專利名稱：KahalalideF制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Kahalalide F--一種從食草類海洋生物，軟體動物紅色海天牛(Elysia rufescens)中分離的肽。
本發(fā)明背景kahalalide F是歐洲專利610078的主題。該專利披露了針對人類肺癌A-549和人類結(jié)腸癌HT-29的體外細(xì)胞培養(yǎng)物的活性。
例如，有關(guān)kahalide F的更多的信息可以參見以下文獻(xiàn)kahalalide F的絕對立體化學(xué)。Goetz，Gilles；Yoshida，WesleyY.；Scheuer，Paul J.Dep.Chemistry，Univ.Hawaii，Honolulu，HI，USA.Tetrahedron(1999)，55(25)，7739-7746。.Tetrahedron(1999)，55(40)，11957。
kahalalides來自海洋軟體動物紅色海天牛及其藻類食物羽藻(Bryopsissp.)的生物活性肽。Hamann，Mark T.；Otto，CliftonS.；Scheuer，Paul J.；Dunbar，D.Chuck.化學(xué)系，University ofHawaii of Manoa，Honolulu，HI，USA.J.Org.Chem.(1996)，61(19)，6594-6600..J.Org.Chem.(1998)，63(14)，4856。
水生環(huán)境抗瘧疾藥劑原型的來源。E1 Sayed，Khalid A.；Dunnbar，D.Charles；Goins，D.Keith；Cordova，Cindy R.；Perry，Tony L.；Wesson，Keena J.；Sanders，Sharon C.；Janus，ScottA.；Hamann，Mark T.天然產(chǎn)物開發(fā)中心，University Mississippi，Unversity，MS，USA，J.Na t.Toxins(1996)，5(2)，261-285.
作用于細(xì)胞溶酶體的抗腫瘤化合物kahalalide F。Garcia-Rocha，Mar；Bonay，Pedro；Avila，Jesus.28049-Madrid，Spain.Cancer Lett.(Shannon，Irel.)(1996)，99(1)，43-50。
kahalalide F來自楯舌類軟體動物紅色海天牛和綠藻羽藻的生物活性縮肽(depsipeptide)。Hamann，Mark T.；Scheuer，Paul J.Dep.Chem.，Univ.Hawaii，Honolulu，HI，USA.J.Am.Chem.Soc.(1993)，115(13)，5825-6。
本發(fā)明概述我們提供了kahalalide F的新的制劑和新的用途。
優(yōu)選實(shí)施方案非離子型表面活性劑和有機(jī)酸的組合，適合與填充劑一起使用，用于提供適合重構(gòu)的冷凍干燥形式的kahalalide F。重構(gòu)優(yōu)選是用乳化增溶劑鏈烷醇和水的混合物進(jìn)行的。
所述冷凍干燥的組合物優(yōu)選主要包括填充劑，如至少90％或至少95％的填充劑。填充劑的例子是眾所周知的，并且包括蔗糖和甘露糖醇?？梢允褂闷渌畛鋭?br> 用于所述冷凍干燥組合物中的非離子型表面活性劑優(yōu)選是脫水山梨糖醇酯，更優(yōu)選聚乙烯脫水山梨糖醇酯，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇鏈烷酸酯，特別是聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯，例如，polysorbate80。所述非離子型表面活性劑通常占所述組合物的幾個(gè)百分點(diǎn)，如占所述組合物的0-5％，例如占所述組合物的2-3％。
所述冷凍干燥組合物中的有機(jī)酸通常是脂族酸，優(yōu)選羥基羧酸，更優(yōu)選羥基多羧酸，特別是檸檬酸。所述有機(jī)酸通常占所述組合物的幾個(gè)百分點(diǎn)，如占所述組合物的0-5％，例如占所述組合物的2-3％。
所述冷凍干燥組合物中kahalalide F的含量通常低于該混合物的1％，或者通常低于0.1％。合適的用量在50-200微克范圍內(nèi)，例如，每100毫克組合物大約100微克。
