專利名稱：穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有環(huán)多肽化合物的穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物。更具體來說，本發(fā)明涉及含有環(huán)多肽化合物或其鹽和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物。
本發(fā)明環(huán)多肽化合物是通式(I)化合物或其鹽 其中R1是氫或?；?，R2是氫或酰基，R3是具有一個或多個羥基或保護的羥基的低級烷基，R4是氫或羥基，R5是氫、羥基、低級烷氧基或羥基磺酰基氧基，且R6是羥基或?；趸?。
環(huán)多肽化合物(I)或其鹽具有抗微生物活性、特別是抗真菌活性和β-1，3-葡聚糖合酶抑制作用，并且可用于預(yù)防和治療各種感染性疾病，包括卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)感染，例如carinii肺炎。
背景技術(shù)：
上述式(I)環(huán)多肽化合物公開于WO 01/60846中。
環(huán)多肽化合物(I)或其鹽通常對光、濕度、酸、熱等不穩(wěn)定。因此，希望開發(fā)出其中環(huán)多肽化合物(I)或其鹽被穩(wěn)定的藥物制劑。
本發(fā)明公開本發(fā)明提供了含有環(huán)多肽化合物(I)或其鹽和穩(wěn)定劑的穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物。
下面詳細(xì)解釋在本說明書上下文描述中的各個定義的合適的實例和舉例說明，本發(fā)明旨在將它們包括在其范圍內(nèi)除非另有說明，否則術(shù)語“低級”是用于表示具有1-6個碳原子的基團。
“一個或多個”的合適的實例可以是1-6的數(shù)字，優(yōu)選的可以是1-3的數(shù)字，最優(yōu)選的可以是數(shù)字1或2。
“鹵素”的合適的實例可以是氟、氯、溴、碘等。
“低級烷氧基”的合適的實例可包括直鏈或支鏈低級烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、己氧基、異己氧基等。
“高級烷氧基”的合適的實例可包括直鏈或支鏈高級烷氧基，例如庚氧基、辛氧基、3，5-二甲基辛氧基、3，7-二甲基辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、十三烷氧基、十四烷氧基、十六烷氧基、十七烷氧基、十八烷氧基、十九烷氧基、二十烷氧基等。
“低級烷基”的合適的實例可包括具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基等。
“高級烷基”的合適的實例可包括直鏈或支鏈高級烷基，例如庚基、辛基、3，5-二甲基辛基、3，7-二甲基辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基等。
“芳基”和“ar”的合適的實例可包括可具有低級烷基的苯基(例如苯基、三甲苯基、二甲苯基、甲苯基等)、萘基、蒽基、二氫茚基、芴基等，并且該“芳基”和“ar”可具有一個或多個鹵素。
“芳酰基”的合適的實例可包括苯甲?；?、甲苯甲?；?、萘甲?；?、蒽基羰基等。
“雜環(huán)基”的合適的實例可包括含有1-4個氮原子的不飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；含有1-4個氮原子的飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基等；含有1-4個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基例如吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；合有1或2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；含有1或2個氧原子和1-3個氮原子的飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如嗎啉基、悉尼酮基、嗎啉代等；含有1或2個氧原子和1-3個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；含有1或2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑基、異噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氫噻嗪基等；含有1或2個硫原子和1-3個氮原子的飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噻唑烷基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉代等；含有1或2個硫原子的不飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如噻吩基、二氫二硫雜環(huán)己二烯基(dihydrodithiinyl)、dihydrodithionyl等；含有1或2個硫原子和1-3個氮原子的不飽和的稠合雜環(huán)基，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻二唑基等；
含有氧原子的不飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如呋喃基等；含有1或2個氧原子的飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如四氫呋喃、四氫吡喃、二氧雜環(huán)戊烷、二氧雜環(huán)己烷等；含有氧原子和1或2個硫原子的不飽和的3-8元(更優(yōu)選5或6元)雜單環(huán)基，例如二氫氧硫雜環(huán)己二烯基(dihydrooxathiinyl)等；含有1或2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基例如苯并噻吩基、苯并二硫雜環(huán)己二烯基等；含有氧原子和1或2個硫原子的不飽和稠合雜環(huán)基例如苯并氧硫雜環(huán)己二烯基等；等等；該“雜環(huán)基”可具有一個或多個選自下列的合適的取代基低級烷基、氧代基、環(huán)(低級)烷基、羥基(低級)烷基、可具有氨基的羧基(低級)鏈烷酰基和雜環(huán)羰基。
“環(huán)(低級)烷基”的合適的實例可包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，該“環(huán)(低級)烷基”可具有一個或多個低級烷基。
