專利名稱：作為抗腫瘤劑的新穎法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑的制作方法
發(fā)明概述
本發(fā)明提供可用來抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶(FPT)的化合物。本發(fā)明化合物由下式表示
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中
a，b，c和d中有一個表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有結(jié)合到該碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一個皆為碳，其中每一碳都具有結(jié)合到該碳的R1或R2基；
點線(---)表示可任選存在的鍵；
X當(dāng)該可任選存在的鍵(結(jié)合到C11)不存在時，表示N或CH，當(dāng)該可任選存在的鍵(結(jié)合到C11)存在時，表示C；
當(dāng)該可任選存在地鍵是存在于碳原子5(亦即，C-5)與碳原子6(亦即，C-6)之間(亦即，在C-5與C-6之間有一個雙鍵)時，則只有一個A取代基鍵結(jié)到C-5且只有一個B取代基鍵結(jié)到C-6且A或B為H以外者；
當(dāng)該可任選存在的鍵不存在于碳原子5與碳原子6之間(亦即，在C-5與C-6之間有一單鍵)時，則有兩個A取代基鍵結(jié)到C-5其中該每一A取代基經(jīng)獨立地選擇的且有兩個B取代基鍵結(jié)到C-6，其中每一B取代基是經(jīng)獨立選擇的，亦即當(dāng)C-5與C-6之間有一單鍵且每一A與每一B是經(jīng)獨立地選擇時，該
在式1.0中是表示
其中該兩個A取代基中至少有一個或該兩個B取代基中有一個為H，且其中該兩個A取代基中至少有一個，或該兩個B取代基中有一個為H以外者，(亦即，當(dāng)C-5與C-6之間有一單鍵時，四個取代基(A，A，B和B)中有一個為H且有一個為H以外者)；
A和B獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a，(如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同(如，-(CH2)p-NH-CH2-CH3)；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51與R27一起和與之相連的原子形成有5或6員的雜環(huán)烷基，但是限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和與之相連的原子形成有5或6員的雜環(huán)烷基，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30與R31相同或不同；
(31)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-鏈烯基-CO2R9a；
(33)-鏈烯基-C(O)R9a；
(34)-鏈烯基-CO2R51；
(35)-鏈烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-鏈烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亞胺(phthalimid)；
p為0，1，2，3或4；
每一R1與R2獨立地選自下列之中H，鹵基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t為0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制條件為-SR15N(R13)2中的R15不為-CH2且其中每一R13獨立地選自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，鏈烯基或烷基，該烷基或鏈烯基可任選被鹵素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各獨立地表示H，及任一R1和R2的取代基；
R5，R6，R7和R7a各獨立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，該烷基或芳基可任選被下列取代基取代-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5與R6組合表示＝O或＝S；
R8選自下列之中H，
或
R9選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)雜環(huán)烷基；
(6)被取代的雜環(huán)烷基；
(7)雜環(huán)烷基烷基；
(8)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(9)雜芳基烷基；
(10)被取代的雜芳基烷基；
(11)雜芳基鏈烯基；
(12)被取代的雜芳基鏈烯基；
(13)雜芳基炔基；及
(14)被取代的雜芳基炔基；其中所述被取代的R9基被一或更多個(如1，2，或3個)選自下列之中的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)鹵素(如，Br，Cl或F)；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)環(huán)烷基(如環(huán)丙基或環(huán)己基)；
(10)芳基烷基；
(11)雜芳基；
(12)雜芳基烷基和
(13)
其中R14獨立地選自下列之中H；烷基；芳基，芳烷基，雜芳基和雜芳基烷基；
R9a選自下列之中烷基或芳烷基；
R10選自下列之中H；烷基；芳基或芳烷基；
R11選自下列之中
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)環(huán)烷基；
(6)被取代的環(huán)烷基；
(7)雜芳基；
(8)被取代的雜芳基；
(9)雜環(huán)烷基；及
(10)被取代的雜環(huán)烷基；其中所述被取代的R11基具有1或更多個(如，1，2或3個)選自下列之中的取代基
(1)-OH；
(2)鹵素(如，Br，Cl或F)及
(3)烷基；
R11a選自下列之中
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)環(huán)烷基；
(8)被取代的環(huán)烷基；
(9)雜芳基；
(10)被取代的雜芳基；
(11)雜環(huán)烷基；及
(12)被取代的雜環(huán)烷基；其中所述被取代的R11a基具有1或更多個(如1，2或3個)選自下列之中的取代基
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)鹵素(如Br，Cl或F)；
(5)烷基；
(6)環(huán)烷基；
(7)雜環(huán)烷基；
(8)芳烷基；
(9)雜芳烷基；
(10)鏈烯基；及
(11)雜鏈烯基；
R12選自下列之中H，或烷基；
R15選自下列之中烷基或芳基；
R21，R22和R46獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)芳基，(如苯基)；
(4)被取代的芳基，
可任選被一或多個選自下列之中的取代基取代烷基，鹵素，
CF3或OH；
(5)環(huán)烷基(如環(huán)己基)；
(6)被取代的環(huán)烷基；
可任選被1或更多個選自下列之中的取代基取代烷基，鹵素，
CF3或OH；
(7)具有下列諸式的雜芳基，
和
(8)具有下式的雜環(huán)烷基
其中R44選自下列之中
(1)-H，
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷基羰基(如CH3C(O)-)；
(4)烷氧基羰基(如，-C(O)O-t-C4H9，-C(O)-OC2H5，和-C(O)OCH3)；
(5)鹵代烷基(如，三氟甲基)和
(6)-C(O)NH(R51)；其中R21，R22或R46為具有上示諸式的雜環(huán)烷基(亦即，環(huán)V)，環(huán)V包括
環(huán)V的例子包括
R26選自下列之中
(1)-H；
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27選自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基(如，甲基，乙基，丙基，或丁基)；及
(4)烷氧基；
R27a選自下列之中
(1)烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，及
(2)烷氧基；
R30，R31，R32和R33獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(如苯基)和
(6)芳烷基(如芐基)；
R50選自下列之中
(1)烷基；
(2)雜芳基；
(3)被取代的雜芳基和
(4)氨基
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基獨立地選自下列之中烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，鹵素(如，Br，Cl，或F)；和-OH；
R50a選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基和
(3)氨基；
R51選自下列之中-H，或烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)。
本發(fā)明化合物可(i)在體外(in vitro)強力地抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶，但不抑制牻牛兒基牻牛兒基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶I(geranylgeranyl proteintransferase I)；(ii)阻斷是由法呢基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式所誘導(dǎo)而非經(jīng)改造成為牻牛兒基牻牛兒基受體的轉(zhuǎn)化Ras形式所誘導(dǎo)的表現(xiàn)型變化；(iii)阻斷作為法呢基受體的Ras而非經(jīng)改造成為牻牛兒基牻牛兒基受體的Ras的細(xì)胞內(nèi)加工；及(iv)阻斷培養(yǎng)物內(nèi)由轉(zhuǎn)化Ras誘導(dǎo)的異常性細(xì)胞生長。
本發(fā)明化合物抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶及致癌基因蛋白質(zhì)Ras的法呢基化。因此，本發(fā)明還提供抑制哺乳動物，尤其是人類體內(nèi)法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶，(如，ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶)的方法，其包括施用有效量(如治療有效量的)上述三環(huán)化合物。將本發(fā)明化合物給病人服用以抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶可用來治療下述癌癥。
本發(fā)明提供抑制或治療細(xì)胞包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞異常生長的方法，包括施用有效量(如治療有效量)的本發(fā)明化合物。細(xì)胞的異常生長指的是與正常調(diào)節(jié)機制(如，接觸抑制的喪失)不相關(guān)的細(xì)胞生長。其中包括下列細(xì)胞的異常性生長(1)表達(dá)活化Ras致癌基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)其中因另一基因內(nèi)的致癌基因性突變的結(jié)果使Ras蛋白質(zhì)活化的腫瘤細(xì)胞；及(3)其中發(fā)生異常Ras活化的其他增生性疾病的良性和惡質(zhì)性細(xì)胞。
本發(fā)明還提供抑制或治療腫瘤生長的方法，包括給有此種治療需要的哺乳動物(如，人類)服用有效量(如，治療有效量)的本文所述三環(huán)化合物。特別是，本發(fā)明提供抑制或治療可表達(dá)經(jīng)活化Ras致癌基因的腫瘤的生長的方法，其包括施用有效量(如治療有效量)的上述化合物。
本發(fā)明也提供治療增生性疾病，特別是癌癥(腫瘤)的方法，包括給需要此種治療的哺乳動物服用有效量(如，治療有效量)的本文所述本發(fā)明化合物，聯(lián)合施用(2)有效量的至少一種抗癌劑，亦即化學(xué)治療劑及/或輻射。
本發(fā)明也提供治療增生性疾病，特別是癌癥(腫瘤)的方法，其包括給有需要此種治療的哺乳動物(如，人類)服用有效量(如，治療有效量)的本文所述本發(fā)明化合物，組合以(2)有效量的至少一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
可經(jīng)抑制或治療的增生性疾病(腫瘤)的例子包括，但不限于，肺癌癥(如，肺腺癌)，胰癌癥(如，胰癌例如，外分泌性胰癌)，結(jié)腸癌(如，結(jié)腸直腸癌，例如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，髓細(xì)胞性白血病(如，急性骨髓性粒細(xì)胞白血病(AML))，甲狀腺濾泡癌，骨髓異常增生綜合征(MDS)，膀胱癌，表皮癌，黑色素瘤，乳癌和前列腺癌。
據(jù)信本發(fā)明還提供抑制或治療增生性疾病，包括良性和惡質(zhì)性兩者，的方法，當(dāng)所述疾病中，因其他基因中發(fā)生致癌基因性突變的結(jié)果使Ras蛋白質(zhì)受到異?；罨?亦即，Ras基因本身未因突變成為致癌基因形式而受到活化-，該抑制或治療是通過將有效量(如治療有效量)的本文所述三環(huán)化合物給有需要此種治療的哺乳動物(如人類)服用而完成。例如，因為酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，和fyn)的突變或過表達(dá)使Ras受到活化的良性增生性疾病，神經(jīng)纖維瘤病，或腫瘤，都可用本文所述三環(huán)化合物予以抑制或治療。
可用于本發(fā)明方法中的三環(huán)化合物可抑制或治療細(xì)胞的異常性生長。在不希望受理論的束縛之下，據(jù)信這些化合物可通過由阻斷G-蛋白質(zhì)異戊二烯化(isoprenylation)抑制G-蛋白質(zhì)的功能，例如Ras p21，而發(fā)生作用，因此使它們可用來治療增生性疾病例如腫瘤生長和癌癥。在不希望受到理論所束縛之下，據(jù)信這些化合物可抑制ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶，因而顯示出對抗ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞的抗增生活性。發(fā)明的詳細(xì)說明
如本文所用的，除非另外指明，否則下列術(shù)語是以下面的定義使用
MH+-表示質(zhì)譜中分子的分子離子加上氫；
BOC-表示叔丁氧基羰基；
CBZ-表示-C(O)OCH2C6H5(亦即，芐氧羰基)；
CH2Cl2-表示二氯甲烷；
CIMS-表示化學(xué)電離質(zhì)譜；
DBU-表示1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD-表示偶氮二羧酸二乙酯；
DEC-表示EDCI，其表示1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；
DMF-表示N，N-二甲基甲酰胺；
Et-表示乙基；
EtOAc-表示乙酸乙酯；
EtOH-表示乙醇；
HOBT-表示1-羥基苯并三唑水合物；
IPA-表示異丙醇；
i-PrOH-表示異丙醇；
Me-表示甲基；
MeOH-表示甲醇；
MS-表示質(zhì)譜；
FAB-表示FABMS，其表示快速原子轟擊質(zhì)譜；
HRMS-表示高分辨質(zhì)譜；
NMM-表示N-甲基嗎啉；
PPh3-表示三苯基膦；
Ph-表示苯基；
Pr-表示丙基；
SEM-表示2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBDMS-表示叔丁基二甲基甲硅烷基；
Et3N-表示TEA，其表示三乙胺；
t-BUTYL-表示-C(CH3)3；
TFA-表示三氟乙酸；
THF-表示四氫呋喃；
Tr-表示三苯甲基；
Tf-表示SO2CF3；
至少一-表示1或更多-(如1-6)，優(yōu)選1-4，以1，2，或3為最優(yōu)選；
烷基-表示直鏈和支鏈型碳鏈且含有1至20個碳原子，優(yōu)選1至6個碳原子，優(yōu)選1至4個碳原子；甚至更優(yōu)選1至2個碳原子。
芳基烷基-表示被下面所定義的苯基取代的上面所定義的烷基，使得來自另一取代基的鍵是接到烷基部分；
烷氧基-表示通過氧原子以共價鍵方式鍵結(jié)到相鄰構(gòu)造元件的上面所定義的烷基部分，烷基如上定義，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和類似基團；
苯氧基表示烷氧基部分，如上文所定義的，其中經(jīng)共價鍵結(jié)的部分為芳基，如下面所定義的，例如，-O-苯基；
鏈烯基表示直鏈型和支鏈型碳鏈，其具有至少一個碳-碳雙鍵且含有2-12個碳原子，優(yōu)選2至6個碳原子且最優(yōu)選3至6個碳原子；
炔基表示直鏈型和支鏈型碳鏈，其具有至少一個碳-碳三鍵且含有2-12個碳原子，優(yōu)選2至6個碳原子且最優(yōu)選2至4個碳原子；
氨基表示-NH2部分；
芳基-(包括芳烷基和雜芳烷基的芳基部分)-表示含有6至15個碳原子且具有至少一個芳族環(huán)的碳環(huán)系基(如芳基為苯基)，該碳環(huán)系基的所有可用到的可取代碳原子都可用為可能的連接點，該碳環(huán)系基可任選被1或多個(如，1至3個)下列取代基取代鹵基，烷基，羥基，烷氧基，苯氧基，CF3，-C(O)N(R18)2，-SO2R18，-SO2N(R18)2，氨基，烷氨基，二烷氨基，-COOR23或-NO2，其中R18表示H，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或環(huán)烷基且R23表示烷基或芳基。
環(huán)烷基-表示有3至20個碳原子，優(yōu)選3至7個碳原子，的飽和碳環(huán)系環(huán)，該環(huán)烷基環(huán)可任選被1或更多個(如1，2或3個)相同或不同的烷基(如甲基或乙基)取代；
環(huán)烷基烷基-表示被如上面定義的環(huán)烷基取代的上面定義的烷基，使得來自另一取代基的鍵是接到烷基部分；
雜環(huán)烷基烷基-表示被下面定義的雜環(huán)烷基取代的上文所定義的烷基，使得來自另一取代基的鍵是接到烷基部分；
鹵基-表示鹵素，亦即氟，氯，溴和碘；
鹵代烷基-表示被上文定義的鹵基取代的上文所定義的烷基，使得來自另一取代基的鍵是接到烷基部分；
雜芳基烷基-表示含有下文定義的雜芳基取代基的上文所定義的烷基，使得來自另一取代基的鍵是接到烷基部分；
雜芳基鏈烯基-表示含有下文定義的雜芳基取代基的上文所定義的鏈烯基，使得來自另一取代基的鍵是接到該烷基部分；
雜烷基-表示直鏈型和支鏈型碳鍵，其含有1到20個碳原子，優(yōu)選1到6個碳原子且為1至3個選自-O-，-S-和-N-之中的雜原子所間隔；
雜鏈烯基-表示直鏈型和支鏈型碳鏈，其具有至少一個碳-碳雙鍵且含有1至20個碳原子，優(yōu)選1至6個碳原子且為1至3個選自-O-，-S-和-N-之中的雜原子所間隔；