用于所述重構(gòu)藥劑的乳化增溶劑優(yōu)選包括聚乙二醇酯，特別是脂肪酸的酯，更優(yōu)選PEG油酸酯，如PEG-35油酸酯。所述乳化增溶劑宜占所述重構(gòu)藥劑的0-10％，通常為大約3-7％，例如大約5％。所述鏈烷醇通常是乙醇，并且以占重構(gòu)藥劑的0-10％為宜，通常為大約3-7％，例如大約5％。所述重構(gòu)藥劑的其余部分是水，并且提供了適合靜脈內(nèi)注射的重構(gòu)溶液。
用0.9％的鹽水制備的重構(gòu)溶液的進(jìn)一步的稀釋液可能適合kahalalide F的輸注。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述冷凍干燥的組合物含有100微克kahalalide F；75-125毫克，特別是100毫克填充劑，1-3毫克，特別是大約2毫克酸；以及1-3毫克，特別是大約2毫克非離子型表面活性劑。
所述優(yōu)選的重構(gòu)藥劑含有2-7％，例如大約5％乳化增溶劑，2-7％，例如大約5％醇；以及，其余部分是水。
本發(fā)明還提供了包括分別裝有冷凍干燥的組合物和重構(gòu)藥劑的獨(dú)立的容器的試劑盒。還提供了重構(gòu)方法。
本發(fā)明還提供了治療患有癌癥的任何哺乳動物，特別是人類的方法，該方法包括給所述患病個(gè)體服用治療有效量的、通過重構(gòu)本發(fā)明的冷凍干燥組合物制備的藥用組合物。本發(fā)明特別適用于治療患有頑固性癌癥的患者，這種癌癥對其他治療沒有積極響應(yīng)。特別是，在業(yè)已嘗試過其他化療方法并且不起作用的時(shí)候就可以采用本發(fā)明的組合物。
在一種實(shí)施方案中，制備所述重構(gòu)溶液用于輸注，并且以高達(dá)大約20或25微克/毫升，通常高達(dá)15微克/毫升的濃度用3個(gè)小時(shí)時(shí)間輸注使用。合適的輸注設(shè)備優(yōu)選包括玻璃容器，而不是聚乙烯容器。輸注管優(yōu)選是硅氧烷的。
本發(fā)明的另一方面涉及kahalalide F的新的用途。特別是，我們預(yù)計(jì)可將其用于治療前列腺癌，特別是雄激素不依賴型前列腺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，并且用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤。kahalalide F還可用于抗脫分化的和間葉細(xì)胞軟骨肉瘤(chodrosarcomas)和骨肉瘤。由本發(fā)明所提供的新型重構(gòu)的制劑可用于該新用途，盡管其他組合物是可能的。
藥用組合物的例子包括具有合適組成的任何固體(片劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)，可以口服，局部使用或腸胃外使用，并且，它們可以含有純的化合物或與任何載體或其他具有藥理學(xué)活性的化合物組合。在通過腸胃外途徑服用時(shí)，所述組合物必須是無菌的。
本發(fā)明的化合物或組合物可以用任何合適的方法施用，如靜脈內(nèi)輸注，口服制劑，腹膜內(nèi)和靜脈內(nèi)施用。我們優(yōu)選使用長達(dá)24小時(shí)的輸注時(shí)間，并且更優(yōu)選使用2-12小時(shí)的輸注時(shí)間，最優(yōu)選使用2-6小時(shí)的輸注時(shí)間。特別理想的是短時(shí)間輸注，這樣能夠不必在醫(yī)院里停留過夜進(jìn)行治療。不過，如果必要的話，輸注時(shí)間可以為12-24小時(shí)或更長。能夠以合適的時(shí)間間隔例如2-4周輸注。在另一種用藥方案中，每3周連續(xù)施用kahalalide F 5天，每次大約1小時(shí)。還可以設(shè)計(jì)出其他不同的用藥方案。
含有本發(fā)明化合物的藥用組合物可以通過脂質(zhì)體或納米球膠囊化輸送，以緩釋制劑形式或通過其他標(biāo)準(zhǔn)輸送方法輸送。
