專利名稱：用nmda受體拮抗物治療神經(jīng)精神病紊亂的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療患有包括神經(jīng)精神病紊亂的疾病的人患者的組合物和方法。具體而言，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)或抵抗神經(jīng)元親離子谷氨酸受體，如NMDA受體的組合物和方法，其中這樣的激抗劑活性能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的激活應(yīng)答，抑制激發(fā)毒性效應(yīng)，促進(jìn)親神經(jīng)效應(yīng)，從而提供治療神經(jīng)精神病紊亂的治療效應(yīng)。
背景技術(shù)：
對(duì)這些受體的神經(jīng)激發(fā)氨基酸，谷氨酸，特別是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亞型的受體在神經(jīng)元的發(fā)育，功能和死亡中起了關(guān)鍵作用(參見，Mc Donald J W et al.，腦研究綜述，1541-70(1990)和Choi W，神經(jīng)元，1623-34(1998)，引入本文作為參考)。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體是對(duì)激發(fā)氨基酸谷氨酸，和甘氨酸，和合成的化合物NMDA應(yīng)答的后聯(lián)會(huì)和親離子受體，所以稱為受體。NMDA受體通過受體與通道結(jié)合將二價(jià)(Ca2+)和單價(jià)(Na+和K+)流進(jìn)后聯(lián)會(huì)的神經(jīng)細(xì)胞(參見，F(xiàn)oster et al.，自然329395-396(1987)；Mayer et al.，藥物科學(xué)趨勢，11254-260(1990)，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。
在發(fā)育過程中，NMDA受體已經(jīng)纏結(jié)在神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和突觸的聯(lián)結(jié)中，可能參與了依賴突觸的修飾中。另外，NMDA受體也認(rèn)為參與了長期的勢能，中樞系統(tǒng)(CNS)的可塑性，先天的過程，記憶的捕獲，滯留和學(xué)習(xí)。另外，NMDA受體也已經(jīng)引起了特別的興趣，因?yàn)樗坪跏菂⑴c了廣譜的CNS紊亂。例如，在休克或創(chuàng)傷引起的腦貧血過程中，從損傷的或氧缺乏的神經(jīng)元釋放了過量的激發(fā)的氨基酸谷氨酸。這一過量的谷氨酸結(jié)合了NMDA受體，打開了配體門的離子通道，從而允許Ca2+流產(chǎn)生高水平的細(xì)胞內(nèi)Ca2+，激活了生物化學(xué)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)，DNA，和膜降解，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這一現(xiàn)象已知是激發(fā)毒性，也認(rèn)為是與神經(jīng)損傷相關(guān)，與其他紊亂，從低血糖到癲瘋的心臟休克有關(guān)。另外，有最初的報(bào)道表明，同樣包括在Huntington，Parkinson和Alzheimer病的慢性神經(jīng)退火有參與。NMDA受體的激活已經(jīng)表明對(duì)后休克驚厥有責(zé)任，并且在癲癇的一些模型中，NMDA受體的激活已經(jīng)顯示對(duì)產(chǎn)生抽搐是必需的。動(dòng)物麻醉PCP(苯環(huán)利定)對(duì)NMDA受體Ca2+通道的阻遏在人中產(chǎn)生了與精神分裂癥相似的擬精神狀態(tài)(參見Johnson et al.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，30707-750(1990)，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。另外，NMDA受體也已經(jīng)纏結(jié)在一些類型的空間學(xué)習(xí)中(參見，Bliss et al.，Nature，361-31(1993)，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。有趣的是，在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中的NMDA受體的空間和時(shí)間的打亂已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是有變化的。所以，細(xì)胞可以在不同時(shí)間，在他們的生命周期中產(chǎn)生NMDA受體，并且不是所有神經(jīng)細(xì)胞可以利用NMDA受體。
由于其所涉及的神經(jīng)學(xué)廣譜性，以及非均勻的分布，研究者已經(jīng)把興趣放在能夠作用于NMDA受體的藥物的鑒定和開發(fā)。能夠調(diào)節(jié)NMDA受體的藥物可以期望具有巨大的治療潛力。例如，通過在此引述而合并于本文的授予Cordi等人的美國專利第4,904,681號(hào)敘述了，D-環(huán)絲氨酸的用途，已知可以調(diào)節(jié)NMDA受體，提供和加強(qiáng)記憶，治療與神經(jīng)紊亂相連接的先天不足。據(jù)說，D-環(huán)絲氨酸是甘氨酸拮抗劑，結(jié)合了馬錢子堿不敏感的甘氨酸受體。
通過在此引述而合并于本文的授予Cordi等人的美國專利第5,061,721號(hào)，敘述了結(jié)合利用D環(huán)絲氨酸，和D丙氨酸治療Alzheimer疾病，年齡相關(guān)的記憶損傷，學(xué)習(xí)缺陷，精神病紊亂以及提高在健康個(gè)體中的記憶或?qū)W習(xí)。將D丙氨酸結(jié)合D環(huán)絲氨酸給藥，減少了D環(huán)絲氨酸的臨床實(shí)驗(yàn)中的副作用，這主要是由于它對(duì)細(xì)菌的生長抑制效果，導(dǎo)致天然的腸花的剝離。D-丙氨酸逆轉(zhuǎn)了D環(huán)絲氨酸對(duì)細(xì)菌的生長抑制效果。同時(shí)報(bào)道的有，D環(huán)絲氨酸確實(shí)具有部分拮抗特征。
通過在此引述而合并于本文的授予Trullas等人的美國專利第5,086,072號(hào)，敘述了1-氨基環(huán)丙烷羧酸(ACPC)的用途，已知是作為馬錢子不敏感的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的部分拮抗劑調(diào)節(jié)NMDA受體，治療溫和的紊亂，包括主要有抑郁，雙極紊亂，精神抑郁癥和季節(jié)性的有效的紊亂。其中也敘述了，ACPC模擬了動(dòng)物模型中的臨床有效的抗抑郁劑的作用。另外，引證了在審的美國專利申請，其中敘述了ACPC和它的衍生物可以用于治療NMDA受體過量激活導(dǎo)致的神經(jīng)藥物紊亂。但是，在本領(lǐng)域仍然存在需要調(diào)節(jié)NMDA受體功能的滿意的方法。
雖然需要，但靶擊NMDA受體的藥物的開發(fā)已經(jīng)受到妨礙，因?yàn)镹MDA受體的結(jié)構(gòu)還沒有完全闡明。確信它包括了包埋在后聯(lián)會(huì)的膜中的幾個(gè)蛋白質(zhì)鏈(亞單位)。迄今確定的開始兩個(gè)亞單位形成了大的細(xì)胞外區(qū)域，可能含有大多數(shù)的別構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)，幾個(gè)成環(huán)的跨膜區(qū)域，折疊形成可滲透Ca2+的孔或通道，和具有仍然未知功能的羧基末端區(qū)。通道的打開和關(guān)閉是受各種配體與殘留在細(xì)胞外的表面上的蛋白質(zhì)的區(qū)域的結(jié)合調(diào)節(jié)的，并且從通道中分離。這樣，這些配體都已知是別構(gòu)配體。兩個(gè)共拮抗劑配體的結(jié)合(甘氨酸和谷氨酸)認(rèn)為可以影響蛋白質(zhì)的整個(gè)結(jié)構(gòu)中的構(gòu)型的變化，并且是最終反映在通道的打開，部分打開，部分關(guān)閉或關(guān)閉。其他別構(gòu)配體的結(jié)合調(diào)節(jié)谷氨酸和甘氨酸引起或影響的構(gòu)型的變化。相信通道是恒定運(yùn)動(dòng)的，改變了陽離子通過(打開)和陽離子封閉(關(guān)閉)狀態(tài)。目前未知的是，是否別構(gòu)調(diào)節(jié)物確實(shí)增加了通道打開到離子流的時(shí)間，或是否調(diào)節(jié)物增加了打開的頻率。兩個(gè)效果可以發(fā)生在同一時(shí)間。
已知幾個(gè)化合物，它們是通過NMDA受體的陽離子流的拮抗物，但沒有競爭性地抑制對(duì)任何已知的位點(diǎn)的別構(gòu)配體的結(jié)合。這些化合物結(jié)合在打開的陽離子通道的內(nèi)部，并且通常已知是作為通道阻遏物的。事實(shí)上，一個(gè)這樣的通道的阻遏物，dizocilpine(即，MK-801)的含氚形式的結(jié)合是個(gè)好的激活NMDA受體復(fù)合物的措施。當(dāng)通道打開時(shí)，MK-801可以自由地通過通道，結(jié)合通道中的識(shí)別位點(diǎn)。相反，當(dāng)通道關(guān)閉時(shí)，MK-801不可以自由地通過通道并且結(jié)合。當(dāng)通道部分關(guān)閉時(shí)，比通道完全打開能夠結(jié)合更少的MK-801。