雜炔基-表示直鏈型和支鏈型碳鏈，其具有至少一個碳-碳三鍵且含有1至20個碳原子，優(yōu)選1至6個碳原子且為1至3個選自-O-，-S-和-N-之中的雜原子所間隔；
芳基雜烷基-表示含有如上文定義的芳基取代基的上文所定義的雜烷基，使得來自另一取代基的鍵是接到該烷基部分；
烷基羰基-表示上文定義的烷基經(jīng)共價鍵結(jié)到羰基部分(-CO-)，例如-COCH3；
烷氧羰基-表示上文定義的烷基經(jīng)過氧原子共價鍵結(jié)到羰基部分(-CO-)，例如，-C(O)-OC2H5；
雜芳基-表示環(huán)狀基，可任選被R3和R4取代，具有至少一個選自O(shè)，S或N之中的雜原子，該雜原子中斷碳環(huán)系環(huán)構(gòu)造且具有足夠數(shù)目的非定域π電子以提供芳族特性，該芳族雜環(huán)基優(yōu)選含有2至14個碳原子，如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-咪唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-噠嗪基，3-，5-或6-[1，2，4-三嗪基]，3-或5-[1，2，4-噻二唑基]，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，三唑基，2-，3-或4-吡啶基，或2-，3-或4-吡啶基N-氧化物，其中該吡啶基N-氧化物可表示為
或
和
雜環(huán)烷基-表示飽和，支鏈或無支鏈型碳環(huán)系環(huán)，其含有3至15個碳原子，優(yōu)選4至6個碳原子，該碳環(huán)系環(huán)是被1至3個選自-O-，-S-或-NR24之中的雜基所間隔(如，-NC(O)-NH2)其中R24表示烷基，芳基，-C(O)N(R18)2其中R18為上文所定義的基團適當(dāng)?shù)碾s環(huán)烷基包括2-或3-四氫呋喃基，2-或3-四氫噻吩基，2-，3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌嗪基，2-或4-二氧雜環(huán)己烷基，嗎啉基，和
三環(huán)系環(huán)系統(tǒng)的位置為
式1.0化合物包括優(yōu)選的R異構(gòu)體
X＝N或CH
a＝N或C其中在C-5與C-6之間可任選存在的鍵存在，且B為H，或在C-5與C-6之間的可任選存在的鍵不存在且各B為H；及優(yōu)選的S異構(gòu)體
X＝N或CH
a＝N或C其中在C-5與C-6之間可任選存在的鍵存在且A為H，或在C-5與C-6之間可任選存在的鍵不存在且各A為H。
優(yōu)選，R1，R2，R3，和R4獨立地選自H或鹵基，更優(yōu)選H，Br，F(xiàn)或Cl，且甚至更優(yōu)選為H，或Cl。代表性式1.0化合物包括二鹵基(如，3，8-二鹵基)和單鹵基(如8-鹵基)取代化合物，例如；(3-溴，8-氯)，(3，8-二氯)，(3-溴)和(3-氯)。
取代基a優(yōu)選為C或N，最優(yōu)選為N。
優(yōu)選，R8選自下列之中
最優(yōu)選R8為2.0或4.0；且最優(yōu)選R8為4.0。
優(yōu)選，R11a選自下列之中烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，雜芳基，被取代的雜芳基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基；其中，該被取代的芳基，雜芳基，和環(huán)烷基，R11a基被獨立地選自下列之中的取代基取代鹵基(優(yōu)選F或Cl)，氰基，-CF3，或烷基；且其中所述被取代的烷基R11a基被選自鹵素，(優(yōu)選F或Cl)，氰基或CF3之中的取代基取代。最優(yōu)選，R11a選自下列之中烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基，或被取代的環(huán)烷基，其中該被取代的芳基和被取代的烷基被獨立地選自下列之中的取代基取代鹵基，(優(yōu)選F或Cl)，CN或CF3。更優(yōu)選，R11a選自下列之中甲基，叔丁基，苯基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基，或環(huán)己基。仍更優(yōu)選，R11a選自下列之中叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或環(huán)己基。甚至更優(yōu)選，R11a選自下列之中氰基苯基，又甚至更優(yōu)選為對氰基苯基。
優(yōu)選，R11選自下列之中烷基，環(huán)烷基，或被取代的環(huán)烷基，其中該被取代的環(huán)烷基被1，2或3個獨立地選自下列之中的取代基取代鹵基(優(yōu)選氯或氟)，或烷基(優(yōu)選甲基或叔丁基)。R11基的例子包括甲基，乙基，丙基，叔丁基，環(huán)己基或被取代的環(huán)己基。更優(yōu)選，R11選自甲基，叔丁基，環(huán)己基，氯環(huán)己基，(優(yōu)選對-氯環(huán)己基)或氟環(huán)己基，(優(yōu)選對-氟環(huán)己基)。最優(yōu)選，R11選自下列之中甲基，叔丁基，或環(huán)己基，又更優(yōu)選為叔丁基或環(huán)己基。
優(yōu)選，R12選自H或甲基。最優(yōu)選，R12為H。
R5，R6，R7和R7a優(yōu)選為H。
優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)雜環(huán)烷基；
(6)被取代的雜環(huán)烷基；
(7)雜環(huán)烷基烷基；
(8)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(9)雜芳烷基；
(10)被取代的雜芳烷基；
(11)雜芳基鏈烯基；和
(12)被取代的雜芳基鏈烯基；其中所述被取代的R9基被1或更多個(如1，2或3個)獨立地選自下列之中的取代基取代
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14選自下列之中H或烷基(如，甲基或乙基)，優(yōu)選為烷基，最優(yōu)選為甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多個-OH取代基(如，1，2，或3個，優(yōu)選1個)，例如-(CH2)qOH其中q為1-4，優(yōu)選q＝1；
(4)鹵基(如Br、F、I或Cl)；
(5)烷基，通常為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、或丁基(優(yōu)選為異丙基或叔丁基))；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)芳烷基(如苯甲基)；
(10)雜芳基(如吡啶基)和
(11)雜芳基烷基(如哌啶-CH3)；
最優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)雜環(huán)烷基；
(2)被取代的雜環(huán)烷基；
(3)雜環(huán)烷基烷基；
(4)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(5)雜芳烷基；
(6)被取代的雜芳烷基；
(7)雜芳基鏈烯基；和
(8)被取代的雜芳基鏈烯基；其中所述被取代的R9基被獨立地選自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14選自下列之中H或烷基(如，甲基或乙基)，優(yōu)選為烷基，最優(yōu)選為甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多個-OH取代基(如，1，2，或3個，優(yōu)選1個)，如-(CH2)qOH其中q為1-4，優(yōu)選q＝1；
(4)鹵基(如Br或Cl)；
(5)烷基，通常為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，最優(yōu)選為叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)芳烷基；
(10)雜芳基和
(11)雜芳基烷基；
更優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)雜環(huán)烷基；
(2)被取代的雜環(huán)烷基；
(3)雜環(huán)烷基烷基；
(4)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(5)雜芳烷基；
(6)被取代的雜芳烷基；
(7)雜芳基鏈烯基；和
(8)被取代的雜芳基鏈烯基；其中所述被取代的R9基的取代基獨立地選自下列之中
(1)鹵基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，最優(yōu)選為叔丁基)；
(3)烷基，含一或多個(如，1，2，或3個，優(yōu)選1個)-OH取代基，(如-(CH2)qOH其中q為1-4，優(yōu)選q＝1)；
(4)氨基；
(5)三苯甲基；
(6)芳烷基；和
(7)雜芳基烷基；
甚至更優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)雜環(huán)烷基烷基；
(2)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(3)雜芳烷基和
(4)被取代的雜芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基獨立地選自下列之中
(1)鹵基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，最優(yōu)選為叔丁基)；
(3)氨基和
(4)三苯甲基；
仍更優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)雜環(huán)烷基烷基；
(2)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(3)雜芳烷基和
(4)被取代的雜芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基獨立地選自下列之中
(1)鹵基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，最優(yōu)選為叔丁基)；
又甚至更優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)哌啶基；
(2)哌嗪基；
(3)-(CH2)p-哌啶基；
(4)-(CH2)p-哌嗪基；
(5)-(CH2)p-嗎啉基和
(6)-(CH2)p-咪唑基；
其中p為0至1，且每一R9基的環(huán)部分可任選被1，2或3個獨立地選自下列的取代基取代；
(1)鹵基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常為C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，最優(yōu)選為叔丁基)；
仍更優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)哌嗪基；
(2)-(CH2)p-哌啶基；
(3)-(CH2)p-咪唑基和
(4)-(CH2)p-嗎啉基；
其中p為1至4，且每一R9基的環(huán)部分可任選被1，2或3個獨立地選自下列之中的取代基取代；甲基、乙基、和異丙基。
又甚至更優(yōu)選，R9是-(CH2)-咪唑基，其中該咪唑基環(huán)可任選被1，2或3個，優(yōu)選1個，獨立地選自甲基或乙基之中的取代基取代。
又更甚至更優(yōu)選，R9是-(CH2)-(2-甲基)-咪唑基。
優(yōu)選，R21，R22和R46中至少有一個為H或烷基以外者。更優(yōu)選，R21和R22為H且R46為H或烷基以外者。最優(yōu)選，R21和R22為H且R46選自雜芳基或雜環(huán)烷基。
優(yōu)選，所述R21，R22或R46的所述雜芳基為3-吡啶基，4-吡啶基，3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物；更優(yōu)選為4-吡啶基或4-吡啶基-N-氧化物；最優(yōu)選為4-吡啶基-N-氧化物。
優(yōu)選，該R21，R22，或R46的所述雜環(huán)烷基為哌啶環(huán)V
其中R44為-C(O)NHR51，且優(yōu)選R51為-C(O)NH2。更優(yōu)選，哌啶環(huán)V為
且最優(yōu)選環(huán)V為
因此，R21，R22和R46優(yōu)選獨立地選自下列之中
(1)H；
(2)芳基(最優(yōu)選苯基)；
(3)雜芳基及
(4)雜環(huán)烷基(亦即，吡啶環(huán)V)其中R21，R22，或R46中至少一個為H以外者，且最優(yōu)選R21和R22為H且R46為H以外者，且更優(yōu)選R21和R22為H且R46為雜芳基或雜環(huán)烷基，且仍更優(yōu)選R21和R22為H且R46為哌啶環(huán)V；其中雜芳基和哌啶環(huán)V的優(yōu)選定義為上文所述。
優(yōu)選，A和B獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(7)-C(O)NHR26；
(8)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)R9；
(10)-(CH2)pC(O)R27a；
(11)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(13)-(CH2)pNHC(O)R50；
(14)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(15)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(16)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任選地，R51與R27，和與之相連的原子一起形成含5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(17)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任選地，R51與R27，一起和與之相連的原子形成含5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(18)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(19)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(20)-(CH2)pNHCO2R50；
(21)-(CH2)pCO2R51；
(22)-NHR9；
(23)
其中R30和R31相同或不同；及
(24)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同。
最優(yōu)選，A和B獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-(CH2)pC(O)R9；
(8)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(10)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任選地，R51與R27，一起和與之相連的原子形成含5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(11)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任選者，R51和R27，一起和與之相連的原子形成含5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(12)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任選地，R51和R27和與之相連的原子一起形成含5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51和R27形成環(huán)時，R51不為H，及
(13)-NHR9。
A和B的例子包括但不限于
和
其中p為0，1，2，3或4；
當(dāng)在C-5與C-6之間可任選存在的鍵存在時(亦即，在C-5與C-6之間有一個雙鍵)，則優(yōu)選A或B之中有一個為H且另一個為R9，且優(yōu)選，R9選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)雜環(huán)烷基；
(8)被取代的雜環(huán)烷基；
(9)雜環(huán)烷基烷基；
(10)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(11)雜芳烷基；
(12)被取代的雜芳烷基；
(13)鏈烯基；
(14)被取代的鏈烯基；
(15)雜芳基鏈烯基；和
(16)被取代的雜芳基鏈烯基；其中所述被取代的R9基的取代基獨立地選自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)鹵基；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)芳烷基；
(10)雜芳基；和
(11)雜芳基烷基；
其中，R14選自下列之中H或烷基，優(yōu)選為甲基或乙基。
更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A為H和B為R9。更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，A為H且B為R9其中R9選自下列之中
(1)芳烷基；
(2)被取代的芳烷基；
(3)芳烷氧基
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)雜環(huán)烷基；
(6)被取代的雜環(huán)烷基；
(7)雜環(huán)烷基烷基；
(8)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(9)雜芳基烷基；
(10)被取代的雜芳基烷基；
(11)鏈烯基；
(12)被取代的鏈烯基；
(13)雜芳基鏈烯基；和
(14)被取代的雜芳基鏈烯基；其中所述被取代的R9基的取代基獨立地選自下列之中
(1)-OH；
(2)鹵基(優(yōu)選溴)；
(3)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(4)氨基；和
(5)三苯甲基。
又更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A為H且B為R9，其中R9選自下列之中
(1)雜環(huán)烷基烷基；
(2)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(3)雜芳烷基；和
(4)被取代的雜芳烷基；其中所述被取代的R9基的取代基是相同或不同的烷基(如C1-C4烷基)。
甚至更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A為H且B為R9，其中R9選自下列之中
(1)雜芳基(C1-C3)烷基和
(2)被取代的雜芳基(C1-C3)烷基；其中所述被取代的R9基的取代基是上文所定義的基團。
又仍更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A為H且B為R9，其中R9選自下列之中
