專利名稱：骨質(zhì)疏松癥的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到骨骼疾病的治療方法。特別是，本發(fā)明提供了使用低劑量多硫酸化多糖(polysulfated polysaccharides)如多硫酸戊聚糖鈣(calcium pentosan polysulfate)治療骨骼疾病特別是骨質(zhì)疏松癥的方法。
骨質(zhì)疏松癥的字面含義是指“多孔骨”。骨骼系統(tǒng)中的骨由一層厚的外殼和充滿膠原蛋白、鈣鹽以及其他無(wú)機(jī)質(zhì)的內(nèi)網(wǎng)組成。其內(nèi)部呈蜂巢狀，在骨的孔隙中是血管及骨髓。骨的空隙變大，便發(fā)生了骨質(zhì)疏松癥，這使得骨變得脆而易折。骨質(zhì)疏松癥通常會(huì)影響全身的骨骼，但因此而發(fā)生的骨折在腕部、脊柱和髖部最為常見(jiàn)。一種叫做破骨細(xì)胞的細(xì)胞將舊骨分解破壞，再由所謂的成骨細(xì)胞完成骨的替換。這個(gè)更新過(guò)程被稱為骨的更新(turnover)。
老年人是最容易患骨質(zhì)疏松癥的。因此，有人預(yù)計(jì)隨著人口的老化這個(gè)問(wèn)題將變得越來(lái)越嚴(yán)重。在下一個(gè)60年里預(yù)計(jì)全世界的骨折發(fā)生率將會(huì)上升3倍。
有很多原因會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。其中激素缺乏(女性的雌激素及男性的雄激素)是最主要的原因。眾所周知女性比男性更容易患骨質(zhì)疏松癥。在女性更年期的五年中骨質(zhì)丟失速度會(huì)驟增。吸煙、酗酒、慣于久坐的生活習(xí)慣及鈣的攝入量過(guò)低等其他因素會(huì)增加患骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)。
適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療方法多種多樣。最常用的是激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)、雙膦酸鹽(bisphosphanate)和降鈣素。這三者均是通過(guò)抗再吸收作用而達(dá)到治療效果的。其他的輔助治療方法還包括充足的鈣鹽及維生素D的攝入以及力量鍛煉。在上述治療的同時(shí)，還可以進(jìn)行聯(lián)合用藥，包括他莫西芬(一般作為乳腺癌治療中的輔助用藥)，噻嗪類利尿劑(用于高血壓的治療)及氟化鈉。后者目前正在FDA進(jìn)行評(píng)估，將有可能被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。
雌激素可以減少骨折，是一個(gè)抗再吸收的因素。另外，Black等(EP0605193A1)認(rèn)為雌激素，特別是口服的雌激素，可以降低血漿中低密度膽固醇(LDL)的濃度而提高對(duì)人體有益的高密度脂蛋白的濃度。但是，雌激素并不能重建骨，使得已發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的骨骼恢復(fù)到年輕人的水平。此外，雌激素的長(zhǎng)期治療可能會(huì)導(dǎo)致多種副作用的發(fā)生。其中包括子宮癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率上升，乳腺癌的發(fā)生率也可能因此上升。這使得很多婦女都拒絕接受這種治療。雌激素替代治療嚴(yán)重的副作用使得探索其他的骨質(zhì)疏松癥的治療方法成為必需，這些方法既能達(dá)到降低血中低密度膽固醇的作用又不會(huì)產(chǎn)生其他不良作用。
雙膦酸鹽是一種非激素治療骨質(zhì)疏松癥的方法。它抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，而促進(jìn)成骨細(xì)胞的活動(dòng)。在英國(guó)有三種雙膦酸鹽已上市，它們是阿侖膦酸鹽(alendronate)(Fosamax)，羥乙膦酸鹽(etidronate)(Didronel PMO)和利塞膦酸鹽(risedronate)(Actonel)。其中DidronelPMO和Fosamax還被批準(zhǔn)用于糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥的治療及對(duì)骨質(zhì)缺乏婦女的骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防。Fosamax是一種新藥，目前正在等待獲準(zhǔn)FDA的認(rèn)證。研究表明接受Fosamax治療的絕經(jīng)后婦女脊柱骨折的危險(xiǎn)性降低了將近50％。
對(duì)老年人來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充鈣及維生素D是非常有效的減少骨質(zhì)丟失的治療方法。大多數(shù)人在每日膳食中就能獲得足夠的鈣質(zhì)，而對(duì)于那些難以通過(guò)這個(gè)途徑獲得足夠鈣質(zhì)的人來(lái)說(shuō)補(bǔ)充是一種替代方法。僅補(bǔ)充鈣鹽對(duì)于治療骨質(zhì)疏松癥的作用是有限的，而如果同時(shí)服用維生素D，對(duì)于老年、不能到戶外接受日照及膳食不良的患者來(lái)說(shuō)是非常有效的。