已知通道阻遏物如MK-801和拮抗劑能夠保護(hù)細(xì)胞不會(huì)激發(fā)毒性死亡，但在它們的情況中，治愈可能是象死亡一樣不能如愿的，因?yàn)樗鼈冏瓒舻娜魏蜟a2+流，從而消除了恢復(fù)正?；钚缘娜魏螜C(jī)會(huì)。已知通道阻遏物和谷氨酸位點(diǎn)拮抗劑能夠引起幻覺，高血壓，協(xié)調(diào)的損失，腦中的空泡的形成，學(xué)習(xí)能力的喪失和記憶的丟失。PCP，典型的通道阻遏物在人中產(chǎn)生了特征明顯的精神分裂癥的狀態(tài)。
其他二價(jià)陽離子如Mg2+和Zn2+可以調(diào)節(jié)NMDA受體。二價(jià)陽離子結(jié)合位點(diǎn)的準(zhǔn)確定位仍然是不清楚的。Zn2+似乎是對(duì)通道的打開有拮抗性，似乎是結(jié)合細(xì)胞外的區(qū)域的。Mg2+顯示了一個(gè)低濃度時(shí)的雙態(tài)激活曲線，這是NMDA受體功能的激動(dòng)劑，高濃度是受體的拮抗劑。似乎適當(dāng)?shù)氖荏w功能是絕對(duì)需要的，似乎結(jié)合了通道內(nèi)的一個(gè)Mg2+的電壓依賴的結(jié)合位點(diǎn)，和另一個(gè)細(xì)胞外區(qū)域的非電壓依賴結(jié)合位點(diǎn)。這些化合物可以調(diào)節(jié)NMDA受體，但不是適于長期的治療。本領(lǐng)域的一個(gè)需要是治療神經(jīng)精神病紊亂的安全有效的化合物。
目前溫和的紊亂可能已經(jīng)破壞了長期的效果，這些病患與人類的疾患，生產(chǎn)的關(guān)系和健康護(hù)理的價(jià)值是巨大的?，F(xiàn)在認(rèn)識(shí)到，對(duì)于許多患者，帶著不完全的恢復(fù)，長期的結(jié)果經(jīng)常比過去認(rèn)為的更不滿意，觀察到在整個(gè)功能的急劇的下降(Goldbergand Harrow，1996；Tohen et al.，2000)。確實(shí)，根據(jù)Global Burden的疾病研究，情緒的紊亂是在導(dǎo)致世界范圍的不良狀況的主要原因中，似乎是代表了將來的更大的健康，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題的增加(Murray and Lopez，1997)。許多抗抑郁劑是目前治療急性抑郁可得的。直到最近幾十年，三環(huán)抗抑郁劑(TCA)是治療抑郁唯一可得的藥物。單胺氧化酶抑制劑(MAOI)是可得的，并且現(xiàn)在難道利用。然后，出現(xiàn)了快速成功的新藥物的許多新藥物，在其中，最近廣泛利用的是5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)。雖然選擇藥物治療抑郁已經(jīng)在過去的幾十年中呈指數(shù)上升趨勢，目前的抗抑郁劑的一套設(shè)備繼續(xù)具有效力和耐受性的限制。所以，明顯需要開發(fā)新的和改進(jìn)的大部分抑郁的治療。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療神經(jīng)精神病紊亂的方法，包括對(duì)患有神經(jīng)精神病紊亂的患者給藥有效量的NMDA受體拮抗劑化合物，其中該化合物能通過受體調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而治療或緩解神經(jīng)精神病紊亂，從而提供治療效應(yīng)。在一個(gè)方面，化合物通過指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的機(jī)制提供強(qiáng)大的親神經(jīng)效應(yīng)。另一方面，調(diào)節(jié)大量的谷氨酸能傳遞，從而介導(dǎo)谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的激發(fā)毒性效應(yīng)，從而通過神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。在另一方面，NMDA受體拮抗劑化合物調(diào)節(jié)谷氨酸能激活皮層條紋或底丘腦葉突途徑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)精神病紊亂是主要的抑郁紊亂。在另一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)精神病紊亂是雙極紊亂。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)精神病紊亂是急性的。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)精神病紊亂是藥物相關(guān)的紊亂，如藥物的加入，藥物的依賴，藥物的退縮，或藥物的耐受性。
本發(fā)明提供了利用NMDA受體拮抗物治療患有主要為抑郁而沒有根據(jù)DSM-IV原則的精神病的患者，以及對(duì)病人給藥治療有效量的化合物提供改善整個(gè)抑郁癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是美金剛胺。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是硝基美金剛胺衍生物。
本發(fā)明也提供了在治療具有神經(jīng)精神病紊亂的患者中NMDA受體拮抗物化合物的親神經(jīng)效應(yīng)和確定是否在腦中化合物誘導(dǎo)的谷氨酸(Glu)水平的改變是與對(duì)化合物的治療效應(yīng)的應(yīng)答相關(guān)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明似乎是提供了在單極抑郁中評(píng)估美金剛胺或硝基美金剛胺衍生物對(duì)葡萄糖代謝的影響的方法。
本發(fā)明提供了配制成用于治療患有神經(jīng)精神病紊亂的患者的藥劑的NMDA受體拮抗物化合物的用途。NMDA受體拮抗物化合物是具下面通式的化合物或其藥物可接受鹽
通式的基團(tuán)R1，R2，R3，R4和R5是獨(dú)立定義的。R1是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R2是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R3是H，烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R4是H，烷基，雜烷基，芳基，或雜芳基。R5是OR7，烷基-OR7或雜烷基-OR7。R6是烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)雜烷基-ONO2。下面的取代基是優(yōu)選的R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
本發(fā)明也提供了可以用于治療神經(jīng)紊亂的藥物組合物。組合物包括藥物可接受載體，和下面的通式的一個(gè)或幾個(gè)化合物或其藥物可接受鹽 化合物的取代基是獨(dú)立定義的。R1是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R2是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R3是H，烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R4是H，烷基，雜烷基，芳基，或雜芳基。R5是OR7，烷基-OR7或雜烷基-OR7。R6是烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)雜烷基-ONO2。下面的取代基是優(yōu)選的R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
本發(fā)明也提供了治療神經(jīng)紊亂的方法。該方法包括對(duì)患者給藥藥物可接受載體和下面的通式的一個(gè)或幾個(gè)化合物，或其藥物可接受鹽 化合物的取代基是獨(dú)立定義的。R1是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R2是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R3是H，烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R4是H，烷基，雜烷基，芳基，或雜芳基。R5是OR7，烷基-OR7或雜烷基-OR7。R6是烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)雜烷基-ONO2。下面的取代基是優(yōu)選的R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了制造包括下面的通式的NMDA受體拮抗物化合物或其藥物可接受鹽的方法
化合物的取代基是獨(dú)立定義的。R1是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R2是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R3是H，烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R4是H，烷基，雜烷基，芳基，或雜芳基。R5是OR7，烷基-OR7或雜烷基-OR7。R6是烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-ONO2或C(O)雜烷基-ONO2。下面的取代基是優(yōu)選的R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
優(yōu)選地，該方法包括氧化下面的通式的化合物 優(yōu)選地，該方法進(jìn)一步硝化包括下面通式的化合物 優(yōu)選地，該化合物是用硫酸和水在氧化步驟中治療的。硝化步驟優(yōu)選地包括用硝酸和Ac2O來治療。
附圖的簡要說明

圖1顯示了adamantane硝酸衍生物的合成。
圖2顯示了adamantane酯衍生物的合成。
圖3顯示了鹵素和硝酸取代的adamantane酯衍生物的合成。
