專利名稱：作為抗微生物劑和消炎劑的萘基水楊酰苯胺類化合物的制作方法
本申請要求提交于2000年10月2日的序列號為60/237,319的美國在先申請的優(yōu)先權(quán)，在此將其并入以供參考。
相關(guān)領(lǐng)域的討論一些水楊酰苯胺類化合物已經(jīng)被確定為潛在的抗微生物劑。以前，這些試劑中的一些已經(jīng)顯示出可有效抵抗與牙菌斑有關(guān)的微生物。
美國專利4,287,191揭示了5-?；畻铛１桨?，據(jù)說它可以作為抗多種微生物(尤其是細(xì)菌以及在牙菌斑中普遍存在的微生物)的有效的防腐劑。然而，沒有發(fā)現(xiàn)這些化合物可有效抵抗有抗菌素抗性的細(xì)菌，如變異微球菌。這些化合物的通式可用以下結(jié)構(gòu)式代表 其中，Z是取代的苯環(huán)，R是取代或未取代的烷基或苯基，X是-CN、-F、NO2、-H、低級烷基或低級鹵代烷基。
美國專利4,358,443揭示了有上述通式的5-烷基水楊酰苯胺，其中R是取代或未取代的-烷基或苯基基團(tuán)。
美國專利4,939,132揭示了有上述通式的作為抗微生物劑的5-磺?；榛畻铛１桨?，其中R是取代或未取代的烷基磺?；鶊F(tuán)。
美國專利4,742,083和5,958,911揭示了水楊酰苯胺的消炎作用。
由于有抗生素抗性的細(xì)菌不斷出現(xiàn)，我們需要可有效抵抗多種細(xì)菌的新的抗微生物劑。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了新的芳?；畻铛１桨贰Ｌ貏e地，本發(fā)明提供了新的5-萘基水楊酰苯胺并描述了這些化合物抗多種細(xì)菌的抗微生物作用。此外，本發(fā)明還提供了使用這些化合物以減輕與這些細(xì)菌有關(guān)的感染的方法。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供新的萘基水楊酰苯胺類化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供使用萘基水楊酰苯胺類化合物作為抗微生物劑的方法。
本發(fā)明的還有一個目的是提供控制牙周疾病的方法。
發(fā)明詳述定義出于說明和要求權(quán)利的目的，這里使用的術(shù)語“分配系數(shù)”是指log10P，其中P是辛醇-水系統(tǒng)中組合物組分的摩爾濃度之比。分配系數(shù)是對化合物親脂特性的量度。因此，分配系數(shù)為4意味著該組分在辛醇中組合物的濃度與它在水中的濃度比為104或10,000比1。
出于說明和要求權(quán)利的目的，這里使用的術(shù)語“高親脂性”是指分配系數(shù)大于4。
出于說明和要求權(quán)利的目的，這里使用的術(shù)語“取代的”是指化合物中一個或多個氫原子被含有碳和/或氮的部分取代，如(但不限于)烷基、O-烷基、分支的烷基、環(huán)烷基(所有的烷基都含有1-6的碳原子)、CN、CF3、NO2、甲氧基、苯氧基、苯甲?；⒈窖趸谆约八鼈兊慕M合。
本發(fā)明是以意外觀察到的5-萘基水楊酰苯胺是比美國專利4,287,191和4,358,443所揭示的5-?；?-烷基水楊酰苯胺更有效的抗菌劑為基礎(chǔ)的。本發(fā)明的化合物有以下結(jié)構(gòu)式(這里稱為結(jié)構(gòu)式100)。 其中，W是取代或未取代的萘環(huán)。W上的取代包括用-OH、烷基、O-烷基、分支的烷基或環(huán)烷基(含有1-6個碳原子)，或是它們的組合，取代一個或多個-H。Y是取代或未取代的苯環(huán)或取代或未取代的萘環(huán)。Y上的取代包括用CN、CF3、NO2、甲氧基、苯甲?；?、苯氧基、苯氧基甲基或它們的結(jié)合取代一個或多個-H原子。
一個實施方案中，其中Y是取代或未取代的苯基基團(tuán)，W是取代或未取代的萘基基團(tuán)，本發(fā)明的化合物可以用以下結(jié)構(gòu)式表示(結(jié)構(gòu)式110) 其中Z代表苯環(huán)上的取代。Z優(yōu)選是吸電子基團(tuán)且最好沒有強(qiáng)親水性或水溶性。一個實施方案中，Z是在各個位置相互獨(dú)立的-H、CF3、-CN或NO2。當(dāng)Z在各個位置都是H時，這種化合物在這里被稱為NA1。當(dāng)Z在間位是-CF3時，化合物有以下結(jié)構(gòu) 上述化合物在這里被稱為NA1mF。這是一種α異構(gòu)體(連接在萘的1-位上)。這種化合物的β異構(gòu)體(連接在奈的2-位上)在這里被稱為NA2mF。