專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及3-羥基-3-甲基戊二酸單酰CoA(以下簡稱為HMG-CoA)還原酶抑制劑的藥物組合物。
另外，本發(fā)明還涉及預(yù)防或治療動脈硬化或黃瘤(特別是動脈硬化)的方法，包括將N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥理有效量同時給予或者間隔時間分別給予恒溫動物(特別是人)。
背景技術(shù)：
隨著飲食的歐美化和人口的高齡化等，粥樣動脈硬化不斷增加。粥樣動脈硬化是心肌梗塞和腦梗塞、腦溢血等的主要原因，因此一直在尋求其有效的預(yù)防方法和治療方法。作為引起粥樣動脈硬化的危險因素，除高脂血(特別是高膽固醇血病)以外，還可以例舉高血壓、基于胰島素抗性的糖代謝異常。另外，這些危險因素作為并發(fā)癥(綜合癥X)發(fā)病的情況較多，認為病因相互關(guān)聯(lián)〔Diabetes，第37卷，第1595頁(1988年)〕。
為了預(yù)防或治療粥樣動脈硬化，迄今為止不斷進行了抑制高脂血、高血壓或胰島素抗性等各種危險因素的嘗試。但是，已知普伐他汀等HMG-CoA還原酶抑制劑雖然能夠改善高脂血，結(jié)果發(fā)揮粥樣動脈硬化的抑制效果，但對于嚴重的高脂血或動脈硬化患者來說，單一藥物的效果并不能說很充分〔Biochim.Biophys.Acta，第960卷，第294頁(1988年)〕。因此，還需要更新型作用的藥物和療法。
另外，對于高脂血和動脈硬化，已知將2種以上具有降脂作用的藥物聯(lián)合用藥是有效的〔The Washington Manual of MedicalTherapeutics，第29版，Department of Medicine，WashingtonUniversity School of Medicine(1998年)〕。另外，還指出了將新型作用機理的降脂藥和現(xiàn)有藥物聯(lián)合用藥的有效性〔Diabete&Metabolisme(Paris)，第21卷，第139頁(1995年)〕。例如在WO97/16184號公報中具體公開了將2，6-二(1-甲基乙基)苯基〔〔2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基〕乙?；嘲被撬狨ヒ约癮torvastatin聯(lián)合用藥的藥物組合物。
但是，哪種藥物與HMG-CoA還原酶抑制劑組合真正有效，并且能夠成為安全的降脂藥或者動脈硬化的預(yù)防藥或治療藥，依然存在很多不明之處。另外，由于有的藥物毒性強〔例如，Drugs of the Future，第25卷，第171頁(2000年)〕，認為回避其毒性在與其它藥物的聯(lián)合用藥治療方法中很重要，亦即，認為最重要的是選擇哪種藥物。
發(fā)明公開本發(fā)明人等鑒于預(yù)防和治療動脈硬化的重要性，反復(fù)進行了各種研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過聯(lián)合使用N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑，可以提高降脂作用、對于大動脈的動脈硬化的發(fā)展抑制效果、對于在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃瘤的發(fā)病抑制效果，而且毒性弱，因此作為動脈硬化或黃瘤(特別是動脈硬化)的預(yù)防藥或治療藥(特別是治療藥)有用，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物(優(yōu)選用于預(yù)防或治療動脈硬化或者黃瘤的藥物組合物)。
另外，本發(fā)明的另一目的在于提供一種預(yù)防或治療動脈硬化或者黃瘤的方法，包括將N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥理有效量同時給予或者間隔時間分別給予恒溫動物(特別是人)。
本發(fā)明的藥物組合物的有效成分是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑。
在本發(fā)明的藥物組合物中，N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺是記載于WO97/12860號(EP0866059、USP6063806)的實施例4中具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物。 本發(fā)明藥物組合物的有效成分之一HMG-CoA還原酶抑制劑本來作為高脂血的治療劑使用，來源于微生物的天然物質(zhì)、由其衍生的半合成物質(zhì)以及全合成化合物均包括在內(nèi)，例如可以是特開昭57-2240號(USP4346227)記載的(+)-(3R，5R)-3，5-二羥基-7-〔(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羥基-2-甲基-8-〔(S)-2-甲基丁酰氧基〕-1，2，6，7，8，8a-六氫-1-萘基〕庚酸(以下簡稱為普伐他汀，Pravastatin)、特開昭57-163374號(USP4231938)記載的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基(S)-2-甲基丁酸酯(以下簡稱為洛伐他汀，Lovastatin)、特開昭56-122375號(USP4444784)記載的(+)-(1S，3R，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-〔2-〔(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基〕乙基〕-1-萘