專利名稱：亞硝基二苯胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及亞硝基二苯胺衍生物、含有它們的藥物組合物和它們制備醫(yī)藥產(chǎn)品的用途，該產(chǎn)品可以用于治療以氧化性應(yīng)激反應(yīng)條件和內(nèi)皮一氧化氮(NO·)可利用性缺乏為特征的病變。
一氧化氮(NO·)是心血管、免疫和中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)生理學(xué)中的重要介質(zhì)。在眾多機(jī)理中，它通過鳥苷酸環(huán)化酶的活化發(fā)揮作用。
它的作用是無所不在的它是血管舒張性的，賦予整個(gè)脈管系統(tǒng)以基礎(chǔ)緊張性。它具有抗凝固活性它由正常內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，抑制血栓的形成。它是抗增殖性的，尤其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞下的平滑肌細(xì)胞而言。它還抑制單核細(xì)胞與血管壁的粘連，所以抑制它向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。它調(diào)節(jié)內(nèi)皮的滲透性。
因而在生理狀態(tài)下，在自由基的產(chǎn)生與NO的可利用性之間存在平衡。
這種平衡失調(diào)的結(jié)果是過量的超氧陰離子和NO的缺乏，引起很多病變的發(fā)生。
氧化性應(yīng)激反應(yīng)是由很多因素產(chǎn)生的，例如高血糖、血脂異常(氧化的高度致動(dòng)脈粥樣化的“低密度”脂蛋白(LDL)的產(chǎn)生)、低氧、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化、血管再造技術(shù)(包括帶有或沒有移植物固定模的血管成形術(shù))、移植術(shù)后慢性排斥、大部分炎性病狀和煙癮。氧化性應(yīng)激反應(yīng)在血管水平上是以自由基、特別是超氧陰離子(O2·-)的增加為特征的。
這些O2·-基團(tuán)能夠捕集由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)源性產(chǎn)生的NO，生成甚至更有害的自由基類，例如過亞硝酸鹽。
在與內(nèi)皮一氧化氮產(chǎn)生缺乏和/或氧化性組織應(yīng)激反應(yīng)增加有關(guān)的病變中，可以提到(Recent Progress in Hormone Research(1988)，53，43-60，表V)◆與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的局部缺血(脂質(zhì)過氧化，動(dòng)脈粥樣化斑的發(fā)生、進(jìn)展與破裂，血小板活化)；◆血管成形術(shù)后再狹窄；◆血管手術(shù)后狹窄；◆糖尿病；◆胰島素抵抗；◆糖尿病的視網(wǎng)膜與腎微血管并發(fā)癥；◆糖尿病的心血管危險(xiǎn)，對(duì)未由常規(guī)因素解釋的而言；◆男性勃起功能障礙；◆腦低氧；◆器官移植術(shù)后慢性排斥；◆關(guān)節(jié)病變。
通過雙重機(jī)理不向過亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化以及外源性供應(yīng)，能減少氧化性自由基類(例如超氧陰離子和過亞硝酸鹽)生物活性和增加一氧化氮含量的活性成分給藥因而在這些病變的治療中是特別需要的。
本發(fā)明提供在同一分子中具有抗氧化和一氧化氮供應(yīng)這兩種效果的化合物。
這些化合物能在生理?xiàng)l件下自發(fā)生成一氧化氮和捕集氧化性自由基。
自發(fā)的NO供應(yīng)效果不會(huì)誘發(fā)快速減敏性，不象作為NO合成酶底物的化合物，也不象動(dòng)員內(nèi)源性巰基釋放NO的硝基衍生物或噁二唑或噁三唑型衍生物。
自發(fā)的NO供應(yīng)效果有可能在NO合成酶活性不足的病變中實(shí)現(xiàn)藥理性NO活性。
更具體地，本發(fā)明涉及式I化合物 其中X代表氫原子；飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)；或基團(tuán)-A-Y；
A代表-CO-；SO2-；-CO-NRa-，其中該羰基與NX的氮原子連接，Ra代表氫原子或飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)；或-CO-NRa-SO2-，其中該羰基與NX的氮原子連接，Ra是如上所定義的；T代表氫原子；鹵原子；飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，可選地被O和/或S中斷，并且可選地被鹵化；硝基；或氰基；當(dāng)A代表-CO-時(shí)，Y可代表任何有機(jī)取代基，在一般情況下，Y選自-飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，可選地被O和/或S中斷；-式-(O)m-(alk”)n-Rcy基團(tuán)，其中m代表0或1；若m代表0，則n代表0，若m代表1，則n選自0和1；alk”代表無或者代表飽和的脂族烴類鏈；Rcy代表(i)飽和、不飽和和/或芳族碳環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；或(ii)飽和、不飽和和/或芳族雜環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；不言而喻的是若A代表CO-NRa，則m代表0；-基團(tuán) 其中alk和Z獨(dú)立地代表飽和或不飽和的脂族烴類鏈，Z還可能代表氫原子，Ar0代表飽和、不飽和和/或芳族碳環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R，或者作為替代選擇，Ar0代表飽和、不飽和和/或芳族雜環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；-基團(tuán)-alk’-W-Cy，其中alk’是如上alk所定義的，此外它還可以被一個(gè)或多個(gè)如下文定義的基團(tuán)G取代；W選自O(shè)、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-和-SO2；Cy代表飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)如下文定義的基團(tuán)G取代；或者作為替代選擇，Cy代表飽和、不飽和和/或芳族碳環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；或者作為替代選擇，Cy代表飽和、不飽和和/或芳族雜環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；不言而喻的是若alk’和Cy不都代表未取代的飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，則W可以代表無，在這種情況下Cy可以代表下文定義的基團(tuán)R之一；和-基團(tuán)-(alk-NH-CO)q-Ar0，其中alk和Ar0是如上所定義的；q代表從1至5的整數(shù)；G代表鹵原子；氰基；硝基；羥基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基，它可選地被鹵化和/或可選地被烷基取代；烷基，它可選地被O和/或S中斷，并且可選地被鹵化；R選自鹵原子；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷硫基；芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷基，可選地被O和/或S中斷，并且可選地被鹵化；羥基；被芳基磺?；〈耐榱蚧?，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；芳硫基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷基磺?；?；芳基磺?；?，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷基羰基；雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或烷氧基羰基取代；烷氧基羰基；烷基碳酰氧基；烷基碳酰氨基；亞烷二氧基；亞烷基，可選地被氧代取代；芳基烷基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；環(huán)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或芳基磺酰氨基取代，其中芳基本身可選地被鹵化；其立體異構(gòu)體、其與酸或堿的加成鹽及其水合物和溶劑化物。
水合物和溶劑化物被理解為例如表示半-、一-或二-水合物，溶劑化物被理解為例如表示醇加成化合物，例如與甲醇或乙醇的加成化合物。
術(shù)語“有機(jī)取代基(Y)”表示任何去何從經(jīng)由碳原子與羰基(A)連接的取代基，更確切為包含一個(gè)或多個(gè)碳、氮、氧、硫、磷、鹵素、硅和氫原子的取代基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈烴類鏈，包含1-14個(gè)碳原子，優(yōu)選1-10、更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子，例如1-4個(gè)碳原子。
烷基基團(tuán)的實(shí)例是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、異己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
術(shù)語“鹵原子”表示氯、溴、碘或氟。
在本發(fā)明的上下文中，措辭“被氧代取代的基團(tuán)”表示在構(gòu)成它的碳原子之一上攜帶基團(tuán)＝O作為取代基的對(duì)應(yīng)基團(tuán)。
措辭“飽和或不飽和的脂族烴類鏈”表示直鏈或支鏈的、優(yōu)選C1-C14、更優(yōu)選C1-C10鏈，例如C1-C6或C1-C4鏈。
如果該鏈?zhǔn)遣伙柡偷?，那么它含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)不飽和度。不飽和度是烯屬或炔屬的類型。它們優(yōu)選是烯屬的。不飽和鏈含有至少兩個(gè)碳原子。
烷基是飽和脂族烴類鏈的實(shí)例。
鏈烯基和炔基是不飽和脂族烴類鏈的實(shí)例。
措辭“可選地被O和/或S中斷”意味著烴類鏈的任意碳原子可以被氧或硫原子代替，該碳原子不能位于烴類鏈的游離端。烴類鏈可以是烷基，可以包含若干氧和/或硫原子，這些雜原子優(yōu)選地彼此隔開至少一個(gè)碳原子，更優(yōu)選至少兩個(gè)碳原子。
被O或S中斷的脂族烴類鏈的實(shí)例是烷氧基或硫代烷氧基。
碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)包括單環(huán)和多環(huán)的基團(tuán)；這些基團(tuán)優(yōu)選地表示單-、二-或三-環(huán)基團(tuán)。在多環(huán)基團(tuán)的情況下，應(yīng)當(dāng)不言而喻的是它們由成對(duì)稠合(例如鄰位稠合或?qū)ξ怀砗?的單環(huán)組成，也就是具有至少兩個(gè)共用碳原子。優(yōu)選地，每個(gè)單環(huán)是3-至8-元的，更優(yōu)選為5-至7-元的。
環(huán)烷基是飽和碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例，優(yōu)選地含有3-18個(gè)碳原子，更優(yōu)選3-10個(gè)碳原子，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基或降冰片基基團(tuán)。
不飽和的碳環(huán)基團(tuán)包含一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)烯屬雙鍵，一般由6-18個(gè)、更優(yōu)選6-10個(gè)碳原子組成。它們的實(shí)例是環(huán)烯基基團(tuán)，特別是環(huán)己烯基。
芳族碳環(huán)基團(tuán)例如是C6-C18芳基，特別是苯基、萘基、蒽基和菲基。
應(yīng)當(dāng)不言而喻的是措辭“飽和、不飽和和/或芳族環(huán)狀基團(tuán)”意味著同一基團(tuán)可以包含飽和的部分和/或不飽和的部分和/或芳族部分。
例如將提到下列碳環(huán)基團(tuán)的情況 還可以提到下列雜環(huán)基團(tuán)的情況 其中P代表O、S或SO2，M代表N或C。優(yōu)選地，在B1中，P代表O；在B2中，P代表O或S；在B3中，P代表SO2或O，M代表C或N；在B4中，P代表S；在B5中，M代表N，P代表S；在B6中，P代表O；在B7中，P代表O；在B8中，P代表O；在B9中，P代表O；在B10中，P代表S；在B11中，P代表O；在B12中，P代表O；在B13中，P代表N。
當(dāng)M或P代表N時(shí)，后者優(yōu)選地被氫原子、烷基或烷基羰基取代。
雜環(huán)基團(tuán)包含一般選自O(shè)、S和N的雜原子，可選地是被氧化的形式(在S和N的情況下)。
構(gòu)成雜環(huán)的每個(gè)單環(huán)優(yōu)選包含1-4個(gè)雜原子，更優(yōu)選1-3個(gè)雜原子。
下面是要特別加以區(qū)別的-5-至7-元單環(huán)雜環(huán)，例如雜芳基，選自吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑；及其不飽和與飽和的衍生物。不飽和7-元雜環(huán)的實(shí)例是三硫雜三氮雜和三硫雜二氮雜。飽和5-至7-元雜環(huán)的實(shí)例確切地是四氫呋喃、二氧戊環(huán)、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、哌嗪、三噻烷、氧雜和氮雜?。?二環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)單環(huán)是5-至7-元的，例如雜芳基，選自吲嗪、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪(例如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶；及其不飽和與飽和的衍生物；-三環(huán)雜環(huán)，其中每個(gè)單環(huán)是5-至7-元的，無論它們是完全芳族的，例如吖啶、吩嗪、咔唑，或者不是完全芳族的，例如其不飽和與飽和的衍生物、吩噻嗪或吩噁嗪。
應(yīng)當(dāng)不言而喻的是措辭“飽和、不飽和和/或芳族環(huán)狀基團(tuán)”意味著同一基團(tuán)可以包含飽和的部分和/或不飽和的部分和/或芳族部分。
X、T、A、G和R的優(yōu)選含義確切地如下→X代表氫原子；(C1-C14)烷基，優(yōu)選(C1-C10)烷基；或基團(tuán)-A-Y?！鶤代表-CO-；-SO2-；-CO-NRa-，其中該羰基與NX的氮原子連接，Ra代表氫原子或(C1-C14)烷基，優(yōu)選(C1-C10)烷基；或-CO-NRa-SO2-，其中該羰基與NX的氮原子連接，Ra是如上所定義的?！鶷代表H；鹵原子(優(yōu)選氯或氟)；氰基；硝基；可選被鹵化的(C1-C14)烷氧基，優(yōu)選可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基(優(yōu)選三氟甲氧基)；可選被鹵化的(C1-C14)硫代烷氧基，優(yōu)選可選被鹵化的(C1-C10)硫代烷氧基；可選被鹵化的(C1-C14)烷基，優(yōu)選可選被鹵化的(C1-C10)烷基(確切為甲基)。→T代表H；可選被鹵化的(C1-C14)烷氧基；或可選被鹵化的(C1-C14)硫代烷氧基?！鶪代表鹵素；羥基；可選被鹵化的(C1-C14)烷氧基，優(yōu)選可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；可選被鹵化的(C1-C14)烷基，優(yōu)選可選被鹵化的(C1-C10)烷基；硝基；氰基；氨基；(C1-C14)烷基氨基，優(yōu)選(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C14)烷基氨基，優(yōu)選二(C1-C10)烷基氨基；(C6-C10)芳基，它可選地被鹵化和/或可選地被(C1-C14)烷基取代?！鶵選自鹵原子；氰基；羥基；硝基；可選被鹵化的(C1-C10)烷基；可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可選地被(C6-C10)芳基磺?；〈?，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺?；?，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亞烷二氧基；(C3-C5)亞烷基，可選地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；氨基；(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C10)烷基氨基；可選被鹵化的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基，優(yōu)選(C1-C6)烷基羰基；(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可選地被鹵化。
術(shù)語“亞烷基”表示直鏈或支鏈二價(jià)烴類基團(tuán)，包含1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，更優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，得自在飽和碳化物的兩個(gè)不同碳原子上除去兩個(gè)氫原子。基團(tuán)-CH2-和-CH2-CH2-構(gòu)成特別優(yōu)選的亞烷基基團(tuán)。
術(shù)語“亞鏈烯基”表示直鏈或支鏈二價(jià)烴類基團(tuán)，包含2-6個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，更優(yōu)選2或3個(gè)碳原子，得自在包含一條或多條雙鍵的不飽和碳化物的兩個(gè)不同碳原子上除去兩個(gè)氫原子。
亞鏈烯基的實(shí)例是-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-。
術(shù)語“可選被鹵化的烷基”和“可選被鹵化的烷氧基”分別表示被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基或烷氧基。
優(yōu)選的鹵代烷基是三氟甲基，優(yōu)選的鹵代烷氧基是三氟甲氧基。
有利的是，優(yōu)選的化合物是式(I)的那些，其中取代基X、T、A、G和R中的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)采取上文給出的優(yōu)選含義之一。
關(guān)于Y，優(yōu)選的含義確切如下a)(C1-C10)烷基；b)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基；c)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷氧基；d)香豆素基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；e)基團(tuán) 其中·j和k獨(dú)立地代表從0至4的整數(shù)；·M代表N或C；·P代表SO2或O；·G是如上所定義的；f)基團(tuán) 可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；g)基團(tuán)