當(dāng)Z在間位上是-CN基團(tuán)時，這種化合物有以下結(jié)構(gòu)。 這種化合物在這里被稱為NA1mC(α異構(gòu)體；連接在萘的1-位上)或Na2mC(β異構(gòu)體；連接在萘的2-位上)。當(dāng)-CN基團(tuán)出現(xiàn)在對位上時，這種化合物在這里被稱為NA1pC(α異構(gòu)體)或NA2pC(β異構(gòu)體)。本發(fā)明其它化合物的類似的異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另一個實施例中，Z可以是甲氧基、苯氧基、苯甲酰基或苯氧基甲基基團(tuán)。以下是當(dāng)Z是苯氧基甲基基團(tuán)時的一個例子。 這種化合物在這里被稱為NA1_3BnOPh。
另一個實施方案中，在兩個間位上都發(fā)生了Z取代。以下是取代的化合物的一個例子，它在這里被稱為NA1mF2。 另一個實施方案中，Y是取代或未取代的萘環(huán)。以下是當(dāng)Y是取代的萘環(huán)時化合物的一個例子(稱為NA1NpC)。 另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式100的萘基水楊酰苯胺的萘基W可以被取代。這種取代的一個例子是用-OH取代-H。 這種化合物在這里被稱為NA10HmF。
本發(fā)明的化合物可以用兩步驟方法合成，其中第一個步驟制備了供所有類似(如1-萘基)衍生物使用的帶有相同芳?；鶊F(tuán)的酯。第二個步驟中通過使該酯與苯胺或苯胺衍生物反應(yīng)制得了所需的酰苯胺。
本發(fā)明的化合物的一個優(yōu)點(diǎn)是，它們有未曾料到的高出以前所描述的水楊酰苯胺(美國專利4,287,191；4,358,443和4,939,132)的功效。在本發(fā)明的化合物中，5-萘基基團(tuán)通過羰基基團(tuán)與水楊酰苯胺連接。
在5-位上引入萘基使它們具有了抗多種細(xì)菌的功效。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可有效抵抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌。這些革蘭氏陽性菌包括但不限于，變異鏈球菌、血鏈球菌、藤黃微球菌、唾液鏈球菌、瘡皰丙酸桿菌、粘放線菌、金黃色葡萄球菌、鼠李糖乳桿菌(casei)7469。革蘭氏陰性菌包括但不限于，沙門氏菌、具核梭桿菌25586、伴放線放線桿菌(Aa)Y4、大腸桿菌、狗齒齦卟啉單胞菌、豬霍亂沙門氏菌(Sal.chsuis)、脆弱擬桿菌和檸檬酸桿菌屬。
由于這些化合物是高親脂性的，它們在水中不溶。然而，非常出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)這些化合物在局部施用中通常使用的濃度下可以溶解在陰離子型和非離子型去污劑的水溶液中。這些化合物的這一特性使得它們可以作為局部抗微生物劑和消炎劑。
因此，本發(fā)明的化合物可以被摻雜在供局部施用的制劑中。此類施用包括但不限于，治療口部、皮膚、頭皮、耳、鼻、眼、陰道和直腸感染的局部制劑?？杀贿@些化合物治療的感染包括包括齦炎和痤瘡在內(nèi)的各種病癥。
本發(fā)明的化合物還可被用作供獸醫(yī)使用的局部抗微生物劑或消炎劑，以減輕包括齦炎、結(jié)膜炎和關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的各種癥狀的感染。這種制劑可被用于(但不限于)口腔、皮膚、頭皮、耳、鼻、眼、陰道和直腸。
按照本發(fā)明，用來減輕感染或炎癥的方法包括，使感染區(qū)域與含在藥學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明的化合物接觸，這種載體包括酒精、非離子型或離子型去污劑。此類載體基可以選自凡士林、羊毛脂、石蠟、鏈烷醇和它們的混合物。通過使用羊毛脂或凡士林之類的基料，可以獲得可展開的制劑，通式，通過使用石蠟之類的基料可以獲得供局部施用的條狀物。此外，本發(fā)明的化合物還可以被裝進(jìn)含有乙醇、非離子型或離子型去污劑的液體載體中。因此，可以使用乙醇、非離子型去污劑(Tween 80TM)和陰離子型去污劑(十二烷基硫酸鈉(SLS))。
通過局部施用含有本發(fā)明化合物的制劑，上述化合物在動物，尤其是人類中可被用作抗微生物劑或消炎劑。這些化合物可被用于(但不限于)牙膏、漱口水、肥皂、香波、皮膚膏、皮膚露、眼藥膏、滴眼液、滴耳液或滴鼻液。