基2，2-二甲基丁酸酯(以下簡稱為辛伐他汀，Simvastatin)、特表昭60-500015號(USP4739073)記載的(±)(3R*，5S*，6E)-7-〔3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸(以下簡稱為氟伐他汀，F(xiàn)luvastatin)、特開平1-216974號(USP5006530)記載的(3R，5S，6E)-7-〔4-(4-氟苯基)-2，6-二(1-甲基乙基)-5-甲氧基甲基吡啶-3-基〕-3，5-二羥基-6-庚烯酸(以下簡稱為Rivastatin)、特開平3-58967號(USP5273995)記載的(3R，5S)-7-〔2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-苯基氨基羰基-1H-吡咯-1-基〕-3，5-二羥基庚酸(以下簡稱為Atorvastatin)、特開平1-279866號(USP5854259和USP5856336)記載的(E)-3，5-二羥基-7-〔4’-(4”-氟苯基)-2’-環(huán)丙基-喹啉-3’-基〕-6-庚烯酸(以下簡稱為Pitavastatin)、或者特開平5-178841號(USP5260440)記載的(+)-(3R，5S)-7-〔4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?嘧啶-5-基〕-3，5-二羥基-6(E)-庚烯酸(以下簡稱為Rosuvastatin)等他汀(statin)化合物。另外，本發(fā)明藥物組合物的有效成分HMG-CoA還原酶抑制劑也包括記載了上述HMG-CoA還原酶抑制劑的公報中公開的其它HMG-CoA還原酶抑制劑。
作為這種HMG-CoA還原酶抑制劑，優(yōu)選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，更優(yōu)選普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，更優(yōu)選普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin，進一步優(yōu)選普伐他汀或Atorvastatin，特別優(yōu)選普伐他汀。
以下是HMG-CoA還原酶抑制劑的代表性物質(zhì)的平面結(jié)構(gòu)式。
辛伐他汀 氟伐他汀 Rivastatin Atorvastatin Rosuvastatin Pitava statin本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或HMG-CoA還原酶抑制劑可以根據(jù)需要按照常規(guī)方法制成鹽。例如，可以通過在溶劑中(例如可以是醚類、酯類或醇類，優(yōu)選醚類)，與相應(yīng)的酸在室溫下處理5分鐘至30分鐘，過濾收集析出的晶體，或者在減壓條件下蒸餾除去溶劑得到。作為這種鹽，例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}等磺酸鹽；富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等羧酸鹽；或者谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽等氨基酸鹽。
另外，本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或HMG-CoA還原酶抑制劑可以根據(jù)需要按照常規(guī)方法與堿進行處理，從而分別制成相應(yīng)的可藥用鹽。例如，可以通過在溶劑中(例如可以是醚類、酯類或醇類，優(yōu)選醚類)，與相應(yīng)的堿在室溫下處理5分鐘至30分鐘，過濾收集析出的晶體，或者在減壓條件下蒸餾除去溶劑得到。作為這種鹽，例如可以是鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽，鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽，叔辛胺鹽、二苯甲胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、胍鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N’-二苯甲基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽等胺鹽等有機鹽，優(yōu)選堿金屬鹽(特別是鈉鹽或鈣鹽)。
另外，本發(fā)明藥物組合物的有效成分HMG-CoA還原酶抑制劑中，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin或Pitavastatin包括其內(nèi)酯閉環(huán)體或其可藥用鹽(優(yōu)選鈉鹽或鈣鹽等)。
本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑存在各種幾何異構(gòu)體，或者在含有手性碳的場合存在立體異構(gòu)體，各種異構(gòu)體或者這些異構(gòu)體的混合物均包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑可以作為各種水合物存在，各種水合物或者這些水合物的混合物均包括在本發(fā)明中。
在本發(fā)明中，“同時”給藥只要是能夠在幾乎相同的時間給藥的給藥形態(tài)即可，并沒有特別的限定，優(yōu)選作為單一的組合物給藥。
