接的氧羰基；其中RV-3必須含有VV或者RV-4必須含有VV-1；RV-5、RV-6、RV-7和RV-8獨立地是氫、一個鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵被TV或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被TV單-取代；其中TV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地具有一至九個氟；其中RV-5與RV-6、或RV-6與RV-7、和/或RV-7與RV-8還可以連接在一起，可以構(gòu)成至少一個部分飽和或完全不飽和的四至八元環(huán)，可選地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由RV-5與RV-6、或RV-6與RV-7、和/或RV-7與RV-8所構(gòu)成的環(huán)可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地具有一至九個氟。
式V化合物公開在普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/391,313中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式V化合物之一[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-t乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)～氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由環(huán)烷基-吡啶組成，具有式VI結(jié)構(gòu) 式VI和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中AVI表示含有6至10個碳原子的芳基，它可選地被至多五個相同或不同的取代基取代，取代基是鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或各自含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基或烷氧基，或者是根據(jù)式-NRVI-3RVI-4的基團，其中RVI-3和RVI-4是相同或不同的，表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DVI表示含有6至10個碳原子的芳基，它可選地被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者是根據(jù)式RVI-5-LVI-、 或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基團，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此獨立地表示含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、含有6至10個碳原子的芳基、或5-至7-元可選苯并縮合的、飽和或不飽和的單-、二-或三-環(huán)的雜環(huán)，含有至多4個選自S、N和/或O的雜原子，其中在含氮環(huán)也經(jīng)由N官能的情況下，這些環(huán)可選地被至多五個相同或不同的取代基取代，取代基是鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、各自含有6至10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基、或可選苯并稠合的含有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的芳族5-至7-元雜環(huán)、和/或是根據(jù)式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基團，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此獨立地表示含有6至10個碳原子的芳基，它繼而被至多兩個相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，RVI-13和RVI-14是相同或不同的，具有上文給出的RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-5和/或RVI-6表示根據(jù)下式的基團 或 RVI-7表示氫或鹵素，RVI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或根據(jù)式-NRVI-15RVI-16的基團，其中RVI-15和RVI-16是相同或不同的，具有上文給出的RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-7和RVI-8一起構(gòu)成根據(jù)式＝O或＝NRVI-17的基團，其中RVI-17表示氫、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，LVI表示直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈，各自含有至多8個碳原子，它們可選地被至多兩個羥基取代，TVI和XVI是相同或不同的，表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TVI或XVI表示一個鍵，VVI表示氧或硫原子、或-NRVI-18基團，其中RVI-18表示氫、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；
EVI表示含有3至8個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被含有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者表示苯基，它可選地被鹵素或三氟甲基取代；RVI-1和RVI-2一起構(gòu)成含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它必須被羰基和/或根據(jù)下式的基團取代 -ORVI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的數(shù)字，RVI-19表示氫原子、含有3至7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被羥基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或苯基取代，它繼而可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基或四唑-取代的苯基取代，和可選被根據(jù)式-ORVI-22的基團取代的烷基，其中RVI-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；?、或芐基，或者RVI-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，它可選地被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈氟代酰基，RVI-20和RVI-21是相同或不同的，表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RVI-20和RVI-21一起構(gòu)成3-至6-元碳環(huán)，并且所構(gòu)成的碳環(huán)可選地還成雙地被至多六個相同或不同的取代基可選地取代，取代基是三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自含有3至7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它繼而被至多兩個相同或不同的取代基取代，取代基是羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、各自含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋然?或苯基，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)可選地還成雙地被至多五個相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺酰芐基，它們繼而可選地被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地是根據(jù)下式的基團 -SO2-C6H5、-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，其中c是等于1、2、3或4的數(shù)字，d是等于0或1的數(shù)字，RVI-23和RVI-24是相同或不同的并表示氫、含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它可選地被至多兩個相同或不同的取代基取代，取代基是鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)可選地被根據(jù)下式的螺旋連接的基團取代 或 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y’VI一起構(gòu)成2-至6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，f是等于1或2的數(shù)字，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31是相同或不同的，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自一起表示含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自一起構(gòu)成根據(jù)下式的基團 其中WVI具有上文給出的含義，
g是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，RVI-32和RVI-33一起構(gòu)成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或根據(jù)式SO、SO2或-NRVI-34的基團，其中RVI-34表示氫原子、苯基、芐基、或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，及其鹽和N-氧化物，除了5(6H)-喹諾酮、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基以外。
式VI化合物公開在歐洲專利申請No.EP 818448A1中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式VI化合物之一2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮；[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由取代的吡啶組成，具有式VII結(jié)構(gòu) 式VII或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變體，
其中RVII-2和RVII-6獨立地選自氫、羥基、烷基、氟代烷基、氟代芳烷基、氯氟代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧羰基；其條件是至少一個RVII-2和RVII-6是氟代烷基、氯氟代烷基或烷氧基烷基；RVII-3選自羥基、酰氨基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥甲基、-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7選自氫、烷基和氰基烷基；和 其中RVII-15a選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基，RVII-16a選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷酰氧基、鏈烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、雜環(huán)酰氧基、烷氧羰基、鏈烯氧羰基、炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環(huán)氧羰基、硫代、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二雜芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、三烷基甲硅烷基、三鏈烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)——其中RVII-8a和RVII-8b獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基——、-SO2RVII-9——其中RVII-9選自羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基——、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)——其中RVII-10a和RVII-10b獨立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基——、和-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)——其中RVII-11a和RVII-11b獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-5選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷基碳酰氧基烷基、鏈烯基碳酰氧基烷基、炔基碳酰氧基烷基、芳基碳酰氧基烷基、雜芳基碳酰氧基烷基、雜環(huán)基碳酰氧基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環(huán)氧基烷基、烷氧基鏈烯基、鏈烯氧基鏈烯基、炔氧基鏈烯基、芳氧基鏈烯基、雜芳氧基鏈烯基、雜環(huán)氧基鏈烯基、氰基、羥甲基、-CO2RVII-14——其中RVII-14選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-15b選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基，RVII-16a選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基；
其中RVII-17和RVII-18獨立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-19選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基雜芳基、氨基雜環(huán)基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基，RVII-21選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，RVII-22選自亞烷基或亞芳基，和RVII-23選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-24選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳鏈烯基和芳炔基； 其中RVII-25是亞雜環(huán)基； 其中RVII-26和RVII-27獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-28和RVII-29獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-30和RVII-31獨立地是烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；和 其中RVII-32和RVII-33獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； C≡C-SI(RVII-36)3，其中RVII-36選自烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-37和RVII-38獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-39選自氫、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基，RVII-40選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基鏈烯氧基、雜環(huán)基炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基；-N＝RVII-41其中RVII-41是亞雜環(huán)基； 其中RVII-42選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-43選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-44選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基雜芳基和氨基羰基雜環(huán)基；-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-47選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-48選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-49選自烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-50選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基； 其中RVII-51選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；和
其中RVII-53選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其條件是若RVII-5選自雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基鏈烯基，則對應(yīng)雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基烯基的雜環(huán)基基團不是δ-內(nèi)酯；和其條件是若RVII-4是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且RVII-2與RVII-6之一是三氟甲基，則RVII-2與RVII-6的另一個是二氟甲基。
式VII化合物公開在WO 99/41237A1中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式VII化合物5，5’-二硫代雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸二甲酯]。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由取代的吡啶和聯(lián)苯組成，具有式VIII結(jié)構(gòu) 式VIII或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體，其中AVIII代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-1RVIII-2基團取代，其中RVIII-1和RVIII-2是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DVIII代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它被羥基取代，EVIII和LVIII是相同或不同的，代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基取代，或者代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者EVIII具有上述含義，
LVIII在這種情況下代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸〈?、或被式-NRVIII-3RVIII-4基團取代，其中RVIII-3和RVIII-4是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，或者EVIII代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸〈?、或被式-NRVIII-5RVIII-6基團取代，其中RVIII-5和RVIII-6是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，LVIII在這種情況下代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基；TVIII代表下式基團RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8是相同或不同的，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，或者表示具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族——可選苯并縮合的——雜環(huán)化合物，它們可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基取代、或被各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、烷氧基或烷氧羰基取代、或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，它們繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或這些環(huán)被下式基團取代-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，
XVIII表示具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或鏈烯基鏈，它們可選地被羥基取代至多2次，RVIII-9表示氫，和RVIII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、巰基、三氟甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或下式的基團-NRVIII-13RVIII-14，其中RVIII-13和RVIII-14是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，或者RVIII-9和RVIII-10與碳原子一起構(gòu)成羰基。
式VIII化合物公開在WO 98/04528中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
