專利名稱：阿伐他汀的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿伐他汀(Atorvastatin)鈣的晶型、其制備方法和含有這些晶型的藥物組合物。
本發(fā)明涉及阿伐他汀鈣的晶型。已知阿伐他汀鈣的化學(xué)命名為[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2∶1)。阿伐他汀具有下述結(jié)構(gòu)式 阿伐他汀鈣是一種口服活性的血膽固醇過少的、肝選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。制備阿伐他汀鈣的方法描述于US-A-5,298,627、US-A-5,273,995和WO-A-97/03960；和出版物P.L.Brower等Tetrahedron Letters(1992)，第33卷，第2279-2282頁，K.L.Baumann等Tetrahedron Letters(1992)，第33卷，第2283-2284頁和A.Graul等Drugs Future(1997)，第22卷，第956-968頁中。
這種鈣鹽(2∶1)是希望的，因為它使阿伐他汀鈣容易配制。上述專利和出版物中的方法得到無定形的阿伐他汀鈣。
描述于WO-A-97/03958和WO-A-97/03959中阿伐他汀鈣(2∶1)的制備分別導(dǎo)致具有多晶型III和I、II和IV的結(jié)晶阿伐他汀鈣的分離。然而，仍然需要以可重復(fù)、純的和結(jié)晶形式生產(chǎn)阿伐他汀鈣，以使制劑滿足嚴格的藥物要求和規(guī)格。此外，從經(jīng)濟角度上希望產(chǎn)品長時間穩(wěn)定，而不需要特殊的儲存條件。
令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾種新的阿伐他汀鈣(2∶1)的晶型，在本文中稱為X型、A型、B1型、B2型、C型、D型和E型。本發(fā)明的新晶型具有良好的熱穩(wěn)定性和/或良好的溶解性能。
因此，本發(fā)明涉及阿伐他汀鈣鹽(2∶1)的下列多晶型X、A、B1、B2、C、D和E。
在用d-值()表示的特征峰27.9(s)，20.9(w)，18.9(w)，16.1(w)，11.1(m)，10.5(m)，9.1(m)，5.53(m)，5.07(w)，4.77(vw)，4.55(m)，4.13(w)，3.69(w)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為X型。在此以及下述的括號中的縮寫表示(vs)＝特強峰；(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
在用d-值()表示的特征峰31.0(vw)，18.6(m)，17.0(w)，15.3(vw)，12.8(w)，11.2(m)，9.6(s)，9.3(w)，8.6(w)，7.4(m)，6.5(vw)，6.2(vw)，5.47(w)，5.21(m)，4.64(vs)，4.46(s)，4.14(m)，3.97(m)，3.74(m)，3.62(vw)，3.38(w)，3.10(m)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為A型。
在用d-值()表示的特征峰27.9(m)，17.0(m)，14.2(w)，12.1(vs)，10.1(s)，8.6(m)，7.1(m)，6.1(vw)，5.27(m)，4.89(m)，4.68(m)，4.46(m)，4.22(m)，3.90(w)，3.70(w)，2.36(vw)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為B1型。