圖4顯示adamantan的烷基-ONO2的合成。
圖5顯示了在化合物7對(duì)大腦皮層神經(jīng)元中NMDA誘導(dǎo)的細(xì)胞程序死亡的抑制。將大腦皮層培養(yǎng)物與300uM NMDA接觸，20毫米與或不與各種濃度的化合物7接觸。通過如實(shí)施例19中所述的神經(jīng)元細(xì)胞程序死亡分析下一天的培養(yǎng)物。神經(jīng)元細(xì)胞程序死亡是化合物7可以以劑量依賴的方式來預(yù)防的(在各種情況下P＜0.001，n＝3培養(yǎng))。
圖6顯示了在休克后，在小鼠腦缺血模型中，與對(duì)照和美金剛胺比較給藥化合物7降低了腦損傷(參見實(shí)施例20)。利用腔內(nèi)縫合方法證明，(各個(gè)組n＝3)，化合物7在休克后在降低腦損傷中是有效的(對(duì)于對(duì)照P＜0.03，對(duì)于menamtineP＜0.05)。
圖7顯示，給藥化合物8以依賴劑量的方式松懈了預(yù)收縮的動(dòng)脈血管(參見實(shí)施例21)。圖7a顯示，在10-6M看到了松懈，在10.6M看到了完全的松懈。圖7b顯示了劑量的效果。圖7c顯示了通過亞甲蘭減緩了松懈。圖7d顯示通過血球蛋白減緩了松懈。
圖8顯示，氨基金剛烷衍生物的作用是特殊的。化合物9(a)和10(c)沒有產(chǎn)生效果，或輕微的血管收縮，這可以與溶劑(EtOH)單獨(dú)產(chǎn)生的比較?；衔?(b)在10uM濃度產(chǎn)生了最溫和的松懈。
圖9說明了用menantine的研究，表明了它的激活或抗抑郁的特性。
本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了通過在患有一個(gè)或幾個(gè)神經(jīng)精神病紊亂的患者中NMDA亞型谷氨酸受體治療神經(jīng)精神病紊亂的組合物和方法。用于本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)了谷氨酸能的神經(jīng)傳遞，通過細(xì)胞內(nèi)的機(jī)制提供或發(fā)揮了巨大的親神經(jīng)效應(yīng)，從而治療或緩解了神經(jīng)精神病的紊亂。
如本文所用，“神經(jīng)精神病紊亂”指急性和亞急性紊亂，沒有神經(jīng)和精神病的特征。通常神經(jīng)精神病紊亂的例子是可以通過本發(fā)明來治療的，她包括主要的抑郁紊亂(MDD)，雙極紊亂(躁狂抑郁癥或BPD)，焦慮，和藥物依賴，退縮，和藥物耐受性，損傷產(chǎn)生的紊亂，缺血或缺氧癥狀包括休克，脊索損傷，頭損傷，圍生期低氧，心臟休克和低血糖神經(jīng)損傷，癲癇，Alzheimer病，Hunt6ington病，帕金森病，肌萎縮后期硬化，驚厥，疼痛，精神分裂癥，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，嘔吐，腦水腫，遲發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，AIDS誘導(dǎo)的癡呆，眼損傷，視網(wǎng)膜病，認(rèn)知紊亂，和HIV感染相關(guān)的神經(jīng)損傷如認(rèn)知運(yùn)動(dòng)和感覺功能失調(diào)。神經(jīng)精神病紊亂在精神紊亂的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊中有敘述，第4版，美國精神病學(xué)出版社(1994)，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文。
如本文所用，“NMDA受體拮抗物化合物”是指氨基金剛烷衍生物如美金剛胺，硝基美金剛胺化合物，和相關(guān)的美金剛胺和硝基美金剛胺衍生物，其中利用美金剛胺作為NMDAR通道阻遏物和氧化氮種類調(diào)節(jié)NMDA受體上的氧化還原調(diào)節(jié)位點(diǎn)。這樣的NMDA受體拮抗物化合物具體見于美國專利第6,071,876，5,801,203，5,747,545，5,614,560，5,506,231，和PCT申請01/62706號(hào)中，都是授予Lipton，S.A.等人的，這些文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文。
如本文所用，術(shù)語“烷基”指高達(dá)15個(gè)碳原子的未取代或取代的線性，分支，或環(huán)烷基碳鏈。線性烷基基團(tuán)包括例如，甲基，乙基，N丙基，N丁基，N戊基，N己基，N己基，N葵基。分支的烷基基團(tuán)包括例如，異丙基，sec丁基，異丁基，叔丁基和新戊基。環(huán)烷基基團(tuán)包括例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。烷基基團(tuán)可以用一個(gè)或幾個(gè)取代基取代。這樣的取代基的非限制性例子包括NO2，ONO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，OCR3，CO2H，CO2CH3，CN，芳基和雜芳基。當(dāng)在文中利用“烷基”如“烷基-ONO2”時(shí)，它指用ONO2成分取代的烷基基團(tuán)。當(dāng)在文中利用“烷基”基團(tuán)如“C(O)烷基-ONO2”時(shí)，它指烷基基團(tuán)與羧基基團(tuán)在一個(gè)位置連接，并且用ONO2成分取代。
如本文所用，術(shù)語“雜烷基”指鏈中的碳原子至少含有一個(gè)雜原子(如，氮，氧或硫)的未取代的，或取代的線性，分支或環(huán)鏈。線性雜烷基基團(tuán)包括例如，CH2CH2OCH3，CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。分支基團(tuán)包括例如，CH2CH(OCH3)CH3，CH2CH(N(CH3)2CH3和CH2CH(OCH3)CH3。環(huán)雜烷基基團(tuán)包括例如，CH(CH2CH2)2O，H(CH2CH2)NCH3和CH(CH2CH2)S。雜烷基基團(tuán)可以用一個(gè)或幾個(gè)取代基取代。這樣的取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，OCR3，CO2H，CO2CH3，CN，芳基和雜芳基。其中文中利用的“雜烷基”如“雜烷基-ONO2”指用ONO2成分取代的雜烷基。文中利用的“雜烷基”如“C(O)雜烷基-NO2”指烷基基團(tuán)，與羰基在一個(gè)位置連接，并且用ONO2成分取代。
如本文所用，術(shù)語“鹵素”指F，Cl，Br或I。
如本文所用，術(shù)語“芳基”指未取代，或取代的芳香的碳環(huán)基團(tuán)。芳基是單一的或多個(gè)濃縮的環(huán)化合物。苯基基團(tuán)例如是單一的環(huán)，芳基基團(tuán)。有多個(gè)濃縮環(huán)的芳基基團(tuán)的例子有萘基團(tuán)。芳基基團(tuán)可以用一個(gè)或多個(gè)取代基取代。這樣的取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，OCR3，CO2H，CO2CH3，CN，芳基和雜芳基。
如本文所用，術(shù)語“雜芳基”指在芳香環(huán)中至少具有一個(gè)雜合原子(例如，氮，氧或硫)的未取代或取代的芳香基團(tuán)。雜芳基基團(tuán)是單一環(huán)或多個(gè)濃縮環(huán)化合物。至少具有一個(gè)氮的單一環(huán)雜芳基基團(tuán)包括例如，四唑基，吡咯基，吡啶基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，咪唑基，異喹啉基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，pyridazinonyl。呋喃基例如是單環(huán)的雜芳基基團(tuán)，含有一個(gè)氧原子。含有一個(gè)氧原子的濃縮的環(huán)雜芳基基團(tuán)的例子是苯呋喃基團(tuán)。噻吩基團(tuán)例如是單環(huán)雜芳基基團(tuán)，含有一個(gè)硫原子。含有一個(gè)硫原子的濃縮的環(huán)雜芳基基團(tuán)的例子有苯噻吩雜芳基基團(tuán)，在同一環(huán)中含有一種以上的雜合原子。這樣的基團(tuán)的例子包括呋咱基，惡唑基，異惡唑基，噻唑基和酚噻唑基。雜芳基基團(tuán)可以用一個(gè)或幾個(gè)取代基取代。這樣的取代基的非限制例子包括NO2，ONO2，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，OCH2，CO2H，CO2CH3，CN，芳基和雜芳基。
如本文所用，“治療有效”指如本文公開的技術(shù)檢測，基本的臨床觀察信號(hào)和神經(jīng)精神病紊亂的癥狀有可觀察的改善。
術(shù)語“藥物可接受”指在化合物如鹽或賦形劑中缺乏不可接受的毒性。藥物可接受鹽包括無機(jī)陰離子，如氯，溴，典，硫酸，亞硫酸，硝酸，亞硝酸，磷酸等等。有機(jī)陰離子如乙酸，丙二酸鹽，蘋果酸，丙酸，肉桂酸，甲苯磺酸鹽，檸檬酸等等。藥物可接受賦形劑如E.W.Martin在Remington藥物科學(xué)中所述(Mack Pub.Co.)。
如本文所用，“指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)機(jī)制”指對(duì)促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和阻止細(xì)胞死亡(細(xì)胞程序死亡)的細(xì)胞內(nèi)發(fā)信號(hào)途徑和損傷途徑的效果。
如本文所用，“谷氨酸能神經(jīng)傳遞”指，在腦中的神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸傳遞，從而從突觸后細(xì)胞上的突觸前細(xì)胞釋放谷氨酸結(jié)合谷氨酸受體，從而引發(fā)突觸后細(xì)胞中的電流。這一過程在神經(jīng)細(xì)胞之間產(chǎn)生了信息傳遞。在本文所指的情況中，在最糾纏在神經(jīng)精神病癥狀的致病生理中的突觸細(xì)胞上的谷氨酸受體的類型是谷氨酸受體的NMDA亞型。