所述化合物的合適劑量可以根據(jù)具體制劑，使用模式，接受治療的特定部位、宿主和腫瘤而改變。還應(yīng)當(dāng)考慮其他因素，如年齡、體重、性別、飲食、服用時(shí)間、排泄速度、宿主狀態(tài)、藥物組合、反應(yīng)敏感性和疾病的嚴(yán)重程度。給藥可以在最大耐受劑量內(nèi)連續(xù)進(jìn)行或定期進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物和組合物可以與其他藥物一起使用，以提供聯(lián)合治療。其他藥物可以作為所述同一組合物的組成部分，或者作為獨(dú)立的組合物提供，用于在同一時(shí)間或不同時(shí)間服用。所述其他藥物的類型沒有特別限制，并且合適的候選藥物包括a)具有抗有絲分裂作用的藥物，特別是針對細(xì)胞骨架元素的藥物，包括微管調(diào)節(jié)劑，如taxane藥物(如紫杉醇、paclitaxel、taxotere、docetaxel)，podophylotoxins或yinca生物堿(長春新堿、長春堿)；b)抗代謝藥物，如5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他濱(gemcitabine)，嘌呤類似物，如噴司他丁，氨甲蝶呤)；c)烷基化劑，如氮芥(如環(huán)磷酰胺或異環(huán)磷酰胺)；d)針對DNA的藥物，如antracycline藥物阿霉素(adriamycin)，多柔比星(doxorubicin)，pharmorubicin或表柔比星(epirubicin)；e)針對拓?fù)洚悩?gòu)酶的藥物，如依托泊苷(etoposide)；f)激素和激素激動劑或拮抗劑，如雌激素，抗雌激素(他莫昔芬和相關(guān)的化合物)和雄激素，氟他胺，亮丙瑞林，戈舍瑞林(goserelin)，環(huán)丙孕酮(cyprotrone)或奧曲肽(octreotide)；g)針對腫瘤細(xì)胞中信息傳導(dǎo)的藥物，包括抗體衍生物，如herceptin；
h)烷基化藥物，如鉑類藥物(順鉑、卡鉑(carbonplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、paraplatin)或亞硝基脲；i)能有效影響腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物，如間質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；j)基因治療和反義藥劑；k)抗體治療劑；1)來自海洋的其他生物活性化合物，特別是didemnins，如aplidine，或ecteinascidins，如Et743。
本發(fā)明的實(shí)施例在下面的實(shí)施例中將披露支持本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)工作。
例1kahalalide F，KF的冷凍干燥的腸胃外藥用制劑的開發(fā)本研究的目的是開發(fā)一種KF的穩(wěn)定的腸胃外用制劑，用于早期臨床研究。
方法。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法中，根據(jù)polysorbate80(P80；0.1-0.5％w/v)和一水合檸檬酸(CA；5-15mM)濃度的變化研究KF的溶解度和穩(wěn)定性。在+5℃和+30℃下，在黑暗中研究含有結(jié)晶(甘露糖醇)或非結(jié)晶(蔗糖)填充劑的KF冷凍干燥制品的穩(wěn)定性。通過紅外線(IR)光譜分析和示差掃描熱值分析，鑒定冷凍干燥產(chǎn)品。在重構(gòu)KP冷凍產(chǎn)品并進(jìn)一步用輸注流體稀釋之后進(jìn)行回收研究，以便選擇最佳重構(gòu)媒介物。
結(jié)果。發(fā)現(xiàn)P80和CA的組合是溶解KF所必需的。隨著P80和CA濃度的提高，冷凍干燥產(chǎn)品的穩(wěn)定性顯著降低，以P80濃度為主要影響因子。選擇0.1％w/vP80和5mM CA的組合作進(jìn)一步的研究。與含有甘露糖醇的產(chǎn)品相比，含有蔗糖作為填充劑的冷凍干燥產(chǎn)品更穩(wěn)定。測定基于蔗糖的產(chǎn)品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為+46℃。通過IR分析證實(shí)了這種產(chǎn)品的非晶狀態(tài)。由Cremophor EL乙醇和水組成的用于注射的溶液(5/5/90％v/v/v CEW)在重構(gòu)之后將KF保持在溶液中，并且用0.9％氯化鈉(生理鹽水)進(jìn)一步稀釋到0.5微克/毫升)。