在用d-值()表示的特征峰28.1(m)，17.2(m)，14.0(vw)，12.3(s)，10.4(s)，8.6(m)，7.5(w)，7.0(m)，5.28(m)，4.88(m)，4.55(m)，4.27(m)，3.88(vw)，3.73(m)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為B2型。
在用d-值()表示的特征峰28.8(m)，24.0(m)，17.1(m)，11.3(s)，9.8(vw)，8.3(w)，7.7(vw)，6.9(vw)，5.64(vw)，5.21(w)，4.59(m)，4.39(w)，4.16(w)，3.70(w)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為C型。
在用d-值()表示的特征峰33.7(w)，31.0(m)，16.9(m)，10.3(s)，7.7(w)，6.4(vw)，4.84(s)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為D型。
在用d-值()表示的特征峰26.8(s)，9.4(w)，4.6(m)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型在本發(fā)明中被稱為E型。
X-射線粉末衍射圖譜的理論探討見于H.P.Klug和L.E.Alexander的“X-ray diffraction procedures”，J.Wiley，New York(1974)。
此外，本發(fā)明涉及制備X型、A型、B1型、B2型、C型、D型和E型晶型的方法。
X型一般可通過干燥阿伐他汀鈣在有機溶劑中的溶液得到。這種有機溶劑的實例是醇類，如甲醇。優(yōu)選地，所述溶液還含有一種有機非溶劑，如醚類，例如甲基叔丁基醚。干燥可在高溫下進行，或者，優(yōu)選在室溫下進行。若需要，在制備過程中可加入X型的晶種。
A型一般可通過將X型或無定形懸浮于有機溶劑，如醇，特別是異丙醇中制備。優(yōu)選所述有機溶劑含有一些水作為另一種溶劑。水量優(yōu)選為懸浮液體積的約0.1-5％，優(yōu)選約0.5-2％，特別是約1％。優(yōu)選在10-60℃(優(yōu)選30-50℃)處理所述懸浮體，尤其是處理較長一段時間，如10-40小時。若需要，在制備過程中可加入A型的晶種。A型也可以用阿伐他汀內(nèi)酯與NaOH反應(yīng)生成阿伐他汀鈉，然后與CaCl2在有機溶劑，如醇，特別是異丙醇中反應(yīng)制備。優(yōu)選所述有機溶劑含有一些水作為另一種溶劑。水含量優(yōu)選為0.1-10％。若需要，在制備過程中可加入A型的晶種。A型也可以直接用阿伐他汀內(nèi)酯與Ca(OH)2在有機溶劑，如醇，特別是異丙醇中反應(yīng)制備。優(yōu)選所述有機溶劑含有一些水作為另一種溶劑。水含量優(yōu)選為0.1-10％。若需要，在制備過程中可加入A型的晶種。
A型也可以通過阿伐他汀銨鹽與乙酸鈣(II)在有機溶劑或有機溶劑混合物，優(yōu)選叔丁基甲基醚(TBME)和異丙醇的混合物中反應(yīng)制備。通過過濾分離在該反應(yīng)中生成的固體，然后在有機溶劑，如醇，特別是異丙醇中作為懸浮液攪拌。優(yōu)選所述有機溶劑含有水作為另一種溶劑。水含量優(yōu)選為0.1-10％。優(yōu)選在10-60℃的溫度下處理所述懸浮體，尤其是處理較長時間，如10-60小時。若需要，在制備過程中可加入A型晶種。
B1型一般可通過將X型或無定形懸浮于含有另一種有機溶劑，例如四氫呋喃的乙腈中制備。優(yōu)選在10-50℃的溫度(優(yōu)選室溫)下處理所述懸浮體，尤其是處理較長時間，如10-40小時。若需要，在制備過程中可加入B1型晶種。
B2型一般可通過將X型或無定形懸浮于乙腈，優(yōu)選純乙腈中制備。優(yōu)選在10-50℃的溫度(優(yōu)選30-50℃)下處理所述懸浮體，尤其是處理較長時間，如10-40小時。若需要，在制備過程中可加入B2型晶種。