“環(huán)(低級)烷氧基”的合適的實例可包括環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
“酰基”的合適的實例可包括羧基；氨基甲?；?；一或二(低級)烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、二乙基氨基甲酰基等)；脂族?；⒎甲艴；?、芳基脂族酰基和雜環(huán)-脂族?；?，所述?；苌贼人?、碳酸、氨基甲酸、磺酸；等等。
脂族?；绲图壔蚋呒夋溚轷；?例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、2-甲基丙?；?、戊?；?、2，2-二甲基丙酰基、己?；⒏；?、辛?；?、壬?；?、癸?；⑹煌轷；?、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷?；⑹轷；⑹咄轷；?、十八烷?；?、十九烷?；?、二十烷酰基等)；低級或高級烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、庚氧基羰基等)；低級鏈烯氧基羰基(例如乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、丁烯氧基羰基、丁二烯氧基羰基、戊烯氧基羰基、己烯氧基羰基等)；低級或高級烷基磺?；?例如甲基磺?；?、乙基磺酰基等)；低級或高級烷氧基磺?；?例如甲氧基磺?；⒁已趸酋；?；等等；芳族酰基例如芳?；?例如苯甲酰基、甲苯甲?；⑤良柞；?；芳(低級)鏈烷酰基[例如苯基(C1-C6)鏈烷?；?例如苯基乙?；?、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基異丁酰基、苯基戊酰基、苯基己?；?、萘基(C1-C6)鏈烷酰基(例如萘基乙?；⑤粱；?、萘基丁?；?等]；芳(低級)鏈烯?；鵞例如苯基(C3-C6)鏈烯?；?例如苯基丙烯酰基、苯基丁烯?；?、苯基異丁烯酰基、苯基戊烯?；⒈交合；?、萘基(C3-C6)鏈烯酰基(例如萘基丙烯?；⑤粱∠；?等]；芳(低級)烷氧基羰基[例如苯基(C1-C6)烷氧基羰基(例如芐氧基羰基等)、芴基(C1-C6)烷氧基羰基(例如芴基甲氧基羰基等)等]；芳氧基羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基等)；芳氧基(低級)鏈烷酰基(例如苯氧基乙?；⒈窖趸；?；芳基氨基甲酰基(例如苯基氨基甲?；?；芳基硫代氨基甲?；?例如苯基硫代氨基甲酰基等)；芳基乙醛酰基(例如苯基乙醛?；?、萘基乙醛?；?；可具有1-4個低級烷基的芳基磺?；?例如苯基磺?；?、對甲苯磺酰基等)；被一個或多個合適的取代基取代的芳酰基(例如苯甲?；?；等等；雜環(huán)?；珉s環(huán)羰基；雜環(huán)(低級)鏈烷?；?例如雜環(huán)乙酰基、雜環(huán)丙?；㈦s環(huán)丁?；?、雜環(huán)戊?；?、雜環(huán)己?；?；雜環(huán)(低級)鏈烯酰基(例如雜環(huán)丙烯?；㈦s環(huán)丁烯?；?、雜環(huán)戊烯?；?、雜環(huán)己烯酰基等)；雜環(huán)乙醛?；?；等；其中在術(shù)語“雜環(huán)羰基”、“雜環(huán)(低級)鏈烷酰基”、“雜環(huán)(低級)鏈烯?；焙汀半s環(huán)乙醛酰基”中的合適的“雜環(huán)”部分可以是上述“雜環(huán)”部分。
R1的“酰基”的合適的實例可以是上述“?；?，其中優(yōu)選的?；梢允堑图壨檠趸驶?、高級鏈烷?；捅灰粋€或多個合適的取代基取代的苯甲?；?。
在術(shù)語“被一個或多個合適的取代基取代的苯甲?；敝械摹昂线m的取代基”的合適的實例可以是被苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有低級烷基；被苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有選自下列的合適的取代基低級烷氧基(低級)烷氧基和低級烷氧基(高級)烷氧基；被具有哌啶基的苯基取代的哌嗪基，所述哌啶基被選自下列的合適的取代基取代具有低級烷氧基(低級)烷氧基的苯基、環(huán)(低級)烷氧基和低級烷氧基(低級)烷硫基；被苯基取代的哌嗪基，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有低級烷基；被具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被選自下列的合適的取代基取代低級烷氧基(低級)烷氧基和低級烷氧基(低級)烷硫基；被苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述苯基具有低級烷氧基(低級)烷氧基；被哌嗪基取代的苯基，所述哌嗪基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有低級烷基；被具有低級烷氧基(低級)烷氧基的苯基取代的異噁唑基；被苯基取代的異噁唑基，所述苯基具有高級烷氧基，所述高級烷氧基被具有低級烷基的嗎啉代取代；被具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被環(huán)(低級)烷基取代，所述環(huán)(低級)烷基具有一個或多個選自下列的合適的取代基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基(高級)烷氧基和苯基；被具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有環(huán)(低級)烷基的低級烷基取代；被具有哌啶基的苯基取代的噻二唑基，所述哌啶基被一個或多個選自下列的合適的取代基取代環(huán)(低級)烷氧基、低級烷氧基(低級)烷氧基和低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷基；被具有哌啶基的苯基取代的噻二唑基，所述哌啶基被環(huán)(低級)烷基和低級烷氧基取代；