體現(xiàn)本發(fā)明實用性的另一類CETP抑制劑由取代的1，2，4-三唑組成，具有式IX結(jié)構(gòu) 式IX或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變體；其中RIX-1選自高級烷基、高級鏈烯基、高級炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和環(huán)烷基烷基；RIX-2選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中RIX-2在可取代的位置上被一個或多個基團可選地取代，取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷氧基、鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺?；?、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基；和RIX-3選自氫、-SH和鹵素；其條件是若RIX-1是高級烷基且RIX-3是-SH，則RIX-2不能是苯基或4-甲基苯基。
式IX化合物公開在WO 99/14204中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式IX化合物2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-環(huán)己基-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基-5-氮苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺酰苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；
2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；和2，4-二氫-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由雜四氫喹啉組成，具有式X結(jié)構(gòu) 式X和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、立體異構(gòu)體或N-氧化物；其中AX代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或5-至7-元飽和、部分飽和或不飽和的、可選苯并稠合的雜環(huán)，含有至多3個選自S、N和/或O的雜原子，在飽和雜環(huán)的情況下與氮官能鍵合，可選地橋連之，其中上面提到的芳族系統(tǒng)可選地被相同或不同的取代基取代至多5次，取代基是鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、羥基烷基或烷氧基、或式-NRX-3RX-4基團，其中RX-3和RX-4是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者AX代表下式基團 DX代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者它代表下式基團RX-5-LX-， 或RX-9-TX-VX-XX-其中RX-5、RX-6和RX-9彼此獨立地表示具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、或具有6至10個碳原子的芳基、或5-至7-元芳族的可選苯并稠合的飽和或不飽和的單-、二-或三-環(huán)的含S、N和/或O雜環(huán)，其中在含氮芳族環(huán)經(jīng)N官能的情況下，這些環(huán)被至多5個相同或不同的取代基可選地取代，是被鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基，被各自具有6至10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基或被可選苯并縮合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的芳族5-至7-元雜環(huán)取代，和/或被式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12或-NRX-13RX-14基團取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此獨立地表示具有6至10個碳原子的芳基，它繼而被至多2個相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、鹵素或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，RX-13和RX-14是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含義，或者RX-5和/或RX-6表示下式基團 或 RX-7表示氫或鹵素，RX-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NRX-15RX-16基團，其中RX-15和RX-16是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含義，或者RX-7和RX-8一起構(gòu)成式＝O或＝NRX-17基團，其中RX-17表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；琇X表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈，它們可選地被至多2個羥基取代，TX和XX是相同或不同的，表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TX或XX表示一個鍵，VX代表氧或硫原子或-NRX-18基團，其中RX-18表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EX代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者代表苯基，它可選地被鹵素或三氟甲基取代；RX-1和RX-2一起構(gòu)成具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它必須被羰基和/或下式基團取代 -ORX-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的數(shù)字，RX-19表示氫、具有3至7個碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可選地被羥基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基取代，它繼而可能被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或被四唑-取代的苯基取代，和烷基，可選地被式-ORX-22基團取代，其中RX-22表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或者RX-19表示具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，它可選地被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者它表示具有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟代?；?，RX-20和RX-21是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RX-20和RX-21一起構(gòu)成3-至6-元碳環(huán)，所構(gòu)成的碳環(huán)可選地還成雙地被至多六個相同或不同的取代基可選地取代，是被三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自具有3至7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，被各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，它繼而被至多2個相同或不同的羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲酰基、各自具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋驶?或苯基取代，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)被至多5個相同或不同的取代基可選地還成雙地取代，取代基是苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺酰基芐基，它們繼而可選地被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地被下式基團取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，其中c表示等于1、2、3或4的數(shù)字，d表示等于0或1的數(shù)字，RX-23和RX-24是相同或不同的，表示氫、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它至多2次相同或不同地被可選地取代，是被鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)可選地被具有下式的螺旋連接的基團取代 或 其中WX表示氧原子或硫原子，YX和Y’X一起構(gòu)成2-至6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，f是等于1或2的數(shù)字，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31是相同或不同的，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RX-25與RX-26或RX-27與RX-28分別一起構(gòu)成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RX-25與RX-26或RX-27與RX-28各自一起構(gòu)成具有下式的基團 其中WX具有上文給出的含義，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，RX-32和RX-33一起構(gòu)成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或具有式SO、SO2或-NRX-34的基團，其中RX-34表示氫、苯基、芐基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
式X化合物公開在WO 99/14215中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式X化合物2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲?；?benxoyl))-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基芐基)-5，6，7，8-四氫喹啉。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由取代的四氫萘和類似化合物組成，具有式XI結(jié)構(gòu) 式XI及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和鹽；其中AXI代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者代表具有6至10個碳原子的芳基，或者代表5-至7-元飽和、部分不飽和或不飽和的、可能苯并縮合的雜環(huán)，含有至多4個選自S、N和/或O的雜原子，其中上面提到的芳基和雜環(huán)系統(tǒng)被相同或不同的取代基取代至多5次，是被鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基，或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；?、羥基烷基、烷硫基、烷氧羰基、氧基烷氧羰基或烷氧基，或被式-NRXI-3RXI-4基團，其中RXI-3和RXI-4是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DXI代表下式基團RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-，其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此獨立地表示具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或者表示具有6至10個碳原子的芳基，或者表示5-至7-元可能苯并稠合的、飽和或不飽和的單-、二-或三-環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自S、N和/或O的雜原子，其中在含氮環(huán)也經(jīng)N官能的情況下，這些環(huán)可能被相同或不同的取代基取代至多5次，是被鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基，被各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基，被各自具有6至10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基，或被可能苯并稠合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的芳族5-至7-元雜環(huán)，和/或被式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14基團取代，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此獨立地表示具有6至10個碳原子的芳基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被苯基、鹵素或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，RXI-13和RXI-14是相同或不同的，具有上面關(guān)于RXI-3和RXI-4所給出的含義，或者RXI-5和/或RXI-6表示下式基團 或 RXI-7表示氫、鹵素或甲基，和
RXI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NRXI-15RXI-16基團，其中RXI-15和RXI-16是相同或不同的，具有上面關(guān)于RXI-3和RXI-4所給出的含義，或者RXI-7和RXI-8一起構(gòu)成式＝O或＝NRXI-17基團，其中RXI-17表示氫或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或酰基，LXI表示直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈，各自具有至多8個碳原子，它可能被羥基取代至多2次，TXI和XXI是相同或不同的，表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TXI或XXI表示一個鍵，VXI代表氧或硫原子或-NRXI-18基團，其中RXI-18表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EXI代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可能被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者代表苯基，它可能被鹵素或三氟甲基取代；RXI-1和RXI-2一起構(gòu)成具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它必須被羰基和/或下式基團取代 -ORXI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示數(shù)字1、2或3，RXI-19表示氫、具有3至7個碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可能被羥基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或苯基取代，它本身可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或四唑取代的苯基取代，并且烷基可能被式-ORXI-22基團取代，其中
RXI-22表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基或芐基，或者RXI-19表示具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈酰基或苯甲?；?，它可能被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示具有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟代酰基，RXI-20和RXI-21是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RXI-20和RXI-21一起構(gòu)成3-至6-元碳環(huán)，并且可能也是成雙地，由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能被相同或不同的取代基取代至多6次，是被三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基各自具有3至7個碳原子，被直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基各自具有至多6個碳原子，或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒅辨溁蛑ф溚檠趸?、氧基?；螋驶髯跃哂兄炼?個碳原子、和/或苯基，它本身可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能和成雙地被相同或不同的取代基取代至多5次，是被苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰基芐基，它們本身可能被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能被下式基團取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，RXI-23和RXI-24是相同或不同的，表示氫、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它可能被鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代相同或不同的至多2次，和/或由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能被下式螺旋連接的基團取代 或 其中WXI表示氧原子或硫原子，YXI和Y’XI一起構(gòu)成2-至6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)字1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31是相同或不同的，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素、或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起構(gòu)成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起構(gòu)成下式基團 其中WXI具有上文給出的含義，g是數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起構(gòu)成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或式SO、SO2或-NRXI-34基團，其中RXI-34表示氫、苯基、芐基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
式XI化合物公開在WO 99/14174中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由2-芳基-取代的吡啶組成，具有式(XII)結(jié)構(gòu) 式XII或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中AXII和EXII是相同或不同的，代表具有6至10個碳原子的芳基，它可能被相同或不同的取代基取代至多5次，是被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，被直鏈或支鏈烷基、?；⒘u基烷基或烷氧基各自具有至多7個碳原子，或被式-NRXII-1RXII-2基團取代，其中RXII-1和RXII-2是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DXII代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它被羥基取代；LXII代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可能被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代；TXII代表式RXII-3-XXII-或以下基團 基團，其中RXII-3和RXII-4是相同或不同的，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、具有6至10個碳原子的芳基、或具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的可能苯并稠合的雜環(huán)，它們可能被相同或不同的取代基取代至多3次，是被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、硝基，被直鏈或支鏈烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基各自具有至多6個碳原子，或被苯基、苯氧基或苯硫基，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中這些環(huán)可能被式-NRXII-7RXII-8基團取代，其中RXII-7和RXII-8是相同或不同的，具有上文給出的RXII-1和RXII-2的含義，XXII是各自具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，可能被羥基或鹵素取代至多2次，RXII-5代表氫，和RXII-6表示氫、鹵素、巰基、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或式-NRXII-9RXII-10基團，其中RXII-9和RXII-10是相同或不同的，具有上文給出的RXII-1和RXII-2的含義，或者RXII-5和RXII-6與碳原子一起構(gòu)成羰基。
式XII化合物公開在EP 796846-A1中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式XII化合物4，6-雙-(對-氟苯基)-2-異丙基-3-[(對-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羥基乙基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-(羥甲基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙烯基]-3-(羥甲基)吡啶。