C型一般可通過將X型或無定形懸浮于異丙醇和水的混合物中，并在室溫下處理所述懸浮體處理較長時間，如10-40小時制備。若需要，在制備過程中可加入C型晶種。
D型一般可通過在20-60℃的溫度下，將X型或無定形懸浮于乙醇和水的混合物中較長時間，如10-40小時制備。若需要，在制備過程中可加入D型晶種。
E型一般可通過蒸發(fā)任何類型，優(yōu)選X型的阿伐他汀在2-丁酮或者2-丁酮與庚烷或乙酸乙酯的混合物或者2-丁酮、庚烷和乙酸乙酯的三元混合物中的溶液制備。所述蒸發(fā)優(yōu)選緩慢進行，例如進行10-40小時。
本發(fā)明的另一個目的是一種藥物組合物，含有有效量的X型、A型、B1型、B2型、C型、D型或E型多晶和可藥用載體。
所述多晶型可以單獨應(yīng)用或應(yīng)用其混合物。
關(guān)于新的阿伐他汀鈣多晶型，優(yōu)選它們含有25-100重量％，尤其是50-100重量％的至少一種新晶型，基于阿伐他汀鈣的總量計。優(yōu)選新的阿伐他汀鈣多晶型的量為75-100重量％，尤其為90-100重量％。特別優(yōu)選的量為95-100重量％。
下述實施例用于進一步說明本發(fā)明。所給出的溫度為攝氏度。實施例1X型多晶的制備X型阿伐他汀鈣是通過將127mg阿伐他汀鈣溶于2.0ml甲醇和6.0ml甲基叔丁基醚中并在室溫下干燥該溶液制備的。X型是通過列于附

圖1的X-射線粉末衍射譜圖表征的。在室溫、干燥氮氣氛下平衡約16小時后將樣品封閉于密封樣品盤中，經(jīng)差示掃描量熱測得熔點為168℃并且熔融焓(enthalpy of fusion)約27 J/g(參見附圖6)。如果在普通條件下儲存，X型含有約4％的水。實施例2A型多晶的制備A型是將100mg X型懸浮于3.0ml異丙醇與50μl H2O中并在40℃下攪拌該懸浮液制備的。9小時后再向該懸浮液中加入50μl水并在40℃再攪拌20小時。過濾該懸浮液得到A型結(jié)晶。A型是通過列于附圖2的X-射線粉末衍射譜圖表征的。在室溫、干燥氮氣氛下平衡約16小時后將樣品封閉于密封樣品盤中，A型結(jié)晶經(jīng)差示掃描量熱測得熔點為179℃并且熔融焓約53 J/g(參見附圖6)。
在上述實施例中也可以用無定形的阿伐他汀鈣代替X型。實施例3B1型多晶的制備B1型阿伐他汀鈣晶體是通過在室溫下將145mg X型阿伐他汀鈣懸浮于1.0ml乙腈和1.0ml四氫呋喃的混合物中制備的。由于反應(yīng)瓶的蓋沒有蓋，蒸發(fā)了一些四氫呋喃，這導(dǎo)致阿伐他汀鈣在該體系中的溶解度慢慢減小。3.5小時后，再向反應(yīng)器中加入1.0ml乙腈并在室溫下繼續(xù)攪拌約15小時。過濾該懸浮液得到B1型結(jié)晶。B1型結(jié)晶是通過附圖3中的X-射線粉末衍射譜圖表征的。
在上述實施例中也可以用無定形的阿伐他汀鈣代替X型。實施例4B2型多晶的制備B2型是通過將117mg X型阿伐他汀鈣懸浮于2.0ml乙腈中并在40℃攪拌約18小時制備的。為了減小所述懸浮液的粘度，在結(jié)晶過程完成后于室溫下向該懸浮液中加入1.0ml乙腈。所得產(chǎn)品為B2型，其可通過附圖3中的X-射線粉末衍射譜圖表征。
在上述實施例中也可以用無定形的阿伐他汀鈣代替X型。實施例5C型多晶的制備
C型是通過將120mg X型阿伐他汀鈣懸浮于3.0ml異丙醇和1.0ml水的混合物中制備的。在室溫下攪拌1小時后，加入2.0ml水并在同樣溫度下繼續(xù)攪拌15小時。過濾該懸浮液得到C型結(jié)晶，其可通過附圖4中的X-射線粉末衍射譜圖表征。
在上述實施例中也可以用無定形的阿伐他汀鈣代替X型。實施例6D型多晶的制備D型是通過將124mg X型懸浮于3.0ml乙醇并在室溫下攪拌該懸浮液制備的。約2小時后得到一高粘度的懸浮液，向該懸浮液中加入1ml水大大地降低了粘度。加水后。慢慢將溫度升至40℃并在40℃繼續(xù)攪拌約16小時。過濾該懸浮液得到D型結(jié)晶，其可通過附圖5中的X-射線粉末衍射譜圖表征。