(1)雜芳基(C1-C3)烷基，優(yōu)選為雜芳基-CH2-和
(2)被取代的雜芳基(C1-C3)烷基，優(yōu)選為被取代的雜芳基-CH2-；其中所述被取代的R9基的取代基選自一或多個(如1，2或3個)優(yōu)選為1個，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)優(yōu)選為-CH3。
甚至仍更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A為H且B為R9，其中R9選自下列之中
(1)-CH2-咪唑基
(2)被取代的咪唑基-CH2-；
(3)-(CH2)2-咪唑基；
(4)被取代的咪唑基-(CH2)2-；
(5)-(CH2)3-咪唑基；
(6)被取代的咪唑基-(CH2)3-；
(7)-CH2-哌嗪基和
(8)-CH2-嗎啉基；其中所述被取代的R9基的取代基選自一或多個(如1，2或3個)優(yōu)選為1個，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)優(yōu)選為-CH3；且其中該被取代的咪唑基優(yōu)選為
最優(yōu)選為
又仍更優(yōu)選，當(dāng)在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A為H且B為R9，其中R9是被取代的咪唑基-CH2-，優(yōu)選為
當(dāng)B為H且A為R9，且在C-5與C-6之間有一個雙鍵時，則A的R9是上文中對B所述的基團。
當(dāng)C-5與C-6之間可任選存在的鍵不存在時(亦即，在C-5與C-6之間有一單鍵)，則各A與各B是經(jīng)獨立地選擇且A和B的定義與上文該可任選存在的鍵存在時所述的相同，但其限制條件為在C-5與C-6之間有一單鍵時，則兩個A取代基中有一個或兩個B取代基中有一個為H(亦即，當(dāng)C-5與C-6之間有一單鍵時，四個取代基中有一個(A，A，B，和B中有一個)必須為H)。
優(yōu)選，在C-5與C-6之間有一個雙鍵。
具有C-11R-和S-立體化學(xué)的本發(fā)明化合物包括
其中X＝N或C；
Q＝Br或Cl；
Y＝烷基，芳烷基，或雜芳烷基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下面所列的化合物
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下面所列的化合物
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為下面所列的化合物
繪入環(huán)系統(tǒng)內(nèi)的線條表示該所述鍵可與所述可取代環(huán)碳原子中的任何一個相連。
本發(fā)明某些化合物可以不同的異構(gòu)體形式存在(例如，對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。本發(fā)明涵蓋所有這樣的異構(gòu)體包括純形式和混合物形式，包括外消旋混合物。此外也包括烯醇形式。
某些三環(huán)化合物的性質(zhì)為酸性的，如擁有羧基或酚羥基的化合物。這些化合物可形成藥學(xué)上可接受的鹽。這類鹽的例子可包括鈉，鉀，鈣，鋁，金和銀等鹽。此外也涵蓋與藥學(xué)上可接受的胺例如氨，烷胺，羥烷胺，N-甲基葡糖胺等所形成的鹽。
某些堿性三環(huán)化合物也形成藥學(xué)上可接受的鹽，如酸加成鹽。例如，吡啶基氮原子可與強酸形成鹽，而具有堿性取代基如氨基的化合物亦可與弱酸形成鹽。形成鹽所用的適當(dāng)酸的例子為鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水楊酸，蘋果酸，反丁烯二酸，丁二酸，抗壞血酸，順丁烯二酸，甲磺酸和本技術(shù)領(lǐng)域熟知的其他礦酸和羧酸。鹽是通過常規(guī)方式將游離堿形式與足量的合意酸接觸而產(chǎn)生鹽所制成的鹽。游離堿形式可通過將鹽用適當(dāng)?shù)南A水溶液例如稀NaOH，碳酸鉀，氨和碳酸氫鈉水溶液予以處理而再生。游離堿形式在某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度上，與其相應(yīng)的鹽形式略有差別，但在其他方面，對本發(fā)明目的而言，酸鹽和堿鹽都與其相應(yīng)的游離堿形式等效。
所有此類酸和堿鹽都為在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽且所有酸和堿鹽對于本發(fā)明目的而言都視為與相應(yīng)的化合物的游離形式等同。
式1.0化合物可以其未經(jīng)溶劑合形式及溶劑合形式存在，包括水合形式，如，半水合物形式。一般而言，與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水，乙醇等的溶劑合形式對于本發(fā)明目的而言與未經(jīng)溶劑合形式等同。
根據(jù)本發(fā)明，治療增生性疾病(癌癥)的方法包括治療(抑制)有需要此種治療的患者(如，哺乳動物例如人類)細(xì)胞，包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞，異常性的生長的方法，其是通過施用，同時或依序地，有效量的本發(fā)明化合物和有效量的化學(xué)治療劑及/或輻射實現(xiàn)的。細(xì)胞異常性生長意指獨立于正常調(diào)節(jié)機制(如，失去接觸抑制)之外的細(xì)胞生長，包括下列異常性生長(1)表達(dá)經(jīng)活化ras致癌基因的腫瘤細(xì)胞(腫瘤)；(2)因另一基因中的致癌基因性突變的結(jié)果而使ras蛋白質(zhì)受活化的腫瘤細(xì)胞；及(3)其他增生性疾病的良性和惡質(zhì)性細(xì)胞。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明方法包括給有需要治療的患者(如，哺乳動物例如人類)治療或抑制腫瘤生長的方法，其包括同時或依序施用(1)有效量的本發(fā)明化合物，及(2)有效量的至少一種抗腫瘤劑，微管影響劑(microtubule affecting agent)及/或輻射治療?？芍委煹哪[瘤的例子包括，但不限于，上皮癌，例如前列腺癌，肺癌(如，肺腺癌)，胰癌(例如，胰癌，如，外分泌性胰癌)，乳癌，結(jié)腸癌(如，結(jié)腸直腸癌，例如，結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)，卵巢癌，及膀胱癌?？芍委煹钠渌┌Y包括黑色素瘤，骨髓細(xì)胞性白血病(如急性骨髓性粒細(xì)胞性白血病)，肉瘤，甲狀腺濾泡癌，及骨髓異常增生綜合癥。特別是，可治療的增生性疾病(腫瘤)選自下列之中肺癌，胰癌，前列腺癌和骨髓細(xì)胞性白血病。對于本發(fā)明方法而言，可治療的疾病(腫瘤)優(yōu)選為肺癌和骨髓細(xì)胞性白血病。
根據(jù)本發(fā)明，治療增生性疾病的方法也包括治療(抑制)增生性疾病，包括良性和惡質(zhì)性，的方法，其中因其他基因中的致癌基因性突變的結(jié)果使ras蛋白質(zhì)受到異常活化-亦即，ras基因本身不因突變受到活化形成致癌基因。此方法包括同時或依次給需要此種治療的患者(如，哺乳動物例如人類)施用有效量的本發(fā)明化合物和有效量的抗腫瘤劑及/或輻射治療?？梢灾委煹拇朔N增生性疾病的例子包括良性增生失調(diào)癥神經(jīng)纖維瘤病，或因酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，lyn，fyn)突變或過度表達(dá)受到活化所致腫瘤。
有關(guān)輻射治療，優(yōu)選為γ-輻射。
根據(jù)本發(fā)明治療增生性疾病(癌癥)的方法也包括給有需要治療的病人(例如，哺乳動物如人類)治療(抑制)細(xì)胞，包括轉(zhuǎn)化細(xì)胞，異常生長的方法，其包括同時或依次施用有效量的本發(fā)明化合物和有效量的至少一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
典型的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑包括但不限于
(i)Bcr/abl激酶抑制劑例如，STI 571(Gleevec)；
(ii)表皮生長因子(EGF)受體抑制劑例如，激酶抑制劑(Iressa，OSI-774)和抗體(ImcloneC225[Goldstein等人(1995)，Clin CancerRes.11311-1318]，和AbgenixABX-EGF)；及
(iii)Her-2/neu受體抑制劑例如，Herceptin_(trastuzumab)。
如本文所用的，下列術(shù)語具有下列意義，除非另有指明
抗腫瘤劑-有效對抗癌癥的化學(xué)治療劑；
同時地-(1)在時間上同時地，或(2)在共同治療時程中不同時間地；及
依序地-(1)施用該方法的一成分((a)本發(fā)明化合物，或(b)化學(xué)治療劑，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑及/或輻射治療)，接著施用其他成分；在施用一成分后；另一成分可以實質(zhì)緊接在第一成分之后施用，或另一成分可以在第一成分后的有效時間后施用；該有效時間為從施用第一成分獲得最大效益所需時間量。
“與---聯(lián)合”在本文中是用于本發(fā)明組合治療中意指諸藥劑或成分按上文定義同時地或依序地施用。
化學(xué)治療劑
可以用作化學(xué)治療劑(抗腫瘤劑/微管影響劑)的化合物類別包括但不限于烷化劑，抗代謝物，天然產(chǎn)物和其衍生物，激素和類固醇(包括合成類似物)，及合成物。在這些類別內(nèi)的化合物的例子為下面所給的化合物。
烷化劑(包括氮芥，氮丙啶衍生物，烷基磺酸酯，亞硝基脲和三氮烯(triazenes))尿嘧啶芥，氮芥，環(huán)磷酰胺(Cytoxan_)，異環(huán)磷酰胺(Ifosamide)，苯丙氨酸氮芥(Melphalan)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，溴丙哌嗪(Pipobroman)，曲他胺(Triethylene-melamine)，乙胺硫磷(Triethylenethiophosphoramine)，馬利蘭(Busulfan)，卡氮芥(Carmustine)，環(huán)己亞硝脲(Lomustine)，鏈脲霉素(Streptozocin)，達(dá)卡巴嗪(Dacarbazine)，和替莫唑胺(Temozolomide)。
抗代謝物(包括葉酸拮抗劑，嘧啶類似物，嘌呤類似物和腺苷脫胺酶抑制劑)氨甲喋呤(Methotrexate)，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷(Floxuridine)，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱(Fludarabine phosphate)，Pentostatine，和吉西他濱(Gemcitabine)。
天然產(chǎn)物和其衍生物(包括長春花生物堿，抗腫瘤性抗生素，酶，淋巴因子，和表鬼臼毒素)長春花堿(Vinblastine)，長春新堿(Vincristine)，長春地辛(Vindesine)，博來霉素，放線菌素D(Dactinomycin)，柔紅霉素(Daunorubicin)，阿霉素(Doxorubicin)，表阿霉素(Epirubicin)，去甲氧柔紅霉素(Idarubicin)，紫杉醇(paclitaxel)(商業(yè)上可于Taxol_名下取得且在下面標(biāo)題為“微管影響劑”段中更詳細(xì)說明)，紫杉醇衍生物(如taxotere)，光輝霉素，Deoxyco-formycin，絲裂霉素-C，L-門冬酰胺酶，干擾素(特別是IFN-a)，依托泊苷(Etoposide)，和替尼泊苷(Teniposide)。
激素和類固醇(包括合成類似物)17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松(prednisone)，氟羥甲睪酮，丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone)，睪內(nèi)酯，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，他莫昔芬(Tamoxifen)，甲潑尼龍，甲基睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特(Aminoglutethimide)，雌莫司汀(Estramustine)，醋酸甲羥孕酮(Medroxyprogestroneacetate)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，托瑞米芬(Toremifene)，醋酸性瑞林(Zoladex)。
合成物(包括無機配合物例如鉑配位化合物)順氯氨鉑(cisplatin)，卡鉑(Carboplatin)，羥基脲，安吖啶(Amsacrine)，丙卡巴肼，米托坦(Mitotane)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，左旋咪唑，和六甲基三聚氰胺。
特別優(yōu)選為選自下列之中的抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，長春新堿，順氯氨鉑，卡鉑，和吉西他濱。最優(yōu)選，該抗腫瘤藥選自吉西他濱，順氯氨鉑和卡鉑。
安全且有效地施用大多數(shù)的這些化學(xué)治療劑的方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知悉的。此外，它們的施用也載于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)之中。例如，許多化學(xué)治療劑的施用載于“Physicians′Desk” Reference″(PDR)，如1996年版(Medical Economics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示內(nèi)容并于本文作為參考。
微管影響劑
如上文所解釋過的，本發(fā)明也提供通過將疾病細(xì)胞接觸本發(fā)明FPT抑制性化合物和微管影響劑(如，紫杉醇，紫杉醇衍生物或似-紫杉醇化合物)以治療該細(xì)胞的方法。如本文中所用的，微管影響劑為可干擾細(xì)胞有絲分裂的化合物，亦即，具有抗-有絲分裂效應(yīng)的，其是通過影響微管形成及/或作用。此類藥劑可為，例如，微管穩(wěn)定化劑或為可破壞微管形成的藥劑。
可用于本發(fā)明中的微管影響劑皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的且包括，但不限于別秋水仙堿(allocolchicine)(NSC 406042)，HalichondrinB(NSC 609395)，秋水仙堿(NSC 757)，秋水仙堿衍生物(如NSC33410)，dolastatin 10(NSC 376128)，美坦生(maytansine)(NSC 153858)，rhizoxin(NSC 332598)，紫杉醇(Taxol_，NSC 125973)，紫杉醇衍生物(如，Taxotere，NSC 608832)，硫代秋水仙堿(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸長春堿(NSC 49842)，硫酸長春新堿(NSC 67574)，epothilone A，epothilone和discodermolide(參看，Service，(1996)Science，2742009)雌氮芥(estramustine)，噻氨酯噠唑(nocodazole)，MAP4等。此類藥劑的例子也載于科學(xué)與專利文獻(xiàn)中，參看，例如，Bulinski(1997)，J.Cell.Sci.1103055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 9410560-10564；Muhlradt(1997)Cancer Res.573344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.27129807-29812。
特別優(yōu)選的藥劑為具有似紫杉醇活性的化合物。這些化合物包括，但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似-紫杉醇化合物)和類似物。紫杉醇和紫杉醇衍生物(如Taxol和Taxotere)皆為可商購得到的。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物及類似物的方法皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的(例如，參看美國專利第5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更特別是，“紫杉醇”一詞如在本文中所用的指的是可商購得到為Taxol_(NSC 125973)。Taxol_可抑制真核細(xì)胞復(fù)制，其是通過增強微管蛋白部分聚合成穩(wěn)定化微管束，所述微管束不能重組成供有絲分裂所用的正確結(jié)構(gòu)。在許多可取得的化學(xué)治療性藥物中，紫杉醇以其在臨床試驗中對抗藥物難治的(drug-refractory)腫瘤，包括卵巢和乳腺腫瘤，的效力而引發(fā)興趣(Hawkins(1992)Oncology，617-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.821247-1259)。
其他微管影響劑可通過使用多種本技術(shù)領(lǐng)域已知的檢測的一種予以評估，例如測量紫杉醇類似物所具微管蛋白-聚合活性的半自動化檢測組合以測量這些化合物破壞細(xì)胞有絲分裂的潛能的細(xì)胞檢測(參看Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.4137-47)。
通常，試驗化合物的活性是通過將細(xì)胞與該化合物接觸并測定該細(xì)胞循環(huán)是否被破壞，特別是通過有絲分裂事件的抑制，而決定的。此類抑制作用可通過有絲分裂器(mitotic apparatus)的破裂而媒介成，如正常紡錘體形成的破裂，有絲分裂被中斷的細(xì)胞可由變更的形態(tài)予以鑒定(如，微管緊縮，增加的染色體數(shù)目，等)。
在優(yōu)選的實施方案中，具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物是在體外篩選。在優(yōu)選的實施方案中，是針對培養(yǎng)的WR21細(xì)胞(衍生自69-2wap-ras小鼠細(xì)胞系)對于增生的抑制及/或變更的細(xì)胞形態(tài)，特別是對于微管緊縮來篩選化合物。然后可以使用載有WR21腫瘤細(xì)胞的裸鼠實施陽性試驗化合物的活體內(nèi)篩選。此種篩選方法的詳細(xì)方案載于Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)145-150。
篩選具有合意活性的化合物的其他方法皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。典型地，這樣的檢測包括抑制微管集合及/或分解的檢測。微管集合檢測載于，例如，Gaskin等人(1974)J.Molec.Biol.，89737-758。美國專利第5,569,720號也提出對于具有似-紫杉醇活性的化合物的體外和活體內(nèi)檢測。