Calcitfiol是維生素D的一種活化形式，可用于患有脊柱骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女。Calcitriol可以促進(jìn)腸道中鈣的吸收，要知道沒(méi)有維生素D鈣是不能被吸收的。
降鈣素是由甲狀腺分泌的一種激素，它可以抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，而促進(jìn)成骨細(xì)胞的活動(dòng)。目前，降鈣素是唯一的另一種通過(guò)FDA認(rèn)證的治療方法。這種藥物可以降低骨質(zhì)丟失的速度，減輕骨痛。但是，降鈣素的缺點(diǎn)在于必須每日注射，會(huì)引起嘔吐，與雌激素替代治療相比非常昂貴。目前，只有一種商品名為Salcatonin(Calsynar)的降鈣素被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
睪丸酮用于雄性激素缺乏的男性患者的治療，但對(duì)于正常睪丸酮水平的男性骨質(zhì)疏松癥患者，它也有增加其體內(nèi)骨密度的作用?？梢酝ㄟ^(guò)注射或植入法給藥。
合成類固醇能增加骨質(zhì)及肌肉的量，可能對(duì)于年老體虛的患者及脊柱骨折的患者有效。注射時(shí)應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)以防副反應(yīng)的發(fā)生。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)是新一代的合成激素替代方法，可以減少骨質(zhì)疏松癥及心臟疾患的發(fā)生，但是并不降低發(fā)生乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性。其中之一的雷洛昔芬(raloxifene)已經(jīng)獲準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。
雖然骨質(zhì)疏松癥治療的方法多種多樣，但在這個(gè)領(lǐng)域中，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的其他治療方法的需求仍然不斷，而有關(guān)的研發(fā)仍在不停歇地進(jìn)行。本發(fā)明就旨在滿足這方面的需要。
一方面，本發(fā)明提供一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，其包含給需要此種治療的患者施用有效量的多硫酸化多糖化合物，所述化合物可以保持骨的完整性，比如戊聚糖多硫酸鈣，并任選地與一藥用可接受的載體和任選地至少另一種化合物一同施用，所述其它化合物選自雙膦酸鹽類藥物Fosamax、雌激素、鈣添加劑、維生素D添加劑、骨化三醇、降鈣素、睪丸酮、合成類固醇及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。
施用此化合物使得血漿中該化合物濃度達(dá)到0.01到100μg/ml之間，例如說(shuō)0.1到50μg/ml。典型地，該化合物以5-20mg/kg體重施用就能使得血漿濃度達(dá)到0.1-100μg/ml。
另一方面，本發(fā)明還提供能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物在治療骨質(zhì)疏松癥中的用途。
再一方面，本發(fā)明提供適用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其包含有效量的能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物和至少一種其他化合物，所述化合物選自雙膦酸鹽類藥物如Fosamax、雌激素、鈣添加劑、維生素D添加劑、骨化三醇、降鈣素、睪丸酮、合成類固醇及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。成份中可任選地包含一種具有藥物學(xué)活性的載體。
本發(fā)明的一個(gè)令人驚奇的發(fā)現(xiàn)是，如果給哺乳類動(dòng)物使用重復(fù)性的大劑量的多硫酸化多糖如戊聚糖多硫酸酯治療，會(huì)導(dǎo)致骨脆性增加，而使用低劑量多硫酸化多糖治療，如多硫酸戊聚糖鈣，使其血漿濃度在0.01至100μg/ml之間，并保持在穩(wěn)定的低濃度或脈沖式高治療劑量，可以通過(guò)直接或間接地刺激新骨的生長(zhǎng)而減少骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生或蔓延。
說(shuō)明書(shū)全文中的“包含(comprise、comprises、comprising)”一詞的含義應(yīng)理解為包括有所述的要素、整體或者步驟，或者一組要素、整體或步驟，而不要理解為除外另一些要素、整體或者步驟，或者一組要素、整體或者步驟。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
依照本發(fā)明，通過(guò)施用低劑量的多硫酸化多糖化合物可能有效的治療骨質(zhì)疏松癥。該化合物可以保持骨質(zhì)的完整性。此類化合物例如為多硫酸化多糖，多硫酸化葡聚糖、多硫酸化環(huán)化葡聚糖(cyclodextran)、多硫酸軟骨素和戊聚糖多硫酸酯的堿金屬或堿土金屬鹽，如鈣鹽或鈉鹽、過(guò)渡金屬如銅及鋅，貴金屬如鉑。其他的例子還有同多糖或雜多糖的多硫酸化多糖衍生物，其可以是直鏈或支鏈。糖可以源于但不限于戊糖或己糖如半乳糖、甘露糖、葡萄糖、鼠李糖、果糖、山梨糖、木糖、D-阿拉伯糖、核糖、L-阿拉伯糖、葡糖醛酸及其衍生物。