其中·r是從0至6的整數(shù)；·Z’代表氫原子或(C1-C10)烷基；·Ar’0代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；h)基團(tuán)-alks-W’-Cy’，其中·alks代表(C1-C10)亞烷基，可選地被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；·W’代表O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-或-SO2-；·Cy’代表(C1-C14)烷基，可選地被(C6-C10)芳基和/或氨基取代；(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；或飽和的5-至7-元雜環(huán)，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G和/或氧代基團(tuán)取代；i)基團(tuán)-(alks’-NH-CO)q-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亞烷基；q代表從1至5的整數(shù)；芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；j)(C2-C10)鏈烯基，可選地被基團(tuán)-NH-CO-(C1-C10)烷基取代；被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；被5-至7-元雜芳基取代，雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，本身可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；和/或被基團(tuán)-CO-NH-(C1-C10)烷基取代；k)-(alk”)p-Ar’，其中·p代表整數(shù)0或1；alk”代表(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基；·Ar’代表(C3-C8)環(huán)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G和/或氧代取代，并且可選地與(C6-C10)芳基稠合，所述芳基核可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；
·或者作為替代選擇，Ar’代表具有單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜原子N和S可選地是被氧化的形式，其中所述單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的每個(gè)環(huán)是5-至7-元的，這些環(huán)不直接與可選被部分或完全氫化的基團(tuán)-NX-A-(alk”)p-連接，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)R取代和/或在適宜時(shí)被氧代基團(tuán)取代，不言而喻的是雜芳基還表示上文定義的單-、二-與三-環(huán)核的內(nèi)消旋形式；·或者作為替代選擇，Ar’代表5-至7-元飽和或不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或如上定義的基團(tuán)G取代，氮原子還可能可選地被(C1-C6)烷基羰基取代；被(C6-C10)芳基磺?；〈?；或被(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基取代，其中該芳基部分可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；所述雜環(huán)可選地與(C6-C10)芳基核稠合，后者可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；·或者作為替代選擇，Ar’代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如下所定義的基團(tuán)R取代，或者當(dāng)p不是0時(shí)，芳基可選地被(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基取代，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可選地被鹵化。
具有單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的雜芳基的內(nèi)消旋形式的實(shí)例確切地是 其中A代表5-至7-元環(huán)，其中每個(gè)sp2碳原子可以被N代替，每個(gè)sp3碳原子可以被O、S或NH代替，或者被取代的氮原子代替。
當(dāng)Y采取這些優(yōu)選的含義之一時(shí)，對(duì)A而言特別可取的是代表CO。
類似地，對(duì)G和R而言優(yōu)選的是如下所定義的G代表鹵素；可選被鹵化的(C1-C6)烷基；可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基；硝基；或氰基；R選自鹵原子；氰基；羥基；硝基；可選被鹵化的(C1-C10)烷基；可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可選地被(C6-C10)芳基磺?；〈?，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C1-C10)烷基磺?；?C6-C10)芳基磺?；渲蟹蓟蛇x地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亞烷二氧基；(C3-C5)亞烷基，可選地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
基團(tuán)Y＝如上所定義的h)時(shí)的優(yōu)選實(shí)例更具體地是h-1)基團(tuán)-alks-He-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基，He代表O或S，Cy’代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；或(C1-C14)烷基。
例如，基團(tuán)-alks-He-Cy’代表→基團(tuán)-alks-O-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基，Cy’代表苯基，可選地被氰基、硝基或(C1-C6)烷氧基取代；→基團(tuán)-alks-S-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基，Cy’代表苯基，可選地被氰基取代；或吡啶基，可選地被硝基或(C1-C6)烷氧基取代；或者作為替代選擇的(C1-C14)烷基；h-2)基團(tuán)-alks-NH-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亞烷基；Cy’代表雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
例如，-alks-NH-SO2-Cy’是這樣的，alks代表亞烷基；Cy’代表噻吩基，可選地被鹵素取代；h-3)基團(tuán)-alks-NH-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基；Cy’代表(C1-C14)烷基；(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；飽和雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；飽和雜環(huán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或氧代取代；或(C1-C6)烷基，可選地被氨基和/或(C6-C10)芳基取代。
優(yōu)選地，在該基團(tuán)中，alks代表(C1-C6)亞烷基，可選地被氨基和/或苯基取代；Cy’代表苯基，可選地被鹵素取代；(C1-C6)烷基；呋喃基；2-氧代吡咯烷基；h-4)基團(tuán)-alks-CO-NH-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基；Cy’代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。確切地，alks代表(C1-C6)亞烷基，Cy’代表苯基；h-5)基團(tuán)-alks-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亞烷基；Cy’代表雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
優(yōu)選地，alks代表(C1-C6)亞烷基，Cy’代表苯基，可選地被(C1-C6)烷基取代；h-6)基團(tuán)-alks-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基；Cy’代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
優(yōu)選地，alks代表(C1-C6)亞烷基，Cy’代表苯基，可選地被鹵素取代。
當(dāng)Y＝如上所定義的i)時(shí)，對(duì)i)而言優(yōu)選的是代表i-1)基團(tuán)-(alks’-NH-CO)p-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亞烷基；p代表2或3。
優(yōu)選地，亞烷基是C1-C3，芳基代表苯基，可選地被硝基取代。
當(dāng)Y＝如上所定義的j)時(shí)，對(duì)烷基而言優(yōu)選的是C1-C6；對(duì)芳基而言優(yōu)選的是代表苯基；對(duì)雜芳基而言優(yōu)選的是代表噻吩基；對(duì)鏈烯基而言優(yōu)選的是C2-C6；對(duì)苯基而言優(yōu)選的是可選地被硝基、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；對(duì)噻吩基而言優(yōu)選的是未取代的。
若Y＝如上所定義的k)且p不是0，則對(duì)alk”而言優(yōu)選的是包含1-3個(gè)碳原子；對(duì)Ar’而言優(yōu)選的是代表-(C3-C8)環(huán)烷基，可選地被氧代取代，并且可選地與苯基核稠合，后者本身可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；其實(shí)例是上文定義的基團(tuán)A1，可選地被氧代和/或一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；-5-至7-元雜芳基，例如噻吩基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；-苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基取代，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可選地被鹵化。優(yōu)選地，在這種情況下，芳基代表苯基；-5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且與苯基核稠合，所述基團(tuán)可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。優(yōu)選地，雜原子是O。優(yōu)選地，所述基團(tuán)具有式B9。
若Y＝如上所定義的k)且p是0，則Ar’有利地采取下列含義之一-(C3-C8)環(huán)烷基，可選地與苯基稠合，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或基團(tuán)G取代，苯基核本身可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；-苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代(R優(yōu)選地選自烷氧基；鹵素；硝基；烷氧基羰基；烷基碳酰氨基；羥基；可選被鹵化的烷基；烷基磺?；?；5-至7-元雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代，例如可選被取代的吡唑基；亞烷二氧基)；-5-至7-元雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代(R優(yōu)選地選自硫代烷氧基，可選地被苯基磺?；〈?，其中苯基本身被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；苯氧基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；可選被鹵化的烷基；鹵素；烷基磺酰基；NO2；可選被鹵化的烷氧基；5-至7-元雜芳基，可選地被烷氧基羰基和/或一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；苯硫基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代)。優(yōu)選地，雜芳基代表嘧啶、吡唑、吡啶、噁唑、噻二唑、噻吩基、吡咯、呋喃基、噻唑、三唑或咪唑；-5-至7-元飽和和/或不飽和的雜環(huán)，可選地與苯基核稠合，全體可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R和/或氧代取代，R優(yōu)選地選自烷基羰基；苯基烷基；苯基磺?；渲斜交蛇x地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷氧基。
當(dāng)該基團(tuán)是雜芳基時(shí)，它優(yōu)選地是吡咯基或哌啶基。當(dāng)該基團(tuán)是二環(huán)的時(shí)，它優(yōu)選地具有式B1或B6，其中P代表O；-二環(huán)雜芳基，其中每個(gè)單環(huán)是5-至7-元的，單環(huán)不直接與可選被部分氫化的-NX-A-連接，所述基團(tuán)可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R和/或氧代取代，R優(yōu)選地選自硝基、烷基、烷基磺?；屯檠趸?。
該基團(tuán)優(yōu)選地是(顯然的是它可以被取代)苯并呋喃基、(四氫苯并)呋喃基、(二氫苯并)噻吩基、吡唑并三嗪、噻唑烷并嘧啶、吡唑并嘧啶。
若式I化合物是這樣的，A代表SO2；-CO-NRa-；或-CO-NRa-SO2-，則優(yōu)選的Y含義如下Y代表(C1-C10)烷基，可選地被(C1-C10)烷基磺酰基取代；(C3-C8)環(huán)烷基；或者作為替代選擇的-(alk”)q-Ar”，其中q是整數(shù)0或1，alk”代表(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基，和Ar”代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)R取代；或者作為替代選擇Ar”代表具有單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，雜原子N和S可選地是被氧化的形式，所述單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的每個(gè)環(huán)是5-至7-元的，所述雜芳基可選地被一個(gè)和多個(gè)如上所定義的基團(tuán)R取代。
在這種優(yōu)選的Y定義中，雜芳基優(yōu)選地是單環(huán)的(例如吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或噻唑基)或二環(huán)的(例如苯并噻吩基、喹啉基、苯并噁二唑基或苯并噻二唑基)。
當(dāng)Y采取這些優(yōu)選的含義之一時(shí)-R有利地選自鹵素；可選被取代的(C1-C10)烷基；可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；硝基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；氰基；(C1-C10)烷硫基；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；(C1-C10)烷基磺酰基；(C6-C10)芳基磺酰基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；和5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代，其中氮和硫原子可選地是被氧化的形式；-G有利地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基和氰基；-T有利地選自氫原子、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或(C1-C10)烷基，它可選地被鹵化。
其中A代表SO2的一小組優(yōu)選的式I化合物是這樣的Y代表(C1-C6)烷基；苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰基、可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基、或苯氧基取代，苯氧基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；萘基，可選地被一個(gè)或多個(gè)二(C1-C6)烷基氨基取代；苯基-(C1-C6)烷基，其中苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；(C1-C6)烷基，可選地被(C1-C6)烷基磺?；〈?；(C3-C8)環(huán)烷基；苯基-(C2-C6)鏈烯基，其中苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；5-至7-元單環(huán)雜芳基，選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和異噁唑基，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺?；瓦拎せ?；二環(huán)雜芳基，選自喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基和下式基團(tuán) 或 所述二環(huán)雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；或雜芳基-(C1-C6)烷基，其中雜芳基代表如上所定義的5-至7-元單環(huán)雜芳基，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代。
更確切地，當(dāng)A代表SO2時(shí)，Y代表喹啉基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；可選被取代的吡啶基；可選被取代的嘧啶基。
另一小組優(yōu)選的式I化合物由這樣的化合物組成，其中X代表H；A代表SO2；Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自硝基、鹵素、可選被鹵化的(C1-C6)烷基和可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基；吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自(C1-C6)烷氧基、鹵素和(C1-C6)烷基；T代表氫原子或(C1-C6)烷氧基。
在式I化合物中，若A代表-CO-NRa-或-CO-NRa-SO2-，則對(duì)Y而言優(yōu)選的是代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰基、可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基或苯氧基取代，苯氧基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代。
關(guān)于所有式I化合物，對(duì)X而言優(yōu)選的是代表H或(C1-C10)烷基。
盡管如此，若X代表-A-Y，則Y優(yōu)選地采取下列含義之一Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰基、可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺?；?、或苯氧基取代，苯氧基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代；5-至7-元單環(huán)雜芳基，選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和異噁唑基，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺?；瓦拎せ?；二環(huán)雜芳基，選自喹啉基、苯并噻吩基和下式基團(tuán) 和 所述二環(huán)雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如上所定義的基團(tuán)G取代。
另一小組優(yōu)選的式I化合物由這樣的化合物組成，其中A代表CO；Y代表吡啶基；苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；或者作為替代選擇的烷基苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
特別有活性的一小組式I化合物由下式化合物組成 其中Y1選自吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；嘧啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；和芐基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代。