體現(xiàn)本發(fā)明效用的另一類CETP抑制劑由式XIII化合物組成 式XIII或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物；其中RXIII是直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；直鏈或支鏈(C2-C10)鏈烯基；鹵代(C1-C4)低級烷基；可以被取代的(C3-C10)環(huán)烷基；可以被取代的(C5-C8)環(huán)烯基；可以被取代的(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C10)烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或可以被取代的具有1至3個氮原子、氧原子或硫原子的5-或6-元雜環(huán)基；XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XXIII-4可以相同或不同，分別是氫原子；鹵原子；(C1-C4)低級烷基；鹵代(C1-C4)低級烷基；(C1-C4)低級烷氧基；氰基；硝基；?；?；或芳基；YXIII是CO-；或SO2-；和ZXIII是氫原子；或巰基保護基團。
式XIII化合物公開在WO 98/35937中，其完整公開內(nèi)容引用在此作為參考。
在優(yōu)選的實施方式中，CETP抑制劑選自下列式XIII化合物N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[2，2-二甲基丙酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-甲基環(huán)己烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)戊烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)己烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(2-乙基丁基)-環(huán)己烷羧酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-羧酰胺；硫代丙酸，2-甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；硫代丙酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；和硫代乙酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯。
增濃性聚合物適合用在本發(fā)明組合物中的增濃性聚合物應(yīng)當是惰性的，也就是說它們不與CETP抑制劑發(fā)生不利的化學(xué)反應(yīng)，是藥學(xué)上可接受的，在生理學(xué)相關(guān)的pH(例如1-8)下在水溶液中具有至少一定的溶解度。該聚合物可以是中性的或可電離的，應(yīng)當在至少一部分pH1-8范圍內(nèi)具有至少0.1mg/ml的水溶解度。
該聚合物是“增濃性聚合物”，這意味著它滿足下列條件的至少一個，更優(yōu)選地兩個條件都滿足。第一個條件是增濃性聚合物增加CETP抑制劑在使用環(huán)境中的MDC，相對于由等量CETP抑制劑組成但沒有聚合物的對照組合物而言。也就是說，一旦向使用環(huán)境引入組合物，聚合物即增加CETP抑制劑的水性濃度，相對于對照組合物而言。優(yōu)選地，聚合物增加CETP抑制劑在水溶液中的MDC至少10倍于對照組合物，優(yōu)選至少50倍，更優(yōu)選至少200倍。甚至更優(yōu)選地，聚合物增加CETP抑制劑在水溶液中的MDC至少500倍，最優(yōu)選至少1000倍。這么大的增強作用可能是必要的，目的是為有些極其水不溶性CETP抑制劑通過口服給藥達到有效的血液水平。第二個條件是增濃性聚合物增加CETP抑制劑在使用環(huán)境中的AUC，相對于上述由CETP抑制劑組成但沒有聚合物的對照組合物而言。也就是說，在使用環(huán)境中，包含CETP抑制劑和增濃性聚合物的組合物提供濃度-時間曲線下面積(AUC)在向使用環(huán)境引入之時與向使用環(huán)境引入之后約270分鐘之間的任意90分鐘期間至少5倍于包含等量CETP抑制劑但沒有聚合物的對照組合物。優(yōu)選地，由組合物所提供的AUC至少25倍、更優(yōu)選至少100倍、進而更優(yōu)選至少250倍于對照組合物。
適用于本發(fā)明的增濃性聚合物可以是纖維素的或非纖維素的。聚合物在水溶液中可以是中性的或可電離的。其中，可電離的和纖維素聚合物是優(yōu)選的，可電離的纖維素聚合物是更優(yōu)選的。
優(yōu)選的一類聚合物包含實質(zhì)上是“兩親性”聚合物，這意味著聚合物具有疏水性和親水性部分。疏水性部分可以包含脂族或芳族烴基等。親水性部分可以包含可電離的或不可電離但能夠形成氫鍵的基團，例如羥基、羧酸、酯、胺或酰胺。
兩親性和/或可電離的聚合物是優(yōu)選的，因為據(jù)信這類聚合物可以趨于與CETP抑制劑具有相對強的相互作用，可以促進各種類型聚合物/藥物集合體在使用環(huán)境中的形成，如前文所述。另外，這類聚合物電離基團的相同電荷排斥可以起到限制聚合物/藥物集合體的大小至納米或亞微米等級。例如，雖不希望局限于特定的理論，但這類聚合物/藥物集合體可以包含被聚合物包圍的疏水性CETP抑制劑簇，聚合物的疏水性區(qū)域向內(nèi)指向CETP抑制劑，聚合物的親水性區(qū)域向外指向水性環(huán)境?；蛘撸鶕?jù)CETP抑制劑的具體化學(xué)性質(zhì)，聚合物的電離官能團可以例如經(jīng)由離子對或氫鍵與CETP抑制劑的離子或極性基團締合。在可電離聚合物的情況下，聚合物的親水性區(qū)域?qū)婋x的官能團。這類聚合物/藥物集合體在溶液中可以非常類似于帶電的聚合膠束樣結(jié)構(gòu)。在任何情況，無論作用機理如何，本發(fā)明人已經(jīng)觀察到這類兩親性聚合物、特別是可電離的纖維素聚合物已經(jīng)顯示提高CETP抑制劑在水溶液中的MDC和/或AUC，相對于不含這類聚合物的對照組合物而言。
這類兩親性聚合物能夠驚人地大大增強CETP抑制劑在使用環(huán)境劑量時所得的最大CETP抑制劑濃度。另外，這類兩親性聚合物與CETP抑制劑發(fā)生相互作用，防止CETP抑制劑從溶液中沉淀或結(jié)晶，即使它的濃度基本上在其平衡濃度以上也是如此。確切地，當優(yōu)選的組合物是CETP抑制劑與增濃性聚合物的固體無定形分散體時，組合物提供大大增強了的藥物濃度，特別是當分散體是基本上均勻時。最大藥物濃度可以10倍、經(jīng)常大于50倍于結(jié)晶性CETP抑制劑的平衡濃度。甚至對于有些極其水不溶性CETP抑制劑，最大藥物濃度可以200倍至500倍、經(jīng)常大于1000倍于結(jié)晶性CETP抑制劑的平衡濃度。這種增強了的CETP抑制劑濃度繼而導(dǎo)致基本上增強CETP抑制劑的相對生物利用度。
適用于本發(fā)明的一類聚合物包含中性非纖維素聚合物。舉例的聚合物包括乙烯基聚合物和共聚物，具有羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基聚乙烯醇取代基，它們具有至少一部分未水解(乙酸乙烯酯)形式的重復(fù)單元；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。
適用于本發(fā)明的另一類聚合物包含可電離的非纖維素聚合物。舉例的聚合物包括羧酸官能化的乙烯基聚合物，例如羧酸官能化的聚異丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，例如EUDRAGITS，由Rohm TechInc.，of Malden，Massachusetts制造；胺官能化的聚丙烯酸酯和聚異丁烯酸酯；蛋白質(zhì)；和羧酸官能化的淀粉，例如淀粉羥乙酸鹽。
兩親性非纖維素聚合物是相對親水性與相對疏水性單體的共聚物。實例包括丙烯酸酯與異丁烯酸酯共聚物。這類共聚物的示范性商品包括EUDRAGITS，它們是異丁烯酸酯與丙烯酸酯的共聚物。
優(yōu)選的一類聚合物包含可電離的和中性的纖維素聚合物，具有至少一個與酯和/或醚連接的取代基，其中聚合物對于每個取代基具有至少0.1的取代度。應(yīng)當注意，在本文所用的聚合物命名法中，與醚連接的取代基在“纖維素”之前表示與醚基連接的部分；例如“乙基苯甲酸纖維素”具有乙氧基苯甲酸取代基。類似地，與酯連接的取代基在“纖維素”之后表示羧酸酯；例如“纖維素鄰苯二甲酸酯”中，每個鄰苯二甲酸酯部分的一個羧酸與聚合物連接成酯而其他羧酸是未反應(yīng)的。
還應(yīng)當注意，聚合物名稱例如“纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯”(CAP)表示任意家族的纖維素聚合物，其中乙酸酯和鄰苯二甲酸酯基團經(jīng)由酯鍵與顯著部分的纖維素聚合物羥基連接。一般地，每個取代基的取代度可以從0.1至2.9，只要滿足聚合物的其他標準?！叭〈取北硎纠w維素鏈上每個糖重復(fù)單元的三個羥基已被取代的平均數(shù)。例如，如果纖維素鏈上的全部羥基已經(jīng)被鄰苯二甲酸酯取代，那么鄰苯二甲酸酯的取代度是3。在每種聚合物家族類型內(nèi)還包括加入較小數(shù)量的基本上不改變聚合物性能的附加取代基的纖維素聚合物。
兩親性纖維素可以這樣制備，將纖維素在每個糖重復(fù)單元上的任一或全部3個羥基取代基用至少一個相對疏水性取代基取代。疏水性取代基可以在本質(zhì)上是任意取代基，如果取代至足夠高的程度或取代度，能夠賦予纖維素聚合物以本質(zhì)上水不溶性。聚合物的親水性區(qū)域可以是相對未取代的那些部分，因為未取代的羥基本身是相對親水性的，或者是被親水性取代基取代的那些區(qū)域。疏水性取代基的實例包括與醚連接的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；或與酯連接的烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和與醚和/或酯連接的芳基，例如苯基、苯甲酸酯或苯醚。親水性基團包括與醚或酯連接的不可電離基團，例如羥基烷基取代基羥乙基、羥丙基，和烷基醚基團，例如乙氧基乙氧基或甲氧基乙氧基。特別優(yōu)選的親水性取代基是與醚或酯連接的可電離基團，例如羧酸、硫代羧酸、取代的苯氧基、胺、磷酸酯或磺酸酯。
一類纖維素聚合物包含中性聚合物，這意味著聚合物在水溶液中是基本上不可電離的。這類聚合物含有不可電離的取代基，它們可以是與醚連接的或與酯連接的。與醚連接的不可電離取代基的舉例包括烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；羥基烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基等；和芳基，例如苯基。與酯連接的不可電離取代基的舉例包括烷基，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯等；和芳基，例如苯醚。不過，當包括芳基時，該聚合物可能需要包括足量的親水性取代基，以便聚合物在1至8的任意生理學(xué)相關(guān)的pH下具有至少一定的水溶解度。
可以用作聚合物的示范性不可電離聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯和羥乙基乙基纖維素。
優(yōu)選的一組中性纖維素聚合物是兩親性的那些。示范性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素乙酸酯，其中纖維素重復(fù)單元具有相對高數(shù)量的甲基或乙酸酯取代基，相對于未取代的羥基或羥丙基取代基而言，構(gòu)成疏水性區(qū)域，相對于聚合物上其他重復(fù)單元而言。
優(yōu)選的一類纖維素聚合物包含這樣的聚合物，它們在生理學(xué)相關(guān)的pH下是至少部分可電離的，并且包括至少一個可電離的取代基，取代基可以是與醚連接的或與酯連接的。示范性與醚連接的可電離取代基包括羧酸，例如乙酸、丙酸、苯甲酸、水楊酸，烷氧基苯甲酸，例如乙氧基苯甲酸或丙氧基苯甲酸，烷氧基鄰苯二甲酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基鄰苯二甲酸和乙氧基間苯二甲酸，烷氧基煙酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基煙酸，和吡啶甲酸的各種異構(gòu)體，例如乙氧基吡啶甲酸等；硫代羧酸，例如硫代乙酸；取代的苯氧基，例如羥基苯氧基等；胺，例如氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基、三甲氨基乙氧基等；磷酸酯，例如磷酸酯乙氧基；和磺酸酯，例如磺酸酯乙氧基。示范性與酯連接的可電離取代基包括羧酸，例如琥珀酸酯、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、對苯二甲酸酯、間苯二甲酸酯、苯三酸酯，和吡啶二羧酸的各種異構(gòu)體等；硫代羧酸，例如硫代琥珀酸酯；取代的苯氧基，例如氨基水楊酸；胺，例如天然或合成的氨基酸，例如丙氨酸或苯丙氨酸；磷酸酯，例如乙酰磷酸酯；和磺酸酯，例如乙?；撬狨?。為了使芳族取代的聚合物也具有必需的水溶解度，還可取的是向聚合物連接充分親水性的基團，例如羥丙基或羧酸官能團，以賦予聚合物以水溶性，至少在任意可電離基團被電離的pH值下如此。在有些情況下，芳族基團本身可以是可電離的，例如鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
在生理學(xué)相關(guān)的pH下至少部分電離的示范性纖維素聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯三酸酯、纖維素丁酸酯苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
滿足兩親性定義的、具有親水性和疏水性區(qū)域的示范性纖維素聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯苯三酸酯等聚合物，其中具有一個或多個乙酸酯取代基的纖維素重復(fù)單元相對于沒有乙酸酯取代基的那些而言是疏水性的，或者具有一個或多個電離的鄰苯二甲酸酯或苯三酸酯取代基。
一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基、因而是兩親性的那些。示范性聚合物包括纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素丁酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、乙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯苯三酸酯琥珀酸酯、纖維素丙酸酯苯三酸酯、纖維素丁酸酯苯三酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯吡啶二羧酸酯、水楊酸纖維素乙酸酯、羥丙基水楊酸纖維素乙酸酯、乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、羥丙基乙基苯甲酸纖維素乙酸酯、乙基鄰苯二甲酸纖維素乙酸酯、乙基煙酸纖維素乙酸酯、和乙基吡啶甲酸纖維素乙酸酯。
另一小組特別可取的纖維素可電離聚合物是具有非芳族羧酸酯取代基的那些。示范性聚合物包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥乙基甲基纖維素琥珀酸酯、和羥乙基纖維素乙酸酯琥珀酸酯。
正如上面所列舉的，范圍廣的一類聚合物可以用于生成CETP抑制劑的分散體，但本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相對疏水性聚合物已經(jīng)顯示最好的性能，證明了具有高MDC和AUC值。確切地說，在非電離狀態(tài)下是水不溶性但是在電離狀態(tài)下是水溶性的纖維素聚合物表現(xiàn)特別良好。具體的一小類這樣的聚合物是所謂的“腸溶性”聚合物，例如包括某些等級的羥丙基甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯苯三酸酯。從這類聚合物生成的分散體一般顯示非常大的最大藥物濃度增強作用，在溶解試驗中50倍至1000倍以上于結(jié)晶性藥物對照組。另外，非腸溶性等級的這類聚合物以及密切有關(guān)的纖維素聚合物預(yù)期表現(xiàn)良好，因為在CETP抑制劑類中物理性質(zhì)是相似的。
因而，尤其優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯(CAP)、纖維素乙酸酯苯三酸酯(CAT)、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯、和纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯。最優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、和纖維素乙酸酯苯三酸酯。
已經(jīng)討論了適合用在本發(fā)明組合物中的具體聚合物，這類聚合物的共混物也可能是適合的。因而，術(shù)語“聚合物”是指除了單一種類的聚合物以外還要包括聚合物的共混物。
為了獲得最好的性能，特別是在使用前經(jīng)過長期貯存，優(yōu)選的是CETP抑制劑在盡可能的程度上保持無定形的狀態(tài)。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這是最好實現(xiàn)的，只要無定形CETP抑制劑材料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg基本上在組合物的貯存溫度以上。確切地，優(yōu)選的是無定形狀態(tài)CETP抑制劑的Tg是至少40℃，優(yōu)選至少60℃。關(guān)于本發(fā)明的那些方面，其中組合物是CETP抑制劑在增濃性聚合物中的固體、基本上無定形的分散體，和其中CETP抑制劑本身具有相對低的Tg(約70℃或以下)，優(yōu)選的是增濃性聚合物的Tg是至少40℃，優(yōu)選至少70℃，更優(yōu)選大于100℃。示范性高Tg聚合物包括HPMCAS、HPMCP、CAP、CAT和其他具有烷基化或芳族取代基或烷基化與芳族取代基的纖維素。
另外，上面列舉的優(yōu)選聚合物是兩親性纖維素聚合物，相對于本發(fā)明其他聚合物而言趨于具有更大的增濃性質(zhì)。對于任一具體的CETP抑制劑，具有最佳增濃性質(zhì)的兩親性纖維素可以各不相同。不過，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有可電離取代基的那些一般趨于表現(xiàn)最好。在體外試驗中，具有這類聚合物的組合物趨于比具有本發(fā)明其他聚合物的組合物具有更高的MDC和AUC值。
組合物的制備CETP抑制劑與增濃性聚合物的分散體可以按照任意已知方法制備，該方法導(dǎo)致至少大部分(至少60％)CETP抑制劑呈無定形狀態(tài)。示范性機械過程包括碾磨和擠出；熔化過程包括高溫熔融、溶劑改性熔融和熔化凝固過程；和溶劑過程，包括非溶劑沉淀、噴霧包衣和噴霧干燥。盡管本發(fā)明的分散體可以通過這樣一些過程制備，不過當CETP抑制劑分散在聚合物中，以便它是基本上無定形的，并且基本上均勻分布在整個聚合物中，分散體一般才具有最大的生物利用度和穩(wěn)定性。
一般地，隨著分散體的均勻性程度增加，CETP抑制劑的水性濃度和相對生物利用度的增強作用也增加。既然很多CETP抑制劑的水溶解度和生物利用度極低，經(jīng)常非常優(yōu)選的是分散體是盡可能均勻的，以達到CETP抑制劑的治療有效水平。因而，最優(yōu)選的是具有單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的分散體，這表明高的均勻性程度。
盡管在有些情況下，基本上無定形和基本上均勻的分散體可以通過上述任一方法制備，不過已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這類分散體優(yōu)選地是通過“溶劑過程”生成的，該過程將CETP抑制劑和一種或多種聚合物溶解在共同的溶劑中?！肮餐痹谶@里意味著溶劑將同時溶解藥物和聚合物，該溶劑可以是化合物的混合物。在CETP抑制劑和聚合物都已被溶解之后，通過蒸發(fā)或者與非溶劑混合迅速除去溶劑。該方法的舉例是噴霧干燥、噴霧包衣(鍋式包衣、流化床包衣等)、和沉淀法，將聚合物與藥物溶液與CO2、水或一些其他非溶劑迅速混合。優(yōu)選地，除去溶劑得到基本上均勻的固體分散體。正如前文所描述的，在這類基本上均勻的分散體中，CETP抑制劑被盡可能均勻地分散在整個聚合物中，可以被認為是CETP抑制劑分散在聚合物中所形成的固體溶液。當所得分散體構(gòu)成CETP抑制劑在聚合物中的固體溶液時，分散體可以是熱力學(xué)穩(wěn)定的，這意味著CETP抑制劑在聚合物中的濃度是其平衡值或低于其平衡值，或者可以被視為過飽和的固體溶液，其中CETP抑制劑在分散體聚合物中的濃度高于其平衡值。
溶劑可以通過噴霧干燥過程加以除去。術(shù)語噴霧干燥在習(xí)慣和廣義上用于表示這樣的過程，牽涉使液體混合物分裂為小液滴(霧化)，在容器(噴霧干燥裝置)內(nèi)迅速除去混合物中的溶劑，其中存在強大的驅(qū)動力，用于從液滴中蒸發(fā)溶劑。用于溶劑蒸發(fā)的強大驅(qū)動力一般是這樣提供的，保持噴霧干燥裝置內(nèi)的溶劑分壓大大低于液滴干燥溫度下的溶劑蒸氣壓。這是用如下兩種方法實現(xiàn)的(1)保持噴霧干燥裝置內(nèi)的壓力為部分真空(例如0.01至0.50atm)；(2)混合液滴與溫?zé)岬母稍餁怏w；或(3)二者皆用。另外，可以通過加熱噴霧溶液，提供至少一部分溶劑蒸發(fā)所需的熱量。
適合于噴霧干燥的溶劑可以任意有機化合物，在其中CETP抑制劑和聚合物是互溶的。優(yōu)選地，溶劑還是揮發(fā)性的，沸點為150℃或以下。另外，溶劑應(yīng)當具有相對低的毒性，并且從分散體中除去的水平按照TheInternational Committee on Harmonization(ICH)的指導(dǎo)方針是可接受的。除去溶劑至這種程度可能需要在噴霧干燥或噴霧包衣過程之后有一個加工步驟，例如進行盤式干燥(tray-drying)。優(yōu)選的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和丁醇；酮，例如丙酮、甲乙酮和甲基異丁基酮；酯，例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；和各種其他溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、甲苯和1，1，1-三氯乙烷。還可以使用更低揮發(fā)性的溶劑，例如二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。還可以使用溶劑的混合物，例如50％甲醇與50％丙酮，和與水的混合物，只要聚合物和CETP抑制劑是可充分溶解的，使噴霧干燥過程可行。一般地，由于CETP抑制劑的疏水性，非水性溶劑是優(yōu)選的，這意味著溶劑包含少于約10wt％水，優(yōu)選少于1wt％水。
一般地，干燥氣體的溫度和流速是這樣選擇的，以便聚合物/藥物溶液液滴在到達裝置內(nèi)壁時是足夠干燥的，使它們基本上是固體，并且以便它們形成微細粉末，不粘附于裝置內(nèi)壁。實現(xiàn)這種干燥水平的實際時間長度取決于液滴的大小。液滴直徑一般從1μm至500μm，5至100μm是更典型的。大的液滴表面-體積比和大的溶劑蒸發(fā)驅(qū)動力導(dǎo)致實際干燥時間為幾秒鐘或以下，更典型為小于0.1秒。這種迅速的干燥經(jīng)常對于粒子保持均勻分散而不是分離為富含藥物相和富含聚合物相是很重要的。如上所述，為了獲得濃度和生物利用度的巨大增強作用，經(jīng)常必要的是得到盡可能均勻的分散體。固化時間應(yīng)當小于100秒，優(yōu)選小于幾秒鐘，更優(yōu)選小于1秒。一般地，為了實現(xiàn)CETP抑制劑/聚合物溶液的這種迅速固化，優(yōu)選的是在噴霧干燥期間所形成的液滴的直徑小于100μm。如此形成的固體粒子直徑一般小于約100μm。
