專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯類化合物的溶劑化物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內(nèi)酯類化合物的溶劑化物，即阿奇霉素和類似化合物的溶劑化物。阿奇霉素(9-脫氧-9α-氮雜-9α-甲基-9α-紅霉素A)是一種眾所周知的抗菌劑，其在如默克索引第12版(1996)，157頁(946項)中述及并且可以依照已知的方法制備?？梢垣@得溶劑化物形式的阿奇霉素，例如水合物如單水合物形式或例如二水合物形式的阿奇霉素。已知單水合物形式的阿奇霉素當被置于正常的空氣濕度條件下時可能不穩(wěn)定并且可能含有降解產(chǎn)物，并且依照已知的方法(例如通過用水從乙醇溶液中沉淀)所制備的阿奇霉素的單水合物除了不穩(wěn)定以外還可能含有高含量的殘留溶劑。因此目前市售的阿奇霉素為二水合物形式的阿奇霉素，已知其在正常的空氣濕度條件下是穩(wěn)定的。
我們已驚訝地發(fā)現(xiàn)可以獲得穩(wěn)定的，例如結(jié)晶形的單水合物形式的阿奇霉素。
一方面，本發(fā)明提供了含水4.0％至6.5％(w/w)的單水合物形式的阿奇霉素。
含水4.0％至6.5％(w/w)的單水合物形式的阿奇霉素在下文中被稱為“本發(fā)明的阿奇霉素”。
本發(fā)明的阿奇霉素含有4.0％至6.5％的水。在由1摩爾阿奇霉素和1摩爾水組成的復合物形式的阿奇霉素中，水的計算含量為約2.35％(w/w)，但是含水量不等于2.35％(w/w)的阿奇霉素/水復合物并非一定意味著阿奇霉素的結(jié)晶形式與單水合物形式的阿奇霉素的結(jié)晶形式不同。我們已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的阿奇霉素的X-射線粉末衍射圖案與EP941999的圖2和EP984020的圖2中所公開的阿奇霉素單水合物的X-射線粉末衍射圖案相符，而且明顯不同于EP941999的

圖1和EP984020的圖4中所公開的阿奇霉素二水合物的X-射線粉末衍射圖案。本發(fā)明的阿奇霉素實質(zhì)上是結(jié)晶形的，并且可以在正常條件下，例如正常的空氣、濕度條件下，例如甚至在升高的溫度下、在至少2周，例如長達6周或更長的時間，例如在2至6周的時間內(nèi)保持其X-射線粉末衍射圖案，即保持其晶體結(jié)構(gòu)。
可以根據(jù)其低含量的阿奇霉素降解產(chǎn)物進一步限定本發(fā)明的阿奇霉素。例如，我們已發(fā)現(xiàn)當將本發(fā)明的阿奇霉素樣品放置于正常條件例如正常的空氣、濕度條件(如70％至80％，例如75％的濕度)下時，例如在升高的溫度如高于室溫的溫度(例如35℃-45℃，例如40℃)下，在2至6周內(nèi)(例如在6周內(nèi))和甚至更長的時間內(nèi)，所述樣品中實際上沒有發(fā)生阿奇霉素的降解；例如我們已發(fā)現(xiàn)在40℃的溫度下、在濕度為75％的環(huán)境中，6周內(nèi)本發(fā)明的阿奇霉素的降解低于2.0％，甚至低于1.0％、甚至低于0.5％，即(約)0.1％，而在同樣的條件下，含水量為2.8％至3.6％的單水合物形式的阿奇霉素在2周內(nèi)已顯示出2.5％的降解，所述降解在4周內(nèi)逐漸增加，在6周內(nèi)幾乎為7％。