特別有活性的一小組式I化合物由下式化合物組成 其中Y2代表3-吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；＞CH＝CH-Cy0，其中Cy0代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
另一小組優(yōu)選的式I化合物由這樣的化合物組成，其中A＝CO，Y＝-(O)m-(alk”)n-Rcy(氨基甲酸酯)。
Rcy優(yōu)選地是苯基，被氟、氯、甲氧基、氰基、吡啶、肉桂基、2-甲基-1-丙烯、硝酸酯或可選被甲基取代的噁唑基取代。
本發(fā)明不僅涉及式I化合物，而且涉及它們的鹽。
當(dāng)式I化合物包含酸官能時(shí)，例如羧酸官能，這種官能可以與無機(jī)或有機(jī)堿生成鹽。
作為與有機(jī)或無機(jī)堿的鹽的實(shí)例，可以提到與金屬(特別是堿金屬、堿土金屬和過渡金屬(例如鈉、鉀、鈣、鎂或鋁))、堿(例如氨、仲胺或叔胺(例如二乙胺、三乙胺、哌啶、哌嗪或嗎啉))、堿性氨基酸、糖胺(例如葡甲胺)或氨基醇(例如3-氨基丁醇和2-氨基乙醇)所生成的鹽。
當(dāng)式I化合物包含堿性官能時(shí)，例如氮原子，該化合物可以與有機(jī)或無機(jī)酸生成鹽。
與有機(jī)或無機(jī)酸形成的鹽例如是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明還涵蓋允許式I化合物的適當(dāng)分離或結(jié)晶的鹽，例如苦味酸、草酸的鹽，或旋光活性酸的鹽，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸的鹽。不過，一小組優(yōu)選的鹽由式I化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽組成。
式I包括式I化合物所有類型的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
在實(shí)施例中闡述的化合物是優(yōu)選的。其中，將更具體地提到實(shí)施例1、4、6、85、86、100、243和251的化合物。
其中，可以提到的特別有活性的化合物是-N-亞硝基[苯基][4-(3-吡啶基磺酰氨基)苯基]胺；-N-亞硝基[苯基][4-(苯基磺酰氨基)苯基]胺；-N-亞硝基[4-甲氧基苯基][4-(3-吡啶基碳酰氨基)苯基]胺；
-N-亞硝基[4-甲氧基苯基][4-{(4-甲氧基苯基)磺酰氨基}苯基]胺；和-N-亞硝基[4-甲氧基苯基][4-{(3-硝基苯基)碳酰氨基}苯基]胺。
還可以提到這樣的式I化合物，其中a)T＝4-OCH3；X＝-CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；b)T＝H；X＝A-Y；A＝CO；Y＝2-噻吩基；c)T＝H；X＝A-Y；A＝SO2；Y＝苯基；d)T＝H；X＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基。
本發(fā)明化合物簡(jiǎn)單地通過在適合的亞硝化劑的作用下亞硝化對(duì)應(yīng)的式II化合物來制備 其中T、X、A和Y是如上關(guān)于式I所定義的。
特別有利的亞硝化劑實(shí)例是堿金屬亞硝酸鹽(特別是鈉或鉀的亞硝酸鹽)或C1-C4烷基亞硝酸酯。
可以提到的優(yōu)選的堿金屬亞硝酸鹽是亞硝酸鈉。
可以提到的優(yōu)選的亞硝酸烷基酯是亞硝酸乙酯。
盡管如此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用本領(lǐng)域已知的任意亞硝化劑，例如AgONO、BF4NO、HOSO3NO、nBuONO和tBuONO。
所需亞硝化劑的量取決于所用亞硝化劑的性質(zhì)和式II反應(yīng)物的反應(yīng)性。它至少是化學(xué)計(jì)量的。一般而言，亞硝化劑與式II反應(yīng)物的摩爾比在1與30當(dāng)量之間，優(yōu)選在1與20當(dāng)量之間。
當(dāng)亞硝化劑是堿金屬亞硝酸鹽時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地修改反應(yīng)條件，以便僅使用相對(duì)于式II反應(yīng)物而言1-10、優(yōu)選1-5、更優(yōu)選1-3當(dāng)量的亞硝酸鹽。
當(dāng)亞硝化劑是亞硝酸烷基酯時(shí)，優(yōu)選的是在相對(duì)于式II反應(yīng)物的量而言10-25摩爾當(dāng)量、優(yōu)選15-20摩爾當(dāng)量亞硝酸酯的存在下進(jìn)行該過程。
溶劑和溫度條件的選擇確切地取決于反應(yīng)所選擇的亞硝化劑的類型。
當(dāng)亞硝化劑是AgONO、nBuONO或tBuONO時(shí)，溶劑有利地選自環(huán)狀或無環(huán)醚(例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、脂族或芳族鹵代烴(例如氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)。優(yōu)選地，溶劑是四氫呋喃、二乙醚或氯仿。
反應(yīng)溫度一般將保持在15與70℃之間，更優(yōu)選在17與60℃之間，這是在AgONO、nBuONO和tBuONO的情況下。
更確切地，在AgONO和nBuONO的情況下，該過程將這樣進(jìn)行，在四氫呋喃或二乙醚中，在15-30℃的溫度下，例如在18-25℃之間。
在tBuONO的情況下，該過程將優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在氯仿中，在40-65℃之間的溫度下，例如在50-60℃之間。
當(dāng)亞硝化劑是AgONO時(shí)，可取的是向反應(yīng)介質(zhì)中加入亞硫酰氯。
當(dāng)亞硝化劑是HOSO3NO時(shí)，反應(yīng)優(yōu)選地這樣進(jìn)行，在低級(jí)(C1-C5)羧酸的堿金屬鹽中，例如乙酸鈉，在-10℃與30℃之間的反應(yīng)溫度下，更優(yōu)選在-5℃與25℃之間。
當(dāng)亞硝化劑是BF4NO時(shí)，適合的溶劑是腈，例如乙腈或異丁腈?？扇〉氖窍蚍磻?yīng)介質(zhì)中加入吡啶或N-二甲氨基吡啶，反應(yīng)溫度保持在-30℃與10℃之間，優(yōu)選在-25℃與5℃之間。
當(dāng)亞硝化劑是堿金屬亞硝酸鹽時(shí)，亞硝化反應(yīng)優(yōu)選地在強(qiáng)極性質(zhì)子介質(zhì)中進(jìn)行。有利地，反應(yīng)介質(zhì)含有水和一種布朗斯臺(tái)德酸或路易斯酸。
適合的酸是氫鹵酸(例如HCl)、硫酸、Al2(SO4)3和乙酸及其混合物。
按照本發(fā)明的一種特別實(shí)施方案，可以加入(C1-C4)鏈烷醇類型的脂族醇(例如甲醇或丁醇)。
因而，可以選擇的適合的反應(yīng)介質(zhì)是下列體系之一-甲醇、水、鹽酸與硫酸的混合物；-水與硫酸的混合物；-水與乙酸的混合物；-水、丁醇與鹽酸的混合物；-水與Al2(SO4)3的混合物，或-水與鹽酸的混合物。
有利地，堿金屬亞硝酸鹽與式II反應(yīng)物的反應(yīng)是在乙酸與水的混合物中進(jìn)行的，乙酸與水之比在80∶20與20∶80之間，優(yōu)選在60∶40與40∶60之間，例如50∶50混合物。按照一種優(yōu)選的實(shí)施方式，向式II反應(yīng)物的乙酸溶液滴加預(yù)溶于水的堿金屬亞硝酸鹽。
堿金屬亞硝酸鹽與式II反應(yīng)物的反應(yīng)溫度取決于所存在的物質(zhì)的反應(yīng)性；該溫度一般在-10℃與50℃之間，優(yōu)選在-5℃與25℃之間。
當(dāng)亞硝化反應(yīng)是在乙酸與水的混合物中進(jìn)行的時(shí)，15℃與25℃之間的溫度是特別適合的。
亞硝酸烷基酯與式II反應(yīng)物的反應(yīng)優(yōu)選地在C1-C4鏈烷醇的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。
可以提到的適合的鏈烷醇是甲醇、乙醇、異丙醇和叔丁醇，乙醇是特別優(yōu)選的。
優(yōu)選的極性溶劑是鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯；醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚；腈，例如乙腈或異丁腈；酰胺，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；和這些溶劑的任意比例混合物。
有利地，亞硝化反應(yīng)(當(dāng)使用亞硝酸烷基酯作為亞硝化劑時(shí))是在基于脂族鹵代烴與腈的混合物、例如氯仿與乙腈的90∶10至50∶50、優(yōu)選90∶10至70∶30混合物中，在乙醇的存在下進(jìn)行。
需要摻入反應(yīng)介質(zhì)的鏈烷醇的量不是本發(fā)明的關(guān)鍵。它一般占反應(yīng)介質(zhì)重量的5％至50％，優(yōu)選5％至25％。
當(dāng)亞硝化劑是亞硝酸烷基酯時(shí)，反應(yīng)溫度一般保持在-20℃與20℃之間，優(yōu)選在-10℃與10℃之間，例如在0℃與5℃之間。
按照本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，向預(yù)溶于所選擇的極性溶劑中的式II反應(yīng)物滴加亞硝酸烷基酯的鏈烷醇溶液。
作為變例，反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在強(qiáng)極性介質(zhì)中，其組成為C1-C4脂族羧酸((C1-C4)烷基-COOH)、相應(yīng)酸酐與相應(yīng)堿金屬羧酸鹽的混合物，在P2O5的存在下。舉例而言，可以選擇這樣的反應(yīng)介質(zhì)，其由乙酸、乙酸酐、乙酸鉀和P2O5組成。在這種情況下，反應(yīng)溫度有利地保持在10℃與100℃之間，優(yōu)選在15℃與85℃之間。
式II化合物可以通過進(jìn)行下列過程之一來制備。
A-式II化合物的制備，其中A代表CO，X是H或烷基變例A1路線1闡述合成式II化合物所特別優(yōu)選的一種途徑。 路線1在該路線中，T和Y是如式II所定義的，X代表H或(C1-C10)烷基，P代表胺官能保護(hù)基團(tuán)，Z代表OH或如下所定義的羧酸活化基團(tuán)的殘基。
適合于保護(hù)氨基官能的基團(tuán)是R-CO類型的酰基(其中R是氫原子或烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基或雜芳基烷基基團(tuán)，R可選地被烷基、烷氧基或鹵素取代)、生成式-CO-NA2B2的脲的基團(tuán)或生成式-CO-OA2尿烷的基團(tuán)(其中A2和B2獨(dú)立地是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，可選地被烷基、烷氧基或鹵素取代，或者作為替代選擇，A2和B2與攜帶它們的氮原子一起形成單-或多-核的、優(yōu)選單-或雙-核的、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，可選地被烷基、烷氧基或鹵素取代)、生成式-CS-NA2B2硫代尿烷的基團(tuán)(其中A2和B2是如上所定義的)、二?；?，其中＞N-P在式III和IV中代表基團(tuán) 其中A1和B1獨(dú)立地是烷基、芳基、芳基烷基或環(huán)烷基，可選地被烷基、烷氧基或鹵素取代，或者作為替代選擇，A1和B1與N和兩個(gè)羰基一起形成單-或多-核的、優(yōu)選單-或雙-核的、飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，可選地被烷基、烷氧基或鹵素取代，例如鄰苯二甲酰亞胺、四氫吡喃基和更少有的烷基、鏈烯基(烯丙基或異丙烯基)、芳基烷基(例如三苯甲基或芐基)和亞芐基類型的基團(tuán)。
可以提到的氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例是甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、苯乙?；?、噻吩乙?；⑹宥⊙豸驶?、芐氧羰基、三苯甲基、對(duì)甲氧基芐基、二苯甲基、亞芐基、對(duì)硝基亞芐基、間硝基亞芐基、3，4-亞甲二氧基亞芐基和間氯亞芐基。
特別優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)尤其是(C1-C6)烷氧基羰基和(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基和芐氧羰基。
除去相應(yīng)式IV化合物中的保護(hù)基團(tuán)P，得到式II化合物。保護(hù)基團(tuán)P的去除是按照本身常規(guī)的方式進(jìn)行的。適合的方法確切地描述在ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，John Wileyand Sons，1991；Protecting Groups，Kocienski P.J，1994，Georg ThiemeVerlag。
式IV化合物簡(jiǎn)單地通過使相應(yīng)的式III胺與Y-CO-Z反應(yīng)來制備，其中Y-CO-Z是羧酸(在這種情況下Z代表-OH)或其活化形式。
當(dāng)Y-CO-Z代表活化形式的羧酸時(shí)，優(yōu)選的活化基團(tuán)是本領(lǐng)域熟知的那些，例如氯、溴、疊氮化物、咪唑化物(imidazolide)、對(duì)硝基苯氧基、1-苯并三唑、N-O-琥珀酰亞胺、酰氧基(更特別是新戊酰氧基)、(C1-C4烷氧基)-碳酰氧基(例如C2H5O-CO-O-)和二烷基-或二環(huán)烷基-O-酰脲。
當(dāng)Y-CO-Z中Z＝OH時(shí)，Y-CO-Z與化合物III的反應(yīng)是在偶聯(lián)劑、例如碳二亞胺的存在下，可選地在活化劑、例如羥基苯并三唑或羥基琥珀酰亞胺的存在下進(jìn)行，生成中間產(chǎn)物二烷基-或二環(huán)烷基-O-酰脲。代表性偶聯(lián)劑是二環(huán)己基-與二異丙基-碳二亞胺、可溶于含水介質(zhì)的碳二亞胺或雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
按照一種特別有利的實(shí)施方式，Y-CO-Z代表Y-CO-OH或Y-CO-hal，其中hal是鹵素，更特別是氯原子。
當(dāng)Y-CO-Z代表Y-CO-hal時(shí)，可取的是在無機(jī)或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行該過程，例如氫氧化物(例如銨或堿金屬的氫氧化物)、碳酸鹽(例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽)、堿金屬醇鹽、堿金屬氨基化物、氨、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基嗎啉。
可以使用的另一種適合的堿是樹脂支撐的堿。這種類型的樹脂是商業(yè)上可得到的。
例如可以提到N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯和嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂。
堿與式III化合物的摩爾比一般在1與10當(dāng)量之間，優(yōu)選在1與5當(dāng)量之間。不過，反應(yīng)可以在大為過量的堿的存在下進(jìn)行，無損于反應(yīng)的正確進(jìn)程。
反應(yīng)優(yōu)選地在溶劑中進(jìn)行。
在某些情況下，堿可以充當(dāng)溶劑。這例如是對(duì)于吡啶的情況。
作為變例，有利的是選擇極性非質(zhì)子溶劑，例如鹵代烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯，二氯乙烷是特別優(yōu)選的。
化合物III和Y-CO-hal優(yōu)選地按化學(xué)計(jì)量一起反應(yīng)。盡管如此，可以使用過量的酰鹵。因而，Y-CO-hal與化合物III的摩爾比一般在1與2之間，優(yōu)選在1與1.5之間。
在Y-CO-hal與化合物III的反應(yīng)期間，溫度一般保持在-20℃與20℃之間，優(yōu)選在-10℃與10℃之間，例如在0℃與5℃之間。
當(dāng)Y-CO-Z代表Y-CO-OH時(shí)，特別有利的是使用雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯作為偶聯(lián)劑，相對(duì)于化合物III而言比例是1至2、優(yōu)選1至1.5摩爾當(dāng)量，與此同時(shí)在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，例如鹵代烴。
按照這種實(shí)施方式(Y-CO-Z＝Y(jié)-CO-OH)，脂族鹵代烴是優(yōu)選的溶劑，二氯甲烷是特別適合的，堿在反應(yīng)介質(zhì)中的存在是可取的。有利地，堿選自上文定義的那些。優(yōu)選地，Y-CO-OH與化合物III的摩爾比在1與2之間，優(yōu)選在1與1.5之間，反應(yīng)溫度保持在-20℃與20℃之間，更優(yōu)選在-10℃與10℃之間，例如在0℃與5℃之間。
下列路線2更具體地闡述用于合成化合物III的方法。 路線2在該路線中，T和P是如上關(guān)于式III所定義的。
第一步中，使其中T是如上關(guān)于化合物III所定義的適合的式V-1苯胺與甲酸反應(yīng)，使用芳族烴、例如甲苯作為溶劑，得到酰胺VI-1。使該酰胺與對(duì)硝基苯基氯這樣反應(yīng)，在鈉的存在下，在作為溶劑的酰胺與芳族烴混合物中(例如甲苯與二甲基甲酰胺的混合物)，在100℃與200℃之間的溫度下，在堿的存在下(例如氫氧化鈉)，得到二苯胺VII。保護(hù)胺VII的氨基后，使所得被保護(hù)的式VIII胺經(jīng)受還原劑的作用，從而轉(zhuǎn)化硝基官能為氨基官能，得到式IX化合物。這種還原作用例如通過催化氫化作用在披鈀碳的存在下進(jìn)行。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易確定這些反應(yīng)的精確反應(yīng)條件，它們是有機(jī)化學(xué)的常規(guī)反應(yīng)。
式VII化合物可以這樣制備，按照下列反應(yīng)路線，使適合的二羥基硼烷(下列化合物V-2)與適合的苯胺(下列化合物VI-2)反應(yīng) 適合的反應(yīng)條件是-使用脂族或芳族鹵代烴作為溶劑，例如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯或氯仿，及其混合物(優(yōu)選二氯甲烷)；-在反應(yīng)介質(zhì)中存在堿，更特別是三乙胺、三丁胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶(優(yōu)選三乙胺)，和-在反應(yīng)介質(zhì)中存在二乙酸銅(Cu(OAc)2)；-溫度在10℃與60℃之間，優(yōu)選在15℃與50℃之間。
變例A2該第二種變例允許制備式II化合物，其中A代表CO，X代表甲基。
合成步驟闡述在路線3中。 路線3該路線3中，T和P是如上關(guān)于式III所定義，Y是如上關(guān)于式I所定義。
第一步中，將適合的式IX胺用甲酸處理，生成式X酰胺。
甲酸和胺IX是按化學(xué)計(jì)量一起反應(yīng)的。優(yōu)選地，甲酸與胺IX的摩爾比在1與1.5之間，更優(yōu)選在1與1.3之間。
該反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，例如可選被鹵化的芳族烴類型，例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯或二氯苯。第一階段中，反應(yīng)介質(zhì)的溫度保持為10-40℃，優(yōu)選20-30℃，時(shí)間達(dá)5-48小時(shí)，例如10-24小時(shí)。下面，將混合物加熱至80-150℃、優(yōu)選90-120℃以除去水，得到預(yù)期的式X化合物。
下一步中，所生成的酰胺X被適合的還原劑的作用還原為式III胺。適合的還原劑的實(shí)例是硼烷、三氯硅烷、二甲基硫/硼烷(SMe2，BH3)和體系BF3-Et2O/NaBH4。按照一種優(yōu)選的實(shí)施方式，使用過量的二甲基硫/硼烷。因而，二甲基硫/硼烷與酰胺X的摩爾比將優(yōu)選地保持在1.5與5當(dāng)量之間，更優(yōu)選在2與4當(dāng)量之間，例如在2與3當(dāng)量之間。
還原作用有利地在極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，更特別是醚，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚。二甲氧基乙烷是優(yōu)選的溶劑。反應(yīng)介質(zhì)的溫度優(yōu)選地在反應(yīng)期間保持在40-100℃，優(yōu)選50-80℃。反應(yīng)后，按平常的方式處理反應(yīng)介質(zhì)。