固化之后，固體粉末通常在噴霧干燥腔內(nèi)停留約5至60秒，以進一步從固體粉末中蒸發(fā)溶劑。當在干燥機內(nèi)時，固體分散體的最終溶劑含量應(yīng)當是低的，因為這會減少CETP抑制劑分子在分散體中的流動性，從而提高其穩(wěn)定性。一般地，當留在噴霧干燥腔內(nèi)時，分散體的溶劑含量應(yīng)當小于10wt％，優(yōu)選小于2wt％。在有些情況下，可能優(yōu)選的是將溶劑或聚合物或其他賦形劑的溶液噴淋到噴霧干燥腔內(nèi)，形成顆粒，只要分散體沒有受到不利影響。
噴霧干燥過程和噴霧干燥設(shè)備一般描述在Perry′s Chemical EngineersHandbook，第六版(R.H.Perry，D.W.Green，J.O.Maloney，eds.)McGraw-Hill Book Co.1984，20-54至20-57頁中。關(guān)于噴霧干燥過程和設(shè)備的更多細節(jié)參見Marshall＂Atomization and Spray-Drying，＂50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2(1954)。
相對于CETP抑制劑的量，增濃性聚合物在本發(fā)明分散體中的量取決于CETP抑制劑和聚合物，CETP抑制劑-聚合物重量比可以從0.01至約4不等(例如1wt％CETP抑制劑至80wt％CETP抑制劑)。不過，在大多數(shù)情況下，優(yōu)選的是CETP抑制劑-聚合物之比大于約0.05(4.8wt％CETP抑制劑)，小于約2.5(71wt％CETP抑制劑)。經(jīng)常，所觀察到的CETP抑制劑濃度或相對生物利用度的增強作用隨著CETP抑制劑-聚合物之比從約1的數(shù)值(50wt％CETP抑制劑)減少到約0.11的數(shù)值(10wt％CETP抑制劑)而增加。在有些情況下，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CETP抑制劑-聚合物之比約0.33(25wt％CETP抑制劑)的分散體在口服給藥時的生物利用度高于CETP抑制劑-聚合物之比為0.11(10wt％CETP抑制劑)的分散體。產(chǎn)生最佳結(jié)果的CETP抑制劑聚合物之比因CETP抑制劑而異，最好在體外溶解試驗和/或體內(nèi)生物利用度試驗中加以確定。
另外，在劑型中可以使用的增濃性聚合物的量經(jīng)常受到劑型的總質(zhì)量要求的限制。例如，當需要給人口服時，在低CETP抑制劑-聚合物之比下，藥物和聚合物的總質(zhì)量之大可能是釋放單一藥片或膠囊中的所需劑量所不可接受的。因而，經(jīng)常必要的是在具體劑型中使用低于最佳的CETP抑制劑-聚合物之比，以在劑型中提供充分的CETP抑制劑劑量，劑量又是足夠小的，容易釋放至使用環(huán)境。
賦形劑和劑型盡管存在于本發(fā)明組合物中的關(guān)鍵成分僅僅是所要釋放的CETP抑制劑和增濃性聚合物，不過在組合物中包括其他賦形劑也可能是有用的。這些賦形劑可以為CETP抑制劑與聚合物組合物所利用，目的是將組合物配制成片劑、膠囊劑、懸液、懸液用粉末、霜劑、透皮貼劑、藥庫劑等。可以按任一必要的基本上不改變CETP抑制劑的方式，向其他劑型成分加入CETP抑制劑與聚合物的組合物。賦形劑可以與分散體物理混合和/或被包括在分散體內(nèi)。
一類非常有用的賦形劑是表面活性劑。適合的表面活性劑包括脂肪酸和烷基磺酸酯；商品表面活性劑，例如苯扎氯銨(HYAMINE 1622，得自Lonza，Inc.，F(xiàn)airlawn，New Jersey)；二辛基磺基琥珀酸鈉、DOCUSATESODIUMTM(得自Mallinckrodt Spec.Chem.，St.Louis，Missouri)；聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯(TWEEN，得自ICI Americas Inc.，Wilmington，Delaware；LIPOSORBP-20，得自Lipochem Inc.，Patterson New Jersey；CAPMULPOE-0，得自Abitec Corp.，Janesville，Wisconsin)；和天然表面活性劑，例如牛磺膽酸鈉、1-棕櫚?；?2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、卵磷脂、和其他磷脂和單-與二-甘油酯?？梢杂欣夭捎眠@類材料，以通過促進濕潤增加溶解率，從而增加最大溶解濃度，還通過與所溶解藥物的相互作用抑制藥物的結(jié)晶或沉淀，作用機理例如配位化合、包埋配合物的形成、膠束的形成或吸附至結(jié)晶性或無定形固體藥物的表面。這些表面活性劑可以占到組合物的5wt％。
pH調(diào)節(jié)劑的加入也可以是有益的，例如酸、堿或緩沖劑，它延遲組合物的溶解(當增濃性聚合物是陰離子的，例如酸，例如檸檬酸或琥珀酸)，或者增強組合物的溶解率(例如當聚合物是陰離子的，例如堿，例如乙酸鈉或胺)。
還可以加入常規(guī)的基質(zhì)材料、配合劑、增溶劑、填充劑、崩解劑或粘合劑，作為組合物本身的一部分，或者通過濕法或機械或其他手段造粒而加入。這些材料可以占到組合物的90wt％。
基質(zhì)材料、填充劑或稀釋劑的實例包括乳糖、甘露糖醇、木糖醇、微晶纖維素、二磷酸鈣和淀粉。
崩解劑的實例包括淀粉羥乙酸鈉、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
粘合劑的實例包括甲基纖維素、微晶纖維素、淀粉和樹膠，例如瓜爾膠和黃蓍膠。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣。
在本發(fā)明的組合物中可以采用其他常規(guī)的賦形劑，包括本領(lǐng)域熟知的那些賦形劑。一般習(xí)慣上可以使用色素、潤滑劑、矯味劑等賦形劑，常用量不會不利地影響組合物的性質(zhì)?？梢岳眠@些賦形劑的目的是將組合物配制成片劑、膠囊劑、懸液、懸液用粉末、霜劑、透皮貼劑等。
本發(fā)明的組合物可以通過各種途徑傳送，包括但不限于口服、鼻、直腸和肺的途徑。一般地，口服途徑是優(yōu)選的。
本發(fā)明的組合物還可以用在各種劑型中，用于CETP抑制劑的給藥。示范性劑型是粉劑或顆粒劑，它們可以以干燥狀態(tài)口服，或者加入水或其他液體再生為糊劑、漿液、懸液或溶液；片劑；膠囊劑；多微粒劑；和丸劑。可以將各種添加劑與本發(fā)明組合物混合、研磨或造粒，形成適合于上述劑型的材料。
本發(fā)明的組合物可以被配制成各種劑型，以便它們作為粒子在液體載體中的分散體而被釋放。這類分散體可以在制造時被配制成液體或糊劑，或者它們可以被配制成干粉，后來在口服給藥之前加入液體，通常為水。構(gòu)成懸液的這類粉末經(jīng)常被稱為小藥囊或配制用的口服粉末(OPC)制劑。這類劑型可以經(jīng)由任意已知工藝加以配制和再構(gòu)成。最簡單的方法是配制成干粉劑型，簡單地通過加入水和攪拌加以再構(gòu)成。作為替代選擇，劑型可以被配制成液體和干粉，合并，攪拌，形成口服懸液。在另一種實施方式中，劑型可以被配制成兩種粉末，它們是這樣再構(gòu)成的，首先向一種粉末加入水，形成溶液，在攪拌下將其與第二種粉末合并，形成懸液。
一般地，優(yōu)選的是CETP抑制劑的分散體被配制成適合以干燥狀態(tài)長期貯存，因為這有利于CETP抑制劑的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。將各種賦形劑和添加劑與本發(fā)明的組合物合并，形成劑型。例如，可能需要加入下列的一些或全部防腐劑，例如亞硫酸鹽(抗氧化劑)、苯扎氯銨、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲醇或苯甲酸鈉；懸浮劑或增稠劑，例如黃原膠、淀粉、瓜爾膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚丙烯酸、硅膠、硅酸鋁、硅酸鎂或二氧化鈦；防結(jié)塊劑或填充劑，例如氧化硅或乳糖；矯味劑，例如天然或人工香料；甜味劑，例如糖，例如蔗糖、乳糖或山梨糖醇，以及人工甜味劑，例如阿司帕坦或糖精；濕潤劑或表面活性劑，例如各種等級的聚山梨醇酯、多庫酯鈉或月桂基硫酸鈉；增溶劑，例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇；著色劑，例如FD與C紅No.3或FD與C藍No.1；和pH調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，例如羧酸(包括檸檬酸、抗壞血酸、乳酸和琥珀酸)、各種羧酸鹽、氨基酸，例如甘氨酸或丙氨酸，各種磷酸鹽、硫酸鹽和碳酸鹽，例如磷酸三鈉、碳酸氫鈉或硫酸氫鉀，和堿，例如氨基葡萄糖或三乙醇胺。
這類制劑優(yōu)選的添加劑是另外的增濃性聚合物，它們可以充當增稠劑或懸浮劑，以及增強CETP抑制劑在使用環(huán)境中的濃度，還可以起到防止或延遲CETP抑制劑從溶液中沉淀或結(jié)晶出來的作用。這類優(yōu)選的添加劑是羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。確切地，羧酸官能聚合物的鹽在這點上是有用的，例如纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯和羧甲基纖維素。這類聚合物可以以它們的鹽形式加入，或者通過加入堿、例如磷酸三鈉和這類聚合物的酸形式，鹽形式可以在再構(gòu)成期間就地生成。
在有些情況下，全部劑型或構(gòu)成劑型的粒子、顆?；蛑榱？梢跃哂袃?yōu)越的性能，只要包以腸溶性聚合物，以防止或延遲溶解，直到劑型離開胃。示范性腸溶性包衣材料包括羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、羧酸官能化的聚異丁烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯。
本發(fā)明的組合物可以在受控釋放的劑型中給藥。在一種這類劑型中，將CETP抑制劑與聚合物的組合物摻入到可腐蝕的聚合基質(zhì)藥具中。可腐蝕的基質(zhì)表示水可腐蝕的或水可溶脹的或水溶性的，在純水中是可腐蝕的或可溶脹的或可溶解的，或者需要酸或堿的存在，以電離聚合基質(zhì)，足以導(dǎo)致腐蝕或溶解。當與水性使用環(huán)境接觸時，可腐蝕的聚合基質(zhì)吸取水分，形成水溶脹的凝膠或“基質(zhì)”，CETP抑制劑與聚合物的分散體陷入其中。水溶脹的基質(zhì)在使用環(huán)境中逐漸腐蝕、溶脹、崩解或溶解，從而控制分散體向使用環(huán)境的釋放。這類劑型的實例更充分地公開在2000年1月31日提交的普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/495,059中，它要求1999年2月10日提交的防備性專利申請No.60/119,400的優(yōu)先權(quán)，有關(guān)公開內(nèi)容引用在此作為參考。
作為替代選擇，本發(fā)明的組合物可以通過不可腐蝕的基質(zhì)藥具給藥或者摻入其中給藥。
作為替代選擇，本發(fā)明的組合物可以使用包衣的滲透性控制釋放劑型加以釋放。這種劑型具有兩個組分(a)核心，它含有滲透劑和CETP抑制劑與增濃性聚合物的分散體；和(b)圍繞核心的不溶解與不腐蝕的包衣，它控制水從水性使用環(huán)境流入核心，以便通過向使用環(huán)境擠出一些或全部核心致使藥物釋放。這種藥具核心所含有的滲透劑可以是水可溶脹的親水性聚合物、酶原或osmagent。包衣優(yōu)選地是聚合的、水可透過的，具有至少一個釋放口。這類劑型的實例更充分地公開在2000年1月31日提交的普通轉(zhuǎn)讓的未決美國專利申請No.09/495,061中，它要求1999年2月10日提交的防備性專利申請No.60/119,406的優(yōu)先權(quán)，有關(guān)公開內(nèi)容引用在此作為參考。
作為替代選擇，組合物可以經(jīng)由包衣的水凝膠控制釋放劑型加以傳送，它具有至少兩個組分(a)核心，包含本發(fā)明的分散體和水凝膠，和(b)包衣，當劑型暴露于使用環(huán)境時，分散體已經(jīng)穿過該包衣。這類劑型的實例更充分地公開在普通轉(zhuǎn)讓的歐洲專利EP 0378404中，有關(guān)公開內(nèi)容引用在此作為參考。
作為替代選擇，本發(fā)明的藥物混合物可以經(jīng)由包衣的水凝膠控制釋放劑型加以釋放，它具有至少三個組分(a)含有分散體的組合物，(b)水可溶脹的組合物，其中該水可溶脹的組合物位于由含有藥物的組合物和水可溶脹的組合物構(gòu)成的核心內(nèi)單獨的區(qū)域，和(c)圍繞核心的包衣，它是水可透過的、水不溶性的，具有至少一個釋放孔。在使用時，核心通過包衣吸取水分，溶脹水可溶脹的組合物，增加核心內(nèi)的壓力，流化含有分散體的組合物。因為包衣保持完整，含有分散體的組合物被從釋放口擠出進入使用環(huán)境。這類劑型的實例更充分地公開在1999年12月23日提交的普通轉(zhuǎn)讓的未決防備性申請No.60/171,968中，有關(guān)公開內(nèi)容引用在此作為參考。
作為替代選擇，組合物可以作為多微粒給藥。多微粒一般表示包含多重微粒的劑型，直徑范圍從約10μm至約2mm，更通常約100μm至1mm。這類多微粒例如可以包裝在膠囊內(nèi)，例如明膠膠囊或從水溶性聚合物形成的膠囊，例如HPMCAS、HPMC或淀粉，或者它們可以作為在液體中的懸液或漿液給藥。
這類多微?？梢酝ㄟ^任意已知過程制備，例如濕法與干法造粒過程、擠出/球體化、滾筒壓縮或噴涂種核心。例如，在濕法與干法造粒過程中，CETP抑制劑與增濃性聚合物的組合物是如上所述制備的。然后將這種組合物造粒，形成所需大小的多微粒?？梢韵蚪M合物摻合其他賦形劑，例如粘合劑(例如微晶纖維素)，有助于加工和形成多微粒。在濕法造粒的情況下，在造粒流體中可以包括粘合劑，例如微晶纖維素，有助于形成適合的多微粒。
無論如何，所得粒子本身可以構(gòu)成多微粒劑型，或者它們可以被各種成膜材料包衣，例如腸溶性聚合物或水可溶脹的或水溶性聚合物，或者它們可以與其他賦形劑或載體混合，有助于對患者給藥。
本發(fā)明的組合物可以用于治療由服用CETP抑制劑而治療的任何疾病。
本發(fā)明的一個方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)動脈粥樣硬化的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用動脈粥樣硬化治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)外周血管疾病的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用外周血管疾病治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)血脂異常的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用血脂異常治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)高β-脂蛋白血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用高β-脂蛋白血癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)低α-脂蛋白血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用低α-脂蛋白血癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)高膽固醇血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用高膽固醇血癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)高甘油三酯血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用高甘油三酯血癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)家族性高膽固醇血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用家族性高膽固醇血癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)心血管障礙的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用心血管障礙治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)絞痛的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用絞痛治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)局部缺血的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用局部缺血疾病治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)心臟缺血的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用心臟缺血治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)中風(fēng)的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用中風(fēng)治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)心肌梗塞的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用心肌梗塞治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)再灌注損傷的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用再灌注損傷治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)血管成形性再狹窄的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用血管成形再狹窄治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)高血壓的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用高血壓治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)糖尿病血管并發(fā)癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用以糖尿病血管并發(fā)癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)肥胖的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用肥胖治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的另一方面涉及用于治療哺乳動物(包括人類)內(nèi)毒素血癥的方法，即，給需要這類治療的哺乳動物服用內(nèi)毒素血癥治療量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的其他特征和實施方式將因下列實施例而變得顯而易見，這些實施例是為了舉例說明本發(fā)明，而不是要限制本發(fā)明所要保護的范圍。
實施例實施例1本例公開[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯(藥物1)的無定形固體分散體的制備，該藥物在水中的溶解度小于1μg/ml，Clog P值為7.6。10wt％藥物1與90wt％聚合物的分散體是這樣制備的，將藥物1在溶劑丙酮中與“介質(zhì)精細”(AQUOT-MF)級纖維素酯聚合物HPMCAS(由Shin Etsu制造)一起混合，形成溶液。該溶液由0.053wt％藥物1、0.477wt％HPMCAS和99.47wt％丙酮組成。該分散體是利用“微型”噴霧干燥器制備的，它由霧化器組成，位于垂直方向的不銹鋼管的頂蓋中。霧化器是一種氣動霧化噴嘴(Spraying Systems Co.1650個流體口和64個空氣口)，其中霧化氣體是氮，在100℃下釋放至噴嘴，流速為15gm/min，利用注射泵將所要噴霧干燥的溶液在室溫下傳送至噴嘴，流速為1.3ml/min。將具有支撐篩的濾紙夾在管子底部末端，以收集經(jīng)過噴霧干燥的固體材料，允許氮和所蒸發(fā)的溶劑逸出。這些SDD制備參數(shù)總結(jié)在表1中。
對照1對比組合物對照1只是0.18mg結(jié)晶性藥物1。
實施例2-3利用實施例1所述工藝制備噴霧干燥的分散體，但是增濃性聚合物是不同的，見表1。
實施例4利用實施例1所述工藝制備噴霧干燥的分散體，但是藥物1與HPMCAS-MF之比是1∶1(50wt％藥物1)，如表1所示。
表1
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮實施例5利用微量離心法，在體外溶解試驗中評價實施例1至4的噴霧干燥分散體。在這種方法中，向1.5ml微量離心試管內(nèi)加入1mg噴霧干燥分散體。將試管置于37℃聲波處理浴中，加入1ml模型禁食十二指腸溶液(MFDS)(包含?；悄懰徕c/1-棕櫚酰基-2-油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(NaTC-POPC)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液，pH6.5，290mOsm/kg)。利用渦旋混合機與聲波處理的組合將樣本快速混合90秒鐘。如果全部藥物溶解的話，實施例1-3藥物的理論最大濃度(TCmax)是100μg/ml，而實施例4的TCmax是500μg/ml。將樣本在13,000G和37℃下離心1分鐘。然后對所得上清液取樣(100μl)，用200μl甲醇稀釋，然后用HPLC分析。然后在渦旋混合機上混合試管，在37℃下靜置，直至下一次取樣。在3、10、30、60和90分鐘收集樣本，關(guān)于實施例1和2另在1200分鐘收集樣本。關(guān)于實施例1至4的數(shù)據(jù)如表2所示。
關(guān)于對照1，利用上述工藝進行體外試驗，但是將0.18mg結(jié)晶性藥物1置于微量離心試管內(nèi)，與1.8ml MFDS混合。試驗結(jié)果包括在表2中。
表2
表3
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮體外溶解試驗的結(jié)果總結(jié)在表3中，顯示在90分鐘試驗期間藥物1在溶液中的最大濃度(Cmax，90)和在90分鐘試驗期間水性濃度-時間曲線下面積(AUC90)。結(jié)果顯示，實施例1至4噴霧干燥分散體的性能大大好于單獨的結(jié)晶性藥物(對照1)，Cmax，90值是結(jié)晶性藥物對照1的39至94倍，AUC90值是結(jié)晶性藥物對照1的45至128倍。
實施例6-7實施例6-7證明具有另一種CETP抑制劑[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(藥物2)的本發(fā)明無定形分散體的實用性，該藥物在水中的溶解度＜1μg/ml，Clog P值為7.5。為了制備實施例6，25wt％藥物2與75wt％聚合物的分散體是這樣制備的，將藥物2在溶劑丙酮中與“介質(zhì)精細”(AQUOT-MF)級纖維素酯聚合物HPMCAS(由Shin Etsu制造)一起混合，形成溶液。該溶液由2.5wt％藥物2、7.5wt％HPMCAS和90wt％丙酮組成。該溶液然后是這樣噴霧干燥的，利用雙流體外部混合噴嘴進行霧化噴霧，壓力為2.7巴(37psig)，進樣速率為150g/min，進入Niro PSD1噴霧干燥機的不銹鋼腔內(nèi)，保持入口溫度在155℃，出口溫度在70℃。制備參數(shù)總結(jié)在表4中。經(jīng)由旋流器收集所得噴霧干燥的無定形固體分散體，然后如下在Gruenberg溶劑盤式干燥機內(nèi)干燥將經(jīng)過噴霧干燥的粒子鋪在襯有聚乙烯的盤子上，深度不超過1cm，然后在40℃下干燥24小時。