結(jié)論。提供了一種穩(wěn)定的冷凍干燥制劑，它包括100微克kahalalide F，100毫克蔗糖，2.1毫克CA和2毫克P80，用由5/5/90％v/v/v CEW組成的媒介物重構(gòu)，并且用生理鹽水進(jìn)一步稀釋。
例2kahalalide F在輸注裝置中的相容性和穩(wěn)定性kahalalide F是作為冷凍干燥的產(chǎn)品進(jìn)行藥物學(xué)配制的，每個(gè)劑量單位含有50-150微克活性物質(zhì)。在靜脈內(nèi)注射使用之前，用由Cremophor EL、無水乙醇和水組成的溶液進(jìn)行重構(gòu)(CEW，5/5/90％v/v/v)用于注射，用0.9％w/v氯化鈉溶液進(jìn)一步稀釋用于輸注。本研究的目的是在開始臨床實(shí)驗(yàn)之前，研究kahalalide F與不同輸注系統(tǒng)的相容性和穩(wěn)定性。由于Cremophor EL在輸注溶液中的存在，會出現(xiàn)鄰苯二甲酸二乙基己酯(diethylhexlphthalate)從聚氯乙烯輸注容器(PVC，Add-a-Flex)中浸出。在使用由低密度聚乙烯組成的輸注容器(LD-PE，Miniflac)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了由于與接觸表面的吸附而導(dǎo)致的kahalalide F的損失。我們認(rèn)為kahalalide F必須以0.5-14.7微克/毫升的濃度用3小時(shí)的輸注時(shí)間施用，使用由玻璃容器和硅氧烷管組成的給藥裝置。用5/5/90％v/v/v CEW重構(gòu)的用于輸注的kahalalide F 150微克瓶裝粉末在室溫下(+20-25℃)，在環(huán)境光照條件下，在原始容器中至少能穩(wěn)定存在24小時(shí)。在制備之后，保存在玻璃輸注容器中的輸注溶液在室溫下(+20-25℃，遮光)或在冷藏條件下(+2-8℃，遮光)下至少能穩(wěn)定保存5天。
例3kahalalide F的體外安全性毒理學(xué)我們業(yè)已評估了kahalalide F--來自夏威宜軟體動物紅色海天牛的化合物的潛在毒性，發(fā)現(xiàn)該化合物對前列腺和neu-1(Hcr2過表達(dá))乳腺腫瘤細(xì)胞具有有效的化學(xué)毒性作用。
在體外細(xì)胞毒性測定中，使用CellTiter96(MTS，Promega)，kahalalide F表現(xiàn)出對心肌(H9C2(2-1))或骨骼肌(L8)細(xì)胞具有很小的毒性(分別為LD50＝5mM，0.6mM)。相反，kahalalide F對肝臟(AML-12)具有細(xì)胞毒性，并且對腎臟(NRX-52E)細(xì)胞具有細(xì)胞毒性(分別為LD50＝0.17μM，1.6μM)，并且對骨髓干細(xì)胞具有中等毒性(FDC-P1，LD50＝14μM)。以上結(jié)果與體內(nèi)毒性結(jié)果十分吻合。
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，這種藥物在我們的測定系統(tǒng)中在高濃度下具有神經(jīng)毒性，并且這一結(jié)果與超過最大耐受劑量(MTD)時(shí)動物所表現(xiàn)出的神經(jīng)毒性結(jié)果十分吻合。使用熒光生活力染色(fluorescentviability stain)(乙錠均二聚體和calccin AM，分子探針)，同時(shí)結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)，我們確定大約10μM的kahalalide F對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)神經(jīng)元(神經(jīng)絲陽性)有毒性，不過，不損害脊索中的星狀細(xì)胞(神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白陽性)以及感覺(物質(zhì)P表達(dá))和運(yùn)動原(膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性)神經(jīng)元。