在本發(fā)明中，“間隔時間分別”給藥只要是能夠在不同的時間分別給藥的給藥形態(tài)即可，并沒有特別的限定，例如首先給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽，接著在確定的時間后給予HMG-CoA還原酶抑制劑，或者首先給予HMG-CoA還原酶抑制劑，接著在確定的時間后給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，優(yōu)選例如下述藥物組合物，(1)HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin的藥物組合物，(2)HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin的藥物組合物，(3)HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin的藥物組合物，(4)HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀或Atorvastatin的藥物組合物，(5)HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀的藥物組合物，(6)HMG-CoA還原酶抑制劑為Atorvastatin的藥物組合物，更優(yōu)選例如下述藥物組合物，(7)用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，(8)如(7)所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，(9)如(7)所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin，(10)如(7)所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin，
(11)如(7)所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀或Atorvastatin，特別優(yōu)選例如下述藥物組合物，(12)如(7)所述的藥物組合物，用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽以及Atorvastatin，(13)如(7)所述的藥物組合物，用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽以及普伐他汀。
發(fā)明效果本發(fā)明的用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，對于大動脈的動脈硬化，具有優(yōu)良的發(fā)展抑制效果，對于在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃瘤，具有優(yōu)良的發(fā)病抑制效果，且毒性弱，因此作為針對恒溫動物(特別是人)的動脈硬化或黃瘤(特別是動脈硬化)的預(yù)防藥或治療藥(特別是治療藥)有用。
工業(yè)實用性本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽可以按照W097/12860(EP0866059、USP6063806)記載的方法容易地制備。
另外，本發(fā)明藥物組合物的有效成分HMG-CoA還原酶抑制劑可以按照特開昭57-2240號(USP4346227)、特開昭57-163374號(USP4231938)、特開昭56-122375號(USP4444784)、特表昭60-500015號(USP4739073)、特開平1-216974號(USP5006530)、特開平3-58967號(USP5273995)、特開平1-279866號(USP5854259和USP5856336)或特開平5-178841號(USP5260440)記載的方法容易地制備。
本發(fā)明的用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的藥物組合物，具有優(yōu)良的降脂作用，另外，對于大動脈的動脈硬化，具有優(yōu)良的發(fā)展抑制效果，對于在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃瘤，具有優(yōu)良的發(fā)病抑制效果，且毒性弱，因此作為動脈硬化或黃瘤(特別是動脈硬化)的預(yù)防藥或治療藥(特別是治療藥)有用。另外，本發(fā)明的N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑組合使用，與分別單獨給藥的場合相比，顯示優(yōu)良的效果。
本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑可以分別單獨配制成各自的單位給藥形態(tài)，或者混合在物理上配制成1個單位給藥形態(tài)。
使用本發(fā)明的藥物組合物作為上述疾病的預(yù)防藥或治療藥時，可以將本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑兩者本身，或者與適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)上允許的賦形劑、稀釋劑等混合，作為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等口服給藥，或者作為注射劑或栓劑等非口服給藥。