被具有哌嗪基的吡啶基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有低級烷基的環(huán)(低級)烷基取代；被具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被環(huán)(低級)烷基取代；被具有哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌嗪基被具有低級烷基的環(huán)(低級)烷基取代；被具有環(huán)(低級)烷基的哌嗪基取代的苯基，所述環(huán)(低級)烷基被一個或多個選自下列的合適的取代基取代可具有低級烷氧基的環(huán)(低級)烷基、低級烷基、低級烷氧基和可具有低級烷氧基的苯基，其中優(yōu)選的可以是被苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有二甲基；被苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有選自甲氧基己氧基和甲氧基庚氧基的取代基；被具有哌啶基的苯基取代的哌嗪基，所述哌啶基被選自下列的取代基取代具有甲氧基丁氧基的苯基、環(huán)己氧基和甲氧基己硫基；被苯基取代的哌嗪基，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有二甲基；被具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被選自下列的取代基取代甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊氧基和甲氧基己硫基；被具有甲氧基丁氧基的苯基取代的咪唑并噻二唑基；被哌嗪基取代的苯基，所述哌嗪基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有二甲基；被具有甲氧基己氧基的苯基取代的異噁唑基；被苯基取代的異噁唑基，所述苯基具有庚氧基，所述庚氧基被具有二甲基的嗎啉代取代；被具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被環(huán)己基取代，所述環(huán)己基具有一個或兩個選自下列的取代基甲基、亞甲基、甲氧基庚氧基、甲氧基辛氧基和苯基；被具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被甲基取代，所述甲基具有選自環(huán)戊基和環(huán)己基的取代基；被具有哌啶基的苯基取代的噻二唑基，所述哌啶基被一個或兩個選自下列的取代基取代環(huán)己基、甲氧基、環(huán)己氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、甲氧基丁氧基甲基和甲氧基戊氧基甲基；被具有哌嗪基的吡啶基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被環(huán)己基取代，所述環(huán)己基具有選自甲基和乙基的取代基；被具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被環(huán)己基取代；被具有哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌嗪基被具有甲基的環(huán)己基取代；被具有環(huán)己基的哌嗪基取代的苯基，所述環(huán)己基被一個或兩個選自下列的取代基取代乙基、叔丁基、甲氧基、環(huán)戊基、可具有甲氧基或二甲基的環(huán)己基和可具有甲氧基的苯基。
R1的“?；钡暮线m的實例可以是具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲?；?，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有二甲基；具有被苯基取代的噻二唑基的苯甲?；霰交哂羞x自甲氧基己氧基和甲氧基庚氧基的取代基；具有哌嗪基的苯甲酰基，所述哌嗪基被具有哌啶基的苯基取代，所述哌啶基被選自下列的取代基取代具有甲氧基丁氧基的苯基、環(huán)己氧基和甲氧基己硫基；具有被苯基取代的哌嗪基的苯甲酰基，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有二甲基；具有咪唑并噻二唑基的苯甲?；鲞溥虿⑧缍蚧痪哂羞哙せ谋交〈?，所述哌啶基被選自下列的取代基取代甲氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧基戊氧基和甲氧基己硫基；具有咪唑并噻二唑基的苯甲酰基，所述咪唑并噻二唑基被具有甲氧基丁氧基的苯基取代；具有被哌嗪基取代的苯基的苯甲?；鲞哙夯哂斜粏徇〈谋交?，所述嗎啉代具有二甲基；具有異噁唑基的苯甲?；霎悋f唑基被具有甲氧基己氧基的苯基取代；具有被苯基取代的異噁唑基的苯甲酰基，所述苯基具有庚氧基，所述庚氧基被具有二甲基的嗎啉代取代；具有噻二唑基的苯甲酰基，所述噻二唑基被具有哌嗪基的苯基取代，所述哌嗪基被環(huán)己基取代，所述環(huán)己基具有一個或兩個選自下列的取代基甲基、亞甲基、甲氧基庚氧基、甲氧基辛氧基和苯基；具有噻二唑基的苯甲?；?，所述噻二唑基被具有哌嗪基的苯基取代，所述哌嗪基被甲基取代，所述甲基具有選自環(huán)戊基和環(huán)己基的取代基；具有噻二唑基的苯甲酰基，所述噻二唑基被具有哌啶基的苯基取代，所述哌啶基被一個或兩個選自下列的取代基取代環(huán)己基、甲氧基、環(huán)己氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基丁氧基甲基和甲氧基戊氧基甲基；具有噻二唑基的苯甲?；?，所述噻二唑基被具有哌嗪基的吡啶基取代，所述哌嗪基被環(huán)己基取代，所述環(huán)己基具有選自甲基和乙基的取代基；具有咪唑并噻二唑基的苯甲?；鲞溥虿⑧缍蚧痪哂羞哙せ谋交〈?，所述哌啶基被選自甲氧基己氧基、環(huán)己基和甲氧基己基的取代基取代；具有咪唑并噻二唑基的苯甲?；?，所述咪唑并噻二唑基被具有哌嗪基的苯基取代，所述哌嗪基被具有甲基的環(huán)己基取代；具有苯基的苯甲?；?，所述苯基被具有環(huán)己基的哌嗪基取代，所述環(huán)己基被一個或兩個選自下列的取代基取代乙基、叔丁基、甲氧基、環(huán)戊基、可具有甲氧基或二甲基的環(huán)己基和可具有甲氧基的苯基。
術(shù)語“具有一個或多個羥基或保護的羥基的低級烷基”中的“低級烷基”的合適的實例可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和己基。
術(shù)語“保護的羥基”中的“羥基保護基”的合適的實例可以是可具有一個或多個合適的取代基的苯基(低級)烷基(例如芐基、4-甲氧基芐基、三苯甲基)、三取代的甲硅烷基[例如三(低級)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等]、四氫吡喃基等。
“具有一個或多個羥基或保護的羥基的低級烷基”的合適的實例可以是二羥基丙基、二羥基異丙基、三羥基丁基、四羥基戊基、五羥基己基和二乙酰氧基異丙基。
R2的“酰基”的合適的實例可以是乙?；?-乙酰氧基丙?；⒓谆酋；?，5-二氨基戊酰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“?；趸钡摹磅；辈糠值暮线m的實例可以是低級鏈烯氧基羰基，最優(yōu)選的可以是烯丙氧基羰基。
