專(zhuān)利名稱(chēng)：治療性功能障礙的選擇性多巴胺d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的用途和用于治療性功能障礙的含有選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的組合物。
背景技術(shù)：
陰莖的弛緩和勃起由陰莖海綿體平滑肌的張力決定。所述肌張力在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平上受協(xié)調(diào)的綜合生物化學(xué)事件控制。交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)和軀體神經(jīng)通過(guò)神經(jīng)解剖學(xué)的聯(lián)系控制海綿體張力，所述神經(jīng)解剖學(xué)的聯(lián)系是下泌尿道神經(jīng)分布的重要組成部分。
陰莖勃起是海綿體平滑肌松弛的最終結(jié)果，海綿體平滑肌松弛可通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)途徑引起。這些途徑激活外周神經(jīng)支配陰莖從而導(dǎo)致一氧化氮(NO)的釋放。NO的擴(kuò)散引起海綿體平滑肌松弛導(dǎo)致陰莖勃起。
臨床前的證據(jù)表明多巴胺(DA)在哺乳動(dòng)物的陰莖勃起中發(fā)揮了重要的作用。在哺乳動(dòng)物中性刺激可通過(guò)感覺(jué)(性愛(ài))信息達(dá)到大腦皮層引發(fā)。大腦皮層與邊緣結(jié)構(gòu)如扁桃體，以及中腦結(jié)構(gòu)如水管周?chē)幕屹|(zhì)(PAG)和丘腦下部具有廣泛的神經(jīng)元連接。在丘腦下部的兩種重要的核為內(nèi)側(cè)視交叉前區(qū)域(MPOA)和室旁核(PVN)。在性行為中MPOA和PVN核發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)檫@些區(qū)域的雙側(cè)損害完全消除了男性的性行為。使PVN和MPOA核受神經(jīng)支配的incerto-丘腦下部多巴胺能途徑與DA藥物的促勃起(pro-erectile)作用有關(guān)。在大鼠中，系統(tǒng)給予DA受體激動(dòng)劑如阿撲嗎啡(5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)、喹吡羅和(-)3-(3-羥基苯基)-N-丙基哌啶(3-PPP)促進(jìn)陰莖勃起，這種作用由中樞DA拮抗劑氟哌啶醇阻斷。由于勃起發(fā)生的作用可以被外周DA拮抗劑多潘立酮所阻斷，人們認(rèn)為DA激動(dòng)劑的促勃起作用受中樞介導(dǎo)的(Andersson K和Wagner G，Physiology of penile erection(陰莖勃起的生理學(xué))，Physiol Rev(1995)75191-236；deGroat W和Booth A，Neural Control of PenileErection(陰莖勃起的神經(jīng)控制)，Nervous control of urogenitalsystem(泌尿生殖系統(tǒng)的神經(jīng)控制)，3卷，(Maggi，C編輯)(1993)467-524頁(yè)，HardWood Academic Publishers，Chur，Switzerland；及MorelandRB，Nakane M，Hsieh G和Brioni JD，Prospectives for Pharmacotherapyof Male Erectile Dysfunction(男性勃起功能障礙的藥物治療的展望)，Curr Opinion CPNS Invest Drugs(2000)2283-302)。
如L-多巴在帕金森患者中的性刺激作用和阿撲嗎啡在人中的促勃起作用所證明的，臨床數(shù)據(jù)也表明在CNS中DA系統(tǒng)對(duì)男性的性行為的調(diào)節(jié)發(fā)揮了作用(Morales A，Geaton J，Johnston B和Adams M，Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction(勃起功能障礙的口服和局部治療)present和future，inUrologic Clinics of North America，(1995)Vol.22，879-886頁(yè)；Padma-Nathan H，Auerbach S，Lewis R，Lewand M和Perdok R，Efficacy and safety of apomorphine SL Vs.Placebo for male erectile dysfunction(MED)(安撲嗎啡SL對(duì)安慰劑用于男性勃起功能障礙(MED)的效果和安全性)，Urology(1999)161214(abstract 821)；and Dula E，Keating W，Siami P，Edmonds A，O’Neil J，Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens ofsublingual apomorphine versus placebo in men with erectiledysfunction(在男性勃起功能障礙患者中舌下給予固定劑量和優(yōu)化劑量方案的安撲嗎啡對(duì)安慰劑的效果和安全性)，Urology(2000)56130-135)。
DA受體屬于蛋白質(zhì)受體家族，所述蛋白質(zhì)受體通過(guò)連接細(xì)胞內(nèi)GTP-結(jié)合蛋白質(zhì)從而使信號(hào)穿過(guò)細(xì)胞膜。已經(jīng)鑒定了幾種導(dǎo)致特殊的細(xì)胞內(nèi)事件的G蛋白質(zhì)(包括Gs、Gq和Gi)(Milligan G和Rees S，Chimaeric G Proteinstheir potential use in drug discovery，TrendsPharmacol Sci(1999)20118-124)。
有五種已知的DA受體，它們被分成兩組，D1-類(lèi)和D2-類(lèi)。D1-類(lèi)受體包括D1和D5。D2-類(lèi)受體包括D2、D3和D4(Missale C，Nash S，Robinson S，Jaber M和Caron M，Dopamine receptorsfrom Structure tofunction(多巴胺受體從結(jié)構(gòu)到功能)，Physiol Rev(1998)78189-225)。D1-類(lèi)家族受體亞型為Gs-偶聯(lián)的并且可激活腺苷酸環(huán)化酶。D2-類(lèi)家族受體亞型為Gi-偶聯(lián)的并且它們?cè)黾蛹?xì)胞內(nèi)的鈣水平并抑制腺苷酸環(huán)化酶。
D1-類(lèi)家族膜為可激活腺苷酸環(huán)化酶的Gs-偶聯(lián)的受體。通過(guò)mRNA表達(dá)和通過(guò)免疫組織化學(xué)的研究證實(shí)，在CNS中D1受體是最豐富的和分布廣泛的DA受體(Vallone D，Picetti R and Borreli E，Structure and function of dopaminereceptors(多巴胺受體的結(jié)構(gòu)和功能)，Neurosci Biobehav Rev(2000)24125-132)。在紋狀體、伏隔核和嗅覺(jué)的結(jié)節(jié)以及邊緣體系，視丘下部和丘腦中也有發(fā)現(xiàn)。已報(bào)道D1受體表達(dá)于心臟和腎臟，并且盡管這些外周D1受體的功能仍需弄清，但其在血液動(dòng)力學(xué)變量控制中的作用已經(jīng)得到證實(shí)。所述D5受體對(duì)DA較D1受體具有更高親合力，其稀少地分布于CNS中，沒(méi)有表達(dá)于CNS外的證據(jù)。