一般將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至-10℃與10℃之間，然后向介質(zhì)中加入水，此后分離所生成的式III胺。
式III化合物向式II化合物的轉(zhuǎn)化是這樣進(jìn)行的，進(jìn)行路線1的過程，與適合的式Y(jié)-CO-Z羧酸或其活化衍生物反應(yīng)，然后將所得二苯胺的氨基官能去保護(hù)。
B-式II化合物的制備，其中A代表CO，X代表-A-Y這些化合物可以遵循路線4所述反應(yīng)路線來制備 路線4該路線中，Y和T是如上關(guān)于式II所定義，P是如上關(guān)于式III所定義。
化合物IX與式Y(jié)-CO-hal酰鹵(其中Y是如式II所定義的，hal代表鹵原子，優(yōu)選氯原子)的反應(yīng)是按本身常規(guī)的方式進(jìn)行的，所用條件類似于化合物III與當(dāng)Z代表hal時(shí)的Y-CO-Z的反應(yīng)(路線1)，除了有必要在至少兩當(dāng)量Y-CO-hal每當(dāng)量式IX化合物的存在下進(jìn)行該過程以外。
通常，Y-CO-hal與化合物IX的摩爾比在2與10之間，例如在2與5之間，更優(yōu)選在2與4之間。
按照本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的實(shí)施方式，向反應(yīng)介質(zhì)加入每份約1摩爾當(dāng)量的溶于溶劑的試劑Y-CO-hal。在每次加入Y-CO-hal時(shí)，同時(shí)添加堿。在每次添加時(shí)，堿與試劑Y-CO-hal的摩爾比保持為1.5-10，優(yōu)選1.5-3。總之，在反應(yīng)中的胺的用量為1.5-10當(dāng)量，優(yōu)選1.5-3當(dāng)量，按每摩爾Y-CO-hal計(jì)。
優(yōu)選的操作條件是使用三乙胺作為堿，使用二氯甲烷作為溶劑，在試劑加入期間的溫度為10-50℃，優(yōu)選20-30℃，然后在試劑加入之后的溫度為30-80℃，優(yōu)選30-50℃，時(shí)間達(dá)30分鐘至15小時(shí)，例如1-5小時(shí)。
然后使化合物XI進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，除去氨基官能上的保護(hù)基團(tuán)P。該反應(yīng)是按本身常規(guī)的方式進(jìn)行的。
C-式II化合物的制備，其中A代表SO2，X代表H或烷基路線5闡述用于制備這些化合物的一種途徑。
使適合的式III胺與式Y(jié)-SO2-hal磺酰鹵反應(yīng)，其中Y是如式II所定義的，hal代表鹵原子，優(yōu)選氯原子。磺酰鹵與式XI化合物的摩爾比優(yōu)先在1與2之間，優(yōu)選在1與1.5之間。 路線5該路線中，T和P是如上關(guān)于式III所定義的，Y是如式I所定義的，X代表H或(C1-C10)烷基。
反應(yīng)優(yōu)選地在-10℃與10℃之間，例如在-5℃與5℃之間，在化合物III與Y-CO-Z的反應(yīng)(路線1)的情況下，在如上定義的堿的存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的堿是吡啶和三乙胺。有利地，堿與Y-SO2-hal的摩爾比在1.5與10之間，優(yōu)選在1.5與5之間，更優(yōu)選在1.5與3之間。
作為變例，堿可以充當(dāng)溶劑，此時(shí)它在反應(yīng)介質(zhì)中大量過量地存在。
適合作為溶劑的堿的一個(gè)實(shí)例是吡啶。
當(dāng)III與Y-SO2-hal的反應(yīng)在不同于堿的溶劑中進(jìn)行時(shí)，溶劑優(yōu)選是極性非質(zhì)子溶劑，選自脂族或芳族鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯)、醚(例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚)、腈(例如乙腈或異丁腈)或酰胺(例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺)。
反應(yīng)溫度有利地保持在-30℃與50℃之間，優(yōu)選在-10℃與10℃之間。
從而分離得到式XII化合物。
按常規(guī)方式處理這種化合物以便除去保護(hù)基團(tuán)P，使氨基官能去保護(hù)。
D-式II化合物的制備，其中A代表SO2，X代表-A-Y。
這些化合物簡(jiǎn)單地通過遵循路線6的反應(yīng)路線來制備 路線6該路線中，T和P是如上關(guān)于式III所定義，Y是如上關(guān)于式I所定義。
為了合成式XIII化合物，有必要使至少2當(dāng)量的式Y(jié)-SO2-hal磺酰鹵與式IX化合物反應(yīng)。優(yōu)選地，Y-SO2-hal與化合物IX的摩爾比在2與10之間，優(yōu)選在2與5之間，例如在2與4之間。
化合物IX與Y-SO2-hal的反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行；可以使用的堿是對(duì)于化合物III與Y-SO2-hal的反應(yīng)(路線5)所推薦的那些。堿與Y-SO2-hal的摩爾比優(yōu)選為2-10，更優(yōu)選2-5，例如為3-4?？梢蕴岬降膬?yōu)選的堿是三乙胺?；衔颕X與Y-SO2-hal的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，使用堿、例如吡啶作為溶劑，或者在關(guān)于化合物III與Y-SO2-hal的反應(yīng)(路線5)所推薦的優(yōu)選的溶劑之一中，更特別是在脂族鹵代烴、例如二氯甲烷中。
按照本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，向化合物IX在溶劑中的溶液分批加入Y-SO2-hal和堿。在每次添加時(shí)，加入相對(duì)于化合物IX而言1-1.5當(dāng)量的Y-SO2-hal和相對(duì)于化合物IX而言1-1.5當(dāng)量的堿。
化合物IX與Y-SO2-hal的反應(yīng)優(yōu)選在10-50℃、更優(yōu)選20-30℃溫度下進(jìn)行。
E-式II化合物的制備，其中A代表-CO-NRa-，X代表H或烷基其中Ra代表H的式II化合物例如通過進(jìn)行路線7所述過程加以制備。
該路線中，T和P是如上關(guān)于式III所定義，Y是如上關(guān)于式I所定義，X代表H或(C1-C10)烷基，alk代表(C1-C10)烷基。
第一步中，式XIV化合物是通過使式III化合物與式Y(jié)-N＝C＝O異氰酸酯反應(yīng)加以制備的。該過程優(yōu)選地在溶劑中在10℃與50℃之間的溫度下在相對(duì)于式III化合物而言0.8-1.3當(dāng)量異氰酸酯的存在下進(jìn)行。
按照本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，異氰酸酯與化合物III的摩爾比為0.8-1，反應(yīng)溫度為20-30℃。
優(yōu)選的溶劑是脂族或芳族鹵代烴類型的極性非質(zhì)子溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯。二氯甲烷明顯是優(yōu)選的。
在反應(yīng)結(jié)束時(shí)分離預(yù)期的式XIV化合物。
其中Ra代表H的式II化合物容易從式XIV化合物得到，借助常規(guī)方式除去基團(tuán)P，使氨基官能去保護(hù)。
其中Ra代表烷基的式II化合物類似地從式XV化合物得到，借助除去基團(tuán)P，使氨基官能去保護(hù)。
式XV化合物可以簡(jiǎn)單地從對(duì)應(yīng)的式XIV化合物制備，例如在堿的存在下通過烷基鹵的作用使氨基官能烷基化。當(dāng)式XIV化合物中的X代表H和為了制備其中X代表H的式XV化合物時(shí)，有必要首先保護(hù)直接與苯基核連接的氨基官能，再進(jìn)行基團(tuán)-NH-Y的氨基官能的烷基化作用。烷基化作用后，這種保護(hù)性官能用常規(guī)方法除去，得到所需的化合物XV。
去保護(hù)之后，化合物XV得到式II化合物，其中A代表-CO-NRa-，其中Ra代表烷基，X是H或烷基。
F-式II化合物的制備，其中A代表-CO-NRa-SO2-，X代表H或烷基 該路線中，T和P是如上關(guān)于式III所定義，Y是如上關(guān)于式I所定義，X代表H或(C1-C10)烷基，alk代表(C1-C10)烷基。
第一步中，使式III化合物與式Y(jié)-SO2-N＝C＝O磺酰異氰酸酯反應(yīng)。關(guān)于該反應(yīng)所推薦的反應(yīng)條件一般如上關(guān)于式III化合物與異氰酸酯Y-N＝C＝O的反應(yīng)(路線7)所述。
溶劑優(yōu)選地是如上所述的脂族或芳族鹵代烴，更特別是二氯甲烷。
有利地，使用相對(duì)于式III化合物而言1-1.3當(dāng)量的磺酰異氰酸酯。
優(yōu)選在堿如三乙胺的存在下進(jìn)行該過程，更一般地例如上述那些之一。
在該步驟結(jié)束時(shí)得到化合物XVI。
化合物XVI的氨基官能被去保護(hù)之后分離式II化合物，其中Ra代表氫原子。
作為變例，可以對(duì)化合物XVI進(jìn)行烷基化反應(yīng)，再使氨基官能去保護(hù)，生成式XVII中間體化合物。
當(dāng)化合物XVI中的X代表H和為了制備其中X代表H的化合物XVII時(shí)，可能有必要在烷基化作用前暫時(shí)保護(hù)直接與二苯胺XVI的苯基核連接的氨基官能。烷基化作用后立即去保護(hù)氨基官能，得到所需的化合物XVII。
對(duì)該化合物進(jìn)行去保護(hù)反應(yīng)，得到預(yù)期的式II化合物，其中A代表-CO-NRa-SO2-，其中Ra代表烷基。
G-式II化合物的制備，其中A代表-CO-、-SO2-或-CO-NRa-(優(yōu)選-CO-或-SO2-)，X代表H或烷基。
在上述路線中，Y-SO2-hal是如上關(guān)于路線5所定義的；Y-CO-Z是如上關(guān)于路線1所定義的；在Y-NRa-CO-Z’中，Y和Ra是如上關(guān)于式I所定義的，Z’具有關(guān)于上述Z給出的含義之一(路線5)。Res-CHO表示被甲酰基官能化的樹脂。
第一步中，使化合物IX與樹脂在適合于促進(jìn)樹脂甲?；倪€原性胺化反應(yīng)的條件下反應(yīng)。這些條件因所用樹脂的類型而異。
有利地，在質(zhì)子酸、例如乙酸的存在下，在脂族鹵代烴中制備化合物IX和樹脂的溶液，然后向該混合物加入氫化物，例如三乙酰氧基硼氫化鈉。
第二步中，使所得官能化樹脂與Y-CO-Z、Y-SO2-hal或Y-NRa-CO-Z’在常規(guī)條件下反應(yīng)，特別是在堿的存在下，如上述路線1一般推薦的那些。
當(dāng)Z或Z’代表OH時(shí)，可取的是在偶聯(lián)劑的存在下進(jìn)行該過程(例如雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯，如上路線1所述)。
第三步中，保護(hù)二苯胺的仲胺，除去樹脂。這一般是通過強(qiáng)酸的作用進(jìn)行的，例如三氟乙酸。適當(dāng)?shù)臈l件取決于所用樹脂的性質(zhì)和分子中存在的保護(hù)基團(tuán)的類型。
作為可以使用的樹脂類型，可以提到樹脂Argopore MB-CHO，由Argonaut公司銷售。
第三步后，分離其中X＝H的式II化合物，它容易轉(zhuǎn)化為其中X＝烷基的式II化合物，按照慣例選擇性保護(hù)二苯胺的仲胺官能，然后烷基化，最后使胺官能去保護(hù)。
有些式II化合物是新穎的， 其中T、X、A和Y是如上式I所定義的。它們構(gòu)成本發(fā)明的完整部分。
第一小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表-OCH3；A代表SO2；X代表H；Y是如上關(guān)于式I所定義的，以Y不代表未取代的苯基為條件。
第二小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表-OCH3；X代表H；A代表CO；Y是如上關(guān)于式I所定義的，以Y不代表甲基、苯基、乙基、2-鹵代乙基、乙氧基、2-巰基乙基、乙烯基、1-甲基乙烯基、3-氨基-3-羧酸丙基、嗎啉基、苯氧基和芐氧基為條件。
第三小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表-CF3或烷硫基，例如-SCH3；X代表H；A和Y是如上關(guān)于式I所定義的。這些化合物中，A代表CO或SO2的那些是優(yōu)選的。
第四小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表-OCH3；X代表H或烷基，例如(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基或叔丁基，但是優(yōu)選H；Y代表吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上關(guān)于式I所定義的基團(tuán)R取代；A是如上關(guān)于式I所定義的。
優(yōu)選的取代基R是如上所定義的那些。
在這些化合物中，X代表H的那些是優(yōu)選的。
第五小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表H；X代表-A-Y；A代表CO；Y代表呋喃基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上關(guān)于式I所定義的基團(tuán)R取代。優(yōu)選的取代基R是如上所定義的那些。
第六小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表H；X代表H；A代表-CO-NH-SO2-；Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如上關(guān)于式I所定義的基團(tuán)R取代。優(yōu)選的取代基R是如上所定義的那些。
第七小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表氫原子；A代表CO；X代表H；Y代表芐基，可選地在苯基核上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代，氨基和硝基基團(tuán)除外；或者作為替代選擇，Y代表-CH2-Cy1，其中Cy1是雜芳基(2-吡啶基除外)，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代。優(yōu)選地，R是基團(tuán)G或烷氧基羰基，同式I的一般定義。Y的優(yōu)選含義是3-吡啶基甲基和3，5-二叔丁基-4-羥基芐基。
第八小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表氫原子；A代表CO；X代表H；Y代表被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基，取代基選自硝基和可選被鹵化的烷基(例如CF3)。
第九小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表氫原子；A代表CO；X代表H；Y代表吲哚基(例如3-吲哚基)或吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吲哚基和吡嗪基可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或如上所定義的基團(tuán)R取代。
第十小組新穎的化合物II由這樣的化合物組成，其中T代表氫原子；A代表SO2；X代表H；Y代表基團(tuán)-CH＝CH-Cy0，其中Cy0是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代；芐基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代；雜芳基(苯并吡喃和香豆素除外)，可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或如上所定義的基團(tuán)R取代；被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基，取代基選自氟原子、CF3、OCF3和氰基。
第十一小組新穎的化合物II由下列化合物組成1)T＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基；2)T＝H；X＝AY；A＝CO；Y＝環(huán)戊基；3)T＝H；X＝AY；A＝SO2；Y＝苯基；4)T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；5)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-甲氧基苯基；6)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2，4-二甲氧基苯基；7)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-吡啶基或4-吡啶基或2-呋喃基或2，6-二甲氧基-3-吡啶基或3-吡啶基N-氧化物。
關(guān)于每小組如上所定義的式II化合物，R和G的優(yōu)選含義是上述在式I的情況下所列舉的那些。
上式II化合物不僅可以在式I化合物的合成中用作中間體，而且具有抗氧化活性，這使它們能夠限制氧化性自由基類的破壞活性。
式II化合物的抗氧化活性例如通過評(píng)價(jià)式II化合物防止人體小分子脂蛋白氧化的能力來體外揭示。
在所進(jìn)行的試驗(yàn)中，將人體小分子脂蛋白在37℃下用銅離子氧化24小時(shí)。由這些脂蛋白產(chǎn)生的B阿樸蛋白因氧化作用而變?yōu)闊晒庑缘?在360nm下激發(fā)，在460nm下發(fā)射)。在式II化合物的存在下，注意到熒光減少，這反映式II化合物的抗氧化能力。結(jié)果以50％抑制濃度(IC50)的形式表示。下表給出在一定數(shù)量式II化合物的情況下測(cè)量的IC50值 按照另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含至少一種如上所定義的式I化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。
按照另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含至少一種式II化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。
這些化合物可以口服給藥，劑型為立即釋放或控制釋放的片劑、膠囊劑或顆粒劑；靜脈內(nèi)給藥，劑型為可注射的溶液；透皮給藥，劑型為粘附性透皮藥具；或局部給藥，劑型為溶液、霜?jiǎng)┗蚰z劑。
用于口服給藥的固體組合物是這樣制備的，向活性成分加入填充劑，酌情加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑或矯味劑，使混合物成形為片劑、包衣片、顆粒劑、粉劑或膠囊劑。
填充劑的實(shí)例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素和二氧化硅；粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠；潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅石和硬化植物油；著色劑可以是允許用在醫(yī)藥產(chǎn)品中的任意著色劑；矯味劑的實(shí)例包括可可粉、草本形式的薄荷、香粉、油形式的薄荷、龍腦和肉桂粉。無需贅述，片劑或顆粒劑可以適當(dāng)?shù)匕蕴且?、明膠衣等。
含有本發(fā)明化合物作為活性成分的可注射劑型是這樣制備的，將所述化合物酌情與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸浮劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、張性劑和/或防腐劑混合，再按照常規(guī)過程將混合物轉(zhuǎn)化為用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的劑型。所得的可注射劑型酌情可以通過常規(guī)方法冷凍干燥。
懸浮劑的實(shí)例包括甲基纖維素、聚山梨醇酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、粉碎的黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉和聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯。
增溶劑的實(shí)例包括被聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨醇酯80、煙酰胺、聚乙氧基化脫水山梨醇單月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸乙酯。