我們認(rèn)為，kahalalide F是有希望的用于治療前列腺癌的藥物，因?yàn)樵贛TD水平或低于該水平下，其神經(jīng)毒性較低。另外，初步結(jié)果表明，kahalalide F可以證明如果可以輸送的話，是用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤的理想藥物，因?yàn)槠渚哂蠧NS神經(jīng)元選擇性。
例4kahalalide F的選擇性抗腫瘤活性kahalalide F是一種溶菌酶毒劑，它對激素不依賴型前列腺癌，neu+(Her2過表達(dá))乳腺腫瘤細(xì)胞和成神經(jīng)細(xì)胞瘤具有體外選擇性。進(jìn)一步的MoA包括erbB2的抑制和EGF受體的阻斷，以及TGF基因表達(dá)的抑制。用體內(nèi)模型進(jìn)行的臨床前實(shí)驗(yàn)業(yè)已證實(shí)了300微克/kg BW的嚙齒類MTD的激素非依賴型前列腺腫瘤(PC-3和DU-145)的選擇性和敏感性。體外抗增殖研究證實(shí)了某些前列腺腫瘤之間的相等的IC50活性(0.27μM PC-3，0.25μM DU-145，0.73μM T-10，0.24μM DHM和0.19μM RB)，但是對激素敏感型LnCAP無活性。其他研究證實(shí)了選擇性但是對neu+乳腺腫瘤細(xì)胞的稍弱一些的IC50活性(0.25μMSK-BR-3∶2μM BT-474)，以及對成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系的活性(1μMBE(2)C)。在體外接觸研究中，證實(shí)了KF不是時(shí)間依賴型的。在大多數(shù)情況下，最少接觸1小時(shí)就像接觸48小時(shí)一樣有效。另外，細(xì)胞毒性的即刻和長期影響具有相同的藥效學(xué)，并且不會隨著治療的持續(xù)而加強(qiáng)。1期實(shí)驗(yàn)采用每周5天的用藥方案，在評估KF之后馬上開始，將它用作抗實(shí)體瘤的有效化療劑。
例5研究kahalalide F(PM92102)抗直接取自患者的人類腫瘤樣品的作用。
在體外研究中，業(yè)已證實(shí)了KF導(dǎo)致細(xì)胞膨脹并最終死亡的活性(Garcia-Rocha等，Can Letters 9943-50)。在本研究中，用KF處理新鮮的人類腫瘤樣品，通過人類腫瘤克隆測定確定其活性。用14天時(shí)間，用KF處理104份患者腫瘤樣品，連續(xù)使用0.01，0.1和1.0μM的濃度。在37℃下，在雙層軟瓊脂克隆系統(tǒng)中培養(yǎng)樣品，并且在第14天取出，進(jìn)行集落計(jì)數(shù)，比較在處理過的平板上形成的集落的數(shù)量，和未處理過的對照平板上形成的集落的數(shù)量，并且計(jì)算在每一種濃度下存活的集落百分?jǐn)?shù)。正對照平板含有細(xì)胞毒劑原釩酸鈉(200微克/毫升)，在所述樣品中，大約30％可以用合適的負(fù)對照和正對照進(jìn)行評估。在0.01，0.1和1.0μg/M的濃度下，所述樣品分別出現(xiàn)了16％(5/31)，19％(6/31)，和81％(25/31)的體外反應(yīng)(表現(xiàn)為50％存活率的抑制反應(yīng))。在濃度和對KF的反應(yīng)之間存在正相關(guān)，在測試過的較高濃度下具有顯著反應(yīng)(81％)(1.0＞0.1＞0.01)。在乳腺(100％)，結(jié)腸(75％)，非小細(xì)胞肺(100％)和卵巢癌樣品(91％)中出現(xiàn)了顯著反應(yīng)。KF是一種有希望的抗癌藥物，多種腫瘤對它有反應(yīng)。
例6在患有晚期雄激素難治的(androgen refractory)前列腺癌的患者中對kahalalide F進(jìn)行1期和藥物動力學(xué)研究KF在包括乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌，特別是前列腺癌在內(nèi)的各種實(shí)體瘤模型中具有體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。根據(jù)其選擇性，目前進(jìn)一步將KF作為抗雄激素不依賴型前列腺腫瘤的潛在抗癌藥物開發(fā)。
目的在本I期臨床和藥物動力學(xué)(PK)研究中，研究了毒性特征PK和KF的抗腫瘤活性。