D2-類(lèi)家族膜為Gi-偶聯(lián)的受體，它們抑制腺苷酸環(huán)化酶并增加細(xì)胞內(nèi)的鈣水平。D2受體是最豐富的D2-類(lèi)受體并位于大腦區(qū)域如紋狀體和黑質(zhì)，位于外周區(qū)域如心臟、腺垂體和腎臟。在腹部層/伏隔核區(qū)域、嗅覺(jué)的結(jié)節(jié)、齒狀回和紋狀體皮層中的具有獨(dú)特種群叢的Calleja島中發(fā)現(xiàn)豐富的D3受體(Suzuki M，Hurd Y，Sokoloff P，Schwartz J和Sedwall G，D3dopamine receptor mRNA is widely expressin human brain(D3多巴胺受體mRNA廣泛表達(dá)于人腦中)，Brain Res(1998)77958-74)。
通過(guò)現(xiàn)場(chǎng)RNA雜交和免疫組織化學(xué)研究證明D4受體的表達(dá)。最近，研究顯示在entorhinal皮層、側(cè)隔膜核、海馬和下丘腦的中間視葉前區(qū)域D4表達(dá)最高(Primus R，Thurkauf A，Xu J，Yevich E，Mcinemey S，Shaw K，Tallman J和Gallagher D，Localization andcharacterization of dopamine D4 binding sites in rat and human brain byuse of the novel D4 receptor-selective ligand[3H]NGD 94-1，J PharmacolExp Ther(1997)2821020-1027)。在大腦中D4的定位不同于D2的分布，因?yàn)镈2受體在紋狀體區(qū)域是最豐富的?？紤]到視丘下部作為一個(gè)在皮層和脊髓束途徑之間的結(jié)合區(qū)域的作用，在視丘下部的MPOA區(qū)域D4受體的表達(dá)對(duì)于促進(jìn)陰莖的勃起是重要的。在其它的CNS區(qū)域、丘腦的、丘腦下的和脊髓的區(qū)域D4的參與也不能排除。
最近描述兩種化合物，N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺和5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚作為選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑(Glase SA，Akunne H，Georgic L，Heffner T，MacKenzie R，Manley P，Pugsley T和Wise L，J Med Chem(1997)401771-1772；及Zorn SH，Jackson E，Johnson C，Lewis J，F(xiàn)liri A，SocNeurosci Abstr 23685(1997))。可是，沒(méi)有確定為D4選擇性激動(dòng)劑的化合物具有明確的治療效用。
本發(fā)明確定D4激動(dòng)劑化合物的治療用途，它們用于治療哺乳動(dòng)物的性功能障礙。更明確地說(shuō)，為選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的化合物用于治療包括，但不限于，男性勃起功能障礙(MED)的性功能障礙。已知多巴胺受體介導(dǎo)幾種其它的生理反應(yīng)如嘔吐和血液動(dòng)力學(xué)的作用。因此，選擇性D4激動(dòng)劑提供一個(gè)超過(guò)非選擇性藥物的優(yōu)點(diǎn)，即在哺乳動(dòng)物中選擇性D4激動(dòng)劑減少?lài)I吐的發(fā)生和/或?qū)ρ簞?dòng)力學(xué)的影響。
發(fā)明概述在主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體，其中所述化合物不是阿撲嗎啡(5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療男性性功能障礙的方法，所述男性性功能障礙包括，但不限于，勃起功能障礙和早泄，該方法包括給予治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療女性性功能障礙的方法，所述女性性功能障礙包括，但不限于，女性性快感缺乏、陰蒂勃起不足、陰道充血、性交困難和陰道痙攣，該方法包括給予治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
發(fā)明詳述此中包括的所有參考文獻(xiàn)全部通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
在其主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體，其中所述化合物不是阿撲嗎啡(5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇)。本發(fā)明涉及一種治療男性性功能障礙的方法，所述男性性功能障礙包括，但不限于，勃起功能障礙和早泄，該方法包括給予治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。本發(fā)明也涉及一種治療女性性功能障礙的方法，所述女性性功能障礙包括，但不限于，女性性快感缺乏、陰蒂勃起不足、陰道充血、性交困難和陰道痙攣，該方法包括給予治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。本發(fā)明涉及一種治療男性性功能障礙的方法，所述男性性功能障礙包括，但不限于，勃起功能障礙和早泄，該方法包括給予治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。本發(fā)明也涉及一種治療女性性功能障礙的方法，所述女性性功能障礙包括，但不限于，女性性快感缺乏、陰蒂勃起不足、陰道充血、性交困難和陰道痙攣，該方法包括給予治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及一種治療男性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
應(yīng)該理解，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，一種選擇性的多巴胺D3受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體也可用于治療性功能障礙。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療男性性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療女性性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療男性功能勃起障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療男性性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療女性性功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療男性勃起功能障礙的方法，該方法包括給予治療有效量的5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少3倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少25倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少50倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少100倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少200倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少300倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少500倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑是這樣一種化合物，它a)根據(jù)對(duì)多巴胺D4受體的Ki值與對(duì)多巴胺D2受體的Ki值之比，具有至少1000倍的選擇性；和b)在此中所述的任何一種多巴胺D4受體的功能藥理學(xué)模型中起一種激動(dòng)劑的作用。