另外，穩(wěn)定劑涵蓋亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和乙醚，防腐劑涵蓋對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
本文中，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)的給藥劑量通常優(yōu)選地是每劑量單位為約0.1-100mg，特別是1-10mg。每日劑量?jī)?yōu)選為大約0.001-10mg/kg體重。但是對(duì)于每名患者的具體劑量取決于各種因素，例如所采用的具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間與途徑、排泄率、藥物組合和施以療法的確切病癥的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的。
按照另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物在醫(yī)藥產(chǎn)品制備中的用途，該產(chǎn)品用于治療以一氧化氮產(chǎn)生缺乏和/或氧化性應(yīng)激反應(yīng)癥狀為特征的病變。
按照另一方面，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物在醫(yī)藥產(chǎn)品制備中的用途，該產(chǎn)品可以用于治療◆與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的局部缺血(脂質(zhì)過氧化、動(dòng)脈粥樣化斑的發(fā)生、進(jìn)展與破裂、血小板活化)；◆血管成形術(shù)后再狹窄；◆血管手術(shù)后狹窄；◆糖尿病；◆胰島素抵抗；◆糖尿病的視網(wǎng)膜與腎微血管并發(fā)癥；◆糖尿病的心血管危險(xiǎn)，對(duì)未由常規(guī)因素解釋的而言；◆男性勃起功能障礙；◆腦低氧；◆器官移植術(shù)后慢性排斥；◆關(guān)節(jié)病變。
按照最后一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式II化合物在抗氧化醫(yī)藥產(chǎn)品制備中的用途，該產(chǎn)品可以用作自由基清除劑。
下面根據(jù)下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。
下文給出的實(shí)施例中用于記錄質(zhì)子光譜的MMR儀器頻率是300MHz。
化合物I的實(shí)例確切地是下表1-7所述那些。
實(shí)施例1式I化合物T＝4-OCH3；X＝H；A＝CO；Y＝3-吡啶基步驟a式IV化合物T＝4-OCH3；P＝C4H9OCO-；X＝H；Y＝3-吡啶基向99g(315mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺與95.6g(945mmol)三乙胺在3.15L二氯乙烷中的混合物中加入56.1g(315mmol)鹽酸煙酰氯。
在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入31.9g(315mmol)三乙胺和56.1g(315mmol)鹽酸煙酰氯。
在室溫下攪拌42小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)倒入3L冰水中，用二氯甲烷萃取(2×1L)。
將有機(jī)相用水洗滌(3×500ml)，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。
所得的油經(jīng)過硅膠快速色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷混合物(1∶1)洗脫，再用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫，得到132.2g淺褐色糊狀固體(定量收率)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；3.7(3H，s)；6.8(2H，d，J＝9Hz)；7.0(4H，m)；7.25(1H，m)；7.4(2H，m)；8.0(1H，m)；8.6(1H，m)；8.85(1H，s)；8.95(1H，s)。
步驟b式II化合物T＝4-OCH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；X＝H將132.2g(315mmol)步驟a所得化合物與945ml三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒在1.8kg冰上。
向介質(zhì)緩慢加入3.5L 10％NaOH溶液進(jìn)行堿化，同時(shí)通過加入冰保持溫度在20℃與25℃之間。
加入約1升二氯甲烷，然后濾出所生成的沉淀，用Et2O沖洗(3×300ml)，在P2O5的存在下真空干燥。
得到96.8g淺褐色固體(收率＝95.2％)。
M.p.＝190-192℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.7(3H，s)；6.75-6.9(4H，m)；7.0(2H，m)；7.35(3H，m)；7.65(1H，m)；8.1(1H，m)；8.65(1H，m)；9.0(1H，s)。
步驟c式I標(biāo)題化合物向47.9g(149mmol)步驟b所得化合物的1125ml乙酸溶液中滴加20.5g(298mmol)亞硝酸鈉的1125ml水溶液，同時(shí)保持在20℃。
攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)倒在1500g NaHCO3、9L水與2kg冰的混合物上。
濾出所生成的沉淀，在室溫下在P2O5的存在下真空干燥，得到45.6g粉紅色固體(收率＝88％)。
M.p.＝148-150℃NMR(CDCl3)δ(ppm)3.8(3H，2s)；6.9-7.1(4H，m)；7.3-7.5(3H，m)；7.65-7.8(2H，m)；8.0-8.2(2H，m)；8.8(1H，m)；9.0(1H，2s)。
實(shí)施例2式II化合物的制備T＝H；A＝CO；Y＝-C6H5；X＝H
向0.6g(2.1mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺在20ml吡啶中的混合物加入0.3g(2.1mmol)苯甲酰氯。
使反應(yīng)介質(zhì)回流半小時(shí)。
冷卻后，加入冰+HCl的混合物。
濾出所生成的沉淀，旋轉(zhuǎn)過濾，干燥，得到0.8g灰色固體(定量收率)。
M.p.＝130-132℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；7.0-7.3(7H，m，包括可用CF3COOD交換的1H)；7.3-7.6(6H，m)；7.7-7.85(2H，m)。
實(shí)施例3式II化合物的制備T＝4-OCH3；A＝CO；Y＝5-嘧啶基；X＝H向保持在0℃的1.5g(4.8mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺與1.33ml(9.6mmol)三乙胺在145ml二氯甲烷中的混合物加入0.592g(4.8mmol)鹽酸5-嘧啶羧酸，再加入1.21g(4.0mmol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯。
使混合物恢復(fù)至室溫，攪拌20小時(shí)，然后回流6小時(shí)。
然后將介質(zhì)倒入冷水中，用二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液洗滌，然后用水洗至pH7，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮。
所得殘余物經(jīng)過快速色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶1)洗脫，再用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到1g米色固體(收率＝50％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(3H，s)；3.7(3H，s)；6.85(2H，m)；7.05(4H，m)；7.3(2H，d，J＝8.7Hz)；8.35(1H，寬s)；9.1(2H，s)；9.2(1H，s)。
實(shí)施例4式I化合物T＝4-OCH3；A＝CO；X＝H；Y＝5-嘧啶基向保持在0℃與5℃之間的0.56g(1.75mmol)4-甲氧基-4’-[5-嘧啶基碳酰氨基]二苯胺在39ml氯仿與10ml乙腈中的溶液中加入11ml 15％乙腈的乙醇溶液。
在0℃與5℃之間攪拌3小時(shí)后，在真空下濃縮反應(yīng)介質(zhì)。
將殘余物用庚烷洗滌并在真空下干燥后，得到0.463g微紅色晶體(收率＝75.8％)。
NMR(DMSO)δ(ppm)3.6(3H，2s)；6.8-7.0(4H，m)；7.1-7.25(2H，m)；7.7(2H，m)；9.1(2H，s)；9.2(1H，2s)；10.6(2H，2s)。
實(shí)施例5式I化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基步驟a式XI化合物T＝H；Y＝2-呋喃基；P＝-CO-O-C4H9向1.5g(5.2mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、1.6g(15.6mmol)三乙胺與40ml二氯甲烷的混合物中加入0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯與10ml二氯甲烷的混合物。
在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入1g(10.4mmol)三乙胺和0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯，5小時(shí)后，加入另外0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯，然后將混合物攪拌16小時(shí)。
然后使反應(yīng)介質(zhì)保持回流4小時(shí)，然后將其倒入水/HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相用水洗至中性pH，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下濃縮。
將殘余物溶于35ml吡啶，與0.68g(5.2mmol)2-糠酰氯接觸，回流半小時(shí)。
將反應(yīng)介質(zhì)倒入冰+HCl混合物中。
將所生成的沉淀用水沖洗，干燥，得到1.86g褐色固體(收率＝76％)。M.p.＝67-71℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；6.3(2H，m)；6.9-7.45(13H，m)。
步驟b式II化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基從前步a所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟b的過程，得到該化合物(收率＝97％)。
M.p.＝152-156℃NMR(CDCl3)δ(ppm)5.8(1H，寬s，可用CF3COOD交換)；6.4(2H，m)；6.8-7.6(13H，m)。
步驟c式I化合物T＝H；A＝CO；X＝-CO-2-呋喃基；Y＝2-呋喃基從前步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物(收率＝97％)。M.p.＝146-150℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.4(2H，m)；6.9-7.15(4H，m)；7.15-7.55(9H，m)實(shí)施例6式I化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基步驟a式XII化合物T＝H；X＝H；P＝-CO-O-C4H9；Y＝3-吡啶基將1.5g(5.3mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、55ml吡啶與0.94g(5.3mmol)3-吡啶基磺酰氯的混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后倒入冰+HCl混合物中。
旋轉(zhuǎn)濾出所生成的沉淀，用水沖洗，干燥，得到2.06g紫紅色固體(收率＝91.5％)。
M.p.＝170-171℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.5(9H，s)；7.1(2H，d，J＝8.7Hz)；7.15-7.6(8H，m)；7.65(1H，s，可用CF3COOD交換)；8.1(1H，d，J＝8Hz)；8.8(1H，d，J＝4.5Hz)；9.1(1H，s)步驟b式II化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基從前步a所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟b的過程，得到該化合物(收率＝46％)。
M.p.＝155-158℃NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.0(1H，m)；7.2(6H，m)；7.35(2H，m)；7.65(1H，寬s)；7.7(1H，m)；8.2(1H，m)；8.9(1H，m)；9.05(2H，2s)。
步驟c式I化合物T＝H；A＝SO2；X＝H；Y＝3-吡啶基從前步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物(收率＝76％)。
M.p.＝139-141℃NMR(丙酮-d6)δ(ppm)7.0(2H，m)；7.2-7.5(9H，m)；8.0(1H，m)；8.7(1H，m)；8.8(1H，2d)。
實(shí)施例7式I化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝-SO2-；Y＝-C6H5步驟a式XIII化合物T＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9將1.5g(5.2mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、60ml二氯甲烷、0.9g(5.1mmol)苯磺酰氯與0.63g(6.24mmol)三乙胺的混合物在20℃下攪拌20小時(shí)，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相用H2O洗滌和經(jīng)Na2SO4干燥后，在真空下濃縮，得到殘余物，使其在0.92g(5.2mmol)苯磺酰氯、0.63g(6.24mmol)三乙胺和60ml二氯甲烷的存在下反應(yīng)。
在20℃下攪拌3天后，加入另外0.92g(5.2mmol)苯磺酰氯和0.63g(6.24mmol)三乙胺。
將反應(yīng)介質(zhì)在20℃下攪拌另外16小時(shí)，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相用水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到1.63g粉紅色固體(收率＝56％)。
M.p.＝158-160℃NMR(DMSO)δ(ppm)1.35(9H，s)；6.9(2H，m)；7.15-7.3(5H，m)；7.35(2H，m)；7.6(4H，m)；7.85(6H，m)。
步驟b式II化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝SO2；Y＝-C6H5
從前步a所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟b的過程，得到該化合物(收率＝97％)。
M.p.＝183-185℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.7(2H，d，J＝8.9Hz)；6.8(2H，d，J＝8.9Hz)；6.95(1H，m)；7.1(2H，d，J＝7.5Hz)；7.15-7.35(3H，m)；7.4-7.55(4H，m)；7.55-7.7(2H，m)；7.9(4H，m)。
步驟c式I化合物T＝H；X＝-SO2-C6H5；A＝-SO2-；Y＝-C6H5從前步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物(從乙酸乙酯與己烷的混合物中重結(jié)晶后的收率＝40％)。
M.p.＝150-153℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.9-7.1(4H，m)；7.3-7.6(9H，m)；7.65(2H，m)；7.9(4H，m)實(shí)施例8式I化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5步驟a式XIV化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9向0.44g(3.7mmol)異氰酸苯基酯的10ml二氯甲烷溶液中加入1g(4mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺的10ml二氯甲烷溶液。
在室溫下攪拌4小時(shí)后，將介質(zhì)倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。
用1N HCl溶液洗滌有機(jī)相，用H2O洗至中性，然后經(jīng)Na2SO4干燥。
在真空下濃縮后，得到1.35g米色固體(收率＝91％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；6.85-7.3(16H，m，其中2H可用CF3COOD交換)。
步驟b式II化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5從前步a所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟b的過程，得到該化合物(收率＝86％)。
M.p.＝197-202℃；NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6.7(1H，m)；6.8-7.0(5H，m)；7.05-7.3(6H，m，其中1H可用CF3COOD交換)；7.35(2H，m)；8.5(1H，s，可用CF3COOD交換)；8.6(1H，s，可用CF3COOD交換)。
步驟c式I化合物T＝H；X＝H；A＝-CO-NH-；Y＝-C6H5從前步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物(收率＝42％)。M.p.＝151-152℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8(1H，m)；6.8-7.1(4H，m)；7.2-7.5(11H，m)。
實(shí)施例9式I化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-步驟a式XVI化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；P＝-CO-O-C4H9向2g(7mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺與0.85g(8.4mmol)三乙胺在60ml二氯甲烷中的混合物中加入1.28g(7mmol)苯磺酰異氰酸酯。
將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20小時(shí)，然后倒入冰+HCl混合物中，用二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下濃縮。
所得的糊狀殘余物在庚烷中研制，得到3.29g晶體，濾出，干燥(定量收率)。
M.p.＝169-172℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；6.9-7.3(9H，m，其中1H可用CF3COOD交換)；7.4-7.6(3H，m)；7.8(2H，m)；8.1(1H，寬s，可用CF3COOD交換)。
步驟b式II化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-從前步a所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟b的過程，得到該化合物(收率＝94％)。
M.p.＝78℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.8(1H，m)；6.9(4H，m)；7.1-7.2(5H，m)；7.4-7.5(2H，m)；7.5-7.6(1H，m)；7.8(2H，m)；8.2(1H，寬s)。