本發(fā)明的化合物除了有抗與牙菌斑有關(guān)的細(xì)菌的作用外，另一種未曾料到的作用是，這些化合物還可以有效抵抗處口腔細(xì)菌以外的細(xì)菌。因此，本發(fā)明的藥物制劑可用來減輕全身感染。因此，這些化合物可以和適合輸遞親脂性藥物(例如，但不限于，脂質(zhì)體制劑)的藥物載體或氣溶膠一起使用。
脂質(zhì)體是磷脂載體，當(dāng)其分散在水溶液中時，它可以形成封閉的充滿液體的球體。磷脂分子是由一個朝向含水側(cè)的親水性頭部和兩條由脂肪酸鏈構(gòu)成的疏水性尾巴構(gòu)成的極性分子。濃度充分時，磷脂分子會形成極性頭部朝向含水介質(zhì)而脂肪酸鏈朝向膠束內(nèi)部的膠束。美國專利5,958,449中描述了各種類型的制造脂質(zhì)體的技術(shù)，在此將其并入以供參考?？梢酝ㄟ^靜脈內(nèi)、皮下和局部途徑輸遞脂質(zhì)體。也可以結(jié)合使用特殊的尋靶試劑將脂質(zhì)體導(dǎo)向靶區(qū)域，比如將特殊的識別分子裝進(jìn)脂質(zhì)體中。
另一種輸遞本發(fā)明化合物的制劑(如脂質(zhì)體制劑)的方法是通過氣溶膠。滿足任何特定的輸遞和施用模式的合適濃度將隨著要治療的病況而改變。精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員知道該如何確定這種條件。
以下實施例闡述了本發(fā)明。
實施例1這個實施例闡述了用兩步驟方法合成這里稱為NA1的2-羥基-5-(萘-1-羰基)-N-苯基-苯甲酰胺。
合成2-羥基-5-(萘-1-羰基)-苯甲酸苯酯反應(yīng)容器是500ml的三頸圓底硼硅酸玻璃燒瓶，其上裝有250mL加料漏斗、溫度計、回流冷凝器和攪拌器。在圓底燒瓶中裝入氯化鋁(7.98g，59.8mmole)和225mL氯仿，然后攪拌懸浮液并在外面用冰浴冷卻至5℃。將水楊酸苯酯(5.83g，27.2mmole)和萘-1-羰基氯(4.91mL，6.21g，32.6mmole)與130mL氯仿合并在一起，并在1.5小時將其內(nèi)逐滴加入攪拌的懸浮液。在滴加中觀察到顏色由無色變?yōu)榈S色然后是深綠色最后變?yōu)樯钭厣?。在滴加過程中將溫度保持在5-15℃。滴加完畢以后將化合物加熱回流48小時然后在22℃下保持8小時。
將反應(yīng)混合物緩慢加入攪拌的已經(jīng)加入了125mL 12N HCl的50mL碎冰中。在1升的分液漏斗中分離有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌5次。在TLC(硅膠板)上檢測純度，所用溶劑是1∶1的CH2Cl2和己烷。在TLC上觀察到了三個點(diǎn)，苯酯的點(diǎn)在最上面，而產(chǎn)物的點(diǎn)在中間。
用上述同樣的溶劑系統(tǒng)在硅膠上進(jìn)行快速層析，由此可以進(jìn)行純化。得到了白色固體狀的3.75g(31％)所需苯酯產(chǎn)物，mp 82-84℃?！疕NMR(300MHz，CDCI)δ7.276(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，7.357(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.459(m，2H，ArH)，7.617(t，2H，ArH)，7.732(m，5H，ArH)，8.120(m，TH，ArH)，8.206(m，3H，ArH)，8.903(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，11.254(s，1H，OH，D2O可交換)IR(KBr)v1652.9、1566.1、1199.65cm-1。
合成2-羥基-5-(萘-1-羰基)-N-苯基-苯甲酰胺在含有300mg苯胺的5mL異丙醚中緩慢鼓入氯化氫氣體，直至溶液被氯化氫飽和。收集所得苯胺鹽酸鹽的白色沉淀并干燥。將0.0501g這種鹽、1.50g(4.07mmole)上述苯酯和0.459mL(5.04mmole)苯胺一起放在裝有和干燥氬氣連接的蒸餾頭的50mL圓底燒瓶中。首先用干燥的氬氣吹掃反應(yīng)混合物30分鐘，然后用外部油浴將溫度升高至90℃以將酯融化。最后，將溫度升高至170℃并在170℃下保持12小時。這一過程中要檢測幾次TLC以確保反應(yīng)完全。在加熱過程中要用干燥氬氣吹掃。
用TLC(硅膠板)檢測純度，使用10∶1的己烷和乙酸乙酯。在TLC上觀察到了4個點(diǎn)，目標(biāo)化合物是從底部起的第二個點(diǎn)，它比苯胺點(diǎn)僅僅高一點(diǎn)，顏色是淡黃色的。