另一方面，本發(fā)明提供了單水合物形式的阿奇霉素，其特征在于當將其樣品置于正常條件例如正常的空氣、濕度條件(如75％的環(huán)境濕度)下時，例如在升高的溫度如40℃下，在至少2周內(nèi)(例如2周內(nèi)、4周內(nèi)甚至6周內(nèi))，阿奇霉素的降解低于2％，甚至低于1.5％，例如0.05％至1.0％，例如0.05％至0.5％。
在本發(fā)明的阿奇霉素的樣品中，在上述條件下發(fā)生的阿奇霉素的降解處于藥典所允許的(在市售阿奇霉素形式中的)降解產(chǎn)物的百分比范圍內(nèi)。
可以根據(jù)其穩(wěn)定的含水量進一步限定本發(fā)明的阿奇霉素。例如我們已發(fā)現(xiàn)當將本發(fā)明的阿奇霉素的樣品放置于正常條件例如正常的空氣、濕度條件(如70％至80％，例如75％的濕度)下時，例如在升高的溫度如高于室溫的溫度(例如35℃至45℃，例如40℃)下，在6周內(nèi)(例如在4至6周內(nèi))和甚至更長的時間內(nèi)，所述樣品中的含水量實際上沒有增加(例如含水量基本上保持不變)；例如我們已發(fā)現(xiàn)在40℃的溫度下、在濕度為75％的環(huán)境中，本發(fā)明的阿奇霉素的含水量在4周內(nèi)、甚至在6周內(nèi)與0周的含水量基本上保持相同。
另一方面，本發(fā)明提供了單水合物形式的阿奇霉素，其特征在于當將其樣品置于正常條件例如正常的空氣、濕度條件(如75％的環(huán)境濕度)下時，例如在升高的溫度如高于室溫的溫度(例如35℃至45℃，例如40℃)下，所述樣品中的含水量在4周(例如4至6周)的時間內(nèi)保持與0周時的含水量基本相同。
可以按照例如以下方式獲得本發(fā)明的阿奇霉素可以例如使用任何形式的阿奇霉素作為原料，例如游離堿形式、鹽的形式(例如鹽酸鹽如二鹽酸鹽、乙酸鹽的形式)和/或溶劑化物的形式(例如含水量不等于4.0％至6.5％的單水合物形式、無水形式或二水合物形式)，優(yōu)選鹽的形式。例如通過將鹽形式的阿奇霉素溶解于溶劑中或通過在溶劑中將阿奇霉素的游離形式轉(zhuǎn)化為其鹽的形式(例如通過將酸加入在溶劑中的阿奇霉素中)，可以制備鹽形式的阿奇霉素在溶劑中的溶液?！叭芤骸卑ㄆ渲兄辽偃芙饬瞬糠?如鹽形式的)阿奇霉素的懸浮液。適當?shù)乃岚ㄓ袡C酸(例如甲酸或乙酸)和無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硝酸或硫酸)，優(yōu)選鹽酸或硫酸。溶劑包括適于溶解鹽形式的阿奇霉素的溶劑，例如包括水性溶劑。水性溶劑包括水或水與有機溶劑(例如一種或多種有機溶劑)的混合物，所述有機溶劑是例如水混溶性和水不混溶性的有機溶劑，如醇類(例如甲醇、乙醇、異丙醇)、酮類(如丙酮、甲基異丁基酮)、烷基羧酸酯類例如甲酸或乙酸的(C1-4)烷基羧酸酯類(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯、乙酸丁酯)、芳香族烴類(如甲苯、二甲苯)、醚類(如四氫呋喃、甲基叔丁基醚)、氯代烴類(如二氯甲烷)和酰胺類如單烷基和二烷基酰胺類(例如N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺)。所述水性溶劑優(yōu)選水或水與一種或多種醇類、酮類、乙酸烷基酯的混合物，例如水或水性溶劑，如水或含有0.5％至20％(v/v)(如1％至15％(v/v))的有機溶劑的水。本發(fā)明的一個優(yōu)勢是可以使用不含有機溶劑的水。