按照實施例6所述通用工藝制備實施例7，但是分散體含有10wt％藥物2，噴霧溶液由1.0wt％藥物2、9.0wt％HPMCAS-MF和90wt％丙酮組成。制備參數(shù)總結(jié)在表4中。
表4
對比組合物對照2由1.8mg單獨的結(jié)晶性藥物2組成。
實施例8利用微量離心法，在體外溶解試驗中評價實施例6和7的噴霧干燥分散體。在這種試驗中，向微量離心試管內(nèi)加入噴霧干燥分散體，藥物劑量為約1000μg/ml(關(guān)于實施例6為7.2mg，關(guān)于實施例7為18mg)。將試管置于37℃聲波處理浴中，加入1.8ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，pH6.5，290mOsm/kg。利用渦旋混合機將樣本快速混合60秒鐘。將樣本在13,000G和37℃下離心1分鐘。然后對所得上清液取樣(100μl)，用甲醇稀釋1∶6(體積)，然后用高效液相色譜(HPLC)分析。將試管內(nèi)容物在渦旋混合機上混合，在37℃下靜置，直至進行下一次取樣。在4、10、20、40、90和1200分鐘收集樣本。這些樣本所得藥物濃度如表5所示。
關(guān)于對照2，利用上述工藝進行體外溶解試驗，但是使用1.8mg結(jié)晶性藥物2。體外溶解試驗所得藥物濃度如表5所示。
表5
實施例6與7和對照2的溶解試驗結(jié)果總結(jié)在表6中，顯示在試驗的前90分鐘期間藥物2在溶液中的最大濃度(Cmax，90)、90分鐘后水性濃度-時間曲線下面積(AUC90)和1200分鐘時的濃度(C1200)。
表6
總結(jié)在上表6中的結(jié)果顯示，實施例6和7組合物的溶解結(jié)果大大好于單獨的結(jié)晶性藥物，Cmax，90值分別是結(jié)晶性藥物(對照2)的134倍和154倍，AUC90值分別是結(jié)晶性藥物(對照2)的493倍和580倍。應(yīng)當注意，對照2的藥物濃度非零可能是誤差，實際值低于約1μg/ml的檢測限度。精確測量結(jié)晶性藥物2的溶解度，得到約0.01μg/ml的數(shù)值。因而，對照2中藥物2的實際Cmax，90據(jù)信是約0.01μg/ml。利用該數(shù)值，實施例6和7組合物的Cmax，90值分別是結(jié)晶性藥物的約80,000倍至92,500倍，AUC90值分別是結(jié)晶性藥物的約70,000倍至80,000倍。
實施例9-16利用實施例1所述工藝(使用“微型”噴霧干燥裝置)制備實施例9-16的噴霧干燥分散體，但是使用藥物2代替藥物1。其他變量總結(jié)在表7中。
對比組合物對照3由單獨的0.72mg結(jié)晶性藥物2組成。
表7
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纖維素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；HPMC＝羥丙基甲基纖維素；HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮實施例17利用實施例8所述工藝，使用PBS受體溶液，在體外溶解試驗中評價實施例9-11和14的分散體，但是TCmax是400μg/ml或100μg/ml，如表9所示，這取決于向受體溶液加入的SDD的量。數(shù)據(jù)列在表8中。
利用實施例8所述工藝，還使用MFDS受體溶液，在體外溶解試驗中評價實施例9-16的分散體。數(shù)據(jù)也列在表8中。
關(guān)于對照3，利用上述工藝進行體外溶解試驗，但是使用0.72mg結(jié)晶性藥物2。結(jié)果如表8所示。
表8
總結(jié)在表9中的結(jié)果顯示，實施例9-16組合物的溶解結(jié)果大大好于單獨的結(jié)晶性藥物，當在MFDS中試驗時，Cmax，90值比結(jié)晶性藥物(對照3)大19至409倍，當在MFDS中試驗時，AUC90值比結(jié)晶性藥物(對照3)大13至359倍。
表9
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纖維素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；HPMC＝羥丙基甲基纖維素；HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮實施例18-20這些實施例證明當對beagle犬口服給藥時，本發(fā)明的技術(shù)產(chǎn)生很高的全身化合物吸收率(Cmax和AUC)。利用實施例6、7和11所述工藝制備噴霧干燥分散體，用作構(gòu)成用的口服粉末(OPC)，將360mg實施例6組合物懸浮在約15ml的、分子量3,350道爾頓的3wt％聚乙二醇(PEG)、0.5wt％甲基纖維素與0.15wt％聚山梨醇酯80的無菌水溶液中(實施例18)，將900mg實施例7組合物懸浮在約15ml的、分子量3,350道爾頓的3wt％PEG、0.5wt％甲基纖維素與0.15wt％聚山梨醇酯80的無菌水溶液中(實施例19)，并將900mg實施例11組合物懸浮在約15ml的、分子量3,350道爾頓的3wt％PEG、0.5wt％甲基纖維素與0.15wt％聚山梨醇酯80的無菌水溶液中(實施例20)。還制備含有90mg結(jié)晶性藥物的對照OPC，將90mg結(jié)晶性藥物懸浮在約15ml的、分子量3,350道爾頓的3wt％PEG、0.5wt％甲基纖維素與0.15wt％聚山梨醇酯80的無菌水溶液中(對照4)。對已經(jīng)禁食過夜的犬給以O(shè)PC。在給藥前和給藥后各時間點從犬的頸靜脈采集血液。向100μl每份血漿樣本加入5ml甲基叔丁基醚(MTBE)和1ml 500mM碳酸鈉緩沖液(pH9)；將樣本渦旋1分鐘，然后離心5分鐘。將樣本的水性部分冷凍在干冰/丙酮浴中，潷析MTBE層，在渦旋蒸發(fā)器中蒸發(fā)。在100μl移動相(33％乙腈與67％0.1％甲酸水溶液)中再生經(jīng)過干燥的樣本。利用HPLC進行分析。
這些試驗的結(jié)果如表11所示，其中Cmax，24是前24小時期間的最大血漿濃度，Tmax是達到最大血漿濃度的時間，AUC0-24是前24小時中的血漿濃度曲線下面積。結(jié)果顯示，本發(fā)明組合物的血液Cmax，24和AUC0-24大大高于對照，Cmax，24值是結(jié)晶性藥物(對照4)的21.5至40倍，AUC0-24值是結(jié)晶性藥物(對照4)的21.7至55.6倍。
表11
實施例21-28實施例21證明具有另一種CETP抑制劑[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯(藥物3)的本發(fā)明無定形分散體的效用，該藥物在水中的溶解度小于0.1μg/ml，Clog P值為8.0。為了制備實施例21，包含10wt％藥物3與90wt％聚合物的CETP抑制劑的無定形固體分散體是這樣制備的，將藥物3在溶劑丙酮中與HPMCAS-MF一起混合，形成溶液。該溶液由0.1wt％藥物3、0.9wt％HPMCAS和99wt％丙酮組成。將該溶液經(jīng)由注射泵送入“微型”噴霧干燥裝置，速率為1.3ml/min。利用熱氮流使聚合物溶液通過噴嘴霧化。將所得噴霧干燥的固體分散體收集在濾紙上，收率約50％。制備參數(shù)總結(jié)在表12中。
利用實施例21所述工藝制備其他噴霧干燥分散體，但是改變水溶性聚合物，有時改變?nèi)軇?，如?2所述。
對比組合物對照5由單獨的0.72mg藥物3結(jié)晶形式組成。
表12
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纖維素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；HPMC＝羥丙基甲基纖維素；HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮實施例29利用微量離心法，在體外溶解試驗中評價實施例21-28的噴霧干燥分散體。在這種方法中，向2ml微量離心試管內(nèi)加入各7.2mg SDD。將試管置于37℃聲波處理浴中，加入1.8ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液，pH6.5，290mOsm/kg，導(dǎo)致TCmax為400μg/ml。利用渦旋混合機與聲波處理的組合將樣本快速混合約90秒鐘。將樣本在13,000G和37℃下離心1分鐘。然后對所得上清液取樣，用甲醇稀釋1∶6(體積)，然后用HPLC分析。然后在渦旋混合機上混合試管，在37℃下靜置，直至下一次取樣。在4、10、20、40、90和1200分鐘收集樣本。數(shù)據(jù)包括在表13中。
表13
關(guān)于對照5，利用上述工藝進行體外溶解試驗，但是將0.72mg非結(jié)晶性藥物3置于微量離心試管內(nèi)，與1.8ml PBS混合。試驗結(jié)果包括在表14中。
總結(jié)在表14中的結(jié)果顯示，實施例21至28組合物的溶解結(jié)果大大好于單獨的結(jié)晶性藥物，Cmax，90值比結(jié)晶性藥物(對照5)大1,900至4,500倍，AUC90值比結(jié)晶性藥物(對照5)大1,370至3,770倍。
表14
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；CAT＝纖維素乙酸酯苯三酸酯；CAP＝纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯；HPMC＝羥丙基甲基纖維素；HPMCP＝羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；PVP＝聚乙烯吡咯烷酮實施例30-41實施例30至41證明具有不同CETP抑制劑的本發(fā)明無定形分散體的效用。將下列藥物全部制成無定形固體分散體4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(藥物4)；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(藥物5)；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-環(huán)戊二烯并[g]喹啉-1-羧酸乙酯(藥物6)；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯(藥物7)；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯(藥物8)；[3S，5S]2-環(huán)戊基-4-(4-氟-苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫-喹啉-5-醇(藥物9)。所有這些化合物在水中的溶解度小于1μg/ml，Clog P值從5.5至8.3。為了制備實施例30-41，包含10wt％藥物與90wt％聚合物的分散體是這樣制備的，將各藥物在溶劑丙酮中與聚合物一起混合，形成溶液。對每種藥物都制備具有HPMCAS-MF和CAP的分散體。溶液由0.05wt％藥物、0.45wt％聚合物和99.5wt％丙酮組成。將各溶液經(jīng)由注射泵送入“微型”噴霧干燥裝置，速率為1.3ml/min。利用熱氮流使聚合物溶液通過噴嘴霧化。將所得噴霧干燥的固體分散體收集在濾紙上，收率約65％。制備參數(shù)總結(jié)在表15中。
對比組合物對照6-11由單獨的1.5mg結(jié)晶性各藥物4-9組成。
表15
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；CAP＝纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯實施例42利用微量離心法，在體外溶解試驗中評價實施例30-41的噴霧干燥分散體。在這種方法中，向2ml微量離心試管內(nèi)加入各15mg SDD。將試管置于37℃聲波處理浴中，加入1.5ml磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液，pH6.5，290mOsm/kg，導(dǎo)致TCmax為1000μg/ml。利用渦旋混合機與聲波處理的組合將樣本快速混合約90秒鐘。將樣本在13,000G和37℃下離心1分鐘。然后對所得上清液取樣，用甲醇稀釋1∶6(體積)，然后用HPLC分析。然后在渦旋混合機上混合試管，在37℃下靜置，直至下一次取樣。在4、10、20、40和90分鐘收集樣本。數(shù)據(jù)包括在表16中。
關(guān)于對照6-11，利用上述工藝進行體外溶解試驗，但是將1.5mg非結(jié)晶性藥物置于微量離心試管內(nèi)，與1.5ml PBS混合。試驗結(jié)果包括在表16中。
表16
總結(jié)在表17中的結(jié)果顯示，實施例30至41組合物的溶解結(jié)果大大好于單獨的結(jié)晶性藥物，Cmax，90值比各自的結(jié)晶性藥物(對照6-11)大596至1091倍，AUC90值比各自的結(jié)晶性藥物大490至1,000倍。
表17
*聚合物命名HPMCAS＝羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯；CAP＝纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯上述說明書所采用的術(shù)語和表達方式在本文中用作說明性而非限制性術(shù)語，在使用這些術(shù)語和表達方式時并不是要排除所顯示和所描述特征或其部分的等同物，本發(fā)明的范圍僅由權(quán)利要求書來定義和限制，這是人們所公認的。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑與增濃性聚合物的固體無定形分散體。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑在水溶液中的溶解度在1至8的任意pH下在沒有所述增濃性聚合物的存在下小于10μg/ml。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物提供所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑在使用環(huán)境中的最大濃度至少10倍于由包含等量所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑且不含所述聚合物的對照組合物所提供的最大濃度。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物提供相對生物利用度相對于包含等量所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑且不含所述聚合物的對照組合物至少是4。
5.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中大部分所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑是無定形的。
6.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述分散體是基本上均勻的。
7.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述固體無定形分散體是與另外的增濃性聚合物混合的。
8.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑選自式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII和式XIII的結(jié)構(gòu)，其中式I是 式I和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RI-1是氫、YI、WI-XI、WI-YI；其中WI是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；籜I是-O-YI、-S-YI、-N(H)-YI或-N-(YI)2；其中YI在每次出現(xiàn)時獨立地是ZI或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZI單-取代；其中ZI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZI取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RI-3是氫或QI；其中QI是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，所述碳鏈可選地被VI單-取代；其中VI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VI取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還可選地被一至九個氟取代；RI-4是QI-1或VI-1；其中QI-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VI-1單-取代；其中VI-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VI-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中RI-3必須含有VI或者RI-4必須含有VI-1；和RI-5、RI-6、RI-7和RI-8各自獨立地是氫、羥基或氧基，其中所述氧基被TI或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至十二元直鏈或支鏈碳鏈取代，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被TI單-取代；其中TI是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TI取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；式II是 式II和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RII-1是氫、YII、WII-XII、WII-YII；其中WII是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XII是-O-YII、-S-YII、-N(H)-YII或-N-(YII)2；其中YII在每次出現(xiàn)時獨立地是ZII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZII單-取代；ZII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZII取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RII-3是氫或QII；其中QII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VII單-取代；其中VII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VII取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；?、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選地被一至九個氟取代；RII-4是QII-1或VII-1；其中QII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VII-1單-取代；其中VII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VII-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可選地被一至九個氟取代；其中RII-3必須含有VII或者RII-4必須含有VII-1；和RII-5、RII-6、RII-7和RII-8各自獨立地是氫、一個鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵被TII或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被TII單-取代；其中TII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TII取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其條件是至少一個取代基RII-5、RII-6、RII-7和RII-8不是氫，并且不通過氧基與喹啉部分連接；式III是 式III和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RIII-1是氫、YIII、WIII-XIII、WIII-YIII；其中WIII是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XIII是-O-YIII、-S-YIII、-N(H)-YIII或-N-(YIII)2；其中YIII在每次出現(xiàn)時獨立地是ZIII或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZIII單-取代；其中ZIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZIII取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基可選地被一至九個氟取代；RIII-3是氫或QIII；其中QIII是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIII單-取代；其中VIII是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VIII取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲酰基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，或者所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選地被一至九個氟取代；RIII-4是QIII-1或VIII-1；其中QIII-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIII-1單-取代；其中VIII-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VIII-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基可選地被一至九個氟取代；其中RIII-3必須含有VIII或者RIII-4必須含有VIII-1；和RIII-5與RIII-6、或RIII-6與RIII-7、和/或RIII-7與RII-8連接在一起，構(gòu)成至少一個部分飽和或完全不飽和的四至八元環(huán)，可選地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由RIII-5與RIII-6、或RIII-6與RIII-7、和/或RIII-7與RIII-8所構(gòu)成的環(huán)可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基可選地被一至九個氟取代；其條件是根據(jù)具體情況，不構(gòu)成至少一個環(huán)的RIII-5、RIII-6、RIII-7和/或RIII-8各自獨立地是氫、鹵素、(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基可選地具有一至九個氟；式IV是 式IV和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RIV-1是氫、YIV、WIV-XIV或WIV-YIV；其中WIV是羰基、硫代羰基、亞磺酰基或磺?；?