該化合物可以給患者單獨(dú)施用，也可以與藥用可接受的載體一并施用，此類載體例如為水或者甲基纖維素。
Arteparon.RTM.(Luitpold-Werk的商標(biāo))主要由多硫酸軟骨素組成，是一種抗風(fēng)濕的藥物。更準(zhǔn)確地說(shuō)，它是一種異質(zhì)性半合成的多硫酸粘多糖，其中大量(93％)的二糖重復(fù)單位是與半乳糖胺以糖苷鍵的形式連接的己糖酮酸。Arteparon的二糖重復(fù)單位的大約四個(gè)游離羥基與硫酸基團(tuán)進(jìn)行酯化反應(yīng)，使得含硫量(重量)大約為13.0％。商品生產(chǎn)的分子量約為10000道爾頓。
戊聚糖多硫酸酯的鈣鹽或鈉鹽的平均分子量為大約5700道爾頓。硫含量為約16％。二十世紀(jì)六十年代早期就已知了此化合物，是一種合成的類肝素化合物并是抗栓因子。其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)

圖1。
根據(jù)本發(fā)明，推薦的施用方法是口服途徑給藥。腸外施用方式也可以使用，例如靜脈注射或者肌肉注射或皮下注射。在這種情況下，載體一般是普通無(wú)菌生理鹽水。
特定的配位離子可選自堿金屬，如Na+和K+，堿土金屬，如Ca2+，Zn2+，Mg2+，Ba2+，以及Ag+，Au+，Pb2+，Cu2+，Au2+，Pd2+，Pd4+，Pt4+，Pt2+，三價(jià)金屬離子，季銨化合物絡(luò)合物等。后者例如氯化吡啶鎓、氯化四烷基銨、氯化膽堿、十六烷基氯化吡啶鎓，N-十六烷基-N，N，N-三烷基氯化銨或其衍生物。其中最優(yōu)選的為鈣絡(luò)合物。
多硫酸化多糖一金屬配合物的制備在美國(guó)專利5,668,116中有詳述，在這里作為參考文獻(xiàn)列出。
另一方面，本發(fā)明提供一種適用于治療骨質(zhì)疏松癥的新的藥物組合物，所述組合物包含有效量的能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物和至少一種其他化合物，所述化合物選自雙膦酸鹽類藥物如Fosamax、雌激素、鈣添加劑、維生素D添加劑、骨化三醇、降鈣素、睪丸酮、合成類固醇及選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)。所述組合物中還可包含具有藥物活性的載體。
上面所述的本發(fā)明內(nèi)容是目前最實(shí)用和最優(yōu)選的實(shí)施方案，當(dāng)然，本發(fā)明并不局限于在此公開(kāi)的實(shí)施方案，相反的，它同樣包括屬于所附權(quán)利要求書(shū)的范圍及精神內(nèi)的各種改良和等價(jià)的改動(dòng)。
權(quán)利要求
1.為需要這種治療的哺乳動(dòng)物進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥治療的方法，其包含給所述哺乳動(dòng)物施用一有效量的可以治療骨質(zhì)疏松癥的多硫酸化多糖化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的多硫酸化多糖選自戊聚糖多硫酸酯和多硫酸軟骨素。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的化合物是木聚糖多硫酸酯的純二價(jià)金屬離子鰲合物，所述的化合物具有以糖苷鍵連接的、鰲合有二價(jià)金屬離子的D-葡糖醛酸側(cè)鏈，其中基本上所有單價(jià)離子已經(jīng)被選自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+的二價(jià)金屬離子取代。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述的D-葡糖醛酸側(cè)鏈被木聚糖以1∶1至1∶20的比例取代。
5.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬離子是Cu2+或Zn2+。
6.權(quán)利要求3或權(quán)利要求4的方法，其中所述的金屬離子是Ca2+或Mg2+。
7.權(quán)利要求3至6中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量為1,000到10,000道爾頓，含硫量為16％。
8.權(quán)利要求6的方法，其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量為1,000到10,000道爾頓，含硫量為16％。
9.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的方法，其中所述的金屬離子為Ca2+。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的化合物經(jīng)施用后產(chǎn)生的血濃度為0.1-100μg/ml血。