如本文所用，“提供親神經(jīng)效果”指應(yīng)答NMDA受體拮抗物的細(xì)胞內(nèi)發(fā)信號(hào)途徑的上調(diào)，增強(qiáng)神經(jīng)元的存活，并且通常是受親神經(jīng)因子如腦起源的親神經(jīng)因子(BDNF)的調(diào)節(jié)。
如本文所用，“降低抑郁紊亂的致病性”指在下面的事件中降低，包括谷氨酸受體特別是NMDA受體亞型的過度刺激的抑郁。
如本文所用，“過度谷氨酸誘導(dǎo)的事件”指谷氨酸受體的過度刺激，導(dǎo)致過量的Ca2+流，游離的自由基的形成，和有關(guān)神經(jīng)細(xì)胞毒性，損傷，甚至細(xì)胞死亡的其他生物化學(xué)事件(由于壞死或細(xì)胞程序死亡)。
如本文所用，“基本沒有多巴胺或去甲腎上腺素”指，不足以引發(fā)和擴(kuò)大突觸細(xì)胞中的活動(dòng)能的這些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。
神經(jīng)精神病情緒紊亂如成人的抑郁紊亂(MDD)和雙極紊亂(躁狂-抑郁病，BPD)是常見的，嚴(yán)重的，慢性的和經(jīng)常的生命受威脅的疾病。自殺估計(jì)是高達(dá)患有MDD的個(gè)體的15％的死亡的原因，除了自殺，許多其他的不利的健康相關(guān)的影響正在越來越清楚地認(rèn)識(shí)到(參見，Musselman et al.，1998；Schulz et al.，2000，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。與純粹的心理癥狀的疾病不同的是，MDD是系統(tǒng)的疾病，對(duì)多個(gè)器官系統(tǒng)有不利的影響。例如，MDD是血管疾病的發(fā)展以及指標(biāo)性的心肌梗死后死亡的主要危險(xiǎn)因素。另外，最近的關(guān)于物理性疾病，抽煙和乙醇消耗的研究發(fā)現(xiàn)，與休克和先天性心力不足相似的高抑郁癥狀的存在給出的死亡危險(xiǎn)數(shù)量級(jí)提高。產(chǎn)生的陣發(fā)的再發(fā)作的累積效果導(dǎo)致婚姻和家庭的破裂，失業(yè)，受影響的職業(yè)發(fā)展和隨后的經(jīng)濟(jì)困難的速度增加。與與能力衰退和早死相關(guān)的耗用單在美國每年有10個(gè)億美元的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(Greenberg et al.，1990；Wyatt and Henter，1005，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。所以，并不吃驚的是，全球疾病研究的負(fù)擔(dān)已經(jīng)鑒定，MDD是世界范圍的能力衰退的主要原因，與似乎在將來代表逐漸增加的健康，社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問題的÷的疾病相似(Murray and Lopez，1997，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。自殺是在患有雙極和再現(xiàn)抑郁紊亂的個(gè)體中的10-20％死亡的原因。盡管MDD對(duì)世界范圍的百萬的生命有破壞性的影響，關(guān)于他們的病因或致病原理知道很少。另外，盡管可以得到廣泛的抗抑郁的藥物，臨床實(shí)驗(yàn)表明，30％到40％的抑郁病人不能應(yīng)答第一線的抗抑郁治療，盡管劑量，耐受性和應(yīng)變性都是適當(dāng)?shù)?Nierenberg，1994；Thase and Rush，1995，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。
形態(tài)度量神經(jīng)成象研究已經(jīng)證明，BPD和MDD的患者具有形態(tài)度量的變化，表現(xiàn)為細(xì)胞丟失和/或器官萎縮(Drevets et al.，1997；Drevets，1999；Sheline et al.，1996；1999，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。容量神經(jīng)成象研究表明，在患有情緒紊亂的患者中，第三和后側(cè)的心室擴(kuò)大，以及在眶和內(nèi)側(cè)的前額皮層(PFC)，腹紋狀體，和近中顳皮層中灰質(zhì)體積減少(Drevets，1999；Sheline et al.，1996；1999)。最近已經(jīng)在BPD抑郁和家族單極抑郁中已經(jīng)證明在并底體的膝的腹中定位的區(qū)域中平均灰質(zhì)體積有約40％的減少，額葉體積也減少(Drevets et al.，1997)。在有MDD歷史的主體中也已經(jīng)觀察到海馬體積的減少，這可以在抑郁陣發(fā)已經(jīng)解決后持續(xù)十年(Bremner，et al.，2000，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文；Sheline et al.，1996；Sheline et al.，1999)。丟失海馬體積似乎是與MDD的總的生命時(shí)間的持續(xù)相關(guān)(Sheline et al.，1999)，產(chǎn)生了這些變化代表抑郁的重復(fù)和/或延長的陣發(fā)的后遺癥的提法(Brown et al.，1999；Sapolsky，2000)。
現(xiàn)在，許多研究已經(jīng)表明，不正常的低的腦N-乙酰天冬氨酸(NAA)測量可以增加，甚至有在如脫髓鞘疾病，肌萎縮后硬化(ALS)，線粒體腦病，和HIV相關(guān)的癡呆的紊亂中的CNS癥狀的緩解的正?；?Tsai and Coyle，1995)。NAA現(xiàn)在通常認(rèn)為是神經(jīng)元生存力和功能的測量指標(biāo)，而不是作為神經(jīng)元丟失的標(biāo)記(Tsai and Coyle，1995)。在最近的利用高分辨的磁共振光譜成象方法的研究中，Bretolino et al(1999)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照比較，BPD主體的海馬中的雙側(cè)的NAA水平下降。與健康的對(duì)照比較，在BPD患者中的背外側(cè)前額皮層(DLPFC)中也已經(jīng)在雙側(cè)發(fā)現(xiàn)NAA的水平的下降(Winsberg et al.，2000)。這些研究和神經(jīng)化學(xué)支持情緒紊亂與區(qū)域神經(jīng)元丟失和/或神經(jīng)元存活力/功能的減少相關(guān)，解釋了對(duì)紊亂的物理和生理的定向。除了積累神經(jīng)成象證據(jù)，幾個(gè)死后的腦的研究現(xiàn)在提供了區(qū)域CNS體積，細(xì)胞數(shù)目和細(xì)胞體大小的減少。Baumann和合作者(1999)報(bào)道，在從單極MDD或BPD的患者中得到的死后腦樣品中的左側(cè)核依狀體，右側(cè)核殼和雙側(cè)灰球體外的體積減少。幾個(gè)最近的PFC死后立體研究也已經(jīng)證明，區(qū)域體積，細(xì)胞數(shù)目和/或大小減少。與對(duì)照患者比較，在DLPEC中的皮層神經(jīng)元和眶額皮層的密度和大小的形態(tài)度量的分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在情緒紊亂的患者中有明顯的減少(Rajkowska et al.，1999；2000)。整體上來說，來自神經(jīng)成象研究的數(shù)據(jù)和死后的身體生長的證據(jù)的優(yōu)勢代表了一個(gè)可信的情況是，至少在患有情緒紊亂的患者亞系列中，區(qū)域CNS體積確實(shí)減少，伴隨了萎縮和在一些情況中細(xì)胞(神經(jīng)元和膠質(zhì))的丟失。
在細(xì)胞生存途徑上抗抑郁治療的影響神經(jīng)元萎縮和生存中參與的因素是本發(fā)明的抗抑郁治療的目標(biāo)。在細(xì)胞生存和有關(guān)提供親神經(jīng)效果的可塑性中參與的重要途徑包括例如，cAMP-CREB級(jí)聯(lián)，以及CREB目標(biāo)，腦起源的親神經(jīng)因素(BDNF)。這些可以通過抗抑郁治療來上調(diào)(Duman et al.，2000，引入本文作為參考)。CREB和BDNF的上調(diào)發(fā)生于應(yīng)答幾個(gè)不同的抗抑郁治療類別中，包括NE，和SSRI和電驚厥抽搐，表明cAMP-CREB級(jí)聯(lián)和BDNF是治療化合物的常見的受體后靶(Nibuya et al.，1995，1996)。另外，CREB和BDNF的上調(diào)是依賴于慢性治療的，是與抗抑郁的治療行動(dòng)一致的。CAMP-CREB級(jí)聯(lián)和BDNF的上調(diào)加強(qiáng)了抑郁的行為模型的性能(Duman et al.，2000)?？挂钟糁委煯a(chǎn)生了類似親神經(jīng)的效果，如在大腦皮層中的裂膽胺晶體終端的更大的再生(Nakamura，1990)。利用NMDA受體拮抗物化合物調(diào)節(jié)過量的谷氨酸能系統(tǒng)的活性給病人提供了親神經(jīng)效果，從而降低了這一神經(jīng)精神病紊亂的致病因素。