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療雄性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療雌性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療雄性哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要此種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療性功能障礙的藥用組合物的用途，所述組合物含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療男性性功能障礙的藥用組合物的用途，所述組合物含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療女性性功能障礙的藥用組合物的用途，所述組合物含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療男性勃起功能障礙的藥用組合物的用途，所述組合物含有與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“選擇性”指一種多巴胺激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性超過(guò)D2受體。
(-)阿撲嗎啡，一種已知的多巴胺激動(dòng)劑(Altar，C，等，MolPharmacol(1988)33(6)690-695；Moeller，HG等，Psychopharmacology(Berlin)(1987)91(1)50-55；和Fray，PJ等，Psychopharmacology(Berlin)(1980)69(3)253-259)，相對(duì)于多巴胺D2受體，Ki＝0.7-24nM，沒(méi)有顯示對(duì)多巴胺D4受體的選擇性，Ki＝4nM(Vallone D等，NeuroscienceAnd Biobehavioral Reviews，(2000)24，125-132)。
缺乏選擇性的多巴胺能激動(dòng)劑如阿撲嗎啡有助于解釋與這些藥劑有關(guān)的副作用如嘔吐和昏厥。對(duì)于CNS介導(dǎo)的疾病的治療使用選擇性D4激動(dòng)劑具有顯著的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)檫x擇性D4激動(dòng)劑促進(jìn)陰莖勃起而不會(huì)引起如嘔吐和昏厥的副作用。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“明顯的嘔吐”指在20％或20％以上的臨床人群中觀察到嘔吐反應(yīng)。優(yōu)選在臨床人群中的嘔吐反應(yīng)低于10％，更優(yōu)選在臨床人群中的嘔吐反應(yīng)低于5％。
多巴胺D2和多巴胺D4結(jié)合分析描述于表1、用于測(cè)定結(jié)合親合力(Ki)的多巴胺D2和多巴胺D4結(jié)合分析是按照本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行的并在此中進(jìn)行了概述。列于表1的結(jié)合數(shù)據(jù)由Cerep，86600 Celle L’Evescault，F(xiàn)rance處理。
簡(jiǎn)要地，多巴胺D2和D4受體的受體結(jié)合分析在來(lái)自表達(dá)人重組細(xì)胞亞型的細(xì)胞系的膜中進(jìn)行。對(duì)于D2受體分析，用[3H]-螺哌隆(0.3nM)孵育轉(zhuǎn)染了A9L細(xì)胞的膜60分鐘，用(+)-布他拉莫(10μM)限定非特異性結(jié)合(Grandy，等，Proc Natl Acad Sci USA(1989)869762-9766)。對(duì)于D4受體分析，用[3H]-螺哌隆(0.5nM)孵育轉(zhuǎn)染了CHO細(xì)胞的膜60分鐘，用(+)-布他拉莫(10μM)限定非特異性結(jié)合(Van Tol，等，Nature(1992)358149-152)。特異性結(jié)合定義為總結(jié)合與非特異性結(jié)合之差。用Cheng-Prusoff方程式確定Ki值并示于表1中。
多巴胺D2和D4受體的結(jié)合數(shù)據(jù)表1的數(shù)據(jù)證明，N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺和5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚對(duì)多巴胺D4受體比對(duì)多巴胺D2受體的選擇性＞100倍。
表1

N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺顯示，對(duì)多巴胺D4受體的選擇性(Ki＝8.7nM)比對(duì)多巴胺D2受體(Ki＝3740nM)＞400倍(Glase，SA等，J Med Chem(1997)40，1771-1772；和Chio，C等，Mol Pharmacol(1994)45，51-60)。
5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚顯示，對(duì)多巴胺D4受體的選擇性(Ki＝6.0nM)比對(duì)多巴胺D2受體＞100倍(Zorn SH，等，Soc Neurosci Abstr 23685(1997))。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”指與一種受體相互作用并引起一種可觀察到的生物化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)實(shí)體。相對(duì)于一種已知的激動(dòng)劑標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量所述反應(yīng)。例如，一種多巴胺D4受體激動(dòng)劑指一種與多巴胺D4受體相互作用并引起可觀察到的生物化學(xué)反應(yīng)的化學(xué)實(shí)體。相對(duì)于一種完全激動(dòng)劑如多巴胺或喹吡羅測(cè)量所述反應(yīng)。
多巴胺D4受體激動(dòng)的測(cè)定可通過(guò)以下所述的三種分析法中的任意一種確定。在以下所述的三種分析法的任意一種中，與作為100％激動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)的多巴胺或喹吡羅相比較，一種對(duì)多巴胺D4受體顯示最小25％激動(dòng)的化合物是一種被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)的激動(dòng)劑。激動(dòng)百分值是以至少三組獨(dú)立的觀察的平均值為基礎(chǔ)。優(yōu)選，在本發(fā)明范圍內(nèi)設(shè)計(jì)的D4激動(dòng)劑與多巴胺或喹吡羅標(biāo)準(zhǔn)比較將顯示40％或更高的激動(dòng)。