用10∶1己烷和乙酸乙酯的溶劑系統(tǒng)在硅膠上進(jìn)行快速層析，由此可以進(jìn)行純化。收集并干燥產(chǎn)物，從而得到了0.398g(27％)淡黃色固體，mp100-104℃?！疕 NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.846(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)，6.910(m，2H，ArH)，7.139(m，3H，ArH)，7.262(m，2H，ArH)，7.492(m，3H，ArH)，7.640(m，2H，ArH)，7.725(m，3H，ArH)，8.057(m，2H，ArH)，8.441(s，1H，ArH)，9.507(s，1H，OH，D2O可交換)，10.617(s，1H，NH，D2O可交換)，IR(KBr)v 3059.8、1642.2、1593.1cm-1。
實施例2這一實施方案證明了本發(fā)明化合物抗革蘭氏陽性菌的功效。用“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically”(National Committee for ClinicalLaboratory Standards Approved Standards，1997，NCCLS文件M7-A4)中描述的改進(jìn)的微量稀釋試管稀釋法確定了化合物的MIC’s。簡而言之，由于需要復(fù)雜營養(yǎng)的口腔生物和需要厭氧條件的細(xì)菌獨(dú)特的生長需要，我們將這一方法進(jìn)行了改進(jìn)。還可以參考“Methods for AntimicrobialSusceptibility of Anaerobic Bacteria”(National Committee forClinical Laboratory Standards Approved Standards，1997，NCCLS文件M11-A4)。
簡單地說，方法如下。讓培養(yǎng)物在合適的培養(yǎng)基中生長18-24小時(好氧菌)或48-72小時(厭氧菌)。對于好氧菌使用了全強(qiáng)度腦心浸液培養(yǎng)基(BHI，Difco)。對于厭氧菌使用了添加有酵母提取物(10g/L)、氯高鐵血紅素(0.29mL原液，每200mL dH2O中含有0.1g)和維生素K3(15mL原液，每30mL 95％的EtOH中含有0.15mL)的半強(qiáng)度BHI(18.5、L)。將最初的培養(yǎng)物稀釋至約1×108CFU/mL以便用作接種物。每次測定用10μL接種物。從含在二甲基亞砜(DMSO)的原液中制備藥物并將其稀釋在培養(yǎng)基中。藥物的最終濃度在50-0.05μg/測定。重復(fù)進(jìn)行兩次測定并根據(jù)氧需求按照需要培育24-48小時。厭氧培養(yǎng)所用的氣體中含有5％CO2、10％H2以及平衡N2。沒有可視生長的抗微生物劑的最低濃度被作為MIC。
上面已經(jīng)描述了這一實施例中使用的本發(fā)明的化合物NA1mF、NA1mC、NA2mF、NA2mC、NA1pC、NA1、NA1NpC、NA1pBz、Na1OHmF、NA1_3BnOPh、NA1mOPh和NA1mF2。NA1pBz是有110結(jié)構(gòu)的萘基水楊酰苯胺，其中Z在對位上是苯甲?；?。NA1mOPh有結(jié)構(gòu)式110的結(jié)構(gòu)，其中Z在間位上是苯氧基，NA1-2mOMe有結(jié)構(gòu)式110的結(jié)構(gòu)，其中Z在兩個間位上都是-OCH3。美國專利6,117,859中描述了TMF-12的結(jié)構(gòu)。BPAmF、BPAmC和BBAmF是美國專利4,287,191中描述的取代或未取代的的烷基水楊酰苯胺。它們的結(jié)構(gòu)也提供在下面。BPAmF有以下結(jié)構(gòu)
BPAmC有以下結(jié)構(gòu)
BBAmF有以下結(jié)構(gòu)
在表1-5中，NE說明這種藥物在濃度＞50mg/ml時不起作用，“-”說明沒有測試這種藥物。
表1-革蘭氏陽性菌
表2-革蘭氏陽性菌
實施例3這一實施方案證明了本發(fā)明化合物抗革蘭氏陰性菌的功效。所用方法與實施例1中所描述的方法是一樣的。
表3-革蘭氏陰性菌
表4-革蘭氏陰性菌
即便濃度大于50mg/mL，也沒有發(fā)現(xiàn)所測藥物有抗沙門氏菌、大腸桿菌、Sal.chsuis和檸檬酸桿菌屬的功效。NE說明在50mg/ml時沒有可測效果。