NMDA拮抗物和影響谷氨酸神經(jīng)傳遞的抗抑郁活性抑郁的單胺假說，是為早期藥物開發(fā)的藥物效果而發(fā)展起來的，它不再提供所有的抗抑郁化合物或下面的抑郁中的致病因素中行為的方式的滿意的解釋。在1950年代，據(jù)報(bào)道，在用作多藥物抗結(jié)核治療的一部分的NMDA受體甘氨酸位點(diǎn)的部分激動(dòng)劑，D環(huán)絲氨酸具有情緒提升效果(Heresco-Levy and Javitt，1998)。然后，改變腦谷氨酸能神經(jīng)傳遞和情緒紊亂的病理之間的聯(lián)合的證據(jù)增加。預(yù)臨床研究生長的身體表明，谷氨酸受體的NMDA類別可以參與成人的抑郁的病理和抗抑郁的行動(dòng)機(jī)制(Skolnick et al.，1999)。NMDA受體拮抗劑如MK-801和AP-7已經(jīng)證明了在抑郁的動(dòng)物模型，包括不可避免的激應(yīng)物的應(yīng)用，強(qiáng)迫游泳，尾懸浮誘導(dǎo)的固定實(shí)驗(yàn)，在抑郁的認(rèn)識(shí)無助模型，在使用慢性溫和壓迫方法的動(dòng)物中有抗抑郁的效果(Hauang，1997；Paul，1997)。相反，抗抑郁劑的給藥已經(jīng)表明，產(chǎn)生NMDA受體功能(Nowak et al.，1993，1995)和受體結(jié)合方式(Paul et al.，1994)。另外，在抑郁中的谷氨酸能功能失調(diào)的作用另外受到下面的事實(shí)的支持，即重復(fù)的抗抑郁劑給藥區(qū)域性地改變了編碼多個(gè)NMDA受體亞單位的mRNA的表達(dá)(Boyer et al.，1998；Skolnick，1999)和放射性配體與在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的范圍區(qū)域內(nèi)的這些受體的結(jié)合(Skolnick，1999)。簡要地說，行為和神經(jīng)化學(xué)的研究表明，NMDA拮抗物在腦中產(chǎn)生了相似于抗抑郁劑藥物的神經(jīng)化學(xué)的變化，并且它們在一些抑郁的動(dòng)物模型中顯示了類似抗抑郁劑的行為方式。預(yù)臨床證據(jù)表明，慢性給藥的現(xiàn)存的抗抑郁劑對(duì)谷氨酸能系統(tǒng)發(fā)揮了明顯的阻尼(albeit復(fù)合物)效果。另外，許多壓迫范例確信通過增強(qiáng)谷氨酸能的神經(jīng)傳遞對(duì)海馬結(jié)構(gòu)發(fā)揮了許多不利的效果。整體上說，調(diào)節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)的過量活性提供了治療神經(jīng)精神病紊亂的病理的方法。更具體地說，阻尼谷氨酸能活性的組合物和方法提供了對(duì)患有抑郁紊亂的病人給予治療抗抑郁效果的方法。
NMDA受體桔抗物給定了谷氨酸在CNS損傷和神經(jīng)退化疾病中的潛在的作用，幾個(gè)治療方案已經(jīng)用于降低谷氨酸介導(dǎo)的激發(fā)毒性。一個(gè)途徑包括利用NMDA受體拮抗物化合物?？伤蛞呀?jīng)在抑郁中得到研究，但與發(fā)展成精神病的危險(xiǎn)增加相關(guān)。在雙盲，安慰劑控制的研究中的Lamotrigine據(jù)報(bào)道在急性雙極抑郁中有效(Calabrese et al.，1999)。在單極抑郁中，發(fā)現(xiàn)lamotrigine在向HAMD項(xiàng)目1和CGI嚴(yán)重變化進(jìn)行的最后的觀察但在總計(jì)分的HAMD和MADRS中比安慰劑優(yōu)越(Laurenza et al.，1999)。雖然lamotrigine的行為的準(zhǔn)確機(jī)制還未知，抑制過量釋放谷氨酸是假定為這一藥物的行動(dòng)的類似機(jī)制的(Calabrese et al.，1999)。可能優(yōu)選影響谷氨酸能的神經(jīng)傳遞的藥物可以在抑郁的患者的一些亞組中有效。準(zhǔn)確確定是否抑郁的患者的一些亞組(但極和雙極抑郁)似乎是差異性地應(yīng)答抗谷氨酸能的化合物是需要其他研究的。一個(gè)這樣的化合物降低谷氨酸的釋放和已經(jīng)顯示在帕金森疾病，癡呆，局部缺血，和損傷的CNS損傷的動(dòng)物模型中有神經(jīng)保護(hù)性是NMDA受體拮抗物menamtine，它不象其他谷氨酸受體拮抗物，如與行為研究相關(guān)的補(bǔ)丁-鉗電生理記錄證明的，似乎是隔開了正常的神經(jīng)傳遞并且只阻止過量的谷氨酸誘導(dǎo)的電流(參見Chen et al.，1992，1988，Chen and Lipton，1997，Lipton，1993，Lipton and Rosenberg 1994，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。
美金剛胺(Akatinol Memantine，(Merz&Co.，GmbH)CASRegistry No.41100-52-1)，是目前用于治療癡呆癥狀，脊髓強(qiáng)直和帕金森病的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗物。在化學(xué)上，美金剛胺是金剛烷類的1-氨基-3，5-二甲基金剛烷。與其他NMDA拮抗物比較，已經(jīng)報(bào)道，美金剛胺在人腦組織中具有最大的在PCP和MK-801受體位點(diǎn)結(jié)合的有效潛力(fKornhuber et al.，1991)。在治療濃度，美金剛胺結(jié)合死后的額皮層中的NMDA受體的PCP和MK-801結(jié)合位點(diǎn)(Kornhuber et al.，1989)，并且降低了膜電流(Bormann，1989)。美金剛胺是有很好耐受性的，并且盡管它在德國廣泛使用，只有少數(shù)獨(dú)立的精神病和認(rèn)知缺陷的案例報(bào)道有它的使用。比較其他NMDA拮抗物，menamtine似乎是具有更有利的藥物方案，并且更似乎不是誘導(dǎo)精神病和認(rèn)知缺陷的。不結(jié)合理論，為什么美金剛胺似乎是不誘導(dǎo)認(rèn)知缺陷和精神病的可能性可能是由于比較其他NMDA拮抗物如可他因它對(duì)下丘腦-垂體軸(HPA)具有可忽視的影響。NMDA受體已經(jīng)報(bào)道參與了從HPA軸釋放的激素的搏動(dòng)調(diào)節(jié)(Bhat et al.，1995)，導(dǎo)致皮質(zhì)醇過多。在抑郁中的精神病癥狀和認(rèn)知缺陷已經(jīng)與次級(jí)于HPA過多活性的多巴胺活性的增強(qiáng)相連接(Walder et al.，2000)。缺乏美金剛胺對(duì)HPA軸的影響和導(dǎo)致多巴胺活性的增強(qiáng)可能解釋了利用這一藥物看到的精神病的低比例。美金剛胺對(duì)其他NMDA拮抗物的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是與dextromethorphan相反，美金剛胺沒有活性代謝，具有NMDA拮抗特性(Ziemann et al.，1996)。另外，美金剛胺血清水平是可以測量的。美金剛胺是少數(shù)幾個(gè)可以在人中利用的可得的NMDA拮抗物，并且是理想地如它本身和它的前體amantadine可用于治療成人的抑郁，已經(jīng)在臨床上使用許多年，副作用很小(Kornhuber et al.，1994)。美金剛胺很少與如其他MNDA拮抗物如苯環(huán)利定和可他因看到的明顯的副作用，激動(dòng)，混亂和精神病相關(guān)(Rabey et al.，1992；Riederer et al.，1991)。美金剛胺是可以被老年人所接受的，因此，在歐洲，其經(jīng)常被用作處方藥(Gortelmeyer等人，1992)。
美金剛胺具有明顯的親神經(jīng)和激活特性，它可以用于調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞，而同時(shí)通過指導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的機(jī)制提供巨大的親神經(jīng)效果。美金剛胺具有潛在的非競爭性電壓依賴的NMDA拮抗物特性，效果可以與MK-801相比較(參見，Bormann，1989，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。美金剛胺也證明抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)特性和體外的多巴胺能效果(參見，Mai，1982，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。美金剛胺已經(jīng)從1978年開始使用，在德國是同意治療具有項(xiàng)目的大腦癥狀的溫和的中毒的大腦性能的紊亂集中和記憶紊亂，喪失興趣和驅(qū)動(dòng)力，早熟的疲勞，和癡呆癥狀，已經(jīng)在需要提高注意力和警覺性的疾病中。大腦和脊髓強(qiáng)直，帕金森和類似帕金森疾病是其他的適應(yīng)癥。美金剛胺的作用是作為谷氨酸能神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)物。在神經(jīng)元退化后減少谷氨酸的釋放的狀態(tài)中，美金剛胺導(dǎo)致了信號(hào)傳遞和神經(jīng)元活化的提高。在大量的谷氨酸釋放的狀態(tài)中，如局部缺血，美金剛胺阻止了介導(dǎo)谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的激發(fā)毒性作用的NMDA受體。確信，它的神經(jīng)保護(hù)特性是由于在病理學(xué)中NMDA受體拮抗物增加谷氨酸。美金剛胺在帕金森病中的效力已經(jīng)表明是它中和(或調(diào)節(jié))谷氨酸能皮層紋和丘腦cpopallidal途徑的增強(qiáng)的活性的能力的結(jié)果。(Klockgether and Turski，1989，1990，andSchmidt et al.，1990，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。這一效果是獨(dú)立于多巴胺或去甲腎上腺素釋放。