步驟c式I化合物T＝H；X＝H；Y＝-C6H5；A＝-CO-NH-SO2-從前步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物(收率＝71％)。
M.p.＝102-104℃NMR(CDCl3)δ(ppm)6.9(2H，m)；7.2-7.7(11H，m)；7.8(2H，m)；8.5和8.6(1H，2s)。
實(shí)施例10式I化合物T＝4-OCH3；X＝-CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基步驟a式X化合物T＝4-OCH3；P＝-CO-O-C4H9向1g(3.18mmol)4’-氨基-4-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺的30ml甲苯溶液中加入0.15g(3.18mmol)甲酸，將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后回流，同時(shí)利用迪安-斯塔克儀器除去所生成的水。
回流3小時(shí)后，加入0.75g(15.9mmol)甲酸，繼續(xù)加熱7小時(shí)。
冷卻后，在真空下濃縮反應(yīng)介質(zhì)。
殘余物經(jīng)過硅膠快速色譜在庚烷/乙酸乙酯(1∶1)中純化，得到0.74g米色固體(收率＝68％)。
M.p.＝131-138℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.4(9H，s)；3.7(3H，2s)；6.75(2H，m)；6.9(2H，d，J＝8.75Hz)；7.0-7.15(3H，m)；7.3(2H，m)；8.2(1H，s)；8.5(1H，2s)。
步驟b式III化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；P＝-CO-O-C4H9
向保持在0℃的0.74g(2.16mmol)上步a所制備的化合物的20ml二甲氧基乙烷溶液中加入0.41g(5.4mmol)二甲基硫/硼烷。
加入后，使介質(zhì)在65℃下保持3小時(shí)，然后冷卻至0℃。然后加入20ml水，將混合物用二氯甲烷萃取。
將有機(jī)相用10％NaOH溶液洗滌，然后用H2O洗至中性，然后經(jīng)Na2SO4干燥。
在真空下濃縮后，得到0.73g米色固體(定量收率)。
M.p.＝130-134℃NMR(CDCl3)δ(ppm)1.35(9H，s)；2.75(3H，s)；3.7(4H，s，of其中1H可用D2O交換)；6.45(2H，m)；6.7(2H，m)；6.9(2H，m)；7.1(2H，m)。
步驟c式IV化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；Y＝3-吡啶基；P＝-CO-O-C4H9從前步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟a的過程，得到該化合物(收率＝69％)。
油NMR(CDCl3)δ(ppm)1.3(9H，s)；3.4(3H，s)；3.7(3H，s)；6.8(2H，m)；6.9(2H，m)；6.95-7.1(5H，m)；7.5(1H，m)；8.4(1H，m)；8.45(1H，m)。
步驟d式II化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；Y＝3-吡啶基；A＝CO從前步c所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟b的過程，得到該化合物(收率＝82％)。
M.p.＝100-106℃NMR(DMSO-d6)δ(ppm)3.1(3H，s)；3.45(3H，s)；6.5(2H，m)；6.65(2H，m)；6.8(4H，m)；7.15(1H，m)；7.5(1H，m)；7.8(1H，寬s，可用CF3COOD交換)；8.3(2H，m)。
步驟e式I化合物T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基從前步d所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物(收率＝13％)。
油NMR(CDCl3)δ(ppm)；3.4(3H，s)；3.8(3H，s)；6.8-7,3(9H，m)；7.7(1H，m)；8.5(2H，m)。
實(shí)施例11式I化合物T＝4-OCH3；X＝H；A＝CO；Y＝苯基步驟a對(duì)應(yīng)的式XXVII化合物向21.33g(16mmol)Argonaut Argopore MB-CHO樹脂(0.75mmol/g)在130ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的混合物加入10.06g(32mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺在170ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的溶液，然后加入13.56g(64mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉在240ml二氯乙烷/乙酸混合物(95∶5)中的溶液。在室溫下攪拌3小時(shí)后，濾出樹脂，連續(xù)用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌，在真空下干燥至恒重(25.38g)。
步驟b對(duì)應(yīng)的式II化合物向133mg(0.1mmol)實(shí)施例11a所制備的樹脂與1.2ml二氯甲烷的混合物加入110μl(1mmol)N-甲基嗎啉和58μl(0.5mmol)苯甲酰氯。在室溫下攪拌三個(gè)半小時(shí)后，濾出樹脂，用二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)、DMF、甲醇和二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)洗滌。
然后將樹脂溶于2ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(7∶3)，在室溫下攪拌6小時(shí)，然后濾出，用二氯甲烷沖洗。在真空下濃縮濾液，得到18.1mg產(chǎn)物(收率＝57％)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝3.8(3H，s)；6.8-7.1(6H，m)；7.5(6H，m，其中1H可用CF3COOD交換)；7.9(2H，m)；10.0(1H，s，可用CF3COOD交換)。
步驟c
標(biāo)題化合物從上步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例4的過程，得到該化合物。
實(shí)施例45式I化合物T＝H；X＝H；A＝SO2；Y＝苯基步驟a對(duì)應(yīng)的式XXVIII化合物從4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺開始，進(jìn)行實(shí)施例11a過程，得到該樹脂。
步驟b對(duì)應(yīng)的式II化合物向3.55g(相當(dāng)于2.248mmol)實(shí)施例11a所制備的樹脂在40ml二氯甲烷中的懸液加入2.47ml(22.5mmol)N-甲基嗎啉，然后加入1.434ml(11.25mmol)苯磺酰氯。在室溫下攪拌3小時(shí)后，濾出樹脂，連續(xù)用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗滌，在真空下干燥。
然后將樹脂懸浮在40ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(95∶5)中，其中含有40μl水。在室溫下攪拌2小時(shí)后，濾出樹脂，用二氯甲烷沖洗。在真空下濃縮濾液，得到無定形固體(收率＝73％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)＝4.2(2H，寬s，可用CF3COOD交換)；6.9-7.1(7H，m)；7.2(2H，m)；7.3-7.6(3H，m)；7.7(2H，m)。
步驟c標(biāo)題化合物從上步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例4的過程，得到該化合物。
實(shí)施例66式I化合物T＝H；X＝H；A＝CO；Y＝2，4-二甲氧基苯基步驟a式IV化合物T＝H；X＝H；A＝CO；Y＝2，4-二甲氧基苯基將94.7mg(0.33mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、90.2mg(0.45mmol)2，4-二甲氧基苯甲酰氯、163mg N，N-(二異丙基)氨基甲基聚苯乙烯樹脂(3.68mmol/g)與3ml 1，2-二氯乙烷的混合物在室溫下攪拌11小時(shí)。
加入136mg聚苯乙烯異氰酸甲酯樹脂，在室溫下攪拌14小時(shí)，然后在60℃下攪拌3小時(shí)，捕集過量的苯胺衍生物。
通過與200mg聚苯乙烯氨基甲基樹脂反應(yīng)，在室溫下攪拌4小時(shí)，除去過量的酰氯。
然后濾出樹脂，用CH2Cl2沖洗。在真空下濃縮濾液，得到85mg米色固體(收率＝57％)。
NMR(CDCl3)δ(ppm)＝1.3(9H，s)；3.8(3H，s)；3.95(3H，s)；6.45(1H，d，J＝2.2Hz)；6.55(1H，dd，J＝2.2Hz和8.8Hz)；7.0-7.3(7H，m)；7.5(2H，m)；8.15(1H，d，J＝8.8Hz)；9.6(1H，寬s)。
步驟b對(duì)應(yīng)的式II化合物進(jìn)行類似于實(shí)施例1b所述過程，得到該化合物。
(收率＝99％)NMR(CDCl3)δ(ppm)＝3.8(3H，s)；3.95(3H，s)；6.4(1H，d，J＝2.2Hz)；6.6(1H，dd，J＝2.2Hz和8.8Hz)；6.7(1H，寬s)；6.8(1H，m)；7.0(3H，m)；7.2(2H，m)；7.4(2H，d，J＝8.8Hz)；8.2(2H，d，J＝8.8Hz)；9.65(1H，寬s)。
步驟c標(biāo)題化合物進(jìn)行類似于實(shí)施例4所述過程，得到該化合物。
(收率＝66％)實(shí)施例121式I化合物T＝H；X＝H；Y＝3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基；A＝SO2步驟a式XII化合物T＝H；X＝H；A＝SO2；P＝叔丁氧羰基；Y＝3-甲基-5-氯-2-苯并噻吩基將99.5mg(0.35mmol)4-氨基-N-丁氧羰基二苯胺、147.6mg(0.525mmol)5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-磺酰氯與192mg(3.64mmol/g)嗎啉代甲基聚苯乙烯樹脂在6ml CH2Cl2中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。
然后加入760mg(1.39mmol/g)聚苯乙烯氨基甲基樹脂和440mg(1.19mmol/g)聚苯乙烯異氰酸甲酯樹脂。在室溫下攪拌10小時(shí)后，濾出樹脂。向?yàn)V液加入380mg(1.39mmol/g)聚苯乙烯氨基甲基樹脂和440mg(1.19mmol/g)聚苯乙烯異氰酸甲酯樹脂，將混合物在室溫下攪拌10小時(shí)，然后加入440mg聚苯乙烯異氰酸甲酯樹脂，攪拌另外10小時(shí)。然后濾出樹脂，在真空下濃縮濾液，得到82mg奶油色晶體(收率＝44％)。
NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.3(9H，s)；2.4(3H，s)；7.0-7.2(7H，m)；7.25(2H，m)；7.5(1H，dd，J＝2Hz和8.7Hz)；7.9(1H，d，J＝2Hz)；8.0(1H，d，J＝8.7Hz)；10.7(1H，s)。
步驟b對(duì)應(yīng)的式II化合物進(jìn)行類似于實(shí)施例1b所述過程，得到該化合物。
NMR(丙酮-d6)2.3(3H，s)；6.8(1H，m)；6.8-7.0(6H，m)；7.1(2H，t，J＝7.3Hz)；7.5(1H，dd，J＝2和8.7Hz)；7.8(1H，d，J＝1.8Hz)；7.9(1H，d，J＝8.7Hz)；7.9(1H，s)。
步驟c進(jìn)行類似于實(shí)施例4所述過程，得到該化合物。
利用上述實(shí)施例1至121所述工藝之一，按照相似的方式制備下表1至7中的實(shí)施例12至44、46至65、67至120和122至251化合物。
表1化合物對(duì)應(yīng)于下式 表1 表2化合物對(duì)應(yīng)于下式 表2 表3化合物對(duì)應(yīng)于下式 表3 表4化合物對(duì)應(yīng)于下式 表4 表5化合物是其中X＝H和A＝SO2的式I化合物。對(duì)于實(shí)施例114至120，T＝4-OCH3。對(duì)于實(shí)施例121和122，T＝H。表5 表6化合物是其中T＝4-OCH3；X＝H和A＝CO的式I化合物。表6 實(shí)施例242a式I化合物T＝4-OMe；X＝H；A＝CO；Y＝4-甲氧基芐基步驟a對(duì)應(yīng)的式II化合物向68.1mg(0.405mmol)4-甲氧基苯乙酸與0.113ml(0.81mmol)三乙胺的3ml二氯乙烷溶液加入0.103g(0.405mmol)雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯的3.7ml二氯乙烷/DMF溶液(9∶1)，然后加入133mg(0.081mmol)實(shí)施例11a所制備的樹脂。在60℃下攪拌4小時(shí)后，濾出樹脂，連續(xù)用二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)、DMF/水混合物(1∶1)、DMF和二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)洗滌。
將樹脂懸浮在1ml二氯甲烷/二氯乙烷混合物(4∶1)中，其中含有1.5ml二氯甲烷/三氟乙酸混合物(1∶1)。在室溫下攪拌3小時(shí)后，濾出樹脂，用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液，得到9mg預(yù)期產(chǎn)物(收率＝31％)。
用在室溫下攪拌15小時(shí)代替在60℃下加熱4小時(shí)，得到相同結(jié)果。
該反應(yīng)還可以這樣進(jìn)行，用二甘醇二甲醚代替二氯甲烷/DMF(9∶1)反應(yīng)溶劑，并且在120℃下加熱4小時(shí)。
步驟b標(biāo)題化合物從上步a所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例4的過程，得到該化合物。
NMR(丙酮-d6)＝3.6(2H，s)；3.8(3H，s)；4.9(3H，2s)；6.9(2H，d，J＝8.6Hz)；7.05(4H，m)；7.3(4H，m)；7.75(1H，m)；9.45(1H，2s，可用CF3COOD交換)。
表7化合物是其中X＝H和A＝CO的式I化合物。表7 實(shí)施例252本發(fā)明化合物提高了一氧化氮水平。
本發(fā)明化合物的溶液自發(fā)地釋放一氧化氮。借助特殊的試劑(Griess)通過比色法量化由此產(chǎn)生的亞硝酸離子。為了考慮除了亞硝酸離子以外所有硝酸離子的釋放，向反應(yīng)介質(zhì)加入細(xì)菌硝酸還原酶，以減少所生成的硝酸離子。
反應(yīng)和測(cè)量是在透明的96孔平板中進(jìn)行的。在使用時(shí)將供試產(chǎn)物溶于二甲基亞砜，濃度為3mM。然后向每孔加入95μl含有硝酸還原酶的試劑(0.18U/ml 100mM pH7.5 PBS緩沖液，210μM β-NADPH，5μM FAD)和5μl供試產(chǎn)物溶液(最終濃度150μM)。攪拌后，將混合物在37℃下培育4小時(shí)。然后加入100μl Griess試劑(Sigma G4410)猝滅反應(yīng)。使試劑在室溫下作用5分鐘，然后在540nm下讀取光密度。該數(shù)值與介質(zhì)中的亞硝酸鹽+硝酸鹽濃度成正比。使用NaNO2測(cè)定每個(gè)平板的校準(zhǔn)范圍。
結(jié)果表示為所釋放的亞硝酸鹽+硝酸鹽的μmol/l(μM)，見下表5。
本發(fā)明化合物降低氧化性自由基類的生物活性。
人LDL水溶液在銅離子的存在下自發(fā)地在它們的蛋白質(zhì)組分阿樸脂蛋白B上發(fā)生氧化。這種氧化作用使粒子發(fā)熒光，這被開發(fā)用于測(cè)量藥理作用。
反應(yīng)和測(cè)量是在黑色96孔平板中進(jìn)行的。首先將10μl供試產(chǎn)物的二甲基亞砜溶液與170μl 120μg/ml人LDL溶液和20μl 100μM CuCl2混合。攪拌后，將混合物在37℃下培育2小時(shí)，進(jìn)行第一次熒光讀取(在360nm下激發(fā)，在460nm下讀取)。然后將混合物培育另外22小時(shí)，在相同條件下進(jìn)行第二次讀取。所得兩個(gè)數(shù)值之間的差異是LDL在溶液中的氧化作用量度。這種差異越小，相應(yīng)地供試產(chǎn)物的抗氧化能力越大。使用普羅布考作為參照產(chǎn)物，濃度10μM。
從3種產(chǎn)物濃度得到抑制50％氧化作用的濃度(IC50)，見下表8。
表8
實(shí)施例253氨基甲酸酯小類合成途徑 氨基甲酸酯.SKC4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸芐基酯步驟a4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸芐基酯向6.29g(20mmol)4-氨基-4，-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺的300ml甲苯溶液加入6.8g(40mmol)氯甲酸芐基酯和2g(20mmol)三乙胺。在室溫下攪拌和在硅膠上用TLC(1∶2乙酸乙酯/庚烷)檢查原料已經(jīng)消失后，過濾反應(yīng)介質(zhì)，然后在真空下濃縮，將殘余物溶于二氯甲烷。用水洗滌(3×100ml)和經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾有機(jī)相，在真空下濃縮，得到6.8g產(chǎn)物，直接用于下一步。
(收率＝76.4％)NMR(CDCl3)＝1.35(9H，s)；3.7(3H，s)；5.1(2H，s)；6.7(1H，寬s)；6.7-6.8(2H，m)；7.0-7.5(11H，m)。
步驟b4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸芐基酯將6.8g(15mmol)步驟a所得化合物溶于三氟乙酸(40ml)與二氯甲烷(160ml)的混合物。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將所得紫色溶液倒入冰與1N氫氧化鈉的混合物中(最終的pH在7與8之間)。沉降各相后分離出有機(jī)相，用水洗至中性pH，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下濃縮，得到灰色固體，在異丙醚中研制和干燥后，得到3.3g固體。
(收率＝62.4％)NMR(DMSO-d6)3.85(3H，s)；5.3(2H，s)；6.95-7.3(6H，m)；7.4-7.6(8H，m)；9.8(1H，寬s)。
步驟c4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸芐基酯從上步b所得化合物開始，進(jìn)行實(shí)施例1步驟c的過程，得到該化合物。
(收率＝79％)NMR(DMSO-d6)3.6(3H，2s)；5.3(2H，2s)；7.1(4H，m)；7.3-7.45(7H，m)；7.55-7.7(2H，m)；10.0(1H，2s)。
實(shí)施例253產(chǎn)物(式I和式II)的藥理活性式IT＝4-MeO；X＝H；A＝CO；Y＝O-CH2-Ph表8亞硝酸鹽+硝酸鹽(μM)＝45IC50抗氧化效果(μM)＝3.6式IIT＝4-MeO；X＝H；A＝CO；Y＝O-CH2-Ph
IC50(μM)＝2.0實(shí)施例2544-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苯基酯從氯甲酸苯基酯開始，進(jìn)行實(shí)施例253步驟a、b和c的過程，得到標(biāo)題化合物。
步驟a4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝69.2％)NMR(CDCl3)＝1.5(9H，s)；3.9(3H，s)；6.9(2H，m)；7.0(1H，寬s)；7.15-7.30(7H，m)；7.4-7.5(4H，m)。
步驟b4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝38.5％)NMR(CDCl3)＝3.7(3H，s)；5.3(1H，寬s)；6.6-6.85(5H，m)；6.9-7.0(2H，m)；7.05-7.35(7H，m)。
步驟c4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸苯基酯(收率＝78.7％)NMR(丙酮-d6)＝3.7(3H，2s)；6.9-7.0(4H，m)；7.0-7.4(7H，m)；7.6-7.7(2H，m)9.4(1H，2寬s)。