在上述實施例中也可以用無定形的阿伐他汀鈣代替X型。實施例7E型多晶的制備將60mg X型阿伐他汀溶于2.0ml 2-丁酮(例如Fluka No.04380)中，然后在室溫下加入2.0ml庚烷(例如Fluka No.51745)。將該混合物加熱到50℃幾分鐘直至所有固體殘余物溶解。然后將該混合物慢慢冷卻至5℃，并在室溫下平衡。在室溫下約10-20小時慢慢蒸發(fā)溶劑。在溶劑完全蒸發(fā)后得到E型阿伐他汀固體殘余物。其X-射線粉末衍射譜圖列于附圖7中。實施例8 a)阿伐他汀內(nèi)酯III的制備將二醇酸I(5g，8.9mmol)溶于10.7ml乙醇中并在室溫下加入5.6ml 1.6M NH3的乙醇溶液，攪拌該溶液15-30分鐘，然后在減壓下除去溶劑得到無色或淺棕色的泡沫(5.15g，收率約100％)。
將銨鹽II(23.91g，41.7mmol)溶于115ml乙酸中，在35℃攪拌該溶液約16h，兩次加入200ml二噁烷并分別在40℃和35mbar壓力下濃縮該混合物。將殘余物溶于200ml TBME中并用水和鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去溶劑得到21.4g(收率約95％)阿伐他汀內(nèi)酯III。b)由阿伐他汀內(nèi)酯III制備A型阿伐他汀鈣將內(nèi)酯III(20.6g，38.2mmol)溶于757ml 2-丙醇/水(19∶1)中并加入1.41g(0.5 eq)氫氧化鈣。在40℃下攪拌該渾濁溶液3天，由此該溶液變成稠懸浮液。通過過濾收集A型白色結(jié)晶并在70℃和20mbar壓力下干燥過夜。產(chǎn)量19.0g，86％。實施例9由阿伐他汀銨鹽II制備A型阿伐他汀鈣將銨鹽II(2g，3.5mmol)溶于20ml TBME/異丙醇(1∶2)中并在室溫下滴加乙酸鈣水合物的溶液(0.5 eq)。通過過濾收集沉淀出的鈣鹽并在70℃和20 mbar下干燥(產(chǎn)量1.6g，收率約80％)。然后在40℃于58ml 2-丙醇/水(19∶1)中攪拌所得粉末并加入5％的A型結(jié)晶作為晶種。4天后可通過過濾收集A型阿伐他汀鈣(產(chǎn)量1.5g，91％)。
附圖簡述圖1是X型的特征X-射線粉末衍射譜圖。
圖2是A型的特征X-射線粉末衍射譜圖。
圖3是B1和B2型的特征X-射線粉末衍射譜圖。
圖4是C型的特征X-射線粉末衍射譜圖。
圖5是D型的特征X-射線粉末衍射譜圖。
圖6是A型和X型的特征差示掃描量熱(DSC)掃描圖。
圖7是E型的X-射線粉末衍射譜圖。
權(quán)利要求
1.在用d-值()表示的特征峰27.9(s)，20.9(w)，18.9(w)，16.1(w)，11.1(m)，10.5(m)，9.1(m)，5.53(m)，5.07(w)，4.77(vw)，4.55(m)，4.13(w)，3.69(w)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
2.在用d-值()表示的特征峰31.0(vw)，18.6(m)，17.0(w)，15.3(vw)，12.8(w)，11.2(m)，9.6(s)，9.3(w)，8.6(w)，7.4(m)，6.5(vw)，6.2(vw)，5.47(w)，5.21(m)，4.64(vs)，4.46(s)，4.14(m)，3.97(m)，3.74(m)，3.62(vw)，3.38(w)，3.10(m)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(vs)＝特強峰；(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
3.在用d-值()表示的特征峰27.9(m)，17.0(m)，14.2(w)，12.1(vs)，10.1(s)，8.6(m)，7.1(m)，6.1(vw)，5.27(m)，4.89(m)，4.68(m)，4.46(m)，4.22(m)，3.90(w)，3.70(w)，2.36(vw)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(vs)＝特強峰；(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