安全且有效地施用上述微管影響劑所用方法皆為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。此外，它們的施用也載于標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)中。例如許多化學(xué)治療劑的施用載于“Physicians′Desk Reference”(PDR)，如1996年版(MedicalEconomics Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示內(nèi)容并于本文作為參考。通用制備流程
下列方法可用來制造本發(fā)明化合物。
吡啶基三環(huán)化合物
本領(lǐng)域技術(shù)人員都了解由式1所表示的本發(fā)明化合物，其中a，b，c，或d中之一個為N或N+-O-的可按照下列流程制備流程1
5-溴三環(huán)化合物1b的合成是由橋頭烯烴1a(J.Med.Chem.(1998)，41，1561-1567)開始，其是在三氟甲烷磺酸(triflic acid)介質(zhì)中用二溴二甲基乙內(nèi)酰脲處理。后續(xù)在適宜的仲胺存在中用叔丁醇鉀處理該乙烯基溴化物得到5-和6-取代烯胺加合物。當(dāng)Y為NH(哌嗪情況)時，可以使用標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行?；?，磺酰基化和酰胺形成。在適宜溫度下用HCl(aq)處理這些胺加合物分別導(dǎo)致5-和6-氮雜酮，1f和1e的形成。流程2
在需要仲烯胺的情況中，可利用從1f和1e-氮雜酮的合成，如流程2中所概述的。例如，將適宜的酮和胺在甲苯內(nèi)于對-甲苯磺酸存在下，在迪安-斯達(dá)克(Dean Stark)裝置內(nèi)回流。流程3
3-碳間隔類似物(3-carbon spaced analogs)的合成可按流程3中所概述的制得。例如，對三環(huán)乙烯基溴化物1b用丙烯酸乙酯及用Pd°催化實施Heck型反應(yīng)而得α-β不飽和酯3a。對共軛雙鍵使用氯化銅-硼氫化鈉還原劑進(jìn)行還原。使用氫化鋁鋰將該酯進(jìn)一步還原成醇。用甲磺酰氯在適宜的非質(zhì)子型溶劑中處理該醇，接著用適宜的鈉鹽予以置換產(chǎn)生合意的咪唑目標(biāo)物。在大多數(shù)情況中，是在此點實施異構(gòu)體分離。在3e的R基為BOC基的情況中，用HCl-二氧雜環(huán)己烷解保護(hù)可得胺的鹽酸鹽。使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法可將這些胺轉(zhuǎn)化為脲，氨基甲酸酯，磺酰胺和酰胺。流程46-取代碳類似物的制備
6-取代3-碳間隔咪唑化合物的制備是按流程4中概述的進(jìn)行。用N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(sulfonimide)處理酮1f和1i的混合物產(chǎn)生可分離的5-和6-三環(huán)三氟甲烷磺酸酯(triflate)化合物的混合物。使用流程3中對5-溴三環(huán)化合物所述的類似方案將6-三氟甲烷磺酸酯加合物轉(zhuǎn)化成合意的3-碳間隔類似物。流程52-碳間隔類似物的合成
兩種碳間隔類似物是按流程5中概述的制備。依此，使三氟甲烷磺酸酯4b經(jīng)歷Stille化學(xué)，通過與錫酸三丁基乙烯酯，在適宜的Pd°催化下反應(yīng)而得三環(huán)乙烯基化合物5b。通過用事先用BuLi-THF在密封管內(nèi)120℃回流處理過的適宜咪唑處理該三環(huán)化合物而得該2-碳間隔化合物。進(jìn)一步官能化按前述進(jìn)行。以類似方法制得環(huán)庚烷化合物。流程6
流程6闡述通過甲烷磺酸酯的苯二酰亞氨基置換接著將苯二酰亞氨基部分的肼水解制造胺6b的方法。胺6b可經(jīng)轉(zhuǎn)換成具有酰基，磺酰基，氨基甲酰基和脲等官能的目標(biāo)物。流程7
內(nèi)酰胺7a可通過從胺6b與溴丁酰氯反應(yīng)，按流程7中概述的制得。流程8環(huán)脲的制備
環(huán)脲可用上示甲烷磺酸酯通過按流程8中概述的用環(huán)狀脲8a的鹽處理而制得。流程95-取代丙酸衍生物的制備
來自3-碳間隔羧酸9a和9c的酰胺可按流程10中所述將用DEC-HOBT媒介方案或用適宜的酰基氯制得。流程10
離橋頭的哌嗪化合物的制備可從甲烷磺酸酯aa起始，將其與CBZ-保護(hù)哌嗪反應(yīng)。然后移除BOC基并將所得胺10c適宜地官能化。從哌嗪去除CBZ基是用TMSI完成的。流程11C-取代咪唑-3-亞甲基-哌啶
將化合物12a用DIBAL在惰性溶劑例如甲苯或四氫呋喃中還原并在酸性處理后得到12b。用經(jīng)適宜取代且經(jīng)三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基鎂存在下，在溶劑例如二氯甲烷內(nèi)，環(huán)境溫度下處理12b產(chǎn)生加合物12c。通過用甲烷磺酰氯，對甲苯磺酰氯，或亞硫酰氯將羥基轉(zhuǎn)化成適宜的離去基例如甲烷磺酸酯，甲苯磺酸酯，或鹵化物，接著使用適宜的堿例如三乙胺予以消去而得12e。用酸例如三氟乙酸或鹽酸去除三苯甲基而得雙鍵化合物12f，其接著經(jīng)用適宜催化劑例如氧化鉑在1至55psi氫氣下在適宜溶劑例如乙醇內(nèi)予以氫化而得合意產(chǎn)物12g。
另外，可用適宜的堿例如氫氧化鋰將酯12a皂化而得酸12h。將酸12h轉(zhuǎn)化成“Weinreb酰胺”接著通過與經(jīng)適宜取代且經(jīng)三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基鎂存在下，在溶劑例如二氯甲烷內(nèi)，環(huán)境溫度下反應(yīng)產(chǎn)生加合物12c(如下面流程12中所示的)。流程12
流程12a
類型12L的化合物是依上示予以制備。羥基化合物12c的氧化可用Dess Martin全碘烷(periodinane)完成而得12j。與格氏試劑反應(yīng)得到12k。在上文提及的標(biāo)準(zhǔn)條件下脫除三苯甲基而得合意化合物12L。流程13C-取代咪唑單亞甲基橋頭化合物
單亞甲基橋頭C-咪唑衍生物(13c)是按上面所示制備。先將化合物13a轉(zhuǎn)化成溴化物13b。用C-咪唑銅酸鹽(用相應(yīng)的碘基咪唑制得)處理化合物13b而得加合物13c。流程14一-亞甲基哌嗪的制備
用溴化劑例如NBS，少量的活化劑例如過氧化苯甲?；?，在溶劑例如二氯甲烷之內(nèi)，高溫，例如80-100℃下將酮A溴化而得二溴化合物B。
將該二溴化合物B與堿例如DBU在溶劑例如二氯甲烷之內(nèi)，在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)而得乙烯基溴化物C和D。以色譜法例如硅膠快速色譜法，使用溶劑混合物例如乙酸乙酯和己烷分離這些乙烯基溴化物?；蛘?，可用溶劑例如二氯甲烷，結(jié)晶分離乙烯基溴化物C和D。
經(jīng)分離開的乙烯基溴化物C和D所含酮基用還原劑例如NaBH4在溶劑例如甲醇或乙醇之內(nèi)于0℃至室溫的溫度下還原成對應(yīng)的醇E和F。
E和F所得醇官能可用試劑例如SOCl2，在溶劑如二氯甲烷內(nèi)，含有堿例如2，6-二甲基吡啶下，在0℃至室溫的溫度進(jìn)行反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成離去基例如鹵化物。所得中間體鹵化物不經(jīng)純化即與哌嗪或經(jīng)保護(hù)哌嗪，例如BOC-哌嗪，在溶劑例如二氯甲烷內(nèi)，室溫下反應(yīng)而得中間體G和H。
將乙烯基鹵中間體用CO氣體在約100psi的壓力和80℃至100℃的溫度下使用鈀催化劑例如PdCl2，和三苯基膦，在含DBU與醇例如甲醇的甲苯內(nèi)予以羰基化。若使用甲醇時，可得到甲酯I和J。
I和J的酯官能可經(jīng)還原成K和L的羥甲基官能。這可通過先用TFA或HCl-二氧雜環(huán)己烷脫除掉保護(hù)基BOC，然后用還原劑例如DIBAL-H予以還原，接著用重碳酸二-叔丁酯再導(dǎo)入BOC基而直接完成?；蛘撸肔iOH和水將酯官能水解，接著用檸檬酸中和。然后將所得羧酸轉(zhuǎn)化成容易還原的官能基，例如混合酸酐或?；溥?。這通過將所得碳環(huán)酸用氯甲酸酯反應(yīng)形成混合酸酐或與羰基二咪唑反應(yīng)形成酰基咪唑(Synlett.(1995)，839)而完成。將所得活化羧酸用NaBH4在溶劑例如甲醇，乙醇或THF水溶液還原。
K和L的羥基官能通過與適宜的磺酰氯在含有堿例如三乙胺的二氯甲烷中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成離去基例如甲烷磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯?；撬狨ッ撾x基可用親核劑如胺類予以置換。親核劑也可以是堿性雜環(huán)例如咪唑或被取代的咪唑。在咪唑的情況中，是先用NaH在DMF中形成咪唑陰離子，然后與上述磺酸酯反應(yīng)。用親核劑置換磺酸酯得到O和P，它們可通過先脫除掉BOC保護(hù)基，然后以本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法在所得胺上形成合意的酰胺，脲，氨基甲酸酯或磺酰胺而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明式1.0化合物。
流程15一-亞甲基哌啶的制備
將乙烯基鹵化物或乙烯基三氟甲烷磺酸酯中間體A與B，(在其他通用流程中說明)用CO氣體在約100psi壓力和80℃至100℃的溫度下使用鈀催化劑例如PdCl2和三苯膦在含DBU與醇例如甲醇的甲苯中予以羰基化。若使用甲醇時，得到甲基酯C和D。按在對一-亞甲基哌嗪的通用流程中對中間體I和J所述的，將中間體C和D反應(yīng)而得本發(fā)明式1.0化合物。流程15a
或者，中間體A和B可與錫乙烯基醚E，在PdCl2存在下反應(yīng)，如在Tetrahedron，(1991)，47，1877中所述的，而得乙烯基醚F和G(流程15a)。使F和G靜置到可由NMR看到醛(至少兩星期)，然后與Hg(OAc)2，KI接著NaBH4反應(yīng)，如在J.Chem.Soc.，Perkin，Trans.，(1984)，1069和Tet.Lett.(1988)，6331中所述的，產(chǎn)生混合物H，I與J，K。將中間體H和J如在對一亞甲基哌嗪所用通用程序中對中間體K和L所述的予以分離和反應(yīng)而得本發(fā)明式1.0化合物。
流程16在亞甲基鏈上分支
沿鏈上具有取代的化合物可用被取代的丙烯酸乙酯衍生物起始合成。跨烯烴的咪唑加成接著還原得到末端烯烴，其可在Heck反應(yīng)條件下加成到經(jīng)適宜取代的乙烯基溴化物。將該二-取代烯烴選擇性還原得到飽和衍生物(流程16)。流程17C-鍵聯(lián)咪唑
C-鍵聯(lián)咪唑的合成是通過經(jīng)適宜取代的乙烯基咪唑與適宜的乙烯基溴化物的Heck反應(yīng)而進(jìn)行的。將所得二-取代烯烴選擇性還原得到目標(biāo)化合物。用經(jīng)差別N-取代咪唑可進(jìn)行類似的程序得到N-烷基咪唑衍生物(流程17)。
環(huán)庚烷基化合物
本領(lǐng)域技術(shù)人員都了解由式1.0所表示的其中a，b，c或d為C的本發(fā)明化合物可根據(jù)下列流程予以制備流程18環(huán)庚烷基類似物的制備
三環(huán)狀乙烯基溴氮雜酮4b是按Ruparb等人.(J.Med.Chem.1989，32，2261-2268)中所述制得。將酮還原成為醇4c是用NaBH4進(jìn)行。將該醇轉(zhuǎn)化為氯化物4d，然后用4-甲基哌啶格氏試劑處理得到哌啶衍生物4e。用氯甲酸乙酯處理接著酸水解完成脫甲基化及隨后衍化(亦即，磺酰化，酰化及氨基甲?；?。在環(huán)庚烷三環(huán)橋頭上有3-碳取代咪唑部分的化合物的制備是以類似于流程3中所述方式進(jìn)行。中間體與實施例的制備
制備例1
步驟A 化合物(2)的制備
將Loratadine_(448克，1.17摩爾)置于2升70％HCl水溶液(1.4升濃HCl/600毫升H2O)中回流12小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻并倒在冰中。接著用950毫升50％NaOH予以堿化，然后用CH2Cl2萃取(1×4升，及2×2.5升)。有機相經(jīng)用鹽水洗滌后，以Na2SO4和MgSO4干燥，再過濾。之后，脫除掉所有揮發(fā)物而得368克標(biāo)題化合物(2)。MH+＝311
步驟B 化合物(3)的制備
在制備例1，步驟A的標(biāo)題化合物(363克，1.17摩爾)中在N2下加入三氟甲烷磺酸(1.8千克)。在170℃下回流反應(yīng)混合物。以1H NMR監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展。4天之后，反應(yīng)只達(dá)63％完成率。8天后，根據(jù)1H NMR，反應(yīng)達(dá)到80％完成率；因此加入另一份130毫升CF3SO3H并持續(xù)回流24小時。然后，將其倒在冰中并用800毫升NaOH(50％)堿化及用CH2Cl2萃取二次(1×8升，接著1×7升)。將有機相合并，用H2O洗滌及濾過硅藻土(Celite)。之后以MgSO4和Na2SO4干燥，再濾經(jīng)硅藻土。將濾液濃縮而得黑棕色半固體，將其預(yù)吸附在600克硅膠上，再于2.3千克硅膠上用5％CH3OH-CH2Cl2(氨飽和)接著用10％ CH3OH-CH2Cl2(氨飽和)洗脫進(jìn)行層析分離而得102克固體標(biāo)題化合物(3)。mp＝73-75；MS(FAB)m/z483(MH+)。
步驟C 化合物(4)的制備
在制備例1，步驟B標(biāo)題化合物(145克)/1升CH2Cl2溶液中在0℃下滴加入氯甲酸乙酯(55毫升)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。再用1升CH2Cl2稀釋并與2升稀NaHCO3，pH～7-8一起攪拌。分出有機層并以MgSO4和Na2SO4脫水，過濾及濃縮而得174克棕黑色膠狀物。以硅膠柱層析法，用20～60％乙酸乙酯-己烷洗脫純化而得標(biāo)題化合物(4)。MS(FAB)m/z383(MH+)。
D.化合物(6)和(5)的制備
將制備例1，步驟C標(biāo)題化合物(251克，0.65摩爾)溶解在1.65升CH2Cl2中，然后加入二溴二甲基乙內(nèi)酰脲(132克，0.462摩爾)。攪拌溶液直到體系均勻為止。將溶液在N2氣氛下冷卻到0℃并于37分鐘期間加入174毫升的CF3SO3H，同時將溫度保持在-1至1℃之間。攪拌反應(yīng)混合物3小時，冷卻到-10℃并用50％NaOH(170毫升)予以堿化，將溫度保持在1℃以下。用CH2Cl2萃取水相后，以MgSO4脫水，干燥濃縮而得354克黃色泡沫狀物，將其在硅膠上用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫進(jìn)行層析分離而得50克化合物(5)(14％產(chǎn)率)和147克合意的標(biāo)題化合物(6)(49％產(chǎn)率)?；衔?6)MSm/z(相對強度(rel intens))462(MH+)；化合物(5)MSm/z(相對強度)542(MH+)。
E.化合物(7)和(8)混合物
在哌嗪0.186克(2.2毫摩爾，5當(dāng)量)/5毫升THF溶液中加入0.20克(0.4毫摩爾)化合物6(得自制備例1，步驟D)。在室溫下攪拌反應(yīng)物到各物皆溶解為止。在此混合物中一次加入叔丁醇鉀(0.243克，2.1毫摩爾，5當(dāng)量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫除所有的THF并將所得粗產(chǎn)物通過快速層析法用3-4％(10％ CH3OH；NH4OH飽和)-CH2Cl2洗脫純化而得標(biāo)題化合物(7)和(8)的混合物。FABm/z467(MH+)。
F.化合物(9)和(10)的混合物
將制備例1，步驟E的混合物(43.6克)在100毫升濃HCl中于室溫下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒在冰中并用濃NH4OH予以堿化后，用CH2Cl2萃取而得化合物(9)和(10)的混合物。MS(FAB)m/z399(MH+)。
制備例2
A.化合物(11)
按制備例1，步驟A中所述相同方式將得自制備例1，步驟D的化合物6(10克，21.7毫摩爾)水解而得標(biāo)題化合物(11)。MH+＝389。
B. 化合物(12)
在溶解在無水二氯甲烷(100毫升)中的得自制備例2，步驟A的胺產(chǎn)物(20克，0.5摩爾)和三乙胺(10.4克，14.4毫升，1.02摩爾)中加入甲烷磺酰氯(8.8克，6毫升，0.77摩爾)。在室溫下攪拌過夜后，用二氯甲烷稀釋該溶液，用飽和NaHCO3洗滌及以無水硫酸鎂脫水。過濾及真空濃縮得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠柱上，用1％ CH3OH(氨飽和)-CH2Cl2洗脫進(jìn)行快速層析法純化而得標(biāo)題化合物(12)。MS(FAB)m/z469(MH+)。
步驟C 化合物(13)和(14)
按制備例1，步驟E的相同方式處理來自制備例2，步驟B的產(chǎn)物(21.25克，45.3毫摩爾)而得22.2克化合物(13)和(14)的混合物，MS(473)(MH+)。
D.化合物(15)和(16)的制備
將制備例2，步驟C的產(chǎn)物(22.5克)溶解在150毫升濃HCl中并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒在冰中，用濃NH4OH堿化后，以CH2Cl2萃取而得化合物(15)和(16)的混合物MS(FAB)m/z405(MH+)。
E.化合物(17)和(18)的制備
將制備例2，步驟B化合物以HPLC使用Chiralpack AD柱用40-50％異丙醇∶60-50％己烷-0.2％二乙胺洗脫分離而得對映異構(gòu)體胺(17)和(18)。
化合物17mp＝118-119；[α]D22＝+136.9°(9.00毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
化合物18mp＝119-120；[α]D22＝-178.2°(9.90毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
制備例3
A.化合物(19)
在制備例2，步驟B標(biāo)題化合物(2.0克，4.3毫摩爾)/DMF(50毫升)溶液中在氮氣氛下，加入三乙胺(17毫升)，丙烯酸乙酯(2.5毫升)，碳酸鉀(3克，21.4毫摩爾)，溴化四丁銨(2.8克，8.6毫摩爾)和乙酸鈀(II)(0.1255克，0.56毫摩爾)。將所得混合物加熱到100℃，攪拌4小時，然后冷卻到室溫并脫除掉溶劑。在剩余物中加入CH2Cl2和水，再用CH2Cl2萃取混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮至干。粗產(chǎn)物用預(yù)-吸附快速氧化硅柱層析法，以30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫純化而得標(biāo)題化合物(19)。MS487(MH+)。
步驟B 化合物(20)和(21)的混合物
在制備例3，步驟A標(biāo)題化合物(6.4克，13毫摩爾)/乙醇(500毫升)溶液中，加入氯化銅(0.96克，9.7毫摩爾)。將反應(yīng)冷卻到0℃。分?jǐn)?shù)份地，加入硼氫化鈉(4.97克，131毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。加入另一份硼氫化鈉(2.46克，65毫摩爾)并再攪拌反應(yīng)2小時，然后脫除掉溶劑。在剩余物中加入飽和碳酸氫鈉并用CH2Cl2萃取該混合物。將有機層以硫酸鈉脫水，過濾及濃縮至干而得還原酯(20)與醇(21)標(biāo)題化合物的混合物。將此粗混合物不純化即用于下一步驟中。