美金剛胺已經(jīng)被報(bào)道了許多年，都對(duì)通常在其他神經(jīng)精神病紊亂如帕金森疾病和癡呆中通常發(fā)現(xiàn)的缺陷癥狀或抑郁癥狀具有陽性的效果。在患有癡呆和帕金森病的病人的研究中，抑郁的情緒，焦慮，缺乏動(dòng)力，體質(zhì)紊亂，警覺的損傷，短期記憶和集中是用美金剛胺可以明顯提高的。這些研究中的一些也報(bào)道利用美金剛胺具有活性過多，不安靜，精神愉快的不利效果表明，它可能具有激活或抗抑郁劑的特性。這些發(fā)現(xiàn)概括在圖9所示的表內(nèi)。
美金剛胺的藥理學(xué)美金剛胺是快速和完全吸收的，并且在事實(shí)上是與人的白蛋白不結(jié)合的(＜10％)。它的消失是雙態(tài)的。美金剛胺的平均半衰期報(bào)道是開始治療相關(guān)狀態(tài)時(shí)的4-9小時(shí)，然后第二態(tài)時(shí)是40-65小時(shí)。消失的75％-90％最初發(fā)生在腎途徑中，糞便排泄只占10％-25％(Weseman et al.，1980)。美金剛胺的副作用是依賴劑量的，包括打盹，內(nèi)部地和運(yùn)動(dòng)性的不安靜和激動(dòng)，疲勞，頭充血，和惡心。一些獨(dú)立的混亂和精神病的情況已經(jīng)有報(bào)道，但這些患者也具有一致的醫(yī)學(xué)疾病，并且也接受了L-dopa或amantadine(Rabey et al.，1992；Ditzler，1991)。運(yùn)動(dòng)活性的提高和精神愉快或頭暈也已經(jīng)報(bào)道發(fā)生在利用美金剛胺的治療中。利用美金剛胺的藥物反應(yīng)通常是溫和的，并且已經(jīng)報(bào)道發(fā)生在巴比妥類藥物，neuroleptics，抗膽堿素，L-dopa，多巴胺能素，激動(dòng)劑和amantadine。
本發(fā)明的NMDA受體拮抗物化合物包括可以配制成患有藥物可接受鹽的藥劑或配制成進(jìn)一步含有賦形劑的藥物組合物的氨基金剛烷衍生物。美金剛胺和硝基美金剛胺衍生物是對(duì)人患者在劑量范圍0.1-1000mg/day的劑量給藥的，但美金剛胺在劑量100-500mg/day的耐受很好。硝基美金剛胺化合物的劑量通常是1-100毫克/天，并且相似地是可耐受的。在人中，美金剛胺的血清水平已經(jīng)報(bào)道范圍是5和30毫克/天中的0.25-0.529uM。在這些相似的患者中，美金剛胺的CSF水平范圍0.122-0.053uM，并且是與血清值高度相關(guān)的(r＝0.99，p＝0.0018)。平均CSF/血清比例是0.52(參見，Kornhuber and Quack，1995，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)。在這些濃度時(shí)(0.1到1000毫克/天)，美金剛胺特異地與NMDA受體的PCP或MK-108結(jié)合位點(diǎn)反應(yīng)(Kornhuber et al.，1994；Kornhu7ber and Quack，1995)，并且是在受體調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞時(shí)是有效的。
在藥物組合物中給藥的NMDA受體拮抗物化合物是與適當(dāng)?shù)妮d體混合的，以致組合物中存在了治療有效量。術(shù)語“治療有效量”指化合物的量是獲得需要的目的所需要的(例如，降低休克的結(jié)果的神經(jīng)元損傷)。這樣，在劑量方案中的治療目的認(rèn)為是通過患者中的治療效果的發(fā)展的結(jié)果，正如本文公開的測定和技術(shù)所確定的。醫(yī)學(xué)專業(yè)人員可以確定美金剛胺的適當(dāng)?shù)膭┝糠桨?，調(diào)節(jié)如需要的向上或向下的患者的劑量，提供治療效果和減少不利的副作用。但是將理解的是，任何特定的患者的特定的劑量水平將依賴于各種因素，包括利用的特定化合物的活性，年齡體重，一般的健康狀況，性別，飲食，給藥的時(shí)間，給藥的途徑，排泄的速度，藥物的結(jié)合和進(jìn)行治療的特定的疾病的嚴(yán)重性。
NMDA受體拮抗物化合物，它的對(duì)映體或藥物可接受鹽(活性化合物0可以口服，局部地，皮下地，通過吸入或噴灑的鼻內(nèi)的給藥，或以直腸地以含有常規(guī)非毒性藥物可接受載體，佐劑和載體的劑量單位配方來給藥?？梢越Y(jié)合載體物質(zhì)的活性化合物的量產(chǎn)生單一劑量形式，將依賴于治療的寄主和給藥的特定的方式。如本文所用的術(shù)語皮下包括皮下注射，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，intrasternal注射器或灌注技術(shù)。另外，本發(fā)明提供了含有NMDA受體拮抗物化合物和藥物可接受載體的藥物配方?；钚曰衔锟梢越Y(jié)合一個(gè)或幾個(gè)非毒性的藥物可接受載體和/或稀釋劑和/或佐劑而存在，并且如果需要可以結(jié)合其他活性成分。含有活性化合物的藥物組合物可以是適于口服使用的形式，例如片劑，錠劑，糖錠，水溶液或油懸浮液，可分散的粉末或顆粒，乳液，硬的或軟的膠囊或糖漿或馳劑。
打算口服利用的組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來制備，用于制造藥物組合物，這樣的組合物含有一個(gè)或幾個(gè)選自包括甜味劑化合物，調(diào)味劑化合物，色劑化合物和防腐劑化合物的化合物，以便提供藥理講究和可口的制劑。片劑含有活性化合物，混合了適用于片劑的制造的非毒性藥物可接受賦形劑。這些賦形劑可以例如是毒性稀釋劑，如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣，和磷酸鈉；顆?；暮腿ス傅幕衔?，例如玉米淀粉，或海藻酸；結(jié)合化合物例如淀粉，明膠或阿拉伯膠，潤滑劑化合物例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包衣的，或它們可以通過已知的技術(shù)來包衣，或延遲在腸胃道中的分解和吸收，從而提供了在更長的時(shí)期的持續(xù)的作用。例如，可以利用延遲的物質(zhì)如單硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油。
口服利用的配方也可以作為硬的明膠膠囊存在，其中活性成分是與毒性固體稀釋劑例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟的明膠膠囊存在，其中活性成分是與水或油介質(zhì)例如花生油，液體石蠟或橄欖油混合。
水狀懸浮液含有與適于制造水狀懸浮液的賦形劑混合的活性物質(zhì)。這樣的賦形劑是懸浮混合物，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，海藻酸鈉，聚乙烯吡咯烷酮，黃氏膠，和阿拉伯膠，分散的或濕潤的化合物可以是天然存在的磷酸脂，例如卵磷脂，或具有脂肪酸的亞甲基氧化物的濃縮產(chǎn)物，例如硬脂酸聚氧乙烯，或具有長鏈脂肪醇的乙烯氧化物的濃縮產(chǎn)物，例如十七caethyleneoxycetanol，或乙烯氧化物和起源于脂肪酸的部分酯和己醇如聚氧乙烯山梨醇單油酸的濃縮產(chǎn)物，乙烯氧化物和起源于脂肪酸的部分酯和己醇酸酐的濃縮產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨糖單油酸。水狀懸浮液也可以含有一個(gè)或幾個(gè)防腐劑，例如乙基，或n-丙基p-羥基苯甲酸，一個(gè)或幾個(gè)色劑化合物，一個(gè)或幾個(gè)調(diào)味劑化合物，和一個(gè)或幾個(gè)甜味劑化合物如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可以通過將活性成分在蔬菜油例如，花生油，橄欖油，芝麻油，椰子油，或在礦質(zhì)油如液體石蠟中的懸浮活性成分。油懸浮液可以含有增稠化合物，例如蜂蠟，硬石蠟或乙酰乙醇。甜味劑化合物如那些前面所述的那些，調(diào)味劑化合物可以加入，提供講究的油制劑。這些組合物可以加入抗氧化劑如抗壞血酸來防腐。
適于加入水制備水懸浮液的可分散粉末和顆粒提供了活性成分，混合了分散的或濕潤的化合物，懸浮化合物和一個(gè)或幾個(gè)防腐劑。適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶櫥衔锘驊腋』衔锏睦佑心切┥厦嬉呀?jīng)提到的。其他賦形劑，例如甜味劑，調(diào)味劑和色劑化合物也存在。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油形式的乳液。油相可以是植物油，例如橄欖油，落花生油，或者是礦物油，如液體石蠟，或者是它們的混合物。適宜的乳化劑化合物可以是天然的樹膠，例如，阿拉伯樹膠，黃芪樹膠，天然磷脂，如大豆，卵磷脂，由脂肪酸和hexitol衍生的脂或部分脂，酐，如脫水山梨糖醇含油酸基化合物，所述的部分脂與環(huán)氧乙烷的縮合物，例如，甜味劑，調(diào)味劑，增色化合物等，它們都可以存在于組合物中。
糖漿和馳劑可以與甜味劑化合物例如甘油，丙二醇，山梨醇或蔗糖一起配制。這樣的配方也可以含有demulcent，防腐劑和調(diào)味劑和色劑化合物。藥物組合物可以是無菌可注射的水溶液或含油的懸浮液。這一懸浮液可以根據(jù)已知的領(lǐng)域，利用那些適當(dāng)?shù)姆稚⒒驖駶櫟幕衔锖鸵呀?jīng)在上面提到的懸浮化合物來配制。無菌的可注射制劑也可以是無菌的可注射溶液或非毒性皮下可接受的稀釋液或溶液中的懸浮液，例如作為1，3-丁烷二醇的溶液。在可以利用的可接受的載體和溶液中的是誰，Ringer溶液，等滲的氯化鈉溶液。另外，無菌的，固定的油是常規(guī)利用作為溶液或懸浮介質(zhì)的。為了這一目的，混合固定的油可以利用，包括合成的單或二甘油。另外，脂肪酸如油酸在可注射的制劑中發(fā)現(xiàn)了用途。
活性化合物也可以以直腸給藥藥物的栓劑形式給藥。這些化合物可以通過混合藥物和適當(dāng)?shù)姆谴碳べx形劑來制備，賦形劑可以一般溫度下的固體，但在直腸溫度是的液體，所以兼愛自耕農(nóng)直腸中溶化，釋放藥物。這樣的藥物是椰子油和聚乙二醇。