4.在用d-值()表示的特征峰28.1(m)，17.2(m)，14.0(vw)，12.3(s)，10.4(s)，8.6(m)，7.5(w)，7.0(m)，5.28(m)，4.88(m)，4.55(m)，4.27(m)，3.88(vw)，3.73(m)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
5.在用d-值()表示的特征峰28.8(m)，24.0(m)，17.1(m)，11.3(s)，9.8(vw)，8.3(w)，7.7(vw)，6.9(vw)，5.64(vw)，5.21(w)，4.59(m)，4.39(w)，4.16(w)，3.70(w)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
6.在用d-值()表示的特征峰33.7(w)，31.0(m)，16.9(m)，10.3(s)，7.7(w)，6.4(vw)，4.84(s)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
7.在用d-值()表示的特征峰26.8(s)，9.4(w)，4.6(m)處具有特征X-射線粉末衍射圖譜的[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽的多晶型，其中(s)＝強峰；(m)＝中強峰；(w)＝弱峰；(vw)＝很弱峰。
8.制備權(quán)利要求1的多晶型的方法，包括在有或沒有非溶劑的情況下干燥阿伐他汀鈣在有機溶劑中的溶液。
9.制備權(quán)利要求2的多晶型的方法，包括將權(quán)利要求1的多晶型或無定形阿伐他汀鈣懸浮在含有少量水的醇中并在10-60℃溫度下處理該懸浮液。
10.制備權(quán)利要求3的多晶型的方法，包括將權(quán)利要求1的多晶型或無定形阿伐他汀鈣懸浮在含有另一種有機溶劑的乙腈中并在10-50℃溫度下處理該懸浮液。
11.制備權(quán)利要求4的多晶型的方法，包括將權(quán)利要求1的多晶型或無定形阿伐他汀鈣懸浮于乙腈中并在10-50℃溫度下處理該懸浮液。
12.制備權(quán)利要求5的多晶型的方法，包括將權(quán)利要求1的多晶型或無定形阿伐他汀鈣懸浮在異丙醇和水的混合物中并在室溫下處理該懸浮液。
13.制備權(quán)利要求6的多晶型的方法，包括將權(quán)利要求1的多晶型或無定形阿伐他汀鈣懸浮在乙醇和水的混合物中并在20-60℃溫度下處理該懸浮液。
14.制備權(quán)利要求7的多晶型的方法，包括將權(quán)利要求1的多晶型或無定形阿伐他汀鈣懸浮在2-丁酮和乙酸乙酯和/或庚烷的混合物中并蒸發(fā)溶劑。
15.制備權(quán)利要求2的多晶型的方法，包括用氫氧化鈣處理阿伐他汀內(nèi)酯在異丙醇和水的混合物中的溶液。
16.一種藥物組合物，含有有效量的權(quán)利要求1-7任一項的多晶型和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿伐他汀鈣(2∶1)的新晶型，此后稱為多晶型X、A、B1、B2、C、D和E。此外，本發(fā)明涉及制備這些晶型的方法和含有這些晶型的藥物組合物。
文檔編號A61P43/00GK1483022SQ01821501
公開日2004年3月17日 申請日期2001年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月27日
發(fā)明者P·A·范德沙爾夫, F·布拉特, M·謝拉吉維茨, K·-U·舍寧, P A 范德沙爾夫, ど崮 申請人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司