多巴胺D4受體激動(dòng)的功能性藥理學(xué)模型1.[3H]胸苷分析在用人多巴胺D4受體轉(zhuǎn)染的CHO原-5細(xì)胞中多巴胺D4受體的激動(dòng)劑激活刺激有絲分裂發(fā)生。通過(guò)測(cè)量[3H]胸苷的細(xì)胞吸收并比較對(duì)完全激動(dòng)劑如喹吡羅的反應(yīng)(定義為100％)測(cè)定所述反應(yīng)。在[3H]胸苷吸收分析中，N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺顯示引起反應(yīng)，與喹吡羅比較引起80％的反應(yīng)，具有17nM的EC50(Glase，SA等，J Med Chem(1997)40，1771-1772；和Chio，C等，MolPharmacol(1994)45，51-60)。
將用人D4受體轉(zhuǎn)染的CHO原-5細(xì)胞置于在具有10％胎牛血清的MEM-Alpha中的96孔平板中，所述胎牛血清含有青霉素(100U/ml)和鏈霉素(100g/ml)。48小時(shí)后，通過(guò)洗滌并維持在無(wú)血清的培養(yǎng)基中剝奪細(xì)胞的血清。24小時(shí)后，加入媒介物、標(biāo)準(zhǔn)品或試驗(yàn)化合物。18小時(shí)后，加入[3H]胸苷(5μCi/孔)2小時(shí)，然后加入胰蛋白酶(100μl0.25％)1小時(shí)，并通過(guò)用Brandel或其它的96孔收集器過(guò)濾終止該分析。用LKB-平板計(jì)算系統(tǒng)或其它的平板計(jì)算系統(tǒng)計(jì)算該濾器的放射活性。對(duì)于每個(gè)試驗(yàn)化合物測(cè)定十點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線，并且可從產(chǎn)生的曲線計(jì)算對(duì)于50％刺激(EC50)所需的藥物濃度。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)相對(duì)于喹吡羅的最大有效濃度所獲得的效果比較每種試驗(yàn)化合物的最大效果評(píng)估固有的激動(dòng)活性。
2、cAMP分析所述cAMP分析是一種測(cè)定多巴胺D4功能活性的功能分析法，包括在表達(dá)人D4受體的CHO細(xì)胞中測(cè)量毛喉素-刺激的cAMP聚集的抑制。激動(dòng)劑抑制毛喉素-刺激的cAMP的聚集。5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚顯示抑制毛喉素-刺激的cAMP的聚集，EC50＝5.8nM(Zorn SH，等，Soc Neurosci Abstr 23685(1997))。
用于測(cè)量抑制毛喉素-刺激的cAMP累積的cAMP分析描述于Gazi等，Arch Pharmacol.361(2000)555-564中。細(xì)胞在24孔平板中生長(zhǎng)至融合并用1ml Hepes-緩沖鹽溶液洗滌。然后，在37℃、0.5ml的同樣緩沖液中，用6μCi/ml[2-3H]腺嘌呤(23Ci/mmol；AnawaTrading，Wangen，Switzerland)標(biāo)記該細(xì)胞2小時(shí)。然后將它們用1ml補(bǔ)充了1mM異丁基甲基黃嘌呤的所述緩沖溶液洗滌兩次。在37℃、在存在和缺少毛喉素(10μM)及試驗(yàn)化合物下，于1ml相同的溶液中孵育該細(xì)胞。15分鐘后，移去培養(yǎng)基并用1ml含有cAMP和ATP(皆為0.1mM)的5％三氯乙酸溶液代替。在4℃下30分鐘后，將三氯乙酸提取物直接在Dowex AG 50W-X4和氧化鋁柱上進(jìn)行連續(xù)的層析。計(jì)算形成的cAMP，表示為[3H]cAMP/([3H]cAMP+[3H]ATP)的比率。
3.熒光成像板讀出儀(FLIpR)分析FLIPR分析是一種可在表達(dá)人D4受體、用Gqo5蛋白嵌合體共轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中進(jìn)行的功能分析。在激活D4受體后，G-蛋白嵌合體的表達(dá)使細(xì)胞內(nèi)的鈣轉(zhuǎn)移。通過(guò)將該穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的D4-HEK293細(xì)胞接種到96孔平皿中的每個(gè)孔內(nèi)制備細(xì)胞。培養(yǎng)細(xì)胞直到它們達(dá)到融合(約48小時(shí))。從平皿中移去培養(yǎng)基并加入含有熒光鈣探測(cè)染料Fluo-4的培養(yǎng)基。在室溫孵育細(xì)胞一小時(shí)。然后用磷酸緩沖鹽溶液洗滌細(xì)胞三次并加入150μl PBS。在第二個(gè)96孔平板中稀釋待測(cè)化合物。將含有細(xì)胞的平板置于熒光板讀出儀(FLIPR)中并且通過(guò)將50μl的化合物溶液同時(shí)加入到所有的孔中開(kāi)始反應(yīng)。60秒取樣，以1秒的間隔測(cè)量熒光信號(hào)。來(lái)自于10μM多巴胺的信號(hào)用作100％并使化合物劑量-反應(yīng)曲線標(biāo)準(zhǔn)化以確定相對(duì)于多巴胺的功效百分率。分析劑量反應(yīng)曲線以確定EC50(nM)。N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺和5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚的數(shù)據(jù)顯示于表A中。表A的數(shù)據(jù)證明N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺和5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚是激動(dòng)劑。
表A

大鼠陰莖勃起模型Wistar大鼠用作初步的動(dòng)物模型以研究體內(nèi)陰莖勃起。在9:00AM和3:00 PM之間、在用紅光漫散照明的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行所有的實(shí)驗(yàn)。在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前，稱(chēng)量大鼠體重并使其適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室60分鐘。在皮下注射藥物后，將大鼠放置在單獨(dú)透明的籠子中(20×30×30cm)。在給藥后，通過(guò)直接觀察60分鐘的時(shí)間記錄陰莖勃起的數(shù)量。記錄出現(xiàn)1次或多次勃起的動(dòng)物數(shù)量并以發(fā)生率(％)表示于表2-4。
阿撲嗎啡引起大鼠陰莖勃起使用鹽水中的(L)-抗壞血酸(1mg/ml)作為媒介物。每個(gè)劑量使用三十二只動(dòng)物。表2的數(shù)據(jù)證明，0.01μmol/kg到0.3μmol/kg的劑量的阿撲嗎啡顯著促進(jìn)大鼠陰莖勃起。相對(duì)于媒介物概率或顯著性水平用p表示?！皃”為統(tǒng)計(jì)學(xué)實(shí)驗(yàn)中的概率或顯著性水平。
表2