11.適用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物組合物，其包含一有效量的能保持骨完整性的多硫酸化多糖化合物和至少另一種選自雙膦酸鹽、雌激素、鈣添加劑、維生素D添加劑、骨化三醇、降鈣素、睪丸酮、合成類固醇和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)的化合物以及一種藥用可接受的載體。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述的多硫酸化多糖是戊聚糖多硫酸酯。
13.權(quán)利要求11或權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的雙膦酸鹽是阿侖膦酸鈉。
14.為需要這種治療的哺乳動(dòng)物進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥治療的方法，其包含給所述哺乳動(dòng)物施用一有效量的權(quán)利要求11的藥物組合物。
15.為需要這種治療的哺乳動(dòng)物進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥治療的方法，其包含給所述哺乳動(dòng)物施用一有效量的權(quán)利要求12的藥物組合物。
16.為需要這種治療的哺乳動(dòng)物進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥治療的方法，其包含給所述哺乳動(dòng)物施用一有效量的權(quán)利要求13的藥物組合物。
17.有效量的多硫酸化多糖在制造用于治療哺乳動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求17的用途，其中所述的多硫酸化多糖選自戊聚糖多硫酸酯和多硫酸軟骨素。
19.權(quán)利要求18的用途，其中所述的化合物是木聚糖多硫酸酯的基本上純的二價(jià)金屬離子鰲合物，所述的化合物具有糖苷鍵連接的、鰲合有二價(jià)金屬離子的D-葡糖醛酸側(cè)鏈，其中基本上所有單價(jià)離子已經(jīng)被選自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+的二價(jià)金屬離子取代。
20.權(quán)利要求19的用途，其中所述的D-葡糖醛酸側(cè)鏈被木聚糖以1∶1至1∶20的比例取代。
21.權(quán)利要求19或權(quán)利要求20的用途，其中所述的金屬離子是Cu2+或Zn2+。
22.權(quán)利要求19或權(quán)利要求20的用途，其中所述的金屬離子是Ca2+或Mg2+。
23.權(quán)利要求19至21中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量為1,000到10,000道爾頓，含硫量為16％。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述的金屬離子為Ca2+。
25.權(quán)利要求17至19中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物經(jīng)施用后產(chǎn)生的血濃度為0.1-100μg/ml血。
26.有效量的權(quán)利要求11的多硫酸化多糖在制造用于治療哺乳動(dòng)物骨質(zhì)疏松癥的藥物中的用途。
27.權(quán)利要求26的用途，其中所述的多硫酸化多糖選自戊聚糖多硫酸酯和多硫酸軟骨素。
28.權(quán)利要求27的用途，其中所述的化合物是木聚糖多硫酸酯的的基本上純的二價(jià)金屬離子鰲合物，所述的化合物具有以糖苷鍵連接的、鰲合有二價(jià)金屬離子的D-葡糖醛酸側(cè)鏈，其中基本上所有單價(jià)離子已經(jīng)被選自Ca2+、Mg2+、Cu2+和Zn2+的二價(jià)金屬離子取代。
29.權(quán)利要求28的用途，其中所述的D-葡糖醛酸側(cè)鏈被木聚糖以1∶1至1∶20的比例取代。
30.權(quán)利要求28或權(quán)利要求29的用途，其中所述的金屬離子是Cu2+或Zn2+。
31.權(quán)利要求28或權(quán)利要求29的用途，其中所述的金屬離子是Ca2+或Mg2+。
32.權(quán)利要求28至31中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的木聚糖多硫酸酯的平均分子量為1,000到10,000道爾頓，含硫量為16％。
33.權(quán)利要求32的用途，其中所述的金屬離子為Ca2+。
34.權(quán)利要求28至33中任意一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物經(jīng)施用后產(chǎn)生的血濃度為0.1-100μg/ml血。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療骨質(zhì)疏松癥的一種方法，其包含為需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用一有效量的多硫酸化多糖，例如戊聚糖多硫酸酯，所述的有效量典型地為0.1至100μg/kg體重。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1476328SQ01819223
公開(kāi)日2004年2月18日 申請(qǐng)日期2001年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月21日
發(fā)明者戴維·卡利斯－希爾, 戴維 卡利斯-希爾 申請(qǐng)人:阿西羅法姆有限公司