“?；趸钡暮线m的實例可以是低級鏈烯氧基羰基氧基，更優(yōu)選的可以是烯丙氧基羰基氧基。
特別是，本發(fā)明環(huán)多肽化合物(I)的優(yōu)選的實例如下化合物(I)，其中R1是氫、低級烷氧基羰基、高級鏈烷?；蚓哂幸粋€或多個合適的取代基的苯甲酰基，R2是氫，R3是具有一個或多個羥基的低級烷基，R4是氫或羥基，R5是羥基或羥基磺?；趸?，且R6是羥基。
更優(yōu)選的可以是定義如下的化合物(I)，其中R1是氫、低級烷氧基羰基、高級鏈烷酰基或具有一個或多個合適的取代基的苯甲?；?，R2是氫，R3是具有兩個羥基的低級烷基，R4是氫或羥基，R5是羥基或羥基磺?；趸襌6是羥基。
仍然更優(yōu)選的可以是定義如下的化合物(I)，其中R1是被選自下列的合適的取代基取代的苯甲?；槐交〈泥缍蚧?，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有低級烷基；被苯基取代的噻二唑基，所述苯基具有選自下列的合適的取代基低級烷氧基(低級)烷氧基和低級烷氧基(高級)烷氧基；被具有哌啶基的苯基取代的哌嗪基，所述哌啶基被選自下列的合適的取代基取代具有低級烷氧基(低級)烷氧基的苯基、環(huán)(低級)烷氧基和低級烷氧基(低級)烷硫基；被苯基取代的哌嗪基，所述苯基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有低級烷基；被具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被選自下列的合適的取代基取代低級烷氧基(低級)烷氧基和低級烷氧基(低級)烷硫基；被苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述苯基具有低級烷氧基(低級)烷氧基；被哌嗪基取代的苯基，所述哌嗪基具有被嗎啉代取代的苯基，所述嗎啉代具有低級烷基；被具有低級烷氧基(低級)烷氧基的苯基取代的異噁唑基；被苯基取代的異噁唑基，所述苯基具有高級烷氧基，所述高級烷氧基被具有低級烷基的嗎啉代取代；被具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被環(huán)(低級)烷基取代，所述環(huán)(低級)烷基具有一個或多個選自下列的合適的取代基低級烷基、低級鏈烯基、低級烷氧基(高級)烷氧基和苯基；被具有哌嗪基的苯基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有環(huán)(低級)烷基的低級烷基取代；被具有哌啶基的苯基取代的噻二唑基，所述哌啶基被一個或多個選自下列的合適的取代基取代環(huán)(低級)烷氧基、低級烷氧基(低級)烷氧基和低級烷氧基(低級)烷氧基(低級)烷基；被具有哌啶基的苯基取代的噻二唑基，所述哌啶基被環(huán)(低級)烷基和低級烷氧基取代；被具有哌嗪基的吡啶基取代的噻二唑基，所述哌嗪基被具有低級烷基的環(huán)(低級)烷基取代；被具有哌啶基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌啶基被環(huán)(低級)烷基取代；被具有哌嗪基的苯基取代的咪唑并噻二唑基，所述哌嗪基被具有低級烷基的環(huán)(低級)烷基取代；被具有環(huán)(低級)烷基的哌嗪基取代的苯基，所述環(huán)(低級)烷基被一個或多個選自下列的合適的取代基取代可具有低級烷氧基的環(huán)(低級)烷基、低級烷基、低級烷氧基和可具有低級烷氧基的苯基，R2是氫，R3是具有兩個羥基的低級烷基，
R4是氫或羥基，R5是羥基或羥基磺酰基氧基，且R6是羥基。
最優(yōu)選的可以是定義如下的化合物(I)，其中R1是具有噻二唑基的苯甲酰基，所述噻二唑基被具有哌嗪基的苯基取代，所述哌嗪基被具有低級烷基的環(huán)(低級)烷基取代；具有噻二唑基的苯甲酰基，所述噻二唑基被具有哌啶基的苯基取代，所述哌啶基被環(huán)(低級)烷氧基取代；具有苯基的苯甲?；?，所述苯基被具有環(huán)(低級)烷基的哌嗪基取代，所述環(huán)(低級)烷基被環(huán)(低級)烷基和低級烷氧基取代；具有噻二唑基的苯甲?；鲟缍蚧痪哂羞哙せ谋交〈?，所述哌啶基被環(huán)(低級)烷基取代；R2是氫，R3是具有兩個羥基的低級烷基，R4是氫或羥基，R5是羥基或羥基磺?；趸?，且R6是羥基。
環(huán)多肽化合物(I)的合適的鹽溶于水，并且可藥用鹽包括與堿成的鹽和酸加成鹽。這樣的鹽可通過按照常規(guī)方法用合適的堿或酸處理環(huán)多肽化合物(I)來制得。
作為與堿成的鹽，可提及的有與無機堿成的鹽例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽等；與有機堿成的鹽例如有機胺鹽(例如三乙胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等)；等等。
作為酸加成鹽，可提及的有無機酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；和有機羧酸或磺酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)。還可以提及的是與堿性或酸性氨基酸成的鹽(例如與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等成的鹽)。
本發(fā)明環(huán)多肽化合物(I)還可以包括可能的構(gòu)象異構(gòu)體和一對或多對立體異構(gòu)體例如幾何異構(gòu)體以及可由于不對稱碳原子而存在的旋光異構(gòu)體。
包含在本發(fā)明單個單位劑量組合物中的環(huán)多肽化合物(I)或其鹽的量是0.1-400mg，更優(yōu)選為1-200mg，仍然更優(yōu)選為5-100mg，具體地為5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95和100mg。
優(yōu)選的凍干組合物可包含環(huán)多肽化合物(I)或其鹽和穩(wěn)定劑，可任選加入pH調(diào)節(jié)劑和/或pH緩沖劑。
作為穩(wěn)定劑，可提及的有多糖。
多糖的合適的實例有葡聚糖(例如葡聚糖40、葡聚糖70等)、淀粉、纖維素和透明質(zhì)酸。包含在本發(fā)明藥物組合物中的多糖可以是α-一水合物、α-脫水物、β-脫水物或其組合。