N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺引起大鼠陰莖勃起使用鹽水中的(L)-抗壞血酸(1mg/ml)作為媒介物。每個(gè)劑量采用14只動(dòng)物。以0.1μmol/kg劑量的阿撲嗎啡作為陽(yáng)性對(duì)照，它引起大鼠陰莖勃起的發(fā)生率為86％。表3的數(shù)據(jù)證實(shí)0.1μmol/kg到1.0μmol/kg劑量的N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺顯著促進(jìn)大鼠陰莖勃起。概率或顯著性水平用相對(duì)于媒介物的p表示。
表3


5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚引起大鼠陰莖勃起使用鹽水中的(L)-抗壞血酸(1mg/ml)作為媒介物。每個(gè)劑量采用十只動(dòng)物。以0.1μmol/kg劑量的阿撲嗎啡作為陽(yáng)性對(duì)照，它引起大鼠陰莖勃起的發(fā)生率為90％。表4的數(shù)據(jù)證實(shí)1.0μmol/kg到3.0μmol/kg劑量的5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚顯著促進(jìn)大鼠陰莖勃起。概率或顯著性水平用相對(duì)于媒介物的p表示。
表4

雪貂的嘔吐模型在實(shí)驗(yàn)前使雄性Fitch雪貂(體重1.0-1.5kg)禁食過(guò)夜。在皮下給藥后將動(dòng)物分別放置在觀察籠中并在注射藥物后觀察藥物引起的惡心和嘔吐90分鐘。惡心具有如添、作嘔、反流、埋頭(head burying)和強(qiáng)烈的腹部刷拭動(dòng)作(grooming)的特征。通常這些行為在嘔吐之前并且嘔吐具有與嘔吐或干嘔運(yùn)動(dòng)有關(guān)的節(jié)奏性腹部收縮的特征。記錄引起嘔吐的雪貂數(shù)量并用發(fā)生率(％)表示于表5-7中。
阿撲嗎啡引起大鼠嘔吐用鹽水作為媒介物。每個(gè)劑量使用六到十二只動(dòng)物。表5的數(shù)據(jù)證實(shí)阿撲嗎啡在所有的劑量皆引起嘔吐。概率或顯著性水平用相對(duì)于媒介物的p表示。
表5

N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺引起大鼠嘔吐以3％二甲基亞砜鹽水溶液作為媒介物。每個(gè)劑量使用六到十二只動(dòng)物。用0.3μmol/kg劑量的阿撲嗎啡作為表6中的陽(yáng)性對(duì)照，導(dǎo)致雪貂嘔吐的發(fā)生率為83％。N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺在任何劑量皆不引起嘔吐。概率或顯著性水平用相對(duì)于媒介物的p表示。
表6


5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚引起大鼠嘔吐用1％二甲基亞砜鹽水溶液作為媒介物。每個(gè)劑量使用六到十二只動(dòng)物。用0.3umol/kg劑量的阿撲嗎啡作為表7中的陽(yáng)性對(duì)照，它導(dǎo)致雪貂嘔吐的發(fā)生率為83％。5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚在任何劑量皆不引起嘔吐。概率或顯著性水平用相對(duì)于媒介物的p表示。
表7

表2-7的數(shù)據(jù)顯示非選擇性和選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑在大鼠中具有促勃起作用?？墒沁x擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑具有顯著減少?lài)I吐的傾向。促勃起作用和減少?lài)I吐的傾向與選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑有關(guān)，因此，建議選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑用于治療性功能障礙，包括但不限于男性勃起功能障礙。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”意指一種非毒性的、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、形成膠囊的材料或任何類(lèi)型的制劑輔料。根據(jù)配方人員的判斷，在所述組合物中也可以存在一些用作藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)，所述物質(zhì)為糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉碎的黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可油和栓劑蠟；油如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；乙二醇；如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無(wú)熱源的水；等滲的鹽水；Ringer’s溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它非毒性的可適配的潤(rùn)滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包衣劑、甜味劑，調(diào)味劑和香味劑，防腐劑和抗氧化劑。
本發(fā)明提供藥用組合物，所述藥用組合物含有與一種或多種非毒性的藥學(xué)上可接受的載體一起配制的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑。該藥用組合物可配制為以固體或液體形式口服給藥、胃腸外注射給藥或直腸給藥。
另外在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括含有與一種或多種非毒性的藥學(xué)上可接受的成分制備和配制的一種或多種選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的藥用組合物。例如，含有一種或多種選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的藥用組合物可與一種磷酸二酯酶5抑制劑或腎上腺素受體拮抗劑一起配制。所述藥用組合物可配制為舌下給藥、以固體或液體的形式口服給藥、胃腸外注射或直腸給藥。
本發(fā)明的藥用組合物可通過(guò)口、舌下、直腸、胃腸外、腦池內(nèi)、尿道內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如用粉末、藥膏或滴劑)、頰或作為一種口或鼻噴霧劑給予人或其它的哺乳動(dòng)物。當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“胃腸外”指包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸注的給藥模式。
舌下組合物在治療性功能障礙中可為一種有效的劑型并且在文獻(xiàn)中證明舌下組合物是被充分證明的。傳統(tǒng)的舌下片劑通常設(shè)計(jì)為水溶性的，雖然水溶性較差的片劑也是可能的。定時(shí)釋放的舌下藥物公開(kāi)于U.S.Pat.No.3,428,728中。