方法每3周連續(xù)5天每天用1小時(shí)給晚期或轉(zhuǎn)移性雄激素難治的前列腺癌患者靜脈內(nèi)輸注施用KF。根據(jù)在小鼠上確定的MTD值，選擇20微克/m2/天的起始劑量，該劑量相當(dāng)于100微克/m2的總劑量。在第一階段在血漿中測定KF的PK。通過LC-MS/MS進(jìn)行KF的生物分析。在本研究期間還評估了每位患者的LDH，AF，特別是PSA含量，以便確定KF的活性。
結(jié)果和討論目前，對7位患者進(jìn)行了登記。這些患者的平均年齡為66歲(在54-75歲之間)。每種劑量水平一個(gè)患者，20，40，60，80和160微克/m2/天。由于轉(zhuǎn)氨酶升高，4位患者采用本劑量水平，320微克/m2/天。本研究的第一位患者重復(fù)使用該劑量水平。所出現(xiàn)的副作用是可以迅速恢復(fù)的中度頭痛、疲勞、疼痛和局部水腫。迄今為止唯一的與藥物相關(guān)的毒性是可迅速恢復(fù)的CTC三級ASAT，它出現(xiàn)在320微克/m2/天的水平上。在整個(gè)劑量范圍內(nèi)，PK揭示了劑量和AUC之間的線性相關(guān)?？偟难獫{清除速度為267毫升/分鐘(±115)，并且在所述患者中靜脈注射的KF的最終半衰期為0.46小時(shí)(±0.13)。在目前劑量水平上(35-50納克/毫升)所達(dá)到的最大血漿濃度在clonogenic腫瘤測定中對前列腺癌非常有效(從15納克/毫升開始有活性)。對目前為止，該方案是有相當(dāng)好的耐受性的。一位患者出現(xiàn)了與臨床改善(痛苦緩解)相關(guān)的PSA水平的顯著降低(大于50％)。另兩位患者出現(xiàn)了PSA的少量降低，有一位患者在經(jīng)過兩輪之后仍然繼續(xù)降低。目前還沒有達(dá)到最大耐受劑量，而本研究也在繼續(xù)。
例7kahalalide F對脫分化的和間葉軟骨肉瘤，CHSAs和骨肉瘤，OSAs，以及肝細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。它不能顯著抑制CHSA和OSA細(xì)胞的生長，并且即使只短暫接觸細(xì)胞10分鐘時(shí)間也能誘導(dǎo)細(xì)胞毒性作用。
權(quán)利要求
1.一種kahalalide F制劑，包括kahalalide F，非離子型表面活性劑，有機(jī)酸和填充劑的冷凍干燥混合物。
2.一種試劑盒，包括權(quán)利要求1的制劑，以及指導(dǎo)用由乳化增溶劑，鏈烷醇和水的混合物的重構(gòu)溶液進(jìn)行稀釋的說明書。
3.如權(quán)利要求2的試劑盒，還增加了所述重構(gòu)溶液。
4.一種用權(quán)利要求1的制劑或權(quán)利要求2或3的試劑盒制備的重構(gòu)溶液。
5.如權(quán)利要求4的重構(gòu)溶液，它是由乳化增溶劑，鏈烷醇和水的混合物的重構(gòu)溶液重構(gòu)的。
6.一種稀釋過的重構(gòu)溶液，含有權(quán)利要求4或5的重構(gòu)溶液，它是用0.9％的鹽水稀釋到適合kahalalide F輸注的濃度。
7.將權(quán)利要求6的稀釋過的重構(gòu)溶液用于治療癌癥的用途。
8.將kahalalide F用于抗前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌，用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤，或抗脫分化或間葉軟骨肉瘤或骨肉瘤的用途。
9.如權(quán)利要求7或8的用途，其中，所述kahalalide F是通過輸注使用的，每3周連續(xù)使用5天，每次輸注1小時(shí)。
10.如權(quán)利要求7、8或9的用途，其中，所述kahalalide F是與另外的藥物組合使用的。
11.如權(quán)利要求7-10中任意一項(xiàng)的用途，其中，所述kahalalideF被用于頑固型患者。
全文摘要
提供了kahalalide F的新的制劑和新的用途。
文檔編號A61P35/00GK1568192SQ01818271
公開日2005年1月19日 申請日期2001年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月31日
發(fā)明者G·T·費(fèi)爾克洛思, B·紐延, S·韋曼 申請人:法馬馬有限公司