穩(wěn)定劑在本發(fā)明藥物組合物中的用量應(yīng)當(dāng)至少足以穩(wěn)定組合物中的環(huán)多肽化合物(I)或其鹽。為了穩(wěn)定環(huán)多肽化合物(I)，按環(huán)多肽化合物(I)或其鹽為1重量份計，在本發(fā)明組合物中1重量份的穩(wěn)定劑是至少足夠的。穩(wěn)定劑還可以起載體或賦形劑的作用。因此，穩(wěn)定劑的用量沒有特別的上限，并且可考慮相對于單位劑量的化合物的組合物的重量或體積等因素來確定。然而，按環(huán)多肽化合物(I)或其鹽為1重量份計，穩(wěn)定劑的用量優(yōu)選為1-50重量份，更優(yōu)選為5-20重量份，當(dāng)然其根據(jù)環(huán)多肽化合物(I)或其鹽的種類和用量、其制劑形式等因素而變。
本發(fā)明藥物組合物可依據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，如果需要的話使用添加劑來制得?？商峒癇asic Lecture on Development ofPharmaceuticals XI 20 Production of Pharmaceuticals(第二卷)(Kyobunn Tsuda和Hisashi Nogami編寫，由Chizyo Shoten出版)作為參考。
本發(fā)明凍干組合物可通過制備環(huán)多肽化合物(I)或其鹽與穩(wěn)定劑的水溶液，并任選加入pH緩沖劑和/或pH調(diào)節(jié)劑來制得。
pH緩沖劑的合適的實例可以是氨基酸(例如甘氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸等)、L-谷氨酸鈉一水合物、乙醇胺、trometamol等，并且按環(huán)多肽化合物(I)或其鹽為1重量份計，pH緩沖劑的量優(yōu)選為1-30重量份、更優(yōu)選為10-20重量份，當(dāng)然其根據(jù)環(huán)多肽化合物(I)或其鹽的種類和用量、其制劑形式等因素而變。
pH調(diào)節(jié)劑的合適的實例可以是無機堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂)、有機堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺等)、無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等)、有機羧酸或磺酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)、無水檸檬酸等，按照需要將溶液調(diào)節(jié)至pH9.0-10.0，優(yōu)選達(dá)到pH9.5-10.0，然后依據(jù)常規(guī)方法在小瓶中將所得溶液凍干。因此，當(dāng)溶解在凈化水中時，穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物優(yōu)選給出pH9.0-10.0、更優(yōu)選pH9.5-10.0的溶液。
優(yōu)選將如此制得的凍干形式的組合物密封，并避光貯存?？蓪龈山M合物以溶液形式加到各個小瓶中，然后再凍干，或者在凍干后以凍干粉末的形式裝到小瓶中。
因為環(huán)多肽化合物(I)或其鹽對濕度的穩(wěn)定性不令人滿意，所以本發(fā)明凍干組合物含有3.4％重量或更少的水、優(yōu)選3.0％、更優(yōu)選2.0％重量的水。
通常按照需要將本發(fā)明穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物溶于等滲氯化鈉溶液中，并用作注射液。本發(fā)明藥物組合物可以作為在使用前需要某些混合的注射劑使用。
現(xiàn)在通過實施例和測試實施例進一步詳細(xì)描述本發(fā)明，這些實施例不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明范圍的限制。
組合物實施例1實施例2的化合物 0.2g葡聚糖40 2g甘氨酸 0.3g適當(dāng)量的氫氧化鈉在環(huán)境溫度將葡聚糖40和甘氨酸溶解在凈化水(30mL)中，將實施例2的化合物分散到該溶液內(nèi)。通過加入0.4％氫氧化鈉水溶液，在大約9.8的pH下將實施例2的化合物溶解。加入凈化水后，獲得了總共40ml溶液。將每2mL所得溶液填充到10mL大小的I型管狀玻璃瓶中。按照常規(guī)方法，使用凍干器(Hull Corp.制造的Hull 2FS5C)將在各自小瓶中的溶液凍干，獲得了分別含有10mg實施例2的化合物的凍干組合物。
組合物實施例2按照類似于組合物實施例1的方法，獲得了分別含有10mg實施例1的化合物的凍干組合物。
組合物實施例3按照類似于組合物實施例1的方法，獲得了分別含有10mg實施例3的化合物的凍干組合物。
組合物實施例4按照類似于組合物實施例1的方法，獲得了分別含有10mg實施例4的化合物的凍干組合物。
組合物實施例5實施例2的化合物 0.125g葡聚糖401.25g甘氨酸 0.1875g適當(dāng)量的氫氧化鈉在環(huán)境溫度將葡聚糖40和甘氨酸溶解在凈化水(20mL)中，將實施例2的化合物分散到該溶液內(nèi)。通過加入0.4％氫氧化鈉水溶液，在大約9.8的pH下將實施例2的化合物溶解。加入凈化水后，獲得了總共25ml溶液。
將每1mL所得溶液填充到10mL大小的I型管狀玻璃瓶中。按照常規(guī)方法，使用凍干器(Hull Corp.制造的Hull 2FS5C)將在各自小瓶中的溶液凍干，獲得了分別含有5mg實施例2的化合物的凍干組合物。
組合物實施例6實施例2的化合物 5g
葡聚糖40 50gL-精氨酸 17.4g適當(dāng)量的無水檸檬酸在環(huán)境溫度將葡聚糖40和L-精氨酸溶解在凈化水(800mL)中，在輕微攪拌下(為了防止起泡)向該溶液中加入實施例2的化合物。加入21％檸檬酸水溶液(約0.5mL)以將pH調(diào)節(jié)至9.8，加入注射用凈化水，獲得了總共1000mL溶液。
將每1mL所得溶液填充到10mL大小的I型管狀玻璃瓶中。按照常規(guī)方法，使用凍干器(Hull Corp.制造的Hull 2FS5C)將在各自小瓶中的溶液凍干，獲得了分別含有5mg實施例2的化合物的凍干組合物。
組合物實施例7按照類似于組合物實施例6的方法，獲得了分別含有5mg實施例4的化合物的凍干組合物。
組合物實施例8按照類似于組合物實施例6的方法，但是用trometamol代替L-精氨酸，獲得了各含有5mg實施例5的化合物的凍干組合物。
組合物實施例9按照類似于組合物實施例5的方法，但是用trometamol代替L-精氨酸，獲得了各含有5mg實施例1的化合物的凍干組合物。
組合物實施例10實施例2的化合物 5g葡聚糖40 50gL-精氨酸 70g適當(dāng)量的無水檸檬酸在環(huán)境溫度將葡聚糖40和L-精氨酸溶解在注射用水(800mL)中，在輕微攪拌下(為了防止起泡)向該溶液中加入實施例2的化合物。加入20％檸檬酸水溶液(約25mL)以將pH調(diào)節(jié)至9.8，加入注射用水，獲得了總共1000mL溶液。