根據(jù)本發(fā)明的方法，制備鹽形式的阿奇霉素的溶液的適當?shù)姆磻獥l件包括例如(i)溫度，在此溫度下阿奇霉素不會降解，例如包括-20℃至90℃如0℃至70℃的溫度范圍，(ii)適當?shù)膲毫?，例如大氣壓力和高于或低于大氣壓力的壓力?iii)適當?shù)南♂尪?，例如每升溶?g至500g原料形式的阿奇霉素的稀釋度范圍。
如需要，可以通過例如過濾、活性炭處理任選地將得到的鹽形式的阿奇霉素在溶劑中的溶液進行純化以除去雜質(zhì)?？梢酝ㄟ^例如向鹽形式的阿奇霉素在溶劑中的溶液中加入堿將(例如純化的)鹽形式的阿奇霉素的溶液的pH值調(diào)節(jié)至可以使阿奇霉素以游離形式存在的pH值，包括例如約8.0至13.0、如9.0至12.0、例如10.0至11.0的pH值。游離形式的阿奇霉素的“溶液”包括至少有部分阿奇霉素溶解的懸浮液。適當?shù)膲A包括適合于調(diào)節(jié)pH值的堿，例如無機堿如氨或堿金屬(如鈉、鉀)、堿土金屬(如鈣、鎂)和銨的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽和有機堿如胺(例如烷基胺)以及例如以上所述的各個堿的混合物。優(yōu)選的堿為氫氧化物例如氫氧化鈉或氨，優(yōu)選在水溶液中?？梢詮娜芤褐袑⒂坞x形式和穩(wěn)定的結(jié)晶形單水合物形式的阿奇霉素沉淀出來，并且可以按照例如類似于常規(guī)的方法(例如通過離心或過濾)將其分離；并且可以在適當?shù)臏囟?例如包括20℃至80℃的溫度范圍內(nèi))、例如在大氣壓或在真空下將其干燥直至含水量達到4.0％至6.5％。可以獲得含水4.0％至6.5％的、單水合物形式的結(jié)晶形阿奇霉素。
另一方面，本發(fā)明提供了制備含水4.0％至6.5％的單水合物形式的阿奇霉素的方法，所述方法包括以下步驟(i)調(diào)節(jié)鹽形式的阿奇霉素的溶液的pH值，其中的溶劑選自水或水和有機溶劑的混合物，(ii)分離單水合物形式的阿奇霉素，和(iii)使之干燥以獲得含水4.0％至6.5％的單水合物形式的阿奇霉素。
當僅僅使用水作為溶劑時，可以獲得基本上不含有機溶劑的本發(fā)明的阿奇霉素?！盎旧喜缓敝傅氖怯袡C溶劑的量，包括用分析方法檢測不到的有機溶劑的量至用分析方法可檢測到的0.5％(w/w)的有機溶劑的量，所述有機溶劑的量處于歐洲藥典所定義的藥物成分例如低毒性溶劑(第3類溶劑)的適當?shù)暮糠秶鷥?nèi)。
另一方面，本發(fā)明提供了基本上不含有機溶劑的結(jié)晶形單水合物形式的阿奇霉素。
本發(fā)明的阿奇霉素可用于制備包含阿奇霉素作為活性成分的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含、例如基本上由本發(fā)明的阿奇霉素和至少一種藥物載體或稀釋劑組成。
與已知的包含阿奇霉素二水合物的藥物組合物(例如目前市售的藥物組合物)相比，本發(fā)明的藥物組合物可以含有相同濃度的阿奇霉素并且可以以相同的劑量范圍用于相同的適應癥。
實施例在以下實施例中，所有的溫度均為攝氏溫度并且未經(jīng)過校正。依照以下實施例所獲得的單水合物形式的阿奇霉素的X-射線粉末衍射圖案與單水合物形式的阿奇霉素的X-射線粉末衍射圖案相符。當在升高的溫度下在正常的空氣濕度條件下保存6周時，依照以下實施例所獲得的單水合物形式的阿奇霉素保持了其結(jié)晶性及其X-射線粉末衍射圖案并且基本上不含降解產(chǎn)物。