；XIV是-O-YIV、-S-YIV、-N(H)-YIV或-N-(YIV)2；其中YIV在每次出現(xiàn)時獨立地是ZIV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZIV單-取代；其中ZIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZIV取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RIV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，和所述氮可選地被氧代基單-或二-取代；或者所述RIV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至七元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述RIV-2環(huán)可選地通過(C1-C4)烷基連接；其中所述RIV-2環(huán)可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基單-、二-或三-取代；其條件是RIV-2不是甲基；RIV-3是氫或QIV；其中QIV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIV單-取代；其中VIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VIV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還可選地被一至九個氟取代；RIV-4是QIV-1或VIV-1；其中QIV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VIV-1單-取代；其中VIV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VIV-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中RIV-3必須含有VIV或者RIV-4必須含有VIV-1；RIV-5、RIV-6、RIV-7和RIV-8各自獨立地是氫、一個鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵被TIV或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被TIV單-取代；其中TIV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TIV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中RIV-5與RIV-6、或RIV-6與RIV-7、和/或RIV-7與RIV-8還可以連接在一起并可以構(gòu)成至少一個部分飽和或完全不飽和的四至八元環(huán)，可選地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由RIV-5與RIV-6、或RIV-6與RIV-7、和/或RIV-7與RIV-8所構(gòu)成的一個環(huán)或數(shù)個環(huán)可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其條件是若RIV-2是羧基或(C1-C4)烷基羧基，則RIV-1不是氫；式V是 式V和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中RV-1是YV、WV-XV或WV-YV；其中WV是羰基、硫代羰基、亞磺?；蚧酋；?；XV是-O-YV、-S-YV、-N(H)-YV或-N-(YV)2；其中YV在每次出現(xiàn)時獨立地是ZV或完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至十元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被ZV單-取代；其中ZV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氯的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述ZV取代基可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；RV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代；或者所述RV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至七元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，其中所述RV-2環(huán)可選地通過(C1-C4)烷基連接；其中所述RV-2環(huán)可選獨立地被鹵素、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被鹵素、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氧代基或(C1-C6)烷氧羰基單-、二-或三-取代；RV-3是氫或QV；其中QV是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳，除連接的碳以外，可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VV單-取代；其中VV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至八元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、氨基甲?；?N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基甲?；Ⅳ然?、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基取代基還可選地被一至九個氟取代；RV-4是氰基、甲?；V-1QV-1、WV-1VV-1、(C1-C4)亞烷基VV-1或VV-2；其中WV-1是羰基、硫代羰基、SO或SO2；其中QV-1是完全飽和、部分不飽和或完全不飽和的一至六元直鏈或支鏈碳鏈，其中的碳可以可選地被一個選自氧、硫和氮的雜原子代替，并且所述碳可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被VV-1單-取代；其中VV-1是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)，可選地具有一至兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述VV-1取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代基、氨基、硝基、氰基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-、三-或四-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選地被氧代基取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地被一至九個氟取代；其中VV-2是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的五至七元環(huán)，含有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子；其中所述VV-2取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基、羥基或氧代基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C2)烷基可選地具有一至五個氟；和其中RV-4不包括直接與C4氮連接的氧羰基；其中RV-3必須含有VV或者RV-4必須含有VV-1；RV-5、RV-6、RV-7和RV-8獨立地是氫、一個鍵、硝基或鹵素，其中所述鍵被TV或部分飽和、完全飽和或完全不飽和的(C1-C12)直鏈或支鏈碳鏈取代，其中碳可以可選地被一個或兩個獨立選自氧、硫和氮的雜原子代替，其中所述碳原子可選獨立地被鹵素單-、二-或三-取代，所述碳可選地被羥基單-取代，所述碳可選地被氧代基單-取代，所述硫可選地被氧代基單-或二-取代，所述氮可選地被氧代基單-或二-取代，和所述碳鏈可選地被TV單-取代；其中TV是部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至十二元環(huán)，可選地具有一至四個獨立選自氧、硫和氮的雜原子，或者是由兩個稠合的部分飽和、完全飽和或完全不飽和的三至六元環(huán)組成的二環(huán)，獨立可選地具有一至四個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述TV取代基可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地具有一至九個氟；其中RV-5與RV-6、或RV-6與RV-7、和/或RV-7與RV-8還可以連接在一起，可以構(gòu)成至少一個部分飽和或完全不飽和的四至八元環(huán)，可選地具有一至三個獨立選自氮、硫和氧的雜原子；其中所述由RV-5與RV-6、或RV-6與RV-7、和/或RV-7與RV-8所構(gòu)成的環(huán)可選獨立地被鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基磺?；?C2-C6)鏈烯基、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，其中所述(C1-C6)烷基取代基可選獨立地被羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷硫基、氨基、硝基、氰基、氧代基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基單-、二-或三-取代，所述(C1-C6)烷基取代基還可選地具有一至九個氟；式VI是 式VI和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中AVI表示含有6至10個碳原子的芳基，它可選地被至多五個相同或不同的取代基取代，取代基是鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基或各自含有至多7個碳原子直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基或烷氧基，或者是根據(jù)式-NRVI-3RVI-4的基團，其中RVI-3和RVI-4是相同或不同的，表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DVI表示含有6至10個碳原子的芳基，它可選地被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，或者是根據(jù)式RVI-5-LVI-、 或RVI-9-TVI-VVI-XVI的基團，其中RVI-5、RVI-6和RVI-9彼此獨立地表示含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、含有6至10個碳原子的芳基、或5-至7-元可選苯并稠合的、飽和或不飽和的單-、二-或三-環(huán)的雜環(huán)，含有至多4個選自S、N和/或O的雜原子，其中在含氮環(huán)又經(jīng)由N官能的情況下，這些環(huán)可選地被至多五個相同或不同的取代基取代，取代基是鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羧基、三氟甲氧基、各自含有至多6個碳原子的鏈或支鏈?；?、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、各自含有6至10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基、或可選苯并稠合的、芳族5-至7-元雜環(huán)含有至多3個選自S、N和/或O的雜原子，和/或是根據(jù)式-ORVI-10、-SRVI-11、-SO2RVI-12或-NRVI-13RVI-14的基團，其中RVI-10、RVI-11和RVI-12彼此獨立地表示含有6至10個碳原子的芳基，它繼而被至多兩個相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、鹵素或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，RVI-13和RVI-14是相同或不同的并具有上文給出的RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-5和/或RVI-6表示根據(jù)下式的基團 或 RVI-7表示氫或鹵素，和RVI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或根據(jù)式-NRVI-15RVI-16的基團，其中RVI-15和RVI-16是相同或不同的并具有上文給出的RVI-3和RVI-4的含義，或者RVI-7和RVI-8一起構(gòu)成根據(jù)式＝O或＝NRVI-17的基團，其中RVI-17表示氫、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，LVI表示各自含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈，它們可選地被至多兩個羥基取代，TVI和XVI是相同或不同的并表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TVI或XVI表示一個鍵，VVI表示氧或硫原子或-NRVI-18基團，其中RVI-18表示氫、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；EVI表示含有3至8個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被含有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者表示苯基，它可選地被鹵素或三氟甲基取代；RVI-1和RVI-2一起構(gòu)成含有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它必須被羰基和/或根據(jù)下式的基團取代 -ORVI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的數(shù)字，RVI-19表示氫原子、含有3至7個碳原子的環(huán)烷基、含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被羥基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或苯基取代，它繼而可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或苯基或四唑-取代的苯基取代，和可選被根據(jù)式-ORVI-22的基團取代的烷基，其中RVI-22表示含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；?、或芐基，或者RVI-19表示含有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；?、或苯甲?；?，它可選地被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示含有至多8個碳原子的直鏈或支鏈氟代?；?，RVI-20和RVI-21是相同或不同的，表示氫、苯基或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RVI-20和RVI-21一起構(gòu)成3-至6-元碳環(huán)，并且所構(gòu)成的碳環(huán)可選地還成雙地被至多六個相同或不同的取代基可選地取代，取代基是三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自含有3至7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基、各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基、或含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它繼而被至多兩個相同或不同的取代基取代，取代基是羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒏髯院兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基酰基或羧基、和/或苯基，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)可選地和成雙地被至多五個相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、苯甲酰基、苯硫基或磺酰芐基，它們繼而可選地被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地是根據(jù)下式的基團 -SO2-C6H5、-(CO)dNRVI-23RVI-24或＝O，其中c是等于1、2、3或4的數(shù)字，d是等于0或1的數(shù)字，RVI-23和RVI-24是相同或不同的并表示氫、含有3至6個碳原子的環(huán)烷基、含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它可選地被至多兩個相同或不同的取代基取代，取代基是鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)可選地被根據(jù)下式的螺旋連接的基團取代 或 其中WVI表示氧原子或硫原子，YVI和Y’VI一起構(gòu)成2-至6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，f是等于1或2的數(shù)字，RVI-25、RVI-26、RVI-27、RVI-28、RVI-29、RVI-30和RVI-31是相同或不同的，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素或各自含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自一起表示含有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RVI-25與RVI-26或RVI-27與RVI-28各自一起構(gòu)成根據(jù)下式的基團 其中WVI具有上支給出的含義，g是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，RVI-32和RVI-33一起構(gòu)成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或根據(jù)式SO、SO2或-NRVI-34的基團，其中RVI-34表示氫原子、苯基、芐基、或含有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，及其鹽和N-氧化物，除了5(6H)-喹諾酮、3-苯甲?；?7，8-二氫-2，7，7-三甲基-4-苯基以外；式VII是 式VII或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、或立體異構(gòu)體或互變體，其中RVII-2和RVII-6獨立地選自氫、羥基、烷基、氟代烷基、氟代芳烷基、氯氟代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、烷氧基、烷氧基烷基和烷氧羰基；其條件是至少一個RVII-2和RVII-6是氟代烷基、氯氟代烷基或烷氧基烷基；RVII-3選自羥基、酰氨基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥甲基、-CHO、-CO2RVII-7，其中RVII-7選自氫、烷基和氰基烷基；和 其中RVII-15a選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基，和RVII-16a選自烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、炔基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基、芳基烷氧基、三烷基甲硅烷氧基；RVII-4選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷酰氧基、鏈烯酰氧基、炔酰氧基、芳酰氧基、雜芳酰氧基、雜環(huán)酰氧基、烷氧羰基、鏈烯氧羰基、炔氧羰基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、雜環(huán)氧羰基、硫代、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷硫基、環(huán)烯硫基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷基氨基、鏈烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、雜環(huán)基氨基、芳基二烷基氨基、二芳基氨基、二雜芳基氨基、烷基芳基氨基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基、三烷基甲硅烷基、三鏈烯基甲硅烷基、三芳基甲硅烷基、-CO(O)N(RVII-8aRVII-8b)——其中RVII-8a和RVII-8b獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基——、-SO2RVII-9——其中RVII-9選自羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基——、-OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)——其中RVII-10a和RVII-10b獨立地選自氫、羥基、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基——、和-OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)——其中RVII-11a和RVII-11b獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；RVII-5選自氫、羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷基碳酰氧基烷基、鏈烯基碳酰氧基烷基、炔基碳酰氧基烷基、芳基碳酰氧基烷基、雜芳基碳酰氧基烷基、雜環(huán)基碳酰氧基烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、烷氧基烷基、鏈烯氧基烷基、炔氧基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、雜環(huán)氧基烷基、烷氧基鏈烯基、鏈烯氧基鏈烯基、炔氧基鏈烯基、芳氧基鏈烯基、雜芳氧基鏈烯基、雜環(huán)氧基鏈烯基、氰基、羥甲基、-CO2RVII-14，其中RVII-14選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-15b選自羥基、氫、鹵素、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)硫基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳酰氧基和烷基磺酰氧基，RVII-16b選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基烷氧基和三烷基甲硅烷氧基； 