實(shí)施例2554-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯a)4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸2-溴乙基酯從氯甲酸2-溴乙基酯開始，進(jìn)行實(shí)施例254a的過程，得到該化合物。
(收率＝82％)NMR(CDCl3)1.3(9H，s)；3.4(2H，m)；3.7(3H，s)；4.4(2H，m)；6.8(3H，m)；7.0-7.3(6H，m)。
b)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸2-溴乙基酯進(jìn)行實(shí)施例254b的過程，得到該化合物。
(收率＝56.2％)NMR(DMSO-d6)＝3.6(4H，m)；3.8(1H，t，J＝5.4Hz)；4.25(1H，t，J＝5.2Hz)；4.35(1H，t，J＝5.4Hz)；6.7-6.9(6H，m)；7.2(2H，m)；7.6(1H，寬s)；9.5(1H，寬s)。
c)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯在不存在光照下，將0.3g(0.8mmol)實(shí)施例255b所得化合物、0.2g(1.2mmol)硝酸銀與20ml乙腈的混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。濾出白色沉淀后，在真空下濃縮溶液，將殘余物溶于乙酸乙酯/水混合物。沉降各相后分離出有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，然后濃縮。所得殘余物經(jīng)過硅膠柱快速色譜在庚烷/乙酸乙酯混合物(1∶3)中純化，得到0.1g固體。
(收率＝35％)NMR(DMSO-d6)＝3.7(3H，s)；4.4(2H，m)；4.8(2H，m)；6.8-6.9(4H，m)；6.95(2H，m)7.2(2H，m)；7.7(1H，s)；9.5(1H，寬s)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸2-(硝基氧基)乙基酯進(jìn)行實(shí)施例4的過程，得到該化合物。
(收率＝78％)NMR(DMSO-d6)＝3.8(3H，2s)；4.4(2H，m)；4.8(2H，m)；7.0-7.2(4H，m)；7.35(2H，m)；7.5-7.7(2H，m)；10.0(1H，寬s)。
實(shí)施例2564-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯a)吡啶-3-基甲基碳酸4-硝基苯基酯在0℃下向0.54g(4.96mmol)吡啶-3-基甲醇與0.59g(7.44mmol)吡啶的15ml CH2Cl2溶液加入1g(4.96mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯的15ml CH2Cl2溶液。在0℃下攪拌2小時(shí)后，使混合物溫?zé)嶂潦覝?，加?50ml水。
沉降各相后分離出有機(jī)相，含水相用CH2Cl2萃取(4×50ml)。合并有機(jī)相，用飽和NaCl水溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下濃縮，得到0.81g黃色固體。
(收率＝59.5％)NMR(DMSO-d6)5.5(2H，s)；7.6-7.7(1H，m)；7.7-7.85(2H，m)；8.0-8.1(1H，d，J＝9.1Hz)；8.45-8.6(2H，m)；8.7-8.8(1H，m)；8.85(1H，s)。
b)4-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(叔丁氧羰基)氨基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯向0.52g(1.65mmol)4-氨基-4’-甲氧基-N-丁氧羰基二苯胺在5ml DMF與5ml二氯甲烷混合物中的溶液加入0.67g(4.95mmol)1-羥基苯并三唑、1.28g(9.9mmol)N，N-二異丙基乙胺，再加入0.452g(1.65mmol)實(shí)施例256a所制備的碳酸酯。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌27小時(shí)，然后溶于30ml 1NNaOH溶液，用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到0.99g褐色的油，經(jīng)過硅膠柱快速色譜在4∶1至1∶1庚烷/乙酸乙酯梯度中純化。得到0.29g米色固體。
(收率＝39.2％)M.p.＝118℃NMR(DMSO-d6)＝1.4(9H，s)；3.7(3H，s)；5.2(2H，s)；6.9(2H，d，J＝8.8Hz)；7.2(4H，d，J＝8.8Hz)；7.45(3H，m)；7.9(1H，m)；8.6(1H，d，J＝4.4Hz)；8.7(1H，s)；9.9(1H，s)。
c)4-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯使用15％三氟乙酸的CH2Cl2溶液，進(jìn)行實(shí)施例253b的過程，得到該化合物。
(收率＝61.6％)NMR(DMSO-d6)＝3.7(3H，s)；5.2(2H，s)；6.8-7.05(6H，m)；7.25-7.35(2H，d，J＝8.8Hz)；7.45(1H，m)；7.6(1H，s)；7.9(1H，d，J＝7.9Hz)；8.6(1H，m)；8.7(1H，s)；9.6(1H，寬s)。
d)4-[1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代肼基]苯基氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯進(jìn)行實(shí)施例1c的過程，得到該化合物。
(定量收率)NMR(DMSO-d6)＝3.75(3H，2s)；5.2(2H，2s)；6.9-7.1(4H，m)；7.2-7.5(3H，m)7.5-7.65(2H，m)；7.8-7.9(1H，d，J＝7.4Hz)；8.5(1H，m)；8.65(1H，s)；10.0(1H，2s)。實(shí)施例257-265其它氨基甲酸酯的實(shí)例
實(shí)施例266一些式II化合物的NMR和/或MS鑒別

權(quán)利要求
1.式I化合物 其中X代表氫原子；飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)；或基團(tuán)-A-Y；A代表-CO-；SO2-；-CO-NRa-，其中該羰基與NX的氮原子連接，Ra代表氫原子或飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)；或-CO-NRa-SO2-，其中該羰基與NX的氮原子連接，Ra是如上所定義的；T代表氫原子；鹵原子；飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，可選地被O和/或S中斷，并且可選地被鹵化；硝基；或氰基；當(dāng)A代表-CO-時(shí)，Y可代表任何有機(jī)取代基，在一般情況下，Y選自-飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，可選地被O和/或S中斷；-式-(O)m-(alk”)n-Rcy基團(tuán)，其中m代表0或1；若m代表0，則n代表0，若m代表1，則n選自0和1；alk”代表無或者代表飽和的脂族烴類鏈；Rcy代表(i)飽和、不飽和和/或芳族碳環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；或(ii)飽和、不飽和和/或芳族雜環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；不言而喻的是若A代表CO-NRa，則m代表0；-基團(tuán) 其中alk和Z獨(dú)立地代表飽和或不飽和的脂族烴類鏈，Z還可能代表氫原子，Ar0代表飽和、不飽和和/或芳族碳環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R，或者作為替代選擇，Ar0代表飽和、不飽和和/或芳族雜環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；-基團(tuán)-alk’-W-Cy，其中alk’是如上alk所定義的，此外它還可以被一個(gè)或多個(gè)如下文定義的基團(tuán)G取代；W選自O(shè)、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-和-SO2；Cy代表飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)如下文定義的基團(tuán)G取代；或者作為替代選擇，Cy代表飽和、不飽和和/或芳族碳環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；或者作為替代選擇，Cy代表飽和、不飽和和/或芳族雜環(huán)基團(tuán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自氧代和下文定義的基團(tuán)R；不言而喻的是若alk’和Cy不都代表未取代的飽和或不飽和的脂族烴類基團(tuán)，則W可以代表無，在這種情況下Cy可以代表下文定義的基團(tuán)R之一；-基團(tuán)-(alk-NH-CO)q-Ar0，其中alk和Ar0是如上所定義的；q代表從1至5的整數(shù)；G代表鹵原子；氰基；硝基；羥基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；芳基，它可選地被鹵化和/或可選地被烷基取代；烷基，它可選地被O和/或S中斷，并且可選地被鹵化；R選自鹵原子；氰基；硝基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；二烷基氨基烷氧基；二烷基氨基烷硫基；芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷基，可選地被O和/或S中斷，并且可選地被鹵化；羥基；被芳基磺?；〈耐榱蚧渲蟹蓟蛇x地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；芳硫基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷基磺?；环蓟酋；渲蟹蓟蛇x地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷基羰基；雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或烷氧基羰基取代；烷氧基羰基；烷基碳酰氧基；烷基碳酰氨基；亞烷二氧基；亞烷基，可選地被氧代取代；芳基烷基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；環(huán)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；環(huán)烷基烷基，其中環(huán)烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或芳基磺酰氨基取代，其中芳基本身可選地被鹵化；其立體異構(gòu)體、其與酸或堿的加成鹽及其水合物和溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其特征在于X代表H；(C1-C14)烷基；或基團(tuán)-A-Y，其中A和Y是如權(quán)利要求1所定義的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2之一的式I化合物，其特征在于A代表CO；SO2；-CO-NRa，其中Ra代表H或(C1-C14)烷基；或者作為替代選擇，A代表-CO-NRa-SO2-，其中該羰基與-NX的氮原子連接，Ra是H或(C1-C14)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的式I化合物，其特征在于T是H；可選被鹵化的(C1-C14)烷氧基；或可選被鹵化的(C1-C14)硫代烷氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式I化合物，其特征在于Y選自a)(C1-C10)烷基；b)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷基；c)(C1-C10)烷氧基-(C1-C10)烷氧基；d)香豆素基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；e)基團(tuán) 其中·j和k獨(dú)立地代表從0至4的整數(shù)；·M代表N或C；·P代表SO2或O；·G是如權(quán)利要求1所定義的；f)基團(tuán) 可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；g)基團(tuán) 其中·r是從0至6的整數(shù)；·Z’代表氫原子或(C1-C10)烷基；·Ar’0代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；h)基團(tuán)-alks-W’-Cy’，其中·alks代表(C1-C10)亞烷基，可選地被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可選地被一個(gè)或多個(gè)上述定義的基團(tuán)G取代；·W’代表O、S、-NH-SO2-、-NH-CO-、-CO-NH-、-CO-或-SO2-；·Cy’代表(C1-C14)烷基，可選地被(C6-C10)芳基和/或氨基取代；(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)上述定義的基團(tuán)G取代；5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，可選地被一個(gè)或多個(gè)上述定義的基團(tuán)G取代；或飽和的5-至7-元雜環(huán)，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，可選地被一個(gè)或多個(gè)上述定義的基團(tuán)G和/或氧代基團(tuán)取代；i)基團(tuán)-(alks’-NH-CO)q-(C6-C10)芳基，其中alks’代表(C1-C6)亞烷基；q代表從1至5的整數(shù)；芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；j)(C2-C10)鏈烯基，可選地被基團(tuán)-NH-CO-(C1-C10)烷基取代；被(C6-C10)芳基取代，芳基本身可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；被5-至7-元雜芳基取代，雜芳基包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，其本身可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；和/或被基團(tuán)-CO-NH-(C1-C10)烷基取代；k)-(alk”)p-Ar’，其中·p代表整數(shù)0或1；alk”代表(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基；·Ar’代表(C3-C8)環(huán)烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G和/或氧代取代，并且可選地與(C6-C10)芳基稠合，所述芳基核可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；·或者作為替代選擇，Ar’代表具有單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雜原子N和S可選地是被氧化的形式，其中所述單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的每個(gè)環(huán)是5-至7-元的，這些環(huán)不直接與可選被部分或完全氫化的基團(tuán)-NX-A-(alk”)p-連接，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)R取代和/或在適宜時(shí)被氧代基團(tuán)取代，不言而喻的是雜芳基還表示上文定義的單-、二-與三-環(huán)核的內(nèi)消旋形式；·或者作為替代選擇，Ar’代表5-至7-元飽和或不飽和的雜環(huán)，包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代，氮原子還可能可選地被(C1-C6)烷基羰基取代；被(C6-C10)芳基磺?；〈?；或被(C6-C10)芳基-(C1-C6)烷基取代，其中該芳基部分可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；所述雜環(huán)可選地與(C6-C10)芳基核稠合，后者可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；·或者作為替代選擇，Ar’代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如下所定義的基團(tuán)R取代，或者當(dāng)p不是0時(shí)，芳基可選地被(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基取代，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可選地被鹵化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其特征在于A代表CO。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其特征在于G選自鹵素；羥基；可選被鹵化的(C1-C14)烷氧基；可選被鹵化的(C1-C14)烷基；硝基；氰基；氨基；(C1-C14)烷基氨基；二(C1-C14)烷基氨基；(C6-C10)芳基，它可選地被鹵化和/或可選地被(C1-C14)烷基取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R選自鹵原子；氰基；羥基；硝基；可選被鹵化的(C1-C10)烷基；可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可選地被(C6-C10)芳基磺酰基取代，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C1-C10)烷基磺?；?；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亞烷二氧基；(C3-C5)亞烷基，可選地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；氨基；(C1-C10)烷基氨基；二(C1-C10)烷基氨基；可選被鹵化的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可選地被鹵化；G是如權(quán)利要求1所定義的。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8任一項(xiàng)的化合物，其特征在于G代表鹵素；可選被鹵化的(C1-C6)烷基；可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基；硝基；或氰基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9任一項(xiàng)的化合物，其特征在于R選自鹵原子；氰基；羥基；硝基；可選被鹵化的(C1-C10)烷基；可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；(C1-C10)烷硫基，可選地被(C6-C10)芳基磺?；〈?，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C6-C10)芳硫基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；(C1-C10)烷基磺?；?；(C6-C10)芳基磺酰基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或(C1-C10)烷氧基羰基取代；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；(C2-C4)亞烷二氧基；(C3-C5)亞烷基，可選地被氧代取代；(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Y選自◆-alks-He-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基，He代表O或S，Cy’代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；或(C1-C14)烷基；◆-alks-NH-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亞烷基；Cy’代表雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；◆-alks-NH-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基；Cy’代表(C1-C14)烷基；(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；飽和雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；飽和雜環(huán)，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或氧代取代；或(C1-C6)烷基，可選地被氨基和/或(C6-C10)芳基取代；◆-alks-CO-NH-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基；Cy’代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；◆-alks-CO-Cy’，其中alks代表(C1-C10)亞烷基；Cy’代表雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；◆-alks-SO2-Cy’，其中alks代表(C1-C6)亞烷基；Cy’代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；G是如權(quán)利要求1所定義的。