活性化合物可以在皮下以無菌的介質(zhì)的形式給藥。根據(jù)載體和濃度的藥物可以是懸浮或溶解于載體中的。有利地說，佐劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖化合物可以溶解于載體中。
本發(fā)明的化合物是NMDA受體拮抗物，包括氨基金剛烷衍生物如美金剛胺，硝基美金剛胺等等。NMDA受體拮抗物具有下面的通式結(jié)構(gòu) 通式的基團(tuán)R1，R2，R3，R4和R5是獨(dú)立定義的。R1是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R2是H，烷基，雜烷基，芳基，雜芳基，C(O)OR6或C(O)R6。R3是H，烷基，雜烷基，芳基，或雜芳基。R4是H，烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R5是OR7，烷基-OR7或雜烷基-OR7。R6是烷基，雜烷基，芳基或雜芳基。R7是NO2，C(O)R6，C(O)烷基-NO2或C(O)雜烷基-ONO2。下面的取代基是優(yōu)選的R1和R2是H；R3和R4是H或烷基；R7是NO2或C(O)烷基-ONO2。
優(yōu)選地，R1是H，R2是H，C(O)O-烷基或C(O)O-芳基。其中R2是C(O)O-烷基，優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是甲基，乙基，N-丙基，異丙基，N-丁基，sec-丁基，叔丁基，或苯基。其中R2是C(O)O-芳基，優(yōu)選地，芳基基團(tuán)是苯基，或取代苯基。更優(yōu)選地，R1和R2是H。
優(yōu)選地，R3和R4是H或線性烷基基團(tuán)。其中R3和R4是烷基基團(tuán)，優(yōu)選地，基團(tuán)是甲基，乙基，N-丙基，N丁基，sec丁基，叔丁基，或苯基。
優(yōu)選地，R5是ONO2，O-烷基-ONO2或OC(O)-烷基-ONO2。當(dāng)R5是O-烷基-ONO2，優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是CH2，CH2CH2或CH2CH2CH2。當(dāng)R5是OC(O)-烷基-ONO2，優(yōu)選地，烷基基團(tuán)是CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，或CH2CH2CH2CH2。更優(yōu)選地，R5是ONO2。
本發(fā)明的NMDA受體拮抗物化合物是從鹵素金剛烷衍生物開始合成的。鹵素金剛烷衍生物是用酸和乙腈處理現(xiàn)存酰胺金剛烷衍生物。用酸和第二個(gè)試劑處理NMDA受體金剛烷化合物提供了功能化的NMDA受體拮抗物化合物。
在一些情況中，用于形成功能化的NMDA受體拮抗物化合物的第二個(gè)試劑是水。在這種情況中形成的化合物是氨基醇。氨基醇也是硝化提供氨基硝酸衍生物或水解提供氨基醇衍生物。當(dāng)形成氨基醇時(shí)，各種步驟可以利用制造其他的NMDA受體拮抗物化合物，包括下面的非限制例子1)胺基團(tuán)的保護(hù)，接著醇基團(tuán)的硝化和胺基團(tuán)的去保護(hù)提供了氨基硝酸衍生物；2)胺基團(tuán)的保護(hù)，接著醇基團(tuán)的酯化，和胺基團(tuán)的去保護(hù)提供了氨基酯衍生物；和3)胺基團(tuán)的保護(hù)，接著用鹵素化鹽酸酯化和親核取代提供carbarnate硝酸-酯衍生物。
在其他的情況中，用于形成功能化的NMDA受體拮抗物化合物的第二個(gè)試劑是甲酸。在這種情況中形成的化合物是氨酸。氨酸進(jìn)行調(diào)節(jié)形成氨阿爾卡諾。氨阿爾卡諾硝化提供了氨烷烴硝酸衍生物，或去保護(hù)提供了氨阿爾卡諾衍生物。當(dāng)氨阿爾卡諾衍生物形成時(shí)，胺基團(tuán)保護(hù)了形成氨阿爾卡諾衍生物，隨后硝化提供了氨烷烴硝酸衍生物。將氨基團(tuán)去保護(hù)提供了氨基烷烴硝酸衍生物。
圖1顯示了氨硝酸衍生物的合成。化合物1，二甲基-溴-金剛烷用硫酸和乙腈處理提供了二甲基氨化合物2。酰胺2是與硫酸和水反應(yīng)，提供了氨基醇3，利用硝酸和乙酸酐硝化形成化合物8。
圖1也顯示了氨基硝酸衍生物的合成?；衔?是用氫氧化鈉去保護(hù)的，提供了氨基醇4。化合物4的胺基團(tuán)用(BOC)2O保護(hù)形成氨基甲酸酯醇5。氨基甲酸酯5用硝酸和乙酸酐硝化，提供了硝化物6，用鹽酸處理去保護(hù)形成氨基硝酸鹽酸鹽7。
圖2顯示了氨基酯衍生物的合成。氨基醇9是用芐基溴的等當(dāng)物烷基化，提供了保護(hù)的氨基醇10?；衔?0乙?；a(chǎn)生酯11。酯11進(jìn)行氫化，然后酸化提供氨基醇鹽酸鹽12。
圖3顯示了氨基甲酸酯硝酸-酯衍生物的合成。氨基醇9在用(PhCH2OCO)2O處理時(shí)保護(hù)，產(chǎn)生了氨基甲酸酯13。氨基甲酸酯13用鹵素烷基鹽酸酯化提供了化合物14，用硝酸銀進(jìn)行親核取代，產(chǎn)生了氨基甲酸酯硝酸酯15。
圖4顯示了氨基烷基-硝酸衍生物的合成。酰胺2是與硫酸和甲酸反應(yīng)形成氨基酸16。化合物16用三乙基胺和乙基氯甲酸處理提供了混合的酸酐，接著與硼氫化鈉反應(yīng)產(chǎn)生氨阿爾卡諾17。用硝酸和乙酸氫硝化17產(chǎn)生氨基烷基-硝酸鹽22。
圖4也顯示了氨基烷基硝酸衍生物的合成。氨阿爾卡諾17用氫氧化鈉去保護(hù)，并且用乙酸酸化提供了18?；衔?8的胺基團(tuán)在與N苯氧基羰基氧基琥珀酰亞胺反應(yīng)后得到保護(hù)，形成氨基甲酸酯19，隨后用硝酸和乙酸酐硝化產(chǎn)生氨基甲酸酯烷基-硝酸鹽20?；衔?0的氨基甲酸酯20用氫溴酸和乙酸處理，提供了氨基烷基-硝酸鹽21。
有許多化合物是胺或氨基烷基-硝酸衍生物合成的優(yōu)選的中間產(chǎn)物。這樣的化合物包括氨酸16，氨阿爾卡諾17和氨基醇鹽酸鹽18。
本發(fā)明的化合物和組合物可以用于制造藥劑治療許多神經(jīng)精神病紊亂和疾病狀態(tài)，如損傷局部缺血或缺氧癥狀包括休克，低血糖，大腦缺血，心臟休克，脊髓損傷，頭損傷，圍生期缺氧，心臟休克和低血糖神經(jīng)元損傷。神經(jīng)退化紊亂如癲癇，Alzeimer病，Huntington病，帕金森病，和肌萎縮后側(cè)硬化也可以治療?？梢酝ㄟ^給藥本化合物和組合物緩解的其他神經(jīng)精神病疾病或紊亂包括，不局限于如下抑郁，雙極紊亂，焦慮，驚厥，疼痛，精神分裂癥，肌肉痙攣，偏頭痛，尿失禁，尼古丁脫癮，阿片制劑耐受和脫癮，嘔吐，腦水腫，遲發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，AIDS誘導(dǎo)的癡呆，眼損傷，視網(wǎng)膜病，認(rèn)知紊亂，和與HIV感染相關(guān)的神經(jīng)元損傷如在認(rèn)知，運(yùn)動(dòng)和知覺中的功能失調(diào)。
治療效果的實(shí)驗(yàn)在治療神經(jīng)精神病紊亂中確定治療效果的實(shí)驗(yàn)和存量通?？梢栽诰裎蓙y的終端和統(tǒng)計(jì)手冊，第4版，美國精神病出版社(1994)中發(fā)現(xiàn)?；颊叩膶?shí)驗(yàn)和測定結(jié)合更具體的實(shí)驗(yàn)如血清或CSF血漿谷氨酸水平，MRS，MRI，和PET提供了確定用NMDA受體拮抗物化合物治療的方案的效果。這些測定可以結(jié)合其他原則，即體重的增加或減少，獲得或維持職業(yè)的能力，社會(huì)情況的反應(yīng)能力，以及更多的主體的存量，如藥物渴望的行為，利比多或能量的增加或減少，和健康的一般性測定，以便得到更完全的患者應(yīng)答治療的分析。
CSF(大腦脊索液體)和谷氨酸在抑郁病人中的血漿水平來自用于調(diào)節(jié)NMDA受體活性的化合物的治療效果可以通過測試血漿和腦脊髓液體中谷氨酸或谷氨酸水平的減少來測定。谷氨酸血漿水平已知是在抑郁病人中比群體對(duì)照組更高(參見，Kim et al.，1982；Mathis et al.，1988，Mauri et al.(1998)，和Berket al.，(2000)，Livine et al.，(2000)，和Castillo et al.，(2000)，這些文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文。雖然美金剛胺不阻止谷氨酸的釋放，但只有谷氨酸對(duì)它的NMDA受體起作用，即谷氨酸水平仍然提高，但美金剛胺可以簡單地阻止提高的谷氨酸的效果。但是，因?yàn)槊澜饎偘穼⒆柚辜?xì)胞死亡，所以以這一方式不正常地釋放谷氨酸，血漿和CSF谷氨酸水平經(jīng)常應(yīng)答患者的治療而下降。
患者評(píng)估用NMDA受體拮抗物治療的效力也可以用給藥一個(gè)或幾個(gè)下面所述的條目來確定。在患者的得分中的提高通常與減弱病理狀態(tài)和改善神經(jīng)精神病狀態(tài)相關(guān)。
MADRS(Montgomery and Asberg，1979，該文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文)是用于評(píng)估成人的抑郁癥狀和評(píng)估這些癥狀的任何改變的10項(xiàng)儀器。規(guī)模的Inter-rater的可依賴性是高的，得分明顯與HAMD相關(guān)(如本文討論)。10項(xiàng)中的每個(gè)在0-6的規(guī)模中，每條有不同的敘述。這各個(gè)項(xiàng)目的得分加在一起形成總的得分，范圍在0到60分。在患者中的得分的提高在給藥NMDA拮抗物化合物后大于5％表明，神經(jīng)精神病紊亂的病理因素下降，在用化合物的治療方案后患者的得分10％的提高表明達(dá)到治療效果。