其中RVII-17和RVII-18獨立地選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-19選自烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、-SRVII-20、-ORVII-21和-RVII-22CO2RVII-23，其中RVII-20選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、氨基烷基、氨基鏈烯基、氨基炔基、氨基芳基、氨基雜芳基、氨基雜環(huán)基、烷基雜芳基氨基、芳基雜芳基氨基，RVII-21選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，RVII-22選自亞烷基或亞芳基，和RVII-23選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-24選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳烷基、芳鏈烯基和芳炔基； 其中RVII-25是亞雜環(huán)基； 其中RVII-26和RVII-27獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、和雜環(huán)基； 其中RVII-28和RVII-29獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-30和RVII-31獨立地是烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基；和 其中RVII-32和RVII-33獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-36選自烷基、鏈烯基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-37和RVII-38獨立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基； 其中RVII-39選自氫、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基，RVII-40選自鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基鏈烯氧基、雜環(huán)基炔氧基、烷硫基、鏈烯硫基、炔硫基、芳硫基、雜芳硫基和雜環(huán)硫基；-N＝RVII-41其中RVII-41是亞雜環(huán)基； 其中RVII-42選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，RVII-43選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-44選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；-N＝S＝O；-N＝C＝S；-N＝C＝O；-N3；-SRVII-45其中RVII-45選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基、鹵代雜環(huán)基、雜環(huán)基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)基烷基、環(huán)烷基鏈烯基、環(huán)烯基鏈烯基、芳鏈烯基、雜芳基鏈烯基、雜環(huán)基鏈烯基、烷硫基烷基、鏈烯硫基烷基、炔硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)硫基烷基、烷硫基鏈烯基、鏈烯硫基鏈烯基、炔硫基鏈烯基、芳硫基鏈烯基、雜芳硫基鏈烯基、雜環(huán)硫基鏈烯基、氨基羰基烷基、氨基羰基鏈烯基、氨基羰基炔基、氨基羰基芳基、氨基羰基雜芳基和氨基羰基雜環(huán)基；-SRVII-46和-CH2RVII-47其中RVII-46選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-47選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；和 其中RVII-48選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，和RVII-49選自烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基； 其中RVII-50選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基、鏈烯氧基、炔氧基、芳氧基、雜芳氧基和雜環(huán)氧基； 其中RVII-51選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵代烷基、鹵代鏈烯基、鹵代炔基、鹵代芳基、鹵代雜芳基和鹵代雜環(huán)基；和 其中RVII-53選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基；其條件是若RVII-5選自雜環(huán)基烷基和雜環(huán)基鏈烯基，則對應(yīng)雜環(huán)基烷基或雜環(huán)基烯基的雜環(huán)基不是δ-內(nèi)酯；和其條件是若RVII-4是芳基、雜芳基或雜環(huán)基，且RVII-2與RVII-6之一是三氟甲基，則RVII-2與RVII-6的另一個是二氟甲基；式VIII是 式VIII或其藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體，其中AVIII代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基或烷氧基取代、或被式-NRVIII-1RVIII-2基團取代，其中RVIII-1和RVIII-2是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，DVIII代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它被羥基取代，EVIII和LVIII是相同或不同的，代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基取代，或者代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者EVIII具有上述含義，LVIII在這種情況下代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸〈?、或被式-NRVIII-3RVIII-4基團取代，其中RVIII-3和RVIII-4是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，或者EVIII代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表具有6至10個碳原子的芳基，它可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基取代、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；蛲檠趸〈?、或被式-NRVIII-5RVIII-6基團取代，其中RVIII-5和RVIII-6是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，LVIII在這種情況下代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或具有3至8個碳原子的環(huán)烷氧基；TVIII代表下式的基團RVIII-7-XVIII-或 其中RVIII-7和RVIII-8是相同或不同的，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有6至10個碳原子的芳基，或者表示具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的可選苯并稠合的雜環(huán)化合物，它們可選地被取代至多3次——以相同方式或不同地被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基取代、或被各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、?；⑼檠趸蛲檠豸驶〈?、或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，它們繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或這些環(huán)被下式基團取代-NRVIII-11RVIII-12，其中RVIII-11和RVIII-12是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，XVIII表示具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈或鏈烯基鏈，它們可選地被羥基取代至多2次，RVIII-9表示氫，和RVIII-10表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、巰基、三氟甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或式-NRVIII-13RVIII-14基團，其中RVIII-13和RVIII-14是相同或不同的，具有上文關(guān)于RVIII-1和RVIII-2所給出的含義，或者RVIII-9和RVIII-10與碳原子一起構(gòu)成羰基；式IX是 式IX或其藥學(xué)上可接受的鹽或互變體；其中RIX-1選自高級烷基、高級鏈烯基、高級炔基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳硫基烷基和環(huán)烷基烷基；RIX-2選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和環(huán)烯基，其中RIX-2在可取代的位置上被一個或多個基團可選地取代，取代基獨立地選自烷基、鹵代烷基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼檠趸?、鹵素、芳氧基、芳烷氧基、芳基、芳烷基、氨基磺?；?、氨基、單烷基氨基和二烷基氨基；和RIX-3選自氫、-SH和鹵素；其條件是若RIX-1是高級烷基且RIX-3是-SH，則RIX-2不能是苯基或4-甲基苯基；式X是 式X和所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、立體異構(gòu)體或N-氧化物；其中AX代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或5-至7-元飽和、部分飽和或不飽和的、可選苯并稠合的雜環(huán)，含有至多3個選自S、N和/或O的雜原子，在飽和雜環(huán)的情況下與氮官能鍵合，經(jīng)過它可選地橋連，并其中上面提到的芳族體系可選地被相同或不同的取代基取代至多5次，是被取代基是鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基或烷氧基、或被式-NRX-3RX-4基團取代，其中RX-3和RX-4是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者AX代表下式基團 DX代表具有6至10個碳原子的芳基，它被苯基、硝基、鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基可選地取代，或者它代表下式基團RX-5-LX- 或RX-9-TX-VX-XX-其中RX-5、RX-6和RX-9彼此獨立地表示具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、或具有6至10個碳原子的芳基、或5-至7-元芳族的可選苯并稠合的飽和或不飽和的單-、二-或三-環(huán)的含S、N和/或O雜環(huán)，其中在含氮芳族環(huán)經(jīng)N官能的情況下，這些環(huán)被至多5個相同或不同的取代基可選地取代，是被鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基、直鏈或支鏈酰基、烷基、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基、或烷氧羰基——各自具有至多6個碳原子，被芳基或三氟甲基-取代的芳基——各自具有6至10個碳原子，或被可選苯并稠合的具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子芳族5-至7-元雜環(huán)，和/或被式-ORX-10、-SRX-11、-SO2RX-12或-NRX-13RX-14基團取代，其中RX-10、RX-11和RX-12彼此獨立地表示具有6至10個碳原子的芳基，它繼而被至多2個相同或不同的取代基取代，取代基是苯基、鹵素或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，RX-13和RX-14是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含義，或者RX-5和/或RX-6表示下式基團 或 RX-7表示氫或鹵素，RX-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NRX-15RX-16基團，其中RX-15和RX-16是相同或不同的，具有上述RX-3和RX-4的含義，或者RX-7和RX-8一起構(gòu)成式＝O或＝NRX-17基團，其中RX-17表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；?，LX表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈，它們可選地被至多2個羥基取代，TX和XX是相同或不同的，表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TX或XX表示一個鍵，VX代表氧或硫原子或-NRX-18基團，其中RX-18表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；EX代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可選地被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者代表苯基，它可選地被鹵素或三氟甲基取代；RX-1和RX-2一起構(gòu)成具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它必須被羰基和/或下式基團取代 -ORX-19或 其中a和b是相同或不同的，表示等于1、2或3的數(shù)字，RX-19表示氫、具有3至7個碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它們可選地被羥基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基取代，它繼而可能被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或被四唑-取代的苯基和烷基取代，可選地被式-ORX-22基團取代，其中RX-22表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈?；蚱S基，或者RX-19表示具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈酰基或苯甲?；蛇x地被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者它表示具有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟代酰基，RX-20和RX-21是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RX-20和RX-21一起構(gòu)成3-至6-元碳環(huán)，所構(gòu)成的碳環(huán)可選地還成雙地被至多六個相同或不同的取代基可選地取代，取代基是三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、各自具有3至7個碳原子的環(huán)烷基或環(huán)烷氧基，被各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，它繼而被至多2個相同或不同的羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；⒏髯跃哂兄炼?個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋驶?或苯基取代，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)被至多5個相同或不同的取代基可選地還成雙地取代，取代基是苯基、苯甲?；?、苯硫基或磺?；S基，它們繼而可選地被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或可選地被下式基團取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRX-23RX-24或＝O，其中c表示等于1、2、3或4的數(shù)字，d表示等于0或1的數(shù)字，RX-23和RX-24是相同或不同的，表示氫、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它可選地至多2次相同或不同地被鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代，和/或所構(gòu)成的碳環(huán)可選地被具有下式的螺旋連接的基團取代 或 其中WX表示氧原子或硫原子，YX和Y’X一起構(gòu)成2-至6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，f是等于1或2的數(shù)字，RX-25、RX-26、RX-27、RX-28、RX-29、RX-30和RX-31是相同或不同的，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素、或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RX-25與RX-26或RX-27與RX-28分別一起構(gòu)成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RX-25與RX-26或RX-27與RX-28各自一起構(gòu)成具有下式的基團 其中WX具有上文給出的含義，g表示等于1、2、3、4、5、6或7的數(shù)字，RX-32和RX-33一起構(gòu)成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或具有式SO、SO2或-NRX-34的基團，其中RX-34表示氫、苯基、芐基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；式XI是 式XI及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物和鹽；其中AXI代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者代表具有6至10個碳原子的芳基，或者代表5-至7-元飽和、部分不飽和或不飽和的、可能苯并稠合的雜環(huán)，含有至多4個選自S、N和/或O的雜原子，其中上面提到的芳基和雜環(huán)體系被相同或不同的取代基取代至多5次，是被鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、或被各自具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、羥基烷基、烷硫基、烷氧羰基、氧基烷氧羰基或烷氧基、或被式-NRXI-3RXI-4基團取代，其中RXI-3和RXI-4是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DXI代表下式基團RXI-5-LXI-， 或RXI-9-TXI-VXI-XXI-，其中RXI-5、RXI-6和RXI-9彼此獨立地表示具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或者表示具有6至10個碳原子的芳基，或者表示5-至7-元可能苯并稠合的、飽和或不飽和的單-、二-或三-環(huán)雜環(huán)，具有至多4個選自S、N和/或O的雜原子，其中這些環(huán)——在含氮環(huán)也經(jīng)由N官能的情況下——可能被相同或不同的取代基取代至多5次，是被鹵素、三氟甲基、硝基、羥基、氰基、羰基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榛?、烷硫基、烷基烷氧基、烷氧基或烷氧羰基、各自具有6至10個碳原子的芳基或三氟甲基-取代的芳基、或被具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的可能苯并稠合的芳族5-至7-元雜環(huán)、和/或被式-ORXI-10、-SRXI-11、-SO2RXI-12或-NRXI-13RXI-14基團取代，其中RXI-10、RXI-11和RXI-12彼此獨立地表示具有6至10個碳原子的芳基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被苯基、鹵素或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，RXI-13和RXI-14是相同或不同的，具有上面關(guān)于RXI-3和RXI-4所給出的含義，或者RXI-5和/或RXI-6表示下式基團 或 RXI-7表示氫、鹵素或甲基，和RXI-8表示氫、鹵素、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷基、或式-NRXI-15RXI-16基團，其中RXI-15和RXI-16是相同或不同的，具有上面關(guān)于RXI-3和RXI-4所給出的含義，或者RXI-7和RXI-8一起構(gòu)成式＝O或＝NRXI-17基團，其中RXI-17表示氫或直鏈或支鏈烷基、烷氧基或?；髯跃哂兄炼?個碳原子，LXI表示直鏈或支鏈亞烷基或亞烯基鏈——各自具有至多8個碳原子，它可能被羥基取代至多2次，TXI和XXI是相同或不同的，表示具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，或者TXI和XXI表示一個鍵，VXI代表氧或硫原子或-NRXI-18基團，其中RXI-18表示氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或苯基；EXI代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或者代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可能被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代，或者代表苯基，它可能被鹵素或三氟甲基取代；RXI-1和RXI-2一起構(gòu)成具有至多7個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基鏈，它必須被羰基和/或下式基團取代 -ORXI-19或 其中a和b是相同或不同的，表示數(shù)字1、2或3，RXI-19表示氫、具有3至7個碳原子的環(huán)烷基、具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈甲硅烷基烷基、或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可能被羥基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或苯基取代，它本身可以被鹵素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或被苯基或四唑取代的苯基取代，并且烷基可能被式-ORXI-22基團取代，其中RXI-22表示具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈酰基、或芐基，或者RXI-19表示具有至多20個碳原子的直鏈或支鏈?