實施例4這一實施方案闡述了本發(fā)明的化合物抗鏈球菌菌株的功效。從位于布法羅的Children’s Hospital獲得了一種菌株，Str.pn.R(菌株00-041-0614)。它是從支氣管洗液中分離的并被發(fā)現(xiàn)呈β內(nèi)酰胺酶陽性。已檢測了這種菌株抗幾種已知抗生素的敏感性。結(jié)果顯示，它對氯林霉素、萬古霉素、Trovoflox、利福平敏感，但可以抗青霉素和紅霉素。表5顯示了以MIC值測定的功效。
表5-鏈球菌的平均MIC值
實施例5這一實施方案描述了各種鏈球菌菌株對本發(fā)明化合物的敏感性。鏈球菌R是來自布法羅的Children’s Hospital的00-045-1209菌株。它是從個體的腹膜腔(液體培養(yǎng))中分離的。它是凝固酶陰性的。檢測了這種菌株抗幾種已知抗生素的敏感性。結(jié)果顯示，它對萬古霉素敏感，但可以抗阿莫西林、氯林霉素、紅霉素、苯唑西林、阿齊紅霉素(azithromycin)和頭孢噻肟。然而，我們發(fā)現(xiàn)這種菌株對本發(fā)明的化合物敏感，且用NA1mF觀察到了最強(qiáng)的效果(表5)。
金色鏈球菌R2菌株是從布法羅的Children’s Hospital獲得的00-42-1066菌株。它是從個體的傷口中分離的。它是凝固酶陽性的。檢測了這種菌株抗幾種已知抗生素的敏感性。結(jié)果顯示，它對萬古霉素敏感，但可以抗阿莫西林、氯林霉素、紅霉素、苯唑西林、阿齊紅霉素和頭孢噻肟。
表5
實施例6這一實施例闡述了本發(fā)明化合物抗炎癥的功效與那些已知的消炎劑(如saliflor(TMF-12))是可比的。為了闡述，如美國專利5,958,911和6,117,859所述(在此將其并入以供參考)，以TPA小鼠的耳朵炎癥測定作為急性炎癥。為了將炎癥定量，用TPA(陽性對照)處理并同時施用本發(fā)明的化合物(NA1mF、NA2mF)、TMF-12，或不使用TPA(陰性對照)，這樣處理6小時后將耳朵活組織稱重。實驗結(jié)果顯示在

圖1中。
這里已經(jīng)列出了許多實施方案，這是出于闡述的目的而不是要限制。對這里所列實施方案的改進(jìn)對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，并在本發(fā)明和權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種有以下結(jié)構(gòu)式的化合物 其中，W是取代或未取代的萘環(huán)，其中在萘環(huán)W上的取代包括用選自-OH、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的O-烷基、含有1-6個碳原子的分支的烷基、含有1-6個碳原子的環(huán)烷基以及它們的組合的部分取代一個或多個-H，其中Y選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的萘基，其中在苯環(huán)或萘環(huán)Y上的取代包括用選自氰基、三氟甲基、硝基、甲氧基、苯氧基、苯甲?；?、苯氧基甲基和它們的結(jié)合的部分取代一個或多個-H。
2.如權(quán)利要求1所述的含有以下結(jié)構(gòu)的化合物。 其中Z在各個位置都獨(dú)立選自-H、CF3、-CN、NO2、甲氧基、苯氧基、苯甲?；捅窖趸谆换蚴瞧洚悩?gòu)體。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇?CF3。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇?CN。
5.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇?NO2。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇羌籽趸鶊F(tuán)。
7.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇潜窖趸鶊F(tuán)。
8.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇潜郊柞；鶊F(tuán)。
9.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在間位或?qū)ξ皇潜窖趸谆鶊F(tuán)。