12.根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Y代表-(alk”)p-Ar’，其中alk”包含1-3個(gè)碳原子，p是1，Ar’代表◆(C3-C8)環(huán)烷基，可選地被氧代取代，并且可選地與苯基核稠合，后者本身可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；◆5-至7-元雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；◆苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G和/或(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基取代，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)芳基磺酰氨基取代，其中芳基可選地被鹵化；◆5-至7-元雜環(huán)基團(tuán)，包含一個(gè)或兩個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且與苯基核稠合，所述基團(tuán)可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；G是如權(quán)利要求1所定義的。
13.根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于Y代表Ar’，其中Ar’選自◆(C3-C8)環(huán)烷基，可選地與苯基稠合，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或基團(tuán)G取代，苯基核本身可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；◆苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代(R優(yōu)選地選自烷氧基；鹵素；硝基；烷氧基羰基；烷基碳酰氨基；羥基；可選被鹵化的烷基；烷基磺酰基；5-至7-元雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代，例如可選被取代的吡唑基；亞烷二氧基)；◆5-至7-元雜芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代(R優(yōu)選地選自硫代烷氧基，可選地被苯基磺酰基取代，其中苯基本身被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；苯氧基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；可選被鹵化的烷基；鹵素；烷基磺酰基；NO2；可選被鹵化的烷氧基；5-至7-元雜芳基，可選地被烷氧基羰基和/或一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；苯硫基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代)；◆飽和和/或不飽和的5-至7-元雜環(huán)，可選地與苯基核稠合，全體可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R和/或氧代取代，R優(yōu)選地選自烷基羰基；苯基烷基；苯基磺?；?，其中苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；烷氧基；◆二環(huán)雜芳基，其中每個(gè)單環(huán)是5-至7-元的，單環(huán)不直接與可選被部分氫化的-NX-A-連接，所述基團(tuán)可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R和/或氧代取代，R優(yōu)選地選自硝基、烷基、烷基磺?；屯檠趸?。
14.根據(jù)權(quán)利要求5-10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于A代表SO2；-CO-NRa-；或-CO-NRa-SO2；Y代表(C1-C10)烷基，可選地被(C1-C10)烷基磺?；〈?C3-C8)環(huán)烷基；或者作為替代選擇的-(alk”)q-Ar”，其中q是整數(shù)0或1，alk”代表(C1-C6)亞烷基或(C2-C6)亞鏈烯基，和Ar”代表(C6-C10)芳基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)R取代；或者作為替代選擇，Ar”代表具有單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，雜原子N和S可選地是被氧化的形式，所述單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)核的每個(gè)環(huán)是5-至7-元的，所述雜芳基可選地被一個(gè)和多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)R取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其特征在于R選自鹵素；可選被取代的(C1-C10)烷基；可選被鹵化的(C1-C10)烷氧基；硝基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基；(C1-C10)烷基碳酰氨基；二(C1-C10)烷基氨基；氰基；(C1-C10)烷硫基；(C6-C10)芳氧基，其中芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；(C1-C10)烷基磺?；?C6-C10)芳基磺?；?，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；和5-至7-元雜芳基，包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，并且可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代，其中氮和硫原子可選地是被氧化的形式；G選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、硝基或氰基；T選自H、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基或可選被鹵化的(C1-C10)烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于A代表SO2；Y代表(C1-C6)烷基；苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰基、可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯氧基取代，苯氧基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；萘基，可選地被一個(gè)或多個(gè)二(C1-C6)烷基氨基取代；苯基-(C1-C6)烷基，其中苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；(C1-C6)烷基，可選地被(C1-C6)烷基磺?；〈?C3-C8)環(huán)烷基；苯基-(C2-C6)鏈烯基，其中苯基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；5-至7-元單環(huán)雜芳基，選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和異噁唑基，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺?；瓦拎せ?；二環(huán)雜芳基，選自喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基和下式基團(tuán) 或 所述二環(huán)雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；或雜芳基-(C1-C6)烷基，其中雜芳基代表如權(quán)利要求1所定義的5-至7-元單環(huán)雜芳基，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其特征在于A代表SO2；Y代表喹啉基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；可選被取代的吡啶基；可選被取代的嘧啶基。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其特征在于X代表H；A代表SO2；Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自硝基、鹵素、可選被鹵化的(C1-C6)烷基和可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基；吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自(C1-C6)烷氧基、鹵素和(C1-C6)烷基；T代表氫原子或(C1-C6)烷氧基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于A代表-CO-NRa-或-CO-NRa-SO2-；Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰基、可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基或苯氧基取代，苯氧基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于X代表-A-Y；Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素、硝基、氰基、可選被鹵化的(C1-C6)烷基、可選被鹵化的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基磺酰基或苯氧基取代，苯氧基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代；5-至7-元單環(huán)雜芳基，選自咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、N-氧基吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和異噁唑基，所述雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基選自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、鹵素、(C1-C6)烷基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基碳酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基、苯基磺?；瓦拎せ?；二環(huán)雜芳基，選自喹啉基、苯并噻吩基和下式基團(tuán) 和 所述二環(huán)雜芳基可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)G取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其特征在于A代表CO；Y代表吡啶基；苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代；或烷基苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它對(duì)應(yīng)于式Ia 其中Y1選自吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；嘧啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；和芐基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它對(duì)應(yīng)于式Ib 其中Y2代表3-吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自氧代和上文定義的基團(tuán)R的取代基取代；＞CH＝CH-Cy0，其中Cy0代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)G取代。
24.式II化合物 其中T代表H；A代表CO；X代表氫原子；Y選自芐基，可選地在苯基核上被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代，氨基和硝基基團(tuán)除外；或者作為替代選擇，Y代表-CH2-Cy1，其中Cy1是雜芳基(2-吡啶基除外)，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)R取代；被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基，取代基選自硝基和可選被鹵化的烷基；吲哚基或吡嗪基，吲哚基和吡嗪基可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或如權(quán)利要求1所定義的基團(tuán)R取代。
25.式II化合物 其中T代表H；A代表SO2；X代表氫原子；Y選自以下基團(tuán)基團(tuán)-CH＝CH-Cy0，其中Cy0是苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代；芐基，可選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R取代；雜芳基(苯并吡喃和香豆素除外)，可選地被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或基團(tuán)R取代；被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的苯基，取代基選自氟原子、CF3、OCF3和氰基；R是如權(quán)利要求1所定義的。
26.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；A代表CO；Y是如權(quán)利要求1關(guān)于式I所定義的，但是Y不采取下列含義甲基、乙基、乙氧基、2-鹵代乙基、2-巰基乙基、乙烯基、1-甲基乙烯基、3-氨基-3-羧基丙基、嗎啉基、苯基、苯氧基和芐氧基。
27.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；A代表SO2；Y是如權(quán)利要求1關(guān)于式I所定義的，以Y不代表未取代的苯基為條件。
28.式II化合物 其中T代表-CF3或烷硫基；X代表H；A和Y是如權(quán)利要求1關(guān)于式I所定義的。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其特征在于A代表CO或SO2。
30.式II化合物 其中T代表甲氧基；X代表H；Y代表吡啶基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1關(guān)于式I所定義的基團(tuán)R取代。
31.式II化合物 其中T代表H；A代表CO；X代表-AY；Y代表呋喃基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1關(guān)于式I所定義的基團(tuán)R取代。
32.式II化合物 其中T代表H；A代表CONHSO2；X代表H；Y代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)如權(quán)利要求1關(guān)于式I所定義的基團(tuán)R取代。
33.式II化合物 選自1)T＝H；A＝CO-NH-SO2；Y＝苯基；2)T＝H；X＝AY；A＝CO；Y＝環(huán)戊基；3)T＝H；X＝AY；A＝SO2；Y＝苯基；4)T＝4-OCH3；X＝CH3；A＝CO；Y＝3-吡啶基；5)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-甲氧基苯基；6)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2，4-二甲氧基苯基；7)T＝H；A＝CO；X＝H；Y＝2-吡啶基或4-吡啶基或2-呋喃基或2，6-二甲氧基-3-吡啶基或3-吡啶基N-氧化物。
34.制備式I化合物的方法 其中T、X、Y和A是如權(quán)利要求1所定義的，該方法是通過適合的亞硝化劑的作用，使式II化合物亞硝化 其中T、X、Y和A是如權(quán)利要求1所定義的。
35.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的式I化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。
36.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求24-32任一項(xiàng)的式II化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合。
37.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的式I化合物在醫(yī)藥產(chǎn)品制備中的用途，該產(chǎn)品可以用于治療以氧化性應(yīng)激反應(yīng)和內(nèi)皮一氧化氮可利用性缺乏為特征的病變。
38.根據(jù)權(quán)利要求24-32任一項(xiàng)的式II化合物在抗氧化的醫(yī)藥產(chǎn)品制備中的用途，該產(chǎn)品可以用作自由基清除劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-23任一項(xiàng)的式I化合物在醫(yī)藥產(chǎn)品制備中的用途，該產(chǎn)品可以用于治療◆與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的局部缺血(脂質(zhì)過氧化、動(dòng)脈粥樣化斑的發(fā)生、進(jìn)展與破裂、血小板活化)；◆血管成形術(shù)后再狹窄；◆血管手術(shù)后狹窄；◆糖尿??；◆胰島素抵抗；◆糖尿病的視網(wǎng)膜與腎微血管并發(fā)癥；◆糖尿病的心血管危險(xiǎn)，對(duì)未由常規(guī)因素解釋的而言；◆男性勃起功能障礙；◆腦低氧；◆器官移植術(shù)后慢性排斥；◆關(guān)節(jié)病變。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X、A、T、Y、G和R是如權(quán)利要求(1)所定義的。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1468211SQ01816794
公開日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月5日
發(fā)明者C·拉迪, J－Y·尼奧什, L·卡普托, J·德塞爾普里, J－Y·奧爾托蘭, D·費(fèi)斯塔爾, D·蓋里耶, C 拉迪, 嵐率, 綻, 脹, 鏌, 露 欣, 顧 申請(qǐng)人:默克專利有限公司