；虮郊柞；?，它可能被鹵素、三氟甲基、硝基或三氟甲氧基取代，或者表示具有至多8個碳原子和9個氟原子的直鏈或支鏈氟代?；?，RXI-20和RXI-21是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者RXI-20和RXI-21一起構(gòu)成3-至6-元碳環(huán)，并且可能也是成雙地，由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能被相同或不同的取代基取代至多6次，是被三氟甲基、羥基、腈、鹵素、羧基、硝基、疊氮基、氰基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基各自具有3至7個碳原子、被直鏈或支鏈烷氧羰基、烷氧基或烷硫基各自具有至多6個碳原子、或被具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它本身被相同或不同的取代基取代至多2次，是被羥基、芐氧基、三氟甲基、苯甲?；?、直鏈或支鏈烷氧基、氧基?；螋驶髯跃哂兄炼?個碳原子、和/或苯基，它本身可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能也成雙地被相同或不同的取代基取代至多5次，是被苯基、苯甲?；⒈搅蚧蚧酋；S基，它們本身可能被鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基或硝基取代，和/或由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能被下式基團取代 -SO2-C6H5、-(CO)dNRXI-23RXI-24或＝O，其中c表示數(shù)字1、2、3或4，d表示數(shù)字0或1，RXI-23和RXI-24是相同或不同的，表示氫、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基，它可能被鹵素、三氟甲基、氰基、苯基或硝基取代相同或不同的至多2次，和/或由RXI-1和RXI-2所構(gòu)成的亞烷基鏈可能被下式螺旋連接的基團取代 或 其中WXI表示氧原子或硫原子，YXI和Y’XI一起構(gòu)成2-至6-元直鏈或支鏈亞烷基鏈，e是數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，f表示數(shù)字1或2，RXI-25、RXI-26、RXI-27、RXI-28、RXI-29、RXI-30和RXI-31是相同或不同的，表示氫、三氟甲基、苯基、鹵素、或各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或者RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起構(gòu)成具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈，或者RXI-25與RXI-26或RXI-27與RXI-28一起構(gòu)成下式基團 其中WXI具有上文給出的含義，g是數(shù)字1、2、3、4、5、6或7，RXI-32和RXI-33一起構(gòu)成3-至7-元雜環(huán)，它含有氧或硫原子或式SO、SO2或-NRXI-34基團，其中RXI-34表示氫、苯基、芐基、或具有至多4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；式XII是 式XII或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體或立體異構(gòu)體；其中AXII和EXII是相同或不同的，代表具有6至10個碳原子的芳基，它可能被取代基取代相同或不同的至多5次，是被鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，被直鏈或支鏈烷基、?；?、羥基烷基或烷氧基各自具有至多7個碳原子，或被式-NRXII-1RXII-2基團，其中RXII-1和RXII-2是相同或不同的，表示氫、苯基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基；DXII代表具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它被羥基取代；LXII代表具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或具有至多8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它可能被具有3至8個碳原子的環(huán)烷基或羥基取代；TXII代表式RXII-3-XXII-或以下基團 其中RXII-3和RXII-4是相同或不同的，表示具有3至8個碳原子的環(huán)烷基、具有6至10個碳原子的芳基、或具有至多3個選自S、N和/或O的雜原子的5-至7-元芳族的可能苯并稠合的雜環(huán)，它們可能被取代基取代相同或不同的至多3次，是被三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、羥基、羧基、硝基取代，被各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、酰基、烷氧基或烷氧羰基、或被苯基、苯氧基或苯硫基取代，它繼而可以被鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基取代，和/或其中這些環(huán)可能被式-NRXII-7RXII-8基團取代，其中RXII-7和RXII-8是相同或不同的，具有上文給出的RXII-1和RXII-2的含義，XXII是各自具有2至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，可能被羥基或鹵素取代至多2次，RXII-5代表氫，和RXII-6表示氫、鹵素、巰基、疊氮基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、具有至多5個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、或式-NRXII-9RXII-10基團，其中RXII-9和RXII-10是相同或不同的，具有上文給出的RXII-1和RXII-2的含義，或者RXII-5和RXII-6與碳原子一起構(gòu)成羰基；式XIII是 式XIII或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、對映體、立體異構(gòu)體、水合物或溶劑化物；其中RXIII是直鏈或支鏈(C1-C10)烷基；直鏈或支鏈(C2-C10)鏈烯基；鹵代(C1-C4)低級烷基；可以被取代的(C3-C10)環(huán)烷基；可以被取代的(C5-C8)環(huán)烯基；可以被取代的(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C10)烷基；可以被取代的芳基；可以被取代的芳烷基；或可以被取代的具有1至3個氮原子、氧原子或硫原子的5-或6-元雜環(huán)基；XXIII-1、XXIII-2、XXIII-3、XIII-4可以相同或不同，分別是氫原子；鹵原子；(C1-C4)低級烷基；鹵代(C1-C4)低級烷基；(C1-C4)低級烷氧基；氰基；硝基；酰基；或芳基；YXIII是CO-；或SO2-；和ZXIII是氫原子；或巰基保護基團。
9.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑選自[2R，4S]4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-二硝基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-乙氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2，2，2-三氟乙基酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二甲氧基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲氧基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁?；?6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-(1-丁基-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯；[2R，4S](3，5-雙-三氟甲基-芐基)-[1-(2-乙基丁基)-6，7-二甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基]-氨基甲酸甲酯，鹽酸鹽；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-7-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2，6，7-三甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6，7-二乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-乙基-2-甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫-戊環(huán)并[g]喹啉-1-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-1H-2-硫雜-5-氮雜-戊環(huán)并[b]萘-5-羧酸乙酯；[6R，8S]8-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-6-甲基-3，6，7，8-四氫-2H-呋喃并[2，3-g]喹啉-5-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，8-四氫-2H-呋喃并[3，4-g]喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-2-甲基-3，4，6，7，8，9-六氫-2H-苯并[g]喹啉-1-羧酸丙酯；[9R，9S]9-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-7-甲基-1，2，3，7，8，9-六氫-6-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-6-羧酸乙酯；[6S，8R]6-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)甲氧羰基-氨基]-8-甲基-1，2，3，6，7，8-六氫-9-氮雜-環(huán)戊二烯并[a]萘-9-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-異丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-氯-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]2-環(huán)丙基-4-[(3，5-二氯-芐基)-甲氧羰基-氨基]-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4R]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丁基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸2-羥基乙基酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸叔丁酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-脲基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-甲氧基甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2S，4S]4-t乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸丙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲酰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2S，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-環(huán)丙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯；[2R，4S]4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲?；?氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；[2R，4S]4-[乙?；?(3，5-雙-三氟甲基-芐基)氨基]-2-甲基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲?；?-4，6，7，8-四氫-1H-喹啉-5-酮；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮；[2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-5-羥基-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲酮；[5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-甲醇；5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-環(huán)戊基-4-(4氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-4-(4-氟苯基)-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)-甲基]-7，7-二甲基-5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇；二甲基5，5’-二硫代雙[2-二氟甲基-4-(2-甲基丙基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶-羧酸酯]；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-氟苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-環(huán)己基-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-吡啶基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-乙氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，6-二甲基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-苯氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(1，3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(2-氯苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(3-氟苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(3-氯-4-甲基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-芐氧基苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十三烷基-4-(4-三氟甲基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(1-萘基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(4-甲硫基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2，5-二甲氧基苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(2-甲氧基-5-氯苯基)-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；4-(4-氨基磺酰苯基)-2，4-二氫-5-十三烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-5-十二烷基-4-(3-甲氧基苯基)-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十四烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-4-(3-甲氧基苯基)-5-十一烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2，4-二氫-(4-甲氧基苯基)-5-十五烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮；2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-3-[氟-(4-三氟甲基苯基)甲基]-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-5，6，7，8-四氫喹啉；2-環(huán)戊基-5-羥基-7，7-二甲基-4-(3-噻吩基)-3-(三氟甲基芐基)-5，6，7，8-四氫喹啉；4，6-雙-(對-氟苯基)-2-異丙基-3-[(對-三氟甲基苯基)-(氟)-甲基]-5-(1-羥基乙基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[4-(三氟甲基苯基)-氟甲基]-3-(羥甲基)吡啶；2，4-雙-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙烯基]-3-(羥甲基)吡啶；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[2，2-二甲基丙酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-甲基環(huán)己烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)戊烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(3-甲基丁基)-環(huán)己烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙[1-(2-乙基丁基)-環(huán)己烷酰胺]；N，N′-(二硫代二-2，1-亞苯基)雙-三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-酰胺；硫代丙酸，2-甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；硫代丙酸，2，2-二甲基-，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基]苯基]酯；和硫代乙酸，S-[2-[[[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]碳酰氨基]苯基]酯。
10.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的水溶解度小于2μg/ml。
11.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的劑量-水溶解度之比是至少1,000ml。
12.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑的Clog P大于4。
13.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述增濃性聚合物包含聚合物的摻合物。
14.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述增濃性聚合物具有至少一個疏水性部分和至少一個親水性部分。
15.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述增濃性聚合物選自可電離的纖維素聚合物、不可電離的纖維素聚合物、和乙烯基聚合物與共聚物，具有選自羥基、烷基酰氧基、和環(huán)酰氨基的取代基。
16.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述增濃性聚合物選自羥丙基甲基纖維素乙酸酯、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯苯三酸酯、羥丙基纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸酯對苯二甲酸酯和纖維素乙酸酯間苯二甲酸酯。
17.權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物，其中所述組合物在使用環(huán)境中提供濃度-時間曲線下在向使用環(huán)境引入之時與向使用環(huán)境引入之后270分鐘之間的任意至少90分鐘期間的面積至少約5倍于包含等量的所述膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑且不含所述增濃性聚合物的對照組合物的面積。
18.權(quán)利要求3和17中任意一項的組合物，其中所述使用環(huán)境是體外。
19.權(quán)利要求3和17中任意一項的組合物，其中所述使用環(huán)境是體內(nèi)。
20.用于治療哺乳動物(包括人類，男性或女性)動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖或內(nèi)毒素血癥的方法，即給需要治療動脈粥樣硬化、外周血管疾病、血脂異常、高β脂蛋白血癥、低α脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管疾病、絞痛、缺血、心肌缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成形性再狹窄、高血壓、糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖或內(nèi)毒素血癥的哺乳動物服用治療量的權(quán)利要求1-4中任意一項的組合物。
全文摘要
一種藥物組合物，含有固體無定形分散的膽固醇基酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑和增濃性聚合物。
文檔編號A61K31/4196GK1458840SQ01815834
公開日2003年11月26日 申請日期2001年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月3日
發(fā)明者威廉·J·柯拉托洛, 德韋恩·T·弗里森, 邁克爾·J·岡科夫斯基, 道格拉斯·A·洛倫茨, 詹姆斯·A·S·奈廷格爾, 羅杰·B·魯格里, 拉維·M·尚克 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司