將每1mL所得溶液填充到10mL大小的I型管狀玻璃瓶中。按照常規(guī)方法，使用凍干器(Hull Corp.制造的Hull 2FS5C)將在各自小瓶中的溶液凍干，獲得了各含有5mg實施例2的化合物的凍干組合物。
組合物實施例11按照類似于組合物實施例10的方法，獲得了各含有5mg實施例7的化合物的凍干組合物。
測試實施例1實施例2化合物的穩(wěn)定的凍干組合物中的穩(wěn)定劑的作用將實施例2的化合物和葡聚糖40、作為穩(wěn)定劑的乳糖完全溶解在1或2mL甘氨酸-NaOH緩沖溶液(pH9.8)中。將所得溶液凍干，并在玻璃瓶中于70℃保持。9天后，測試所得組合物的外觀、實施例2化合物的殘余量和pH。使用不含任何穩(wěn)定劑的實施例2化合物的溶液作為對照。
結(jié)果如表1所示。
表1
每個小瓶含有10mg實施例2的化合物。
*pH是組合物在2mL凈化水中的重新配制溶液的pH。
從表1中可清楚且看出，與不含任何穩(wěn)定劑的凍干組合物或含有其它穩(wěn)定劑例如乳糖的凍干組合物相比，實施例2化合物與葡聚糖40的凍干組合物要穩(wěn)定很多。
測試實施例2含有5mg實施例2化合物的凍干組合物的穩(wěn)定性測試將在組合物實施例6中獲得的藥物組合物在不同溫度下貯存。結(jié)果如表2所示。
表2
每個小瓶含有5mg實施例2的化合物。
*pH是組合物在1mL凈化水中的重新配制溶液的pH。
從表2中可清楚且看出，在40℃或25℃貯存3個月后，實施例2化合物的殘余量都大于95％。
給出下述實施例以更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明。
下表給出了在下列實施例1-7中使用的原料化合物和所獲得的目標(biāo)化合物，其中原料化合物的結(jié)構(gòu)式在上欄，目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)式在下欄。



實施例1在攪拌下向原料化合物(1)(610.6mg)在甲醇(10ml)與四氫呋喃(25ml)的混合物內(nèi)的溶液中依次加入三苯基膦(32mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(35mg)和嗎啉(106μl)，并將該混合物在環(huán)境溫度攪拌3.5小時。加入乙酸乙酯(100ml)，收集所得沉淀，用異丙基醚洗滌，干燥，獲得了淺黃色粉末粗產(chǎn)物(535mg)。將該粉末粗產(chǎn)物溶解在氫氧化鈉水溶液中，施加到ODS色譜柱上(YMC-凝膠，ODS-AM-S-50(商品名由YMC Co.，Ltd.生產(chǎn)))(37％乙腈水溶液)。將含有目標(biāo)化合物的級分合并，減壓蒸發(fā)以除去乙腈。將殘余物凍干，獲得了目標(biāo)化合物(1)(293.7mg)。
IR(KBr)3355.5，1633.4，1608.3，1529.3，1517.7，1463.7，1444.4，1267.0，1230.4cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，J＝5.6Hz)，1.2-5.6(65H，m)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝9.7Hz)，7.00(1H，s)，7.09(2H，d，J＝9.1Hz)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.95(4H，s)，7.3-8.7(7H，m)，8.79(1H，s)MASS(m/z)1465.5(M-H)-元素分析C66H90N12O22S2·7H2O計算值C 49.74，H 6.58，N 10.55實測值C 49.72，H 6.43，N 10.40實施例2在環(huán)境溫度、攪拌下，向原料化合物(2)(100mg)、1，3-二羥基乙酸酯(13.5mg)和乙酸(0.13ml)在甲醇(1.5ml)與二甲基甲酰胺(0.7ml)的混合物內(nèi)的懸浮液中加入氰基硼氫化鈉(9.4mg)，并將該混合物在同一溫度下攪拌過夜。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(20ml)。通過過濾收集所得沉淀，并真空干燥。將該沉淀溶解在水與1N氫氧化鈉的混合物中，將該溶液施加到ODS色譜柱上(Daiso-凝膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名由Daiso Co.，Ltd.生產(chǎn)))(50ml)，用40％的乙腈水溶液洗脫。收集含有目標(biāo)化合物的級分，減壓蒸發(fā)以除去乙腈。將殘余物凍干，獲得了目標(biāo)化合物(2)(55mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)0.90(3H，d，J＝6.8Hz)，0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.11(3H，d，J＝5.5Hz)，1.43-5.24(62H，m)，6.69-8.85(17H，m)ESI MASS(m/z)(負(fù))1408.3(M+)實施例3在攪拌下向原料化合物(3)(0.22g)在甲醇(4ml)與THF(1ml)的混合物內(nèi)的溶液中依次加入三苯基膦(14mg)、四(三苯基膦)鈀(O)(8mg)和嗎啉(40μl)，并將該混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物真空濃縮。將所得殘余物溶解在pH6.86標(biāo)準(zhǔn)緩沖液與1N氫氧化鈉的混合物中，過濾出去不溶物，將該溶液施加到ODS色譜柱上(Daiso-凝膠，SP-120-40/60-ODS-B(商品名由Daiso Co.，Ltd.生產(chǎn)))(100ml)，用30％的乙腈水溶液洗脫。收集含有目標(biāo)化合物的級分，減壓蒸發(fā)以除去乙腈。將殘余物凍干，獲得了目標(biāo)化合物(3)(85mg)。
IR(KBr)1633，1537，1516，1450，1234cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.98(3H，d，J＝7.09Hz)，1.05(3H，d，J＝7.00Hz)，1.15(6H，d，J＝6.21Hz)，1.60-2.30(8H，m)，2.75-3.45(14H，m)，3.80-4.50(10H，m)，4.81(1H，brs)，6.65-7.20(8H，m)，7.50-7.80(5H，m)，7.94(2H，d，J＝8.49Hz)ESI MASS(m/z)(負(fù))1416.4(M++1)元素分析C67H91N11O21S·7H2O計算值C 52.10，H 6.85，N 9.97實測值C 52.29，H 6.60，N 9.61下述化合物是按照類似于實施例3的方法獲得的。