步驟C 化合物(22)的制備
在制備例3，步驟B產(chǎn)物(5.74克)/CH2Cl2(100毫升)溶液中加入三乙胺(2.4毫升)。慢慢地加入甲烷磺酰氯(0.8毫升)并在室溫下攪拌混合物過夜。在反應(yīng)中加入飽和碳酸氫鈉后，用CH2Cl2萃取。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮至干。在Biotage_柱上，用30％乙酸乙酯-CH2Cl2洗脫分離粗產(chǎn)物混合物而得合意的標(biāo)題化合物(22)。MS525(MH+)。(回收的未反應(yīng)酯(20))。
制備例4
A.化合物(23)
在制備例2，步驟A標(biāo)題化合物(11)(20克，51.32毫摩爾)在CH3OH/H2O(400毫升，50∶1)中的溶液中加入重碳酸二-叔丁酯(16.8克，77.0毫摩爾)。將pH調(diào)到9并攪拌混合物4小時。脫除溶劑后，加入水。用CH2Cl2萃取混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮至干而得標(biāo)題化合物(23)。MS491(MH+)。
B.化合物(24)
按制備例3，步驟A的相似程序制備標(biāo)題化合物(24)。MS509(MH+)。
C.化合物(25)
在制備例3，步驟B標(biāo)題化合物(19.62克，38.5毫摩爾)/乙醇(150毫升)溶液中加入氧化鉑(IV)(1.962克)。在室溫H2氣球壓力氣氛下攪拌反應(yīng)過夜。在監(jiān)測該反應(yīng)之后，再加入2重量％氧化鉑(IV)并再于H2氣球壓力氣氛下攪拌反應(yīng)6小時。將混合物濾過硅藻土并濃縮至干而得白色固體化合物(25)。MS511(MH+)。
步驟D 化合物(26)的制備
將制備例3，步驟C產(chǎn)物(2.0克，3.9毫摩爾)溶在THF(30毫升)中并在冰浴中冷卻到0℃。在反應(yīng)中加入氫化二異丁基鋁(7.8毫升，7.8毫摩爾)。攪拌反應(yīng)并使其到室溫過夜。反應(yīng)并未進(jìn)行到完全。讓混合物在冰浴(0℃)中冷卻并加入新鮮的氫化二異丁基鋁/甲苯(7.8毫升)。在再攪拌反應(yīng)4小時后，反應(yīng)仍未完全。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并加入另一份3.9毫升氫化二異丁基鋁。再攪拌反應(yīng)3小時。然后用乙酸乙酯∶10％檸檬酸，和1.0N NaOH萃取粗反應(yīng)混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮至干而得所需標(biāo)題化合物(26)。MS471(MH+)。
步驟E 化合物(27)的制備
按制備例3，步驟C所述類似程序制備標(biāo)題化合物(27)。MS549(MH+)。
步驟F 化合物(28)的制備
在制備例4，步驟E標(biāo)題化合物(1.6克，3.01毫摩爾)/DMF(50毫升)溶液中加入咪唑基鈉(Aldrich)(0.407克，4.52毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱到90℃2小時。將反應(yīng)冷卻并脫除DMF。加入飽和碳酸氫鈉并用CH2Cl2萃取混合物。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮至干。將粗產(chǎn)物以柱層析用2％ CH3OH∶氨飽和-CH2Cl2洗脫純化而得標(biāo)題化合物(28)。MS519(MH+)。
步驟G 化合物(29)的制備
將制備例4，步驟F的產(chǎn)物(0.55克，1.08毫摩爾)溶在4N二氧雜環(huán)己烷/HCl(20毫升)中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時后，濃縮至干而得淡黃色固體標(biāo)題化合物(29)。HRMS419(MH+)。
制備例5
A.化合物(30)
將制備例3，步驟B的化合物(20)(0.67克，1.37毫摩爾)溶解在THF(5毫升)中。在該混合物中加入1N NaOH(6.9毫升)并在室溫下攪拌所得溶液過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，用10％檸檬酸(w/v)酸化并用CH2Cl2萃取。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾及濃縮至干而得黃色固體標(biāo)題化合物(30)。Mp 122.7-123.4℃；MS461(MH+)。
實施例1
化合物(31)和(32)的制備
按制備例1，步驟E所述相同方式處理制備例2，步驟E化合物(17)(0.31克，0.66毫摩爾)而得化合物(31)和(32)的混合物，將其在HPLC Chiralpack AD柱上用30％異丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺洗脫分離而得0.04克目標(biāo)化合物(31)和0.07克目標(biāo)化合物(32)。
化合物31mp＝174-175；[α]D22＝+96.0°(3.6毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
化合物32mp＝173-174；[α]D22＝+21.7°(8.4毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
實施例2
化合物(33)和(34)的制備
按上面實施例1的制備所述的，將0.31克制備例2步驟E的化合物(18)轉(zhuǎn)化成化合物(33)和(34)的混合物，將其在Chiralpack AD柱上用30％異丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺作為洗脫劑洗脫進(jìn)行HPLC分離而得0.12克目標(biāo)化合物(33)和0.04克目標(biāo)化合物(34)。
化合物33mp＝178-179；[α]D22＝-30.5°(9.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
化合物34mp＝172-173；[α]D22＝-84°(3.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z473(MH+)。
實施例3
化合物(35)和(36)的制備
按制備例1，步驟E中所述相同方式處理制備例2，步驟B產(chǎn)物(0.4克，0.86毫摩爾)，取代高哌嗪(homopiperazine)(Aldrich)，而得化合物35和36的混合物，將其再以快速層析法，用10％ CH3OH∶NH3飽和/CH2Cl2作為洗脫劑洗脫分離而得0.13克目標(biāo)化合物(35)和0.17克目標(biāo)化合物(36)。
化合物(35)mp＝116-117；MS(FAB)m/z487(MH+)。
化合物(36)mp＝111-112；MS(FAB)m/z487(MH+)。
實施例 4
化合物(37)和(38)的制備
將制備例2，步驟D的酮(0.50克，1.23毫摩爾)，Histamine_(0.21克，1.8毫摩爾)和對甲苯磺酸(一水合物)溶在無水甲苯(40毫升)中并在迪安-斯達(dá)克阱裝置中回流24小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3萃取。之后將有機層以MgSO4脫水并濃縮至干。在硅膠上以快速層析法，3％ CH3OH(NH3飽和)-CH2Cl2洗脫純化而得0.17克(28％產(chǎn)率)5-取代組胺加合物(38)為第一洗脫產(chǎn)物及0.08克(13％產(chǎn)率)的6-取代組胺加合物(37)為第二洗脫產(chǎn)物。
化合物(37)mp＝124-125；MS(FAB)m/z498(MH+)。
化合物(38)mp＝119-120；MS(FAB)m/z498(MH+)。
實施例(5)和(6)
使用上述相同程序及取代適宜的胺，制備下列化合物的混合物
實施例7
化合物(43)和(44)的制備
在制備例3，步驟C標(biāo)題化合物(22)(1.0克，2.03毫摩爾)/DMF(20毫升)溶液中加入咪唑基鈉(0.257克，2.85毫摩爾)。將反應(yīng)混合物加熱到90℃2小時。冷卻反應(yīng)并脫除DMF。加入飽和碳酸氫鈉并用CH2Cl2萃取。以硫酸鎂將有機層脫水，過濾及濃縮至干。粗產(chǎn)物以Biotage柱層析用3％CH3OH∶(氨飽和)-CH2Cl2洗脫純化而得標(biāo)題化合物為對映異構(gòu)體混合物。在Prep HPLC Chiral AD柱上用35-40％異丙醇-己烷∶0.2％二乙胺洗脫分離該混合物成為純對映異構(gòu)體而得標(biāo)題化合物(43)和(44)。MS497(MH+)。
實施例8
步驟A 化合物(45)的制備
將2-甲基咪唑溶在DMF(10毫升)中。在其中加入一當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌反應(yīng)1小時。
步驟B 化合物(46)的制備
按實施例7所述的類似程序，用2-甲基咪唑基鈉(45)取代咪唑基鈉，制得標(biāo)題化合物(46)的外消旋混合物。MS511(MH+)。
實施例9
化合物(47)和(48)的混合物
按實施例8的相同方式，在步驟A中用4-甲基咪唑取代進(jìn)行化合物(22)的反應(yīng)，得到4-和5-甲基取代咪唑衍生物(47)和(48)的混合物。
實施例10
步驟A 化合物(49)的制備
在經(jīng)SEM保護(hù)的甲基咪唑(30克，0.141摩爾)(按文獻(xiàn)程序，Whitten，J.P.，J.Org.Chem.1986，51，1891-1894制得)/THF(250毫升)中，在-78℃下在1小時期間加入2.5M正丁基鋰(74毫升，0.184摩爾)。在-78℃下攪拌溶液一小時后，在1/2小時期間加入二硫化二苯基(34.27克，0.155摩爾)/THF(125毫升)溶液。攪拌混合物并熱到室溫過夜。脫除溶劑后，用乙酸乙酯(250毫升)稀釋剩余物，并依次用1.0M NaOH(5×50毫升)及鹽水(50毫升)萃取。將有機層以Na2SO4脫水，過濾和濃縮。將粗產(chǎn)物(45.28克，0.141摩爾)溶于乙醇(100毫升)和5M HCl水溶液(100毫升)中并在60℃下攪拌12小時。脫除溶劑并將剩余物溶在蒸餾H2O中。加入5M NaOH水溶液直到pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層合并并用鹽水洗滌，以Na2SO4脫水，過濾和濃縮。以快速層析法用70％己烷∶丙酮洗脫純化而得白色固體產(chǎn)物。將該胺再與NaH(1當(dāng)量)在DMF中反應(yīng)一小時得到標(biāo)題化合物(49)。
步驟B 化合物(50)的制備
將制備例4，步驟E的化合物(27)按實施例8的相同方式進(jìn)行反應(yīng)，以4-甲基-2-苯基硫烷基(sulfanyl)-1H-咪唑鈉(49)取代，而得淡黃色固體標(biāo)題化合物(50)。MS643(MH+)。
實施例11
步驟A 化合物(51)和(52)的混合物
按實施例9中的相同方式處理制備例4，步驟E的化合物(27)而得4-和5-取代咪唑標(biāo)題化合物(51)和(52)的混合物。
步驟B 純(+，-)化合物(53A)和(53B)；和純(+，-)化合物
(54A)和(54B)的制備；
將上面步驟A的化合物使用制備型HPLC Chiral AD柱，用20％異丙醇-己烷∶20％二乙胺洗脫分離成(4和5)(+)對映異構(gòu)體與(4和5)(-)對映異構(gòu)體的混合物。MS532(MH+)。然后將純(+)和(-)對映異構(gòu)體對與三苯基甲基氯(Aldrich)在CH2Cl2中反應(yīng)，于0℃下起始并于3小時期間熱至室溫。將粗產(chǎn)物以柱層析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脫純化而得純(+)和(-)4-甲基取代對映異構(gòu)體(53A)和(53B)；MS533(MH+)。然后用100％甲醇沖滌該柱，將液份濃縮并用氨飽和的甲醇在回流溫度下處理剩余物過夜。將產(chǎn)物以柱層析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脫純化而得純(+)和(-)5-甲基取代對映異構(gòu)體(54A)和(54B)；MS533(MH+)。
實施例12
化合物(55)和(56)的制備
將制備例4，步驟F的化合物(28)以制備型HPLC使用Chiral AD柱用20％異丙酮∶己烷∶0.2％二乙胺洗脫分離成純對映異構(gòu)體而得純標(biāo)題化合物(55)和(56)。MS519(MH+)。
實施例13
化合物(57)的制備
將制備例4，步驟G的化合物(29)(0.20克，48毫摩爾)溶解在CH2Cl2(10毫升)中。加入三乙胺(0.30毫升，1.92毫摩爾)，接著加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(Aldrich)(1.3毫升，9.6毫摩爾)并在室溫下攪拌過夜。用1.0N NaOH驟止反應(yīng)并用CH2Cl2萃取。以MgSO4將有機層脫水，過濾并濃縮。以柱層析法，用3-5％氨飽和的甲醇-CH2Cl2洗脫純化而得白色固體標(biāo)題化合物(57)。MS464(MH+)。
實施例14和15
通過取代以適宜的異氰酸酯，并按照上面實施例13中所述程序，制備下列化合物
實施例16
化合物(60)的制備
按照制備例4，步驟G中所述程序?qū)⒒衔?55)去保護(hù)而得起始胺的(+)對映異構(gòu)體，其接著與4-氯苯基異氰酸酯(Aldrich)(0.05克，0.34毫摩爾)按上面實施例13的相同方式反應(yīng)而得白色固體標(biāo)題化合物(60)。MS572(MH+)。
實施例17
化合物(61)的制備
按制備例4，步驟G中所述程序?qū)⒒衔?56)去保護(hù)而得起始胺的(-)對映異構(gòu)體，按上面實施例16的相同方式反應(yīng)而得白色固體標(biāo)題化合物(61)。MS572(MH+)。
實施例18
化合物(62)的制備
按實施例16中所述程序，用氯甲酸環(huán)己基酯(BASF)取代異氰酸酯而得白色固體標(biāo)題化合物(62)。MS545(MH+)。
實施例19
化合物(63)的制備
按上面實施例18中所述相同程序，代以實施例17所得起始胺的(-)對映異構(gòu)體，得到白色固體標(biāo)題化合物(63)。MS545(MH+)。
制備例6A.三丁基-(2-乙氫基-乙烯基)-錫烷(64)的制備
于一密封管內(nèi)，加入乙氧基乙炔(Fluka)，接著加入氫化三丁基錫(Aldrich)并加熱到55℃兩天。然后將反應(yīng)混合物濃縮成棕紅色液體。通過蒸餾的純化得到灰白色液體標(biāo)題化合物(64)。沸點范圍98°-115℃，(0.35至0.2mmHg)。
步驟B 化合物(65)的制備
在制備例4，步驟A化合物(23)(6.51克，13.29mM)，二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(Aldrich)(0.373克，0.53mM)和氯化四丁銨(Aldrich)(3.69克，13.29mM)在DMF(50毫升)中的溶液內(nèi)加入制備例6，步驟A的化合物(64)。在75-80℃氮氣氛下攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻到室溫后，加入KF(0.93克，15.94mM)的H2O(70毫升)溶液。在添加時形成沉淀物。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘后加入CH2Cl2并再攪拌15分鐘。用CH2Cl2萃取反應(yīng)混合物，將有機層以硫酸鎂脫水，過濾和濃縮。以硅膠柱層析法用1∶3％-1∶1％乙酸乙酯-己烷洗脫純化而得黃色固標(biāo)題化合物(65)，mp 86-90℃。
步驟C 化合物(66)的制備
在制備例6，步驟B的化合物(65)(3.25克，6.76mM)在THF/H2O(33.7毫升/7.3毫升)中的溶液內(nèi)加入乙酸汞(II)。在室溫下攪拌反應(yīng)15分鐘，在其間形成沉淀物。然后在混合物中加入飽和KI溶液(70-80毫升)并攪拌5分鐘。加入CH2Cl2并攪拌1小時。用CH2Cl2(2×100毫升)萃取反應(yīng)。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾并濃縮而得淡棕色固體標(biāo)題化合物(66)。MS453(MH+)。
D 化合物(67)的制備
在制備例6，步驟C的化合物(66)(3.06克，6.8mM)/乙醇(40毫升)溶液內(nèi)在數(shù)分鐘期間分兩份加入硼氫化鈉(0.31克，8.1mM)。攪拌反應(yīng)45分鐘后，濃縮，加入乙酸乙酯并用鹽水洗滌。再用乙酸乙酯萃取鹽水層后，合并有機層，以硫酸鎂脫水，過濾并濃縮成固體。用硅膠柱層析法以1∶1-5∶1乙酸乙酯-己烷洗脫進(jìn)一步純化而得白色固體標(biāo)題化合物(67)。熔點范圍120-130℃；MS455(MH+)。
E 化合物(68)的制備
按制備例3，步驟C中所述相同方式將制備例6，步驟D的化合物(67)反應(yīng)而得桃紅色固體標(biāo)題化合物(68)。
F 化合物(69)的制備
在制備例6，步驟D的化合物(68)(0.1克，0.19mM)溶解在THF(2.5毫升)中。在該混合物中加入LiI(Aldrich)(0.064克，0.48mM)并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮，溶取在CH2Cl2中并用鹽水(25ml)洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾并濃縮而得黃棕色固體標(biāo)題化合物(69)。
實施例20
化合物(70)的制備
按實施例8，步驟B中所述相同方式將制備例6，步驟E的化合物(68)反應(yīng)而得白色固體標(biāo)題化合物(70)。熔點94-101℃。
實施例21
化合物(71)的制備
在制備例6，步驟F的化合物(69)(0.3克，0.05mM)/CH3CN(1毫升)中加入咪唑(Aldrich)(0.014克，0.2mM)。將反應(yīng)加熱至52℃并攪拌過夜。將反應(yīng)冷卻，濃縮，然后用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾并濃縮。該產(chǎn)物用硅膠柱層析法以0-5％甲醇/氨飽和∶CH2Cl2洗脫純化而得白色固體標(biāo)題化合物(71)。熔點95-104℃；MS505(MH+)。
實施例22
化合物(72)的制備
基本上按實施例21所述相同方式，以2-甲基咪唑取代咪唑反應(yīng)而得淡褐色固體標(biāo)題化合物(72)。熔點93-104℃。
實施例23
化合物(73)的制備
將實施例21的化合物(71)(0.31克，0.06mM)溶解在4M HCl/二氧雜環(huán)己烷(0.5毫升)中并攪拌1小時。將反應(yīng)混合物濃縮而得淡黃色固體標(biāo)題化合物(73)。熔點195-205℃。
實施例24
合物(74)的制備
在實施例23化合物(73)(0.026克，0.05mM)/CH2Cl2溶液中加入三乙胺(Aldrich)(0.046毫升，0.33mM)接著加入甲烷磺酰氯(Aldrich)(0.01毫升，0.1mM)。在室溫下攪拌反應(yīng)36小時。用飽和碳酸氫鈉(50毫升)驟止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(2×75毫升)。將有機層以硫酸鎂脫水，過濾并濃縮。該產(chǎn)物用制備型薄層層析以90∶10CH2Cl2∶甲醇(以氨飽和)洗脫純化而得標(biāo)題化合物(74)。熔點105-116℃。