本發(fā)明的胃腸外注射的藥用組合物包括藥學(xué)上可接受的無(wú)菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液和重新構(gòu)成可注射的無(wú)菌溶液或分散液的無(wú)菌粉末。適宜的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實(shí)例包括水、乙醇、多羥基化合物(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、它們的適宜混合物、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。例如，通過(guò)使用如卵磷脂包衣、在分散液的情況下維持所需的粒徑和使用表面活性劑可維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物也可含有輔助劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分散劑。用各種抗菌的和抗真菌的藥劑如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可確保防止微生物的作用。包含等滲劑如糖、氯化鈉等可能也是需要的。延長(zhǎng)吸收的可注射藥物劑型可通過(guò)使用延緩吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠而得到。
在一些情況下，為了延長(zhǎng)藥物的作用，經(jīng)常需要減緩皮下或肌內(nèi)注射的藥物的吸收?？赏ㄟ^(guò)使用水溶性十分低的結(jié)晶或無(wú)定型原料的液體懸浮液實(shí)現(xiàn)這一目的。然后，藥物的吸收速率取決于其溶解的速率，溶解速度又依次可取決于結(jié)晶大小和晶型。作為選擇，通過(guò)將所述藥物溶解或懸浮在一種油性溶媒中達(dá)到延緩胃腸外給藥劑型的吸收的目的。
除了活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑如乙氧基化的異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、metahydroxide鋁、皂土、瓊脂、黃蓍膠和它們的混合物。
如果需要，并且為了更有效的分布，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑可合并到緩釋或靶向傳遞體系中如聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和微球體。它們可以是無(wú)菌的，例如，通過(guò)細(xì)菌-截留過(guò)濾器過(guò)濾或通過(guò)在無(wú)菌固體組合物形式中加入滅菌劑，該無(wú)菌固體組合物在使用前可立即溶解于無(wú)菌水或一些其它無(wú)菌的可注射媒介物中。
如果適宜，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑也可與一種或多種上述的賦形劑形成微囊形式。片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可以用包衣料和殼，如腸溶包衣、控釋包衣和其它藥學(xué)制劑領(lǐng)域所熟知的包衣制備。在此類(lèi)固體劑型中活性化合物可與至少一種如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀釋劑混合。按照一般的慣例，此類(lèi)劑型除了惰性稀釋劑也可包含另外的物質(zhì)，如制片潤(rùn)滑劑和其它的制片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩沖劑。它們可任選含有不透明劑并且也可為僅僅在或優(yōu)選在腸道的某部分以延緩的方式釋放活性成分的這樣的組合物。可以使用的植入(embedding)組合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。
通過(guò)在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的微囊化基質(zhì)制備可注射的包埋(depot)制劑。根據(jù)選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑與聚合物的比率和采用的具體聚合物的性質(zhì)，可控制選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑釋放的速率。其它可生物降解的聚合物的實(shí)例包括聚原酸酯和聚酐?？勺⑸涞陌裰苿┮部赏ㄟ^(guò)將藥物包裹在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳化物中制備。
可注射的制劑可以是無(wú)菌的，例如，通過(guò)細(xì)菌-截留過(guò)濾器過(guò)濾或通過(guò)在無(wú)菌固體組合物形式中加入滅菌劑，該無(wú)菌固體組合物在臨用前可立即溶解或分散于無(wú)菌水或一些其它無(wú)菌的可注射媒介物中。
可注射制劑，例如，無(wú)菌的可注射水懸浮液或油懸浮液可按照已知技術(shù)，使用適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑及懸浮劑進(jìn)行配制。所述無(wú)菌注射制劑也可為在無(wú)毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌注射溶液、懸浮液或乳液如一種在1，3-丁二醇中的溶液。在可應(yīng)用的可接受的溶媒和溶劑中有水、Rionger’s溶液、U.S.P和等滲氯化鈉溶液。另外，通常使用無(wú)菌的、固定油作為溶劑或懸浮媒介物。為了這個(gè)目的，可以使用任何刺激性小的固定油，包括合成的單或雙甘油酯。另外，在制備注射劑中可使用脂肪酸如油酸。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類(lèi)固體劑型中，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑與至少一種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，所述賦形劑或載體有如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或擴(kuò)充劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠；c)濕潤(rùn)劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽，及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如液體石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤(rùn)劑如十六醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑如高嶺土和皂土；和i)潤(rùn)滑劑如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包含緩沖劑。
在使用此類(lèi)賦形劑如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等的軟和硬填充的明膠膠囊中也可應(yīng)用類(lèi)似類(lèi)型的固體成分作為填充劑。
片劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒劑的固體劑型可以用包衣料和殼，如腸溶包衣和其它藥學(xué)制劑領(lǐng)域所熟知的包衣制備。它們可任選含有不透明劑并且也可為僅僅在或優(yōu)選在腸道的某部分以延緩的方式釋放活性成分的組合物?？梢允褂玫闹踩虢M合物的實(shí)例包括聚合物和蠟。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑，所述液體劑型還可含有本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(詳細(xì)地說(shuō)有棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。