實施例4IR(KBr)2931，2854，1632，1510，14 46，1385，1325cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.97(3H，d，J＝6.7Hz)，1.12(3H，d，J＝5.5Hz)，1.08-2.62(23H，m)，2.62-4.50(37H，m)，4.66-5.45(10H，m)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，6.78(1H，d，J＝8.1Hz)，6.83-7.09(7H，m)，7.34-8.00(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，8.00-8.49(2H，m)，8.71(1H，s)MASS(m/z)1408.4(M++1)元素分析C66H95N11O21S·7H2O
計算值C 51.59，H 7.15，N 10.03實測值C 51.77，H 7.05，N 9.82實施例5在室溫向原料化合物(5)(12.50g)和二異丙基乙胺(3.67ml)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)內(nèi)的溶液中加入4-[2-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯。將該溶液在同一溫度下攪拌4小時，期間再向該混合物中加入一部分4-[2-[4-(4-甲氧基丁氧基)苯基]咪唑并[2，1-b][1，3，4]噻二唑-6-基]苯甲酸苯并三唑-1-基酯。然后將該反應(yīng)混合物過濾。在室溫向濾液中加入哌啶(9.33ml)。將該溶液在同一溫度下攪拌1小時。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。通過過濾收集粉末，獲得了粗產(chǎn)物(16.12g)。通過ODS色譜柱純化粗產(chǎn)物，獲得了目標(biāo)化合物(5)(11.10g)。
IR(KBr)1659，1633，1529，1518，1466，1444，1255cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.00(3H，d，J＝5.8Hz)，1.5-2.6(12H，m)，2.8-3.6(33H，m)，4.7-5.4(10H，m)，6.65-6.85(2H，m)，7.00(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.9Hz)，7.3-7.7(2H，m)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.96(4H，s)，8.0-8.5(2H，m)，8.71(1H，s)，8.85(1H，s)MAS S(m/z)1392(M++23)元素分析C60H79N11O22S2·5H2O計算值C 49.34，H 6.14，N 10.55實測值C 49.30，H 6.23，N 10.53按照類似于實施例5的方法獲得了下述化合物[實施例6和7]。
實施例6IR(KBr)1664，1635，1605，1446，1410，1350，1329，1281cm-1NMR(DMSO-d6，D2O，δ)0.98(3H，d，J＝6.7Hz)，1.10(3H，d，J＝5.9Hz)，1.1-2.6(21H，m)，2.8-4.5(31H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.85(2H，d，J＝8.9Hz)，8.0-8.2(4H，m)ESI MASS(m/z)(負(fù))1409.4(M--1)元素分析C64H87N11O21S2·6H2O計算值C 50.62，H 6.57，N 10.15實測值C 50.40，H 6.61，N 9.92實施例7IR(KBr)1664，1628，1605，1446，1417，1279，1084，1047cm-1NMR(DMSO-d6+D2O，δ)0.8-1.3(12H，m)，1.5-2.6(16H，m)，2.8-4.5(32H，m)，4.7-4.9(2H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.85(2H，d，J＝8.6Hz)，8.0-8.2(4H，m)ESI MASS(m/z)(負(fù))1423.5(M--1)環(huán)多肽化合物(I)或其鹽具有抗真菌活性，特別是抗下列真菌的活性支頂孢屬(Acremonium)；犁頭霉屬(Absidia)(例如傘枝犁頭霉(Absidia corymbifera)等)；曲霉屬(Aspergillus)(例如棒曲霉(Aspergillus clavatus)、黃曲霉(Aspergillus flavus)、煙曲霉(Aspergillus fumigatus)、構(gòu)巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、土曲霉(Aspergillus terreus)、雜色曲霉(Aspergillus versicolor)等)；芽生菌屬(Blastomyces)(例如皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)等)；念珠菌屬(Candida)(例如白色念珠菌(Candida albicans)、團念珠菌(Candida glabrata)、季也蒙氏念珠菌(Candidaguilliermondii)、乳酒念珠菌(Candida kefyr)、克魯斯氏念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、星型念珠菌(Candida stellatoides)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、產(chǎn)朊念珠菌(Candida utilis)等)；枝孢屬(Cladosporium)(例如毛樣枝孢(Cladosporiumtrichoides)等)；球孢菌屬(Coccidioides)(例如粗球孢菌(Coccidioidesimmitis)等)；隱球菌屬(Cryptococcus)(例如新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)等)；小克銀漢霉屬(Cunninghamella)(例如Cunninghamellaelegans等)；皮霉菌(Dermatophyte)；外瓶柄霉屬(Exophiala)(例如Exophiala dermatitidis、斯平尼外瓶柄霉(Exophiala spinifera)等)；表皮癬菌屬(Epidermophyton)(例如絮狀表皮癬菌(Epidermophyton