實施例25
化合物(75)的制備
將實施例22化合物(72)在4M HCl/二氧雜環(huán)己烷中攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮而得灰白色固體標(biāo)題化合物(75)。熔點185-203℃。
實施例26-29
按實施例13所述相同方式，代以適宜的異氰酸酯反應(yīng)實施例25化合物(75)而制備下列化合物
實施例30
A.氯甲酸環(huán)己酯的制備
在光氣在甲苯中的溶液(262毫升，1.93mM溶液，0.5摩爾)中在0℃下一小時期間滴加環(huán)己醇(Aldrich)(25毫升，0.2摩爾)/CH2Cl2(50毫升)溶液。將反應(yīng)用3小時熱至室溫并攪拌過夜。脫除掉揮發(fā)物而得無色液體標(biāo)題化合物(80)。
B.化合物(81)的制備
按實施例13所述相同方式，用實施例30步驟A的酰氯(80)取代異氰酸酯來反應(yīng)實施例25化合物(75)而得灰白色半固體標(biāo)題化合物(81)。熔點89-98℃。
實施例31
化合物(82)的制備
按實施例13所述相同方式，用甲烷磺酰氯取代異氰酸酯來反應(yīng)實施例25化合物(75)而得褐色半固體標(biāo)題化合物(82)。熔點120-129℃。
實施例32
熔化合物(75)分離成(+)和(-)對映異構(gòu)體(83)和(84)
使用制備型Chiralpak-AD柱層析，用85∶15∶0.2％ 2-丙醇∶己烷/二乙胺洗脫分離化合物(75)成為(+)和(-)對映異構(gòu)體而分別得到標(biāo)題化合物(83)和(84)。
實施例33
化合物(85)的制備
按實施例27的相同方式來反應(yīng)化合物(83)而得白色固體標(biāo)題化合物(85)。熔點122-129℃。
實施例34
化合物(86)的制備
按實施例27的相同方式來反應(yīng)化合物(84)而得白色固體標(biāo)題化合物(86)。熔點118-133℃。
實施例35
化合物(87)和(88)的制備
按實施例21所述相同方式，用4-甲基咪唑取代咪唑來反應(yīng)實施例19化合物(69)而得4和5取代咪唑衍生物的混合物。隨后用三苯甲基氯(Aldrich)(0.047克，0.17mM)處理該混合物(0.234克，0.45mM)并用制備型薄層層析以1∶6％乙酸乙酯-丙酮洗脫分離而得純異構(gòu)體(87)和(88)。熔點(87)97-107℃(白色固體)。
實施例36
化合物(89)的制備
按實施例25所述相同方式來反應(yīng)實施例35化合物(87)(0.085克，0.16mM)。然后使用制備型Chiralpak-AD柱層析，用15-85％異丙醇∶己烷，0.2％二乙胺洗脫分離所得對映異構(gòu)體混合物而得到灰白色固體對映異構(gòu)體1和2。
實施例37
化合物(91)的制備
按實施例27的相同方式來反應(yīng)實施例36的對映異構(gòu)純化合物(89)(0.02克，0.049mM)而得白色固體標(biāo)題化合物(91)。熔點130-142℃。
實施例38
化合物(92)的制備
按實施例27的相同方式來反應(yīng)實施例36的對映異構(gòu)純化合物(90)(0.023克，0.054mM)而得標(biāo)題化合物(92)。熔點125-135℃。
制備例7
A.化合物(93A和B)
將制備例1，步驟F的哌嗪基化合物(9)和(10)的混合物在THF中于-78℃下與LDA(1.1當(dāng)量)反應(yīng)并攪拌1.5小時。將混合物熱到-20℃后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺(N-phenyl trifluoromethanesulfonimide)(1.1當(dāng)量)。在室溫下攪拌過夜后，用EtOAc萃取混合物并用H2O洗滌。以Na2SO4脫水并濃縮。以快速硅膠柱層析法純化和分離而得純化合物(93A和93B)。
B.化合物(94)的制備
將上面所得化合物(93A)溶于DMF中。依序添加，Et3N(29當(dāng)量)，丙烯酸乙酯(5.4當(dāng)量)，K2CO3(5當(dāng)量)，Bu4NBr(2當(dāng)量)和乙酸鈀(II)(0.13當(dāng)量)。攪拌混合物并加熱到100℃ 4小時。冷卻后，將混合物濃縮并將剩余物溶取在CH2Cl2中，再用CH2Cl2/H2O萃取。將有機層以Na2SO4脫水后，濃縮并將剩余物以快速氧化硅柱層析法純化而得標(biāo)題化合物(94)。
C.化合物(95)的制備
將化合物(94)溶在經(jīng)冰浴中冷卻的EtOH中并與NaBH4(15當(dāng)量)反應(yīng)3分鐘。然后加入CuCl(2當(dāng)量)并在室溫下攪拌2小時。將混合物過濾，濃縮并用CH2Cl2萃取。用水接著鹽水洗滌，以Na2SO4脫水及濃縮成標(biāo)題化合物(95)和羥基化合物(96)的混合物。
D.化合物(96)的制備
將化合物(95)進(jìn)一步與LiBH4(3當(dāng)量)在THF中，于回流溫度下反應(yīng)4小時。加入EtOAc并用Na2CO3洗滌混合物后，以Na2SO4脫水并濃縮而得標(biāo)題化合物(96)。
E.化合物(97)的制備
將化合物(96)溶于CH2Cl2中，依次加入Et3N(3當(dāng)量)和甲烷磺酰氯(1.5當(dāng)量)。在室溫下攪拌混合物過夜后，用CH2Cl2稀釋并用Na2CO3洗滌。以Na2SO4脫水和濃縮而得標(biāo)題化合物(97)。
F.化合物(98)和(99)
在咪唑鈉(Aldrich)/DMF溶液中加入NaH(2當(dāng)量)。攪拌15分鐘后，加入化合物(97)(上面所得)(1當(dāng)量)并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮后用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3洗滌，以Na2SO4脫水，過濾，再濃縮。將粗產(chǎn)物以快速氧化硅柱層析純化。在Chiracel AD柱上完成純(+)對映異構(gòu)體和純(-)對映異構(gòu)體的進(jìn)一步分離而得標(biāo)題化合物(98)和(99)。
G.化合物(100)和(101)
將化合物(98)和(99)通過在濃HCl中回流5小時而個別地水解成其游離胺。將反應(yīng)混合物分別倒在冰中并用NH4OH堿化。然后用CH2Cl2萃取溶液，以Na2SO4脫水，過濾及濃縮而得標(biāo)題化合物(100)和(101)。
制備例8
化合物(102)和(103)的制備
按制備例7，步驟A-G所述類似方式，在步驟F中用2-甲基咪唑取代咪唑鈉而制得標(biāo)題化合物(102)和(103)。
制備例9
A. 化合物(104)
按制備例1，步驟E所述相同方式將制備例4的化合物(23)與哌嗪反應(yīng)而得化合物(104)。
B. 化合物(105)的制備
將上面的化合物(104)用6N HCl在回流溫度下水解過夜。將經(jīng)冷卻的反應(yīng)混合物用50％w/w NaOH堿化后用80％ THF-EtOAc萃取。將有機層以MgSO4脫水，過濾及濃縮至干而得標(biāo)題化合物(105)。
C. 化合物(106)和(107)的制備
將化合物(105)溶解于50∶1 MeOH∶H2O中，然后加入重碳酸二-叔丁酯(2當(dāng)量)。調(diào)整pH至9并在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物濃縮并用CH2Cl2萃取。將有機層以Na2CO3洗滌，脫水，過濾及濃縮至干而得標(biāo)題化合物(106)和(107)的混合物。
D. 化合物(107)的制備
在上面步驟C的化合物(106)和(107)在80％ MeOH∶H2O中的混合物內(nèi)，在室溫下加入碳酸銫(2當(dāng)量)。攪拌反應(yīng)過夜。然后將混合物濃縮，用CH2Cl2萃取，用H2O洗滌，以MgSO4脫水，過濾及濃縮至干而得標(biāo)題化合物(107)。
E. 化合物(108A和B)的制備
按制備例7，步驟A所述類似方式，將化合物(107)與N-苯基三氟甲烷磺酰亞胺反應(yīng)而得標(biāo)題化合物(108A和108B)。
F. 化合物(109)的制備
按制備例7，步驟B所述類似方式，將化合物(108A)與丙烯酸乙酯反應(yīng)而得標(biāo)題化合物(109)。
G. 化合物(110)的制備
按制備例7，步驟C所述類似方式，將化合物(109)與NaBH4和CuCl反應(yīng)而得標(biāo)題化合物(110)。
H. 化合物(111)的制備
在化合物(110)溶解于THF中之后加入1M LiAlH4/THF(1當(dāng)量)并在室溫下攪拌1.5小時。在該混合物中加入H2O和15％ NaOH并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌反應(yīng)物，以MgSO4脫水，過濾及濃縮。用快速氧化硅柱層析以20％ EtOAc/CH2Cl2洗脫純化而得羥基標(biāo)題化合物(111)。
I. 化合物(112)的制備
按制備例7，步驟E所述類似方式，將化合物(111)與甲烷磺酰氯反應(yīng)而得標(biāo)題化合物(112)。
J. 化合物(113)、(114)、(115)和(116)的制備
按制備例7，步驟F所述類似方式，用4-甲基咪唑取代咪唑鈉反應(yīng)化合物(112)。得到(+，-)4和(+，-)5-甲基咪唑的混合物。以實施例11中所述相同方式處理該混合物而得純立體異構(gòu)物(113)、(114)、(115)和(116)。
K. 化合物(117)和(118)的制備
將化合物(113)和(114)在HCl/二氧雜環(huán)己烷中攪拌4小時而水解成其游離胺。然后將該混合物濃縮至干而得標(biāo)題化合物(117)和(118)。
制備例10
化合物(119)和(120)的制備
按制備例9，步驟A-K所述類似方式，在步驟J中代以4，5-二甲基咪唑而制備化合物(119)和(120)。
實施例39-45
按實施例13所述相同方式，代以適宜的異氰酸酯或氯甲酸酯反應(yīng)制備例7化合物(100)或(101)而制備下列化合物
或
實施例46-51
按實施例13所述相同方式，代以適宜的異氰酸酯或氯甲酸酯反應(yīng)制備例8化合物(102)或(103)而制備下列化合物
或
實施例52-59
按實施例13所述相同方式，代以適宜的異氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反應(yīng)制備例9化合物(117)或(118)而制備下列化合物
或
實施例60-69
按實施例13所述相同方式，代以適宜的異氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反應(yīng)制備例10化合物(119)或(120)而制備下列化合物
或
制備例11
A. 化合物(182)的制備
將2，2-二甲基丙烯酸乙酯(50.0克，2.0當(dāng)量)與咪唑(13.28克，200毫摩爾)在90℃下攪拌48小時。將所得溶液冷卻，用300毫升H2O-CH2Cl2(1∶1)稀釋并分開液相。用CH2Cl2(2×75毫升)萃取水層并將合并有機層以Na2SO4脫水及真空濃縮。將粗混合物以快速層析法用10％MeOH/CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化而得透明油狀純產(chǎn)物。CIMSMH+＝197。
B. 化合物(183)的制備
用LiAlH4(51毫升，1M乙醚中溶液，1.0當(dāng)量)處理制備例11，步驟A標(biāo)題化合物溶液(10.0克，50.96毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌一小時后滴加飽和Na2SO4(～3.0毫升)予以驟止。將所得漿液用Na2SO4(固體)脫水，以EtOAc(100毫升)稀釋并濾經(jīng)硅藻土塞。將濾液濃縮而得粗產(chǎn)物，其不再純化即使用。CIMSMH+＝155。
C. 化合物(184)的制備
在Ph3P(3.95克，1.2當(dāng)量)和咪唑(1.02克，1.2當(dāng)量)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液內(nèi)于15分鐘期間分?jǐn)?shù)份加入碘(3.83克，1.2當(dāng)量)，接著加入制備例11，步驟B的標(biāo)題化合物(3.83克，12.56毫摩爾)/CH2Cl2(10毫升)溶液。將所得溶液攪拌1小時后真空濃縮。將剩余物溶在THF(100毫升)中，用KOt-Bu(4.51克，3.2當(dāng)量)處理并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用水(100毫升)與CH2Cl2(100毫升)稀釋，分開液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水層。將合并有機層以Na2SO4脫水，過濾，及減壓濃縮。將產(chǎn)物以快速層析法用純EtOAc接著用5％MeOH/EtOAc作為洗脫劑予以純化而得淡黃色油狀物(184)。CIMSMH+＝137
D. 化合物(185)的制備
在制備例11，步驟C標(biāo)題化合物(184)(0.30克，2.0當(dāng)量)，化合物(23)(0.50克，1.02毫摩爾)，Bu4NBr(0.66克，2.0當(dāng)量，TEA(2.84毫升，20當(dāng)量)和K2CO3(0.70克，5.0當(dāng)量)在DMF(10毫升)中的溶液內(nèi)加入Pd(OAc)2(0.023克，10摩爾％)。將所得溶液加熱到100℃ 48小時，冷卻到室溫，并減壓濃縮。將剩余物用水(50毫升)與CH2Cl2(50毫升)稀釋，分開液相，并用CH2Cl2(2×25毫升)萃取水層。將合并有機層以Na2SO4脫水，過濾及真空濃縮。粗產(chǎn)物以快速柱層析法使用8％ MeOH的CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化而得化合物(184)與偶合產(chǎn)物(185)的4∶1混合物。將此混合物(0.27克)置于CH2Cl2∶TFA(7.0毫升，5∶2)中攪拌1.5小時。將粗產(chǎn)物減壓濃縮，用NaOH(1N)中和，并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。將合并有機層以Na2SO4脫水，過濾和真空濃縮。粗剩余物以快速層析法用15％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化而得褐色固體標(biāo)題化合物(185)。LCMSMH+＝445。
實施例70
化合物(186)的制備
在制備例11，步驟D化合物(185)(0.02克，0.045毫摩爾)和TEA(0.010毫升，1.5當(dāng)量)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.005毫升，1.3當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌12小時并用飽和NaHCO3(5毫升)稀釋，分開液相，且用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水層。將合并有機層以Na2SO4脫水并真空濃縮。粗產(chǎn)物以快速層析法使用8％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化而得褐色固體標(biāo)題化合物(186)。熔點124-129℃；LCMSMH+＝523。
實施例71
化合物(187)的制備
在實施例70的化合物(186)(0.08克，0.0153毫摩爾)和DBU(0.11毫升，5.0當(dāng)量)在甲苯(5毫升)中的溶液內(nèi)加入pTosNHNH2(0.085克，3當(dāng)量)并將所得溶液加熱到回流。隨后，于6小時期間每隔2小時將溶液冷卻并加入另一份pTosNHNH2(3.0當(dāng)量)并將溶液加熱到回流。在最后添加后的加熱回流2小時之后，將溶液冷卻，用CH2Cl2(25毫升)稀釋并用飽和NaHCO3(3×20毫升)洗滌。將有機層以Na2SO4脫水，過濾及減壓濃縮。粗反應(yīng)混合物以快速柱層析法使用5％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2作為洗脫劑予以純化而得標(biāo)題化合物(187)為褐色固體。mp112-116℃；LCMSMH+＝525。
制備例12
A.化合物(188)的制備
將文獻(xiàn)化合物1H-咪唑-4-甲醛(carbaldehyde)根據(jù)文獻(xiàn)程序Kelley，等人，J.Med.Chem，20(5)，(1977)，721予以三苯甲基化而得標(biāo)題化合物(188)。
B. 化合物(189)的制備
將Ph3PCH3Br(1.4克，2.3當(dāng)量)/THF(10毫升)中滴加nBuLi(2.00毫升，2.2當(dāng)量；1.7M，己烷中)。在室溫下攪拌所得桔色溶液30分鐘后，冷卻到-78℃并加入經(jīng)三苯甲基保護(hù)的1(3)H-咪唑-4-甲醛(0.50克，1.48毫摩爾)/THF(7.0毫升)。將所得溶液慢慢熱至室溫并攪拌過夜。添加水(20毫升)驟止反應(yīng)并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。將合并有機液以Na2SO4脫水并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析法用45％己烷/EtOAc溶液作為洗脫劑予以純化而得白色固體標(biāo)題化合物(189)。
C. 化合物(190)的制備
在制備例2，步驟B化合物(12)(0.44克，0.95毫摩爾)，制備例12，步驟B化合物(189)(0.32克，1.0當(dāng)量)，Bu4NBr(0.61克，2.0當(dāng)量)，和K2CO3(0.66克，5.0當(dāng)量)在DMF(8.0毫升)中的溶液內(nèi)添加Pd(OAc)2(0.021克，0.10當(dāng)量)。將所得溶液加熱到100℃過夜，冷卻，并減壓濃縮。剩余物用水(50毫升)和CH2Cl2(50毫升)稀釋，分開液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水層。將合并有機相以Na2SO4脫水并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速層析法使用100％ EtOAc作為洗脫劑予以純化。LCMS723(MH+)。
實施例72
化合物(191)的制備
在制備例12，步驟C標(biāo)題化合物(1.43克，1.97毫摩爾)/水(70毫升)溶液中加入AcOH(70毫升)。將所得溶液回流加熱2小時，冷卻到室溫并通過滴加50％(w/w)NaOH予以中和。然后用CH2Cl2(3×200毫升)萃取該溶液并將合并有機層以Na2SO4脫水及減壓濃縮。粗產(chǎn)物以快速層析法用10％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化。mp＝190℃(分解)LCMSMH+＝483。
實施例73
化合物(192)和(193)的分離
將實施例72的標(biāo)題化合物(191)以制備型HPLC使用ChiralPak AD柱用70∶30己烷∶iPrOH(含0.2％二乙胺)作為洗脫劑分離成單獨(+)-和(-)-對映異構(gòu)體?；衔?192)FABMSMH+＝481；mp＝109-112℃；[α]D22＝+398°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)化合物(193)FABMSMH+＝481；mp＝126-129℃；[α]D22＝-367°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