這些制劑可以使用賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；結(jié)晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；茁酶多糖等有機賦形劑；以及輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；硫酸鈣等硫酸鹽等無機賦形劑)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態(tài)二氧化硅；蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物)、粘合劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及與上述賦形劑同樣的化合物)、崩解劑(例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等化學(xué)修飾的淀粉、纖維素類)、乳化劑(例如膨潤土、蜂膠等膠態(tài)粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁等金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽離子表面活性劑；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑)、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫醋酸；以及山梨酸)、矯味劑(例如通常使用的甜味劑、酸味劑、香料等)、稀釋劑等添加劑，按照眾所周知的方法制備。
本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑的給藥量和給藥比例可以根據(jù)各藥物的活性、患者的癥狀、年齡、體重等各種條件改變。
其給藥量根據(jù)癥狀、年齡等不同，對于成人可以1日1次至6次，根據(jù)癥狀同時或間隔時間分別給藥，口服給藥時，分別為每次下限0.1mg(優(yōu)選0.5mg)、上限1000mg(優(yōu)選500mg)，非口服給藥時，分別為每次下限0.01mg(優(yōu)選0.05mg)、上限100mg(優(yōu)選50mg)。
另外，HMG-CoA還原酶抑制劑與作為本來的用途---抗高脂血劑的用量相比，本發(fā)明中預(yù)防或治療動脈硬化的用途的場合，其用量可以降低，另外，由于與N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽聯(lián)用產(chǎn)生的優(yōu)良效果，給藥量可以進一步降低。
另外，本發(fā)明藥物組合物的有效成分N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑的給藥量比例也可以大幅度改變，例如N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽與HMG-CoA還原酶抑制劑的給藥量比例，按重量比計，可以在1∶500至500∶1的范圍內(nèi)，優(yōu)選1∶100至100∶1，更優(yōu)選1∶10至10∶1，最優(yōu)選1∶5至5∶1。
特別是N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽與普伐他汀的給藥量比例，按重量比計，優(yōu)選為1∶2.5至2.5∶1，N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽與Atorvastatin的給藥量比例，按重量比計，優(yōu)選為1∶2.5至5∶1。
發(fā)明的最佳實施方式以下，例舉實施例和制劑例更詳細地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍并不限于此。
實施例1降脂作用實驗使用11周齡的雄性F1b倉鼠。動物在金屬籠中飼養(yǎng)，使之自由攝取含有0.05％膽固醇和10％椰子油的飼料以及水。藥物作為5％阿拉伯膠溶液中的懸濁液，1日1次，口服給藥7天。最終給藥后斷食17小時，在麻醉下采集血液。采用酶法測定血清脂質(zhì)。結(jié)果如表1所示。另外，表中VLDL表示極低密度脂蛋白，LDL表示低密度脂蛋白，HDL表示高密度脂蛋白，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽。表1膽固醇濃度 致動脈粥樣化TC VLDL+LDL HDL 指數(shù)對照 253.0189.4 63.6 3.0普伐他汀(3mg/kg) 244.0170.6 73.3 2.3化合物A(30mg/kg) 170.9109.0 62.0 1.8化合物A+普伐他汀 151.186.9 64.2 1.4(30mg/kg)+(3mg/kg)普伐他汀的單獨給藥組以及N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽的單獨給藥組分別使血清總膽固醇以及血清VLDL+LDL膽固醇降低，但將兩種藥物聯(lián)用，其效果進一步提高。另外，對于發(fā)展成動脈硬化的難易程度的指標(biāo)---致動脈粥樣化指數(shù)(VLDL+LDL膽固醇/HDL膽固醇)，普伐他汀的單獨給藥組以及N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽的單獨給藥組也分別使該值降低，但將兩種藥物聯(lián)用，其效果進一步提高。
實施例2對于高膽固醇飼料負荷兔的動脈硬化病變發(fā)展的作用用含有0.5％膽固醇、3％花生油和3％椰子油的飼料(RC-4，Oriental酵母工業(yè)株式會社，日本)飼養(yǎng)體重1.0～1.5kg的雄性新西蘭白兔(北山Labes株式會社，日本)合計10周。限制飼料的攝取，給予的飼料量每1只在最初的2周為40g，接著的4周為50g，最后4周為60g。負荷開始2周后，進行外科手術(shù)，在右大腿部的隱動脈至橫隔膜附近插入滅菌的尼龍絲，在右大腿動脈至腹部大動脈引起慢性內(nèi)皮損傷。尼龍絲在試驗期間的8周內(nèi)處于固定、保持在插入位置的狀態(tài)。在高膽固醇飼料負荷2周后以總膽固醇值為基礎(chǔ)將動物分組。在上述手術(shù)后，將HMG-CoA還原酶抑制劑以及ACAT抑制劑分別單獨給藥或者聯(lián)合給藥8周。