floccosum)等)；Fonsecaea(例如佩德羅索氏產(chǎn)色芽生菌(Fonsecaea pedrosoi)等)；鐮孢屬(Fusarium)(例如茄病鐮孢(Fusarium solani)等)；地絲菌屬(Geotrichum)(例如白地霉(Geotrichum candiddum)等)；組織胞漿菌屬(Histoplasma)(例如莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum var.capsulatum)等)；馬拉色氏霉菌屬(Malassezia)(例如糠秕馬拉色氏霉菌(Malassezia furfur)等)；小孢子菌屬(Microsporum)(例如犬小孢子菌(Microsporumcanis)、石膏樣小孢子菌(Microsporum gypseum)等)；白霉屬(Mucor)；副球孢子菌屬(Paracoccidioides)(例如巴西芽生菌(Paracoccidioides brasiliensis)等)；青霉菌(Penicillium)(例如馬尼弗氏青霉(Penicilliummarneffei)等)；瓶霉屬(Phialophora)；肺囊蟲屬(Pneumocystis)(例如卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)等)；假霉樣真菌屬(Pseudallescheria)(例如波伊德假霉樣真菌(Pseudallescheria boydii)等)；根霉菌屬(Rhizopus)(例如小孢根霉(Rhizopus microsporusvar.rhizopodiformis)、米根霉(Rhizopus oryzae)等)；酵母屬(Saccharomyces)(例如釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)等)；帚霉屬(Scopulariopsis)；孢子絲菌屬(Sporothrix)(例如Sporothrix schenchii等)；發(fā)癬菌屬(Trichophyton)(例如須發(fā)癬菌(Trichophytonmentagrophytes)、深紅色發(fā)癬菌(Trichophyton rubrum)等)；絲孢酵母屬(Trichosporon)(例如Trichosporon asahii、皮狀絲孢酵母(Trichosporon cutaneum)等)。
眾所周知，上述真菌會在皮膚、毛發(fā)、指甲、口腔粘膜、胃腸道、支氣管、肺、心內(nèi)膜、腦、腦脊膜、泌尿器官、陰道腔(protion)、口腔、眼、全身、腎、支氣管、心臟、外耳道、骨、鼻腔、鼻側(cè)腔、脾、肝臟、皮下組織、淋巴管、胃腸、關(guān)節(jié)、肌肉、腱、肺中的間質(zhì)性漿細(xì)胞等中引起各種感染性疾病。
因此，本發(fā)明環(huán)多肽化合物(I)或其鹽可用于預(yù)防和治療各種感染性疾病，例如皮真菌病(例如發(fā)癬菌病等)、花斑糠疹、念珠菌病、隱球菌病、地絲菌病、毛孢子菌病、曲霉病、青霉病、鐮孢菌病(fusariosis)、接合菌病(zygomycosis)、孢于絲菌病、著色真菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、芽生菌病、類球孢子菌病、假霉樣真菌病(pseudallescheriosis)、足分支菌病、真菌性角膜炎、耳真菌病、肺囊蟲性肺病(pneumocystosis)等。
市售包裝，其中包含本發(fā)明組合物的環(huán)多肽化合物(I)或其鹽和與其有關(guān)的書面說明書，其中所述書面說明書說明該藥物組合物可以或者應(yīng)當(dāng)用于預(yù)防或治療感染性疾病。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物，其中包含通式(I)所代表的環(huán)多肽化合物或其鹽作為活性組分和多糖作為穩(wěn)定劑， 其中R1是氫或?；?，R2是氫或?；?，R3是具有一個或多個羥基或保護的羥基的低級烷基，R4是氫或羥基，R5是氫、羥基、低級烷氧基或羥基磺酰基氧基，且R6是羥基或?；趸?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物還包含pH調(diào)節(jié)劑和/或pH緩沖劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述多糖是葡聚糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中所述葡聚糖是葡聚糖40。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述pH緩沖劑是氨基酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述氨基酸是L-精氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中按多肽化合物(I)或其鹽為1重量份計，所述組合物含有5-50重量份的多糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物在一個單位劑量中包含0.1-400mg多肽化合物(I)或其鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是按照下述步驟制得的將多肽化合物(I)或其鹽、穩(wěn)定劑以及任選的pH調(diào)節(jié)劑和/或pH緩沖劑溶解在凈化水中，將該溶液凍干。
10.權(quán)利要求1的組合物，當(dāng)溶于凈化水中時，所述組合物給出pH9.0-10.0的溶液。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物含有3.4％重量或更少的水。
12.通過將權(quán)利要求1的組合物溶解在等滲氯化鈉溶液中而制得的注射劑。
13.市售包裝，其中包含權(quán)利要求1-11任一項的藥物組合物和與其有關(guān)的書面說明書，其中所述書面說明書說明該藥物組合物可以或者應(yīng)當(dāng)用于預(yù)防或治療感染性疾病。
全文摘要
穩(wěn)定的凍干形式的藥物組合物，其中包含通式(I)所代表的環(huán)多肽化合物或其鹽和穩(wěn)定劑，式中R
文檔編號A61P31/10GK1484649SQ01821613
公開日2004年3月24日 申請日期2001年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月28日
發(fā)明者三宅幸三, 大友和三, 笠井昭宏, 三, 宏 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社