實施例74
化合物(194)的制備
將實施例72標(biāo)題化合物(191)溶在甲苯(50毫升)中并加入DBU(0.26毫升，5.0當(dāng)量)和pTosNHNH2(0.33克，3.3當(dāng)量)。將所得溶液加熱到回流2.5小時后冷卻到室溫并加入另一份pTosNHNH2(0.33克，3.3當(dāng)量)將反應(yīng)混合物再回流加熱2小時并冷卻到室溫。用飽和NaHCO3(100毫升)稀釋所得溶液并用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。將合并有機液以鹽水洗滌，Na2SO4脫水，過濾，并真空濃縮。粗產(chǎn)物以快速層析法用5％(10％ NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化而得純產(chǎn)物(194)。mp158-162；LCMSMH+＝483。
實施例75
化合物(195)和(196)的分離
以上面實施例73的類似方式，分離出下列對映異構(gòu)體化合物(195)LCMSMH+＝483；mp＝129-131℃；[α]D22＝+134°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)化合物(196)LCMSMH+＝483；mp＝125-126℃；[α]D22＝-105°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
制備例13
化合物(197)的制備
將咪唑(2.50克，36.72毫摩爾)和堿性氧化鋁(15克)混合并搖動15分鐘后，加入炔丙基氯(2.66毫升，1.0當(dāng)量)。將所得混合物攪拌84小時并懸浮在EtOAc中。將漿液過濾并用H2O和鹽水洗滌濾液，再以Na2SO4脫水。過濾該溶液并減壓濃縮而得透明油狀物。
實施例76
化合物(198)的制備
將化合物(23)(0.50克，1.02毫摩爾)和制備例13的化合物(197)(0.22克，2.0當(dāng)量)在TEA(3.0毫升)和吡啶(0.5毫升)中的溶液除氧氣15分鐘后，加入PdCl2(PPh3)2(0.018克，2.5摩爾％)和CuI(0.002克，1.0摩爾％)。將所得溶液加熱48小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用H2O稀釋，并用CH2Cl2萃取。將合并有機層以Na2SO4脫水，過濾和濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)用快速層析法以8％ MeOH/CH2Cl2溶液作為洗脫劑予以純化。mp＝109-112℃；LCMS515(MH+)。
實施例14
A. 化合物(199)的制備
在制備例3，步驟C化合物(21)(2.83克，6.37毫摩爾)溶解在120毫升二氯甲烷和0.16毫升去離子水中。將Dess-Martin全碘烷(periodinane)(3.85克，9毫摩爾)以固體形式在環(huán)境溫度下加入并攪拌反應(yīng)混合物4小時。然后加入20％ Na2S2O3溶液(50毫升)并攪拌15分鐘。分離液層并用飽和NaHCO3洗滌二氯甲烷層，以硫酸鎂脫水，過濾并濃縮而得標(biāo)題產(chǎn)物(199)。FABMS445(MH+)。
B. 化合物(200)的制備
將4-碘-1-三苯甲基-咪唑(根據(jù)文獻(xiàn)程序制得，Kirk，KennethL.；J.Heterocycl.Chem.；EN；22；1985；57-59)(0.48克，1.1毫摩爾)在氮氣氛下溶解在5毫升二氯甲烷中。加入溴化乙基鎂(0.36毫升)并攪拌反應(yīng)混合物。30分鐘后，將化合物(199)(0.44克，1毫摩爾)溶解在5毫升二氯甲烷中并攪拌加到反應(yīng)混合物內(nèi)。在環(huán)境溫度下攪拌4小時之后，用飽和氯化銨溶液洗滌該混合物，以硫酸鎂脫水，過濾并蒸發(fā)而得固體剩余物。在快速硅膠柱上用乙酸乙酯作為洗脫劑以層析法純化該產(chǎn)物而得標(biāo)題化合物(200)。FABMS756(MH+)。
實施例77
化合物(201)的制備
將化合物(200)(0.6克)溶解在10毫升三氟乙酸中并在環(huán)境溫度下攪拌。7小時后，將反應(yīng)混合物于真空下蒸發(fā)干并在硅膠上用5％2N甲醇∶氨/二氯甲烷層析分離而得標(biāo)題化合物(201)。FABMS514(MH+)。
制備例15
A. 化合物(202)的制備
將化合物(200)(0.5克，0.66毫摩爾)溶解在5毫升二氯甲烷。加入三乙胺(0.14毫升，0.99毫摩爾)和甲烷磺酰氯(0.062毫升，0.79毫摩爾)并將反應(yīng)混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物加到鹽水中并用二氯甲烷萃取三次。以硫酸鎂脫水，過濾并真空濃縮干而得剩余物，其在硅膠上用乙酸乙酯作為洗脫劑層析分離而得標(biāo)題化合物(202)。FABMS537(MH+)。
B. 化合物(203)的制備
按實施例77相同方式將化合物(202)去三苯甲基而得標(biāo)題化合物(203)。FABMS495(MH+)。
實施例78
化合物(205，206)的制備
將化合物(203)(77mg)在乙醇中于氫氣氛下以PtO2氫化24小時。濾除催化劑后，蒸發(fā)乙醇，并用Chiral Technologies_AD HPLC柱層析，得到標(biāo)題化合物，為兩個純對映異構(gòu)物(205)和(206)。FABMS497(MH+)。
制備例16
化合物(207)的制備
將化合物(200)(0.15克，0.198毫摩爾)溶解在4毫升二氯甲烷和5微升去離子水中。加入Dess-Martin全碘烷(0.12克，0.3毫摩爾)并攪拌反應(yīng)混合物4小時。加入5毫升20％ Na2S2O3溶液并再攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。分離液層并用飽和NaHCO3洗滌二氯甲烷層，以硫酸鎂脫水，過濾并蒸發(fā)而得標(biāo)題化合物(207)。FABMS753(MH+)。
權(quán)利要求
1.一種式(1.0)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中
a，b，c和d中有一個表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有結(jié)合到該碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一個皆為碳，其中每一碳都具有結(jié)合到該碳的R1或R2基；
點線(---)表示可任選存在的鍵；
X當(dāng)該可任選存在的鍵不存在時，表示N或CH，且當(dāng)該可任選存在的鍵存在時，表示C；
當(dāng)該可任選存在的鍵是存在于碳原子5與碳原子6之間時，則只有一個A取代基鍵結(jié)到C-5且只有一個B取代基鍵結(jié)到C-6且A或B為H以外者；
當(dāng)該可任選存在的鍵不存在于碳原子5與碳原子6之間時，則有兩個A取代基鍵結(jié)到C-5，且有兩個B取代基鍵結(jié)到C-6，其中每一A和B取代基獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51與R27一起和與之相連的原子形成有5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和與之相連的原子形成有5或6員的雜環(huán)烷基環(huán)，但其限制條件為當(dāng)R51與R27形成環(huán)時，R51不為H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
其中R30與R31相同或不同；
(31)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-鏈烯基-CO2R9a；
(33)-鏈烯基-C(O)R9a；
(34)-鏈烯基-CO2R51；
(35)-鏈烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-鏈烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亞胺；
p為0，1，2，3或4；
每一R1與R2獨立地選自下列之中H，鹵基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t為0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制條件為-SR15N(R13)2中的R15不為-CH2且其中每一R13獨立地選自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，鏈烯基或烷基，該烷基或鏈烯基可任選被鹵素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各獨立地表示H，或任一R1和R2取代基；
R5，R6，R7和R7a各獨立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，該烷基或芳基可任選被下列取代基取代-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5與R6組合表示＝O或＝S；
R8選自下列之中
H，
R9選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)雜環(huán)烷基；
(6)被取代的雜環(huán)烷基；
(7)雜環(huán)烷基烷基；
(8)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(9)雜芳基烷基；
(10)被取代的雜芳基烷基；
(11)雜芳基鏈烯基；
(12)被取代的雜芳基鏈烯基；
(13)雜芳基炔基；
(14)被取代的雜芳基炔基；
(15)芳烷基；
(16)被取代的芳烷基；
(17)鏈烯基；及
(18)被取代的鏈烯基；
其中所述被取代的R9基被一或更多個選自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)鹵素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)環(huán)烷基；
(10)芳基烷基；
(11)雜芳基；
(12)雜芳基烷基和
(13)
其中R14獨立地選自下列之中H，烷基；芳基，芳烷基，雜芳基和雜芳基烷基；
R9a選自下列之中烷基或芳烷基；
R10選自下列之中H；烷基；芳基或芳烷基；
R11選自下列之中
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)環(huán)烷基；
(6)被取代的環(huán)烷基；
(7)雜芳基；
(8)被取代的雜芳基；
(9)雜環(huán)烷基；及
(10)被取代的雜環(huán)烷基；
其中所述被取代的R11基具有1，2或3個選自下列之中的取代基
(1)-OH；
(2)鹵素及
(3)烷基；
R11a選自下列之中
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)環(huán)烷基；
(8)被取代的環(huán)烷基；
(9)雜芳基；
(10)被取代的雜芳基；
(11)雜環(huán)烷基；及
(12)被取代的雜環(huán)烷基；
其中所述被取代的R11a基具有1或更多個選自下列之中的取代基；
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)鹵素；
(5)烷基；
(6)環(huán)烷基；
(7)雜環(huán)烷基；
(8)芳烷基；
(9)雜芳基烷基；
(10)鏈烯基；及
(11)雜鏈烯基；
R12選自下列之中H，或烷基；
R15選自下列之中烷基或芳基；
R21，R22或R46獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基，
可任選被一或多個選自下列之中的取代基取代烷基，鹵素，CF3或OH；
(5)環(huán)烷基；
(6)被取代的環(huán)烷基；
可任選被1或更多個選自下列之中的取代基取代烷基，鹵素，CF3或OH；
(7)具有下式的雜芳基，
和
(8)具有下式的雜環(huán)烷基
其中R44選自下列之中
(1)-H，
(2)烷基；
(3)烷基羰基；
(4)烷氧基羰基
(5)鹵代烷基和
(6)-C(O)NH(R51)；
其中R21，R22或R46為具有上式的雜環(huán)烷基，環(huán)V為
和
R26選自下列之中
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷氧基；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27選自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基；及
(4)烷氧基；
R27a選自下列之中
(1)烷基；或
(2)烷氧基；
R30至R33獨立地選自下列之中
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基和
(6)芳烷基；
R50選自下列之中
(1)烷基；
(2)雜芳基；
(3)被取代的雜芳基和
(4)氨基；
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基獨立地選自下列之中烷基，鹵素；或-OH；
R50a選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基和
(3)氨基；
R51選自下列之中-H，或烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其具有下示
其中
X＝CH或N；
B當(dāng)該C-5與C-6之間可任選存在的鍵存在時為H，且在該C-5與C-6之間可任選存在的鍵不存在時每一B皆為H；
或具有下示結(jié)構(gòu)
其中
X＝CH或N；
A當(dāng)該C-5與C-6之間可任選存在的鍵存在時為H，且在該C-5與C-6之間可任選存在的鍵不存在時，每一A皆為H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
R1至R4各獨立地選自H或鹵素；
R5至R7為H；
a為N且剩余的b，c和d皆為碳，或a，b，c和d皆為碳；且
R8為基2.0或4.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其具有式(1.0A)，且其中
a為N且其余的b，c和d皆為碳，且
R1至R4各獨立地為H，Br或Cl。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中
(1)R11選自下列之中烷基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基，所述被取代的基被鹵素，烷基或氨基取代；
(2)R11a選自下列之中烷基，芳基，被取代的芳基，環(huán)烷基或被取代的環(huán)烷基，所述被取代的基被鹵素，-CN或CF3取代基取代
(3)R12，R21，和R22皆為H；且
(4)R46選自下列之中芳基，被取代的芳基，具有下式的雜芳基
和
或
具有下式的雜環(huán)烷基
其中，所述被取代的基被烷基，烷羰基或鹵代烷基取代；
(5)R44為H或-C(O)NH2；
(6)R8選自下列之中
(a)基2.0，其中R11為叔丁基或環(huán)己基；
(b)基3.0，其中R11為甲基或叔丁基；
(c)基4.0，其中R12為H且R11a選自下列之中叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或環(huán)己基；
(d)基5.0，其中R21和R22為H且R46選自下列之中
(1)具有下式的雜芳基
和
或
(2)具有下式的雜環(huán)烷基
且其中R44為-C(O)NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R8為基4.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A和B中有一個為H且另一個為R9。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R9選自下列之中
(1)式-(CH2)n-雜環(huán)烷基的雜環(huán)烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的雜環(huán)烷基的被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-雜芳基的雜芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的雜芳基的被取代的雜芳基烷基；其中n為1，2或3且所述被取代的R9基的取代基各獨立地選自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)鹵素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)芳烷基；
(10)雜芳基；和
(11)雜芳基烷基；
其中，R14選自下列之中H或烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R9為
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-嗎啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的嗎啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n為1，2或3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中在C-5與C-6之間的該可任選存在的鍵為存在且A為H且B為R9，或A為R9且B為H；或在C-5與C-6之間的該可任選存在的鍵為不存在且各A為H，一B為H且另一B為R9；或一個A為H，另一A為R9且各B皆為H；R1至R4獨立地為H或鹵素；R5至R7a為H；a為N且其余的b，c和d取代基為碳；X為N或CH且R8為基2.0或4.0。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R9選自下列之中
(1)雜芳基；
(2)被取代的雜芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)雜環(huán)烷基；
(8)被取代的雜環(huán)烷基；
(9)雜環(huán)烷基烷基；
(10)被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(11)雜芳基烷基；
(12)被取代的雜芳基烷基；
(13)鏈烯基；
(14)被取代的鏈烯基；
(15)雜芳基鏈烯基；
(16)被取代的雜芳基鏈烯基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自獨立地選自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)鹵素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)芳烷基；
(10)雜芳基；和
(11)雜芳基烷基；
其中R14獨立地選自H或烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R9選自下列之中