除了惰性稀釋劑之外，所述口服組合物也可包括輔助劑如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑。
本發(fā)明化合物局部給藥或透皮給藥的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。在無(wú)菌條件下將所述活性成分與藥學(xué)上可接受的載體混合并且可以在需要時(shí)與任何需要的防腐劑或緩沖劑混合。眼科制劑、耳滴劑、眼藥膏、散劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除了選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠劑還可含有賦形劑如動(dòng)植物脂肪、油、蠟、液體石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅樹(shù)脂、皂土、硅酸、滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
除了選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑，散劑和噴霧劑還可含有賦形劑如乳糖、滑石、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末，或這些物質(zhì)的混合物。另外噴霧劑可含有常規(guī)的拋射劑如氯氟化烴。
選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑可以以衍生自有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。“藥學(xué)上可接受的鹽”指在合理的醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)適宜用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等的那些鹽，并且具有相稱(chēng)的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，661 et seq.中詳述了藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽可在本發(fā)明化合物最后分離和純化期間在原處制備或分別通過(guò)使游離堿官能團(tuán)與適宜的酸反應(yīng)制備。代表性的酸加成鹽包括但不限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的藥物前體”或“藥物前體”表示選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的那些在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的藥物前體，它們適宜用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳ば?、過(guò)敏反應(yīng)等，具有相當(dāng)合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比率并且對(duì)于預(yù)期的使用是有效的。選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的藥物前體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑，例如在血液中通過(guò)水解轉(zhuǎn)換。在T.Higuchi和V.Stella，A.C.S.Symposium Series的Pro-drugsas Novel Delivery Systems，14卷和在Edward B.Roche編輯的Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)中提供了充分的討論。
選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的局部給藥的劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏和吸入劑。在無(wú)菌條件下將所述活性化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合并且還可以在需要時(shí)與任何需要的防腐劑、緩沖劑和推進(jìn)劑混合。眼科制劑、眼藥膏、散劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對(duì)于一個(gè)具體的患者，為了獲得使選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑有效實(shí)現(xiàn)所需的治療反應(yīng)的量，可以改變?cè)诒景l(fā)明的藥用組合物中活性成分的實(shí)際劑量水平、成分和給藥模式。選擇的劑量水平將取決于具體化合物的活性、給藥途徑、所治療疾病的嚴(yán)重性和所治療患者的疾病及以往的醫(yī)療史?？墒?，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的起始劑量比達(dá)到所需治療效果所需的劑量水平低并逐漸增加劑量直到達(dá)到所需效果，這應(yīng)該是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)。
本發(fā)明構(gòu)思的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑可化學(xué)合成或通過(guò)在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑。
當(dāng)在上述或其它治療中使用時(shí)，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的治療有效量可采用純的形式或以藥學(xué)上可接受的鹽或藥物前體形式(當(dāng)存在此類(lèi)形式時(shí))使用。作為選擇，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑可以作為含有本發(fā)明的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的藥用組合物給藥。術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明化合物的治療有效量”指以可適用于任何醫(yī)療治療的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比治療性功能障礙的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的足夠的量?？墒牵瑧?yīng)該理解，在醫(yī)學(xué)合理的判斷范圍內(nèi)，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑和其組合物的總的日劑量將由主治醫(yī)師決定。對(duì)于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平將根據(jù)以下因素而變化，所述因素包括所治療的性功能障礙和性功能障礙的嚴(yán)重性；所用的具體的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的活性；采用的具體的組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；給藥的時(shí)間、給藥的途徑和所用的具體的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的排泄速度；治療持續(xù)時(shí)間；在聯(lián)合用藥中或與使用具體選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的同時(shí)所使用的藥物；和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所熟知的因素。例如，選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的起始劑量比達(dá)到所需治療效果所需的劑量水平低并逐漸增加劑量直到達(dá)到所需效果，這應(yīng)該是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍內(nèi)。