(i)動脈硬化病變面積為了進行形態(tài)學(xué)解析，用連接在計算機上的數(shù)碼相機(商標(biāo)名Coolpix 900，Canon株式會社)對實施了手術(shù)的右大腿動脈進行攝影。使用Photo-retouch軟件(商標(biāo)名Adobe Photoshop 5.0，AdobeSystems公司)以及NIH Imaging軟件(產(chǎn)品名Scionimage 1.61cMacOs，Scion公司)計算動脈硬化病變面積相對于大動脈內(nèi)腔表面積的比例，評價大動脈的動脈硬化程度。
(ii)細胞外脂質(zhì)靜脈注射戊巴比妥鈉(25mg/kg)將兔麻醉，在100mmHg的一定壓力下使用生理鹽水灌流。灌流后，將大動脈摘除，進行攝影。對于右大腿動脈，進行大動脈橫斷切片的病變解析。用Met hanol Carnoy固定液將右大腿動脈固定至少24小時以上。將檢體用石蠟包埋后，制作各5μm的切片。對于1個檢體，以80μm的間隔在4個部位切斷，對于每個斷面，各制作5張連續(xù)切片。使用各連續(xù)切片內(nèi)的1張，進行Elastica-Masson染色。使用連接在Leica制顯微鏡上的數(shù)碼相機(產(chǎn)品名Fujix CCD camera system HC-2500，富士寫真Film株式會社)，以2.5倍率對各切片進行攝影。為了研究病變部位的質(zhì)的變化，使用Adobe Photoshop 5.0，對各構(gòu)成成分的面積進行提取。進行了Elastica-Masson染色的切片中，將染成淡綠色的區(qū)域定義為細胞外基質(zhì)(ECM)，將白色區(qū)域的細胞外空泡或空隙定義為細胞外脂質(zhì)(ECD)。使用Adobe Photoshop 5.0和Scion image 1.61c MacOs，測定各切片的病變部位中的白色區(qū)域面積，計算出平均值。
結(jié)果如表2所示。表中的化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽。
表2動脈硬化病變面積 細胞外脂質(zhì)(mm2)率(％)對照 57.4 15.5普伐他汀(10mg/kg)58.3 16.6化合物A(5mg/kg) 45.8 10.7化合物A+普伐他汀 40.9 3.0(5mg/kg)+(10mg/kg)由上述結(jié)果可以確認化合物A一種藥物能夠減少大腿動脈的動脈硬化病變面積和細胞外脂質(zhì)，而普伐他汀一種藥物沒有作用，通過聯(lián)合給予兩種藥物，其作用協(xié)同增強。
制劑例1片劑將普伐他汀鈉鹽(10.0mg)、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽(30.0mg)、乳糖(408.0mg)、玉米淀粉(50.0mg)和硬脂酸鎂(2.0mg)混合，用壓片機壓片，制成1片500mg的片劑。該片劑根據(jù)需要可以實施包衣(優(yōu)選糖衣)。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivas tat in、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀或Atorvastatin。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為Atorvastatin。
8.一種藥物組合物，用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽以及HMG-CoA還原酶抑制劑。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Rivastatin、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
10.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、Atorvastatin、Rosuvastatin或Pitavastatin。
11.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀、Atorvastatin或Pitavastatin。
12.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，HMG-CoA還原酶抑制劑為普伐他汀或Atorvastatin。
13.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽以及Atorvastatin。
14.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，用于同時給予或者間隔時間分別給予N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氫吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸鹽以及普伐他汀。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于同時給予或者間隔時間分別給予N－(1－辛基－5－羧甲基－4，6－二甲基二氫吲哚－7－基)－2，2－二甲基丙酰胺或其可藥用鹽以及HMG－CoA還原酶抑制劑的藥物組合物。
文檔編號A61K31/505GK1473042SQ01818472
公開日2004年2月4日 申請日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月1日
發(fā)明者古濱孝文, 稻葉壽守, 守 申請人:三共株式會社