用卡爾-費歇爾法測定水含量(％w/w)。
實施例向20g阿奇霉素在83ml水中的懸浮液中加入HCl直至懸浮液溶解。將所得到的溶液過濾以除去不溶微粒，并在約55℃的溫度下將所得到的濾液逐滴加入到103ml水中，同時通過加入20％的NaOH調(diào)節(jié)pH值至10-11。濾出固體沉淀，洗滌并干燥直至含水量達到4.0至6.5％。得到18.4g結(jié)晶形式的阿奇霉素單水合物。含水量6.0％在室溫及正常的空氣濕度條件下，2天后的含水量為6.3％。
在室溫及正常的空氣濕度條件下，13天后的含水量為6.3％。
第1天、第2天和第13天所獲得的阿奇霉素的X-射線粉末衍射圖案與例如EP941999的圖2和EP984020的圖2中所公開的單水合物形式的阿奇霉素的X-射線粉末衍射圖案相符。
穩(wěn)定性和對比實施例在相對濕度為75％、溫度為40℃的環(huán)境中，將含水5.3％和含水2.8％的單水合物形式的阿奇霉素的樣品放置6周。于第0周、第2周、第4周和第6周測定阿奇霉素的效價(含量)、阿奇霉素的降解和樣品的含水量。通過HPLC測定阿奇霉素(以無水阿奇霉素計)的效價和降解。用卡爾-費歇爾法測定含水量。得到—以下表1中所示的含水5.3％的阿奇霉素的實驗結(jié)果，—以下表2中所示的含水2.8％的阿奇霉素的實驗結(jié)果表1
表2
表1和表2中在第0周和第6周，兩個樣品中的結(jié)晶形阿奇霉素顯示的X-射線粉末衍射圖案與EP941999的圖2和EP984020的圖2中的單水合物形式的阿奇霉素的X-射線粉末衍射圖案一致。
在表1和表2中的“效價(％)”項下，顯示了在相應的時間段內(nèi)每個樣品中阿奇霉素的效價百分數(shù)。
在表1和表2中的“降解(％)”項下，顯示了在相應的時間段內(nèi)每個樣品中阿奇霉素的降解百分數(shù)。
在表1和表2中的“水分(％)”項下，顯示了在相應的時間段內(nèi)每個樣品中阿奇霉素的含水百分數(shù)。
權(quán)利要求
1.含水4.0％至6.5％的單水合物形式的阿奇霉素。
2.單水合物形式的阿奇霉素，其特征在于當將其樣品在升高的溫度下放置于正常的濕度條件下時，其樣品中阿奇霉素的降解在至少2周內(nèi)低于2％。
3.單水合物形式的阿奇霉素，其特征在于當將其樣品在升高的溫度下于正常的濕度條件下放置4周時，所述樣品中的含水量基本上與第0周的含水量相同。
4.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至3中任一項所述的阿奇霉素和至少一種藥物載體或稀釋劑。
5.制備含水4.0％至6.5％的單水合物形式的阿奇霉素的方法，所述方法包括如下步驟(i)調(diào)節(jié)鹽形式的阿奇霉素的溶液的pH值，其中的溶劑選自水或水和有機溶劑的混合物，(ii)分離單水合物形式的阿奇霉素，和(iii)進行干燥以獲得含水4.0％至6.5％的單水合物形式的阿奇霉素。
全文摘要
本發(fā)明公開了含水4.0％至6.5％的單水合物形式的阿奇霉素、其制備方法及其在藥物組合物中的用途。
文檔編號A61P31/00GK1753901SQ01819472
公開日2006年3月29日 申請日期2001年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月27日
發(fā)明者V·森特利亞斯, J·迪亞戈, R·加西亞, J·盧德謝爾 申請人:桑多斯股份公司