給予人或低等動(dòng)物的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑的總的日劑量可在大約0.001到30mg/kg/日的范圍內(nèi)。為口服給藥的目的，劑量更優(yōu)選在大約0.01到10mg/kg/日的范圍內(nèi)。如果需要，為了給藥的目的可將有效的日劑量分成多劑量；因此，單劑量組合物可含有這樣的量量或其約數(shù)以便組成日劑量。
權(quán)利要求
1.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是所述多巴胺D4受體激動(dòng)劑不是5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇。
2.一種治療雄性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是所述多巴胺D4受體激動(dòng)劑不是5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇。
3.一種治療雌性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是所述多巴胺D4受體激動(dòng)劑不是5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇。
4.一種治療雄性哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，條件是所述多巴胺D4受體激動(dòng)劑不是5，6，6a，7-四氫-6-甲基-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二醇。
5.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.一種治療雄性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.一種治療雌性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.一種治療雄性哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑為N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑為N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑為N-{[4-(2-氰基苯基)-1-哌嗪基]甲基}-3-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求6的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑為5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求7的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑為5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求8的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑為5-氟-2-{[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-吲哚或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的3倍。
16.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的25倍。
17.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的50倍。
18.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的100倍。
19.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的200倍。
20.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的300倍。
21.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的500倍。
22.權(quán)利要求5的方法，其中所述選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑對(duì)D4受體的選擇性是對(duì)D2受體的選擇性的1000倍。
22.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
23.一種治療雄性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
24.一種治療雌性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
25.一種治療雄性哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述激動(dòng)劑不引起明顯的嘔吐。
26.一種治療哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.一種治療雄性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.一種治療雌性哺乳動(dòng)物性功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29.一種治療雄性哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物與藥學(xué)上可接受的載體混合的治療有效量的選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種治療雄性哺乳動(dòng)物勃起功能障礙的方法，該方法包括給予需要此類(lèi)治療的哺乳動(dòng)物與磷酸二酯酶5抑制劑或腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)合給予的治療有效量的一種或多種選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及選擇性多巴胺D
文檔編號(hào)A61K45/00GK1531434SQ01819205
公開(kāi)日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2001年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者J·D·布里奧尼, T·科拉薩, G·C·希, D·L·多內(nèi)利-羅伯茨, J D 布里奧尼, 多內(nèi)利-羅伯茨, 希 申請(qǐng)人:艾博特公司