(1)式-(CH2)n-雜環(huán)烷基的雜環(huán)烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的雜環(huán)烷基的被取代的雜環(huán)烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-雜芳基的雜芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的雜芳基的被取代的雜芳基烷基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自獨立地選自下列之中
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)鹵素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)雜環(huán)烷基；
(9)芳烷基；
(10)雜芳基；及
(11)雜芳基烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R8為基4.0且其中R12為H且R11a選自下列之中
(1)烷基；
(2)芳基；
(3)被取代的芳基；
(4)環(huán)烷基和
(5)被取代的環(huán)烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基選自下列之中
(1)鹵素；
(2)-CN或
(3)-CF3。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R9為
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-嗎啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的嗎啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n為1，2或3。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中該可任選存在的鍵為存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R8為4.0且其中R12為H且R11a選自下列之中
(1)烷基；
(2)芳基；
(3)被取代的芳基；
(4)環(huán)烷基，及
(5)被取代的環(huán)烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基選自下列之中
(1)鹵素；
(2)氰基，及
(3)CF3。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R8為4.0，R12為H且R11a為被取代的苯基且其中所述被取代的基的取代基選自下列之中
(1)-CN或
(3)CF3。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中該可任選存在的鍵為不存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它選自實施例1-505中的任何一個。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自
22.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
24.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
28.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為
29.一種藥物組合物，其包括有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述化合物，組合著藥學(xué)上可接受的載體。
30.一種用以抑制細(xì)胞異常性生長的方法，其包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中該受抑制的細(xì)胞為可表達(dá)經(jīng)活化ras致癌基因的腫瘤細(xì)胞。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中該受抑制的腫瘤細(xì)胞為胰腫瘤細(xì)胞，肺腫瘤細(xì)胞，髓細(xì)胞性白血病腫瘤細(xì)胞，甲狀腺濾泡腫瘤細(xì)胞，脊髓發(fā)育不良性腫瘤細(xì)胞，頭和頸腫瘤細(xì)胞，黑色素瘤腫瘤細(xì)胞，乳房腫瘤細(xì)胞，前列腺腫瘤細(xì)胞，卵巢腫瘤細(xì)胞，膀胱腫瘤細(xì)胞，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞或結(jié)腸腫瘤細(xì)胞。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中該細(xì)胞異常性生長的抑制是通過抑制ras法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶而發(fā)生的。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中該抑制為抑制其中因Ras基因以外的基因發(fā)生致癌性突變的結(jié)果使Ras蛋白質(zhì)受活化的腫瘤細(xì)胞。
35.一種治療有治療增生性疾病需要的病人的增生性疾病的方法，所述治療包括同時或順序施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項所述化合物，組合著有效量的至少一種化學(xué)治療劑及/或輻射。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中該增生性疾病選自下列之中肺癌，胰癌，結(jié)腸癌，髓細(xì)胞性白血病，黑色素瘤，甲狀腺濾泡癌，頭和頸癌，卵巢癌，膀胱癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，骨髓異常增生綜合征，乳房癌及前列腺癌。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中該增生性疾病選自下列之中肺癌，頭和頸癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓細(xì)胞性白血病。
38.根據(jù)權(quán)利要求35至37之任一項的方法，其中該化學(xué)治療劑為選自下列之中的抗腫瘤劑尿嘧啶芥，氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，馬利蘭，卡氮芥，環(huán)己亞硝脲，鏈脲霉素，達(dá)卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，Pentostatine，吉西他濱，長春花堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔紅霉素，紫杉醇(Taxol)，光輝霉素，Deoxycoformycin，絲裂霉素-C，L-門冬酰胺酶，干擾素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟羥甲睪酮，丙酸甲雄烷酮，睪內(nèi)酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲潑尼龍，甲基睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀，甲羥孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，性瑞林，順氯氨鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽酯，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺。
39.根據(jù)權(quán)利要求35至37之任一項的方法，其中該化學(xué)治療劑是選自下列之中的微管影響劑別秋水仙堿，Halichondrin B，秋水仙堿，秋水仙堿衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙堿，三苯甲基半胱氨酸，硫酸長春堿，硫酸長春新堿，epothilone A，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯噠唑和MAP4。
40.根據(jù)權(quán)利要求35至37之任一項的方法，其中該化學(xué)治療劑選自下列之中吉西他濱，順氯氨鉑，卡鉑，Taxotere，紫杉醇，和紫杉醇衍生物。
41.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自下列之中
42.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所治療的增生性疾病選自肺癌，胰癌，前列腺癌和髓細(xì)胞性白血病之中；該化學(xué)治療劑為選自下列之中的抗腫瘤劑尿嘧啶芥，氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，馬利蘭，卡氮芥，環(huán)己亞硝脲，鏈脲霉素，達(dá)卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，Pentostatine，吉西他濱，長春花堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔紅霉素，紫杉醇(Taxol)，光輝霉素，Deoxycoformycin，絲裂霉素-C，L-門冬酰胺酶，干擾素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟羥甲睪酮，丙酸甲雄烷酮，睪內(nèi)酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲潑尼龍，甲基睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀，甲羥孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，goserelin，順氯氨鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺及/或選自下列之中的微管影響劑別秋水仙堿，Halichondrin B，秋水仙堿，秋水仙堿衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙堿，三苯甲基半胱氨酸，硫酸長春堿，硫酸長春新堿，epothilone A，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯噠唑和MAP4且所述根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自下列之中
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該微管影響劑為紫杉醇，紫杉醇衍生物或Taxotere。
44.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該抗腫瘤劑選自下列之中環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，長春新堿，順氯氨鉑，卡鉑和吉西他濱。
45.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該抗腫瘤劑選自下列之中順氯氨鉑，卡鉑和吉西他濱。
46.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該要治療的增生性疾病選自肺癌，頭和頸癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌與髓細(xì)胞性白血病；該化學(xué)治療劑為選自順氯氨鉑，卡鉑和吉西他濱之中的抗腫瘤藥及/或選自紫杉醇和Taxotere之中的微管影響劑且該根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自下列之中
和
47.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中該要治療的增生性疾病為肺癌，且該化學(xué)治療劑為吉西他濱和順氯氨鉑。
48.一種治療有治療增生性疾病的需要的病人的增生性疾病的方法，所述治療包括同時或順序施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，組合著有效量的至少一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，其中該要治療的增生性疾病選自下列之中肺癌，胰癌，結(jié)腸癌，髓細(xì)胞性白血病，黑色素瘤，甲狀腺濾泡癌，頭和頸癌，卵巢癌，膀胱癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，骨髓異常增生綜合征，乳房癌及前列腺癌。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑選自下列之中bcr/abl激酶抑制劑，表皮生長因子受體抑制劑及her-2/neu受體抑制劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑選自下列之中bcr/abl激酶抑制劑Gleevec，表皮生長因子受體抑制劑，Iressa，OSI-774，Imclone C225，和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受體抑制劑Herceptin。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中該要治療的增生性疾病選自下列之中肺癌，頭和頸癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓細(xì)胞性白血??；該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑選自下列之中Gleevec，Iressa，OSI-774，Imclone C225，Abgenix ABX-EGF和Herceptin且該根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自下列之中
53.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項的化合物用以制造藥物的用途；及至少一種化學(xué)治療劑用以制造藥物的用途，其中所述藥物組合用于治療增生性疾病。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的用途，其中該化學(xué)治療劑為選自下列之中的抗腫瘤劑尿嘧啶芥，氮芥，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，馬利蘭，卡氮芥，環(huán)己亞硝脲，鏈脲霉素，達(dá)卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巰基嘌呤，6-硫代鳥嘌呤，磷酸氟達(dá)拉濱，Pentostatine，吉西他濱，長春花堿，長春新堿，長春地辛，博來霉素，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔紅霉素，紫杉醇(Taxol)，光輝霉素，Deoxycoformycin，絲裂霉素-C，L-門冬酰胺酶，干擾素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睪酮，潑尼松，氟羥甲睪酮，丙酸甲雄烷酮，睪內(nèi)酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲潑尼龍，甲基睪酮，潑尼松龍，曲安西龍，氯烯雌醚，羥孕酮，氨魯米特，雌莫司汀，甲羥孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，goserelin，順氯氨鉑，卡鉑，羥基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，Navelbene，CPT-11，Anastrazole，Letrazole，Capecitabine，Reloxafine，Droloxafine，和六甲基三聚氰胺。
55.根據(jù)權(quán)利要求53的用途，其中該化學(xué)治療劑是選自下列之中的微管影響劑別秋水仙堿，Halichondrin B，秋水仙堿，秋水仙堿衍生物，dolastatin 10，美坦生，rhizoxin，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙堿，三苯甲基半胱氨酸，硫酸長春堿，硫酸長春新堿，epothiloneA，epothilone，discodermolide，雌氮芥，噻氨酯噠唑和MAP4。
56.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項的化合物用以制造藥物的用途；及至少一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑用以制造藥物的用途，其中所述藥物組合用來治療增生性疾病。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的化合物，其中該信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑選自下列之中bcr/abl抑制劑Gleevec，表皮生長因子受體抑制劑，Iressa，OSI-774，Imclone C225和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受體抑制劑Herceptin。
58.根據(jù)權(quán)利要求53至57的用途，其中該根據(jù)權(quán)利要求1的化合物選自下列之中
59.根據(jù)權(quán)利要求53至58的用途，其中該要治療的增生性疾病選自下列之中肺癌，頭和頸癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌及髓細(xì)胞性白血病。
全文摘要
本發(fā)明公開了新穎的式(1.0)所表示的三環(huán)化合物，其前體藥物，或該化合物或該前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，它們可用來抑制法呢基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶。此外也公開了含有此類化合物的藥物組合物，其制備以及使用它們來治療增生性疾病如癌癥的方法。
文檔編號A61K45/00GK1471524SQ0181812
公開日2004年1月28日 申請日期2001年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月30日
發(fā)明者F·G·恩喬羅格, B·維布爾班, A·B·庫珀, T·古茲, D·F·拉尼, K·P·米諾爾, R·J·多爾, V·M·吉里亞瓦拉班, B·桑塔納姆, P·A·平托, H·Y·朱, K·M·凱爾蒂卡, C·S·阿瓦雷斯, J·J·巴爾德溫, 李革, 黃嘉瑜, R·A·詹姆斯, R·W·比肖普, J·王, J·A·德賽, F G 恩喬羅格, 凱爾蒂卡, 吉里亞瓦拉班, 多爾, 巴爾德溫, 平托, 庫珀, 德賽, 拉尼, 朱, 比肖普, 米諾爾, 級, 詹姆斯, 贍, 阿瓦雷斯 申請人:先靈公司, 法馬科皮亞公司