10.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中Z在兩個間位都是CF3。
11.如權(quán)利要求1所述的含有以下結(jié)構(gòu)的化合物
12.如權(quán)利要求1所述的含有以下結(jié)構(gòu)的化合物
13.如權(quán)利要求1所述的含有以下結(jié)構(gòu)的化合物
14.一種在個體中治療細(xì)菌感染的方法，它包括使被感染的區(qū)域與藥物有效量的以下結(jié)構(gòu)的化合物接觸 其中，W是取代或未取代的萘環(huán)，其中在萘環(huán)W上的取代包括用-OH取代一個或多個-H，其中Y選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的萘基，其中在苯環(huán)或萘環(huán)Y上的取代包括用選自氰基、三氟甲基、硝基、苯氧基甲基和它們的結(jié)合的部分取代一個或多個-H。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu) 或其異構(gòu)體。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中Z在間位或?qū)ξ皇?CN。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中Z在間位或?qū)ξ皇?NO2。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中Z在間位或?qū)ξ皇?CF3。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中Z在間位或?qū)ξ皇潜窖趸谆鶊F(tuán)。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)
22.如權(quán)利要求14所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu)
23.如權(quán)利要求14所述的方法，其中的細(xì)菌感染是由選自革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和它們的組合的生物造成的。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中的革蘭氏陽性菌選自變異鏈球菌、血鏈球菌、唾液鏈球菌、瘡皰丙酸桿菌、粘放線菌、金黃色葡萄球菌、鼠李糖乳桿菌。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中的革蘭氏陰性菌選自豬霍亂沙門氏菌(Sal.chsuis)、具核梭桿菌、伴放線放線桿菌、大腸桿菌、狗齒齦卟啉單胞菌、脆弱擬桿菌和檸檬酸桿菌屬。
26.一種在個體中治療炎癥的方法，它包括使被感染的區(qū)域與足以改善炎癥癥狀的量的以下結(jié)構(gòu)的化合物接觸 其中，W是取代或未取代的萘環(huán)，其中在萘環(huán)W上的取代包括用選自-OH、含有1-6個碳原子的烷基、含有1-6個碳原子的O-烷基、含有1-6個碳原子的分支的烷基、含有1-6個碳原子的環(huán)烷基以及它們的組合的部分取代一個或多個-H，其中Y選自取代或未取代的苯基和取代或未取代的萘基，其中在苯環(huán)或萘環(huán)Y上的取代包括用選自氰基、三氟甲基、硝基、甲氧基、苯氧基、苯甲酰基、苯氧基甲基和它們的結(jié)合的部分取代一個或多個-H。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中的化合物有以下結(jié)構(gòu) 其異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明揭示了有通式(I)的新的萘基水楊酰苯胺類化合物，其中W是取代或未取代的萘環(huán)。W上的取代包括用－OH、烷基O－烷基、分支的烷基或環(huán)烷基(含有1－6個碳原子)，或是它們的組合，取代一個或多個－H。Y是取代或未取代的苯環(huán)或取代或未取代的萘環(huán)。Y上的取代包括用Cn、CF
文檔編號A61P31/04GK1468210SQ01816705
公開日2004年1月14日 申請日期2001年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月2日
發(fā)明者R·A·科伯恩, R·T·埃文斯, R·J·吉恩科, R A 科伯恩, 吉恩科, 埃文斯 申請人:紐約州立大學(xué)研究基金會