HAMD(Hamilton，1960，同時(shí)參見，de Montigni et al.，1999；Versiani et al.，2000；Shelton et al.，2001，這些文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文)是廣泛利用的抑郁嚴(yán)重性的觀察比例的測定。這一規(guī)模(HAMD)的21項(xiàng)的觀察是給予評(píng)估抑郁嚴(yán)重性和它在治療過程中的改善的。它評(píng)估了個(gè)體的信號(hào)的存在和嚴(yán)重性，和沒有精神病特征的抑郁的癥狀?？偟牡梅质?1項(xiàng)的總數(shù)，范圍在0-65?；颊叩母纳频玫皆诮o予NMDA拮抗物化合物后大于5％表明了神經(jīng)精神病紊亂的病理因素的下降，而在用本化合物的治療方案的10％的患者得分的提高表明達(dá)到了治療效果。
意識(shí)運(yùn)動(dòng)改變的CORE評(píng)估(Parker and Hadzi-Pavlovic，1996)是包括了18個(gè)信號(hào)(可觀察的特征)，這些是在就醫(yī)后臨床醫(yī)生計(jì)算的。每個(gè)信號(hào)在四點(diǎn)規(guī)模計(jì)算(0-3)。這些項(xiàng)目的總計(jì)的亞系列產(chǎn)生了發(fā)現(xiàn)的三維上的得分，列出了意識(shí)運(yùn)動(dòng)的變化非反應(yīng)性，阻滯和激動(dòng)。來自各個(gè)項(xiàng)目的總的得分可以用于指定患者的黑膽或非黑膽亞型。CORE的意識(shí)運(yùn)動(dòng)變化的評(píng)估不是診斷的措施。當(dāng)最初的抑郁的診斷已經(jīng)進(jìn)行，它是一個(gè)待利用的亞型系統(tǒng)，分開黑膽對(duì)非黑膽類型。在從黑膽亞型到非黑膽亞型的分類中的變化表明，在疾病狀態(tài)的致病因素有下降。
Hamilton焦慮的精神病計(jì)算規(guī)模(HAM-A)是廣泛利用的焦慮嚴(yán)重性的觀察性計(jì)算措施。規(guī)模中包括14個(gè)項(xiàng)目。每個(gè)項(xiàng)目是在0-4的規(guī)模上計(jì)算的。這一規(guī)模是用于評(píng)估焦慮的嚴(yán)重性，和它在治療的過程中的改善。HAM-A總得分是14個(gè)項(xiàng)目的總數(shù)，和范圍0到56的得到。在給藥NMDA拮抗物化合物后，患者得分的提高大于5％表明，在神經(jīng)精神病紊亂的致病因素中有下降。而在用化合物的治療方案之后患者得分10％的提高表明，達(dá)到了治療焦慮中的治療效果。
YMRS(Young et al.，1978，該文獻(xiàn)通過在此引述而合并于本文)包括11個(gè)項(xiàng)目。項(xiàng)目5，6，8和9是在0(癥狀不存在)到8(癥狀非常嚴(yán)重)計(jì)算的。其余的項(xiàng)目是在規(guī)模從0(癥狀不存在)到4(癥狀非常嚴(yán)重)上計(jì)算的。項(xiàng)目5，6，8和9(興奮，言語，內(nèi)含，和打亂性的急進(jìn)行為)給予其余的7的重量的兩倍，以便補(bǔ)償嚴(yán)重疾病患者的壞的癥狀。YMRS總得分在0-60范圍，并且是最初的效力參數(shù)。得到的YMRS規(guī)模應(yīng)該在治療中發(fā)展的超躁狂/躁狂癥狀。在給藥NMDA拮抗物化合物后大于5％的患者得分中的提高表明了神經(jīng)精神病紊亂的致病因素的下降，而在用本化合物的治療方案后的患者得分的10％的提高表明達(dá)到了治療效果。
PANSS計(jì)算是起源于常規(guī)的，半結(jié)構(gòu)的，30-40分鐘的臨床就醫(yī)，和另外的信息的來源的。在PANSS中的30個(gè)項(xiàng)目是在7點(diǎn)的規(guī)模上計(jì)算的(1＝?jīng)]有，7＝非常)。7個(gè)項(xiàng)目的組合形成了陽性規(guī)模，評(píng)估在精神分裂癥中具有的特征，這些特征是正常的精神狀態(tài)中的患者中不存在的。另外的7個(gè)項(xiàng)目中組成了陰性規(guī)模，評(píng)估在精神分裂癥中沒有的特征，但是正常狀態(tài)的患者中存在的特征。根據(jù)這些規(guī)模之間的差異，雙極組合規(guī)模特異于一個(gè)癥狀對(duì)其他癥狀的優(yōu)勢。最后，第四個(gè)指標(biāo)，一般的心理致病規(guī)模通過其余16個(gè)項(xiàng)目的總數(shù)規(guī)定了整個(gè)紊亂的嚴(yán)重性。三個(gè)補(bǔ)償項(xiàng)目評(píng)估了急進(jìn)的危險(xiǎn)。PANSS計(jì)算提供了評(píng)估患者在治療過程中應(yīng)該的精神病的癥狀的方法。精神病的癥狀已經(jīng)報(bào)道是與NMDA拮抗物的利用一起發(fā)生，并且調(diào)節(jié)谷氨酸神經(jīng)傳遞途徑的任何化合物應(yīng)該評(píng)估它的發(fā)展精神病癥狀的傾向。
CGI規(guī)模(國家精神病健康研究院，1976，該文獻(xiàn)都過在此引述而合并于本文)是評(píng)估精神病患者的治療應(yīng)答的三個(gè)項(xiàng)目的規(guī)模。給藥的時(shí)間是5分鐘。這一規(guī)模包括三個(gè)項(xiàng)目病情的嚴(yán)重性(項(xiàng)目1)；全球的改善(項(xiàng)目2)；和效率指標(biāo)(項(xiàng)目3)。項(xiàng)目1是在7個(gè)點(diǎn)的規(guī)模上計(jì)算的(1＝正常，7＝在最嚴(yán)重的患者中)；在項(xiàng)目2中(1＝非常改善，7＝非常壞)。每個(gè)包括非評(píng)估的其他應(yīng)答。項(xiàng)目3是在4個(gè)點(diǎn)的規(guī)模上計(jì)算的(從沒有到過度的治療效果)。項(xiàng)目1和3是根據(jù)前面的星期的治療來評(píng)估的。項(xiàng)目2是從開始目前的治療的時(shí)期來評(píng)估的。在給藥NMDA拮抗物化合物后大于5％的患者得分的提高表明，在神經(jīng)精神病紊亂的致病因素中有下降，而在用化合物的治療方案后患者得分有10％的提高表明了達(dá)到了治療效果。
磁共振光譜應(yīng)答治療的患者的更實(shí)驗(yàn)性的數(shù)據(jù)可以通過磁共振光譜和PET來得到。神經(jīng)元損傷是與例如在MR光譜上的下降的N-乙酰-天冬氨酸(NAA)峰相關(guān)。這一類型的化學(xué)移變可以是在患者治療的過程中后的，以便檢測神經(jīng)精神病紊亂的發(fā)展，以及配制劑量方案。
利用3.0T臨床掃描儀(GE Signa/Horizon5.6，Milwaukee)進(jìn)行定量的單一voxel[1H]-MRS實(shí)驗(yàn)。利用項(xiàng)目的獲得參數(shù)，刺激的Echo Acquisition Mode(STEAM)搏動(dòng)序列用于達(dá)到光譜，病情也包括未阻止的水參考掃描，用于代謝定量回聲時(shí)間30msec，調(diào)節(jié)時(shí)間13.7msec，重復(fù)時(shí)間2sec，8步相循環(huán)，2048個(gè)點(diǎn)，光譜寬度2500Hz，約5分鐘的128個(gè)平均的總獲得時(shí)間。譜系將從額，顳，顱和枕骨的葉突中的8cc需要的區(qū)域(ROI)中得到。在短回聲[1H]-MRS人腦中鑒定的化合物研究包括神經(jīng)元標(biāo)記，N乙酰天冬氨酸(NAA)，谷氨酰胺/谷氨酸/GABA(Glx)，肌酸/磷酸肌酸(Cr)，膽堿化合物(Cho)和肌醇(ml)。在每個(gè)共振下的區(qū)域是與特異的神經(jīng)化學(xué)化合物的濃度成比例的。在神經(jīng)精神病紊亂應(yīng)答美金剛胺給藥的致病因素中的下降導(dǎo)致例如NAA峰的增加，表明了神經(jīng)元功能的改善。
利用時(shí)間區(qū)分析軟件，個(gè)別峰的區(qū)域是符合的。各個(gè)化合物的濃度報(bào)道在任意定量單位中是與腦水濃度(×104/水)成比例的。這一水參考方法已經(jīng)用于本領(lǐng)域中有10年，病情已經(jīng)在許多研究組中有效。分析軟件是公知領(lǐng)域的信息(http//carbon.uab.es/mruiwww)并且消除了大部分的更老的方法中的確定光譜峰區(qū)域的主觀性。簡要地說，軟件進(jìn)行了微阻止的水峰的自動(dòng)符合，來確定它的峰區(qū)域，并且也利用了水峰的相應(yīng)用與與代謝數(shù)據(jù)相關(guān)的自動(dòng)的零順序態(tài)。在這之后，使用者進(jìn)入了關(guān)于代謝數(shù)據(jù)的前面的信息，以便得到它的符合過程的軟件起始值。前面得到的信息包括在典型的質(zhì)子腦圖譜中出現(xiàn)的各個(gè)主要的化學(xué)化合物的預(yù)期的化學(xué)移變以及相應(yīng)的水線寬度確定的起始線寬度。給予程序的化學(xué)移變值是基于文獻(xiàn)值的，其中NAA是2.02ppm，Glx復(fù)合物是2.3ppm，Cr是3.03ppm，Cho是3.22，mI是3.56。在這一輸入數(shù)據(jù)下，然后軟件將嘗試符合代謝圖譜，并且將它的結(jié)果可視化，和在文檔中，可以將它貼進(jìn)spreadsheet分析程序。為了達(dá)到可靠的符合mI，也必須在mI的中間區(qū)域符合其他的或部分交迭的Cr和Glx峰。可見的和定量的結(jié)果是作為好的符合，和可接受的或再次重復(fù)的改良。大部分圖譜(約80％)只需要1的重復(fù)達(dá)到與大部分其他在2次重復(fù)后成功的滿意的符合。如果其余顯示優(yōu)勢的未結(jié)構(gòu)的噪聲，那么符合是可接受的。水峰和代謝峰的區(qū)域是進(jìn)入spreadsheet的。各個(gè)代謝峰的數(shù)據(jù)然后增倍10,000(心臟報(bào)道中方便的因子)，然后分成未阻遏的腦水峰區(qū)域。定量代謝濃度報(bào)道成任意單位(×104)/水。水和代謝釋放效果是與這一技術(shù)無關(guān)的，因?yàn)閷?duì)各個(gè)患者得到的這些值將是時(shí)間受制的(測量時(shí)間將去各個(gè)受試者的其他2小時(shí))。利用了獲得參數(shù)，減小了由于松弛效果產(chǎn)生的神經(jīng)化學(xué)濃度估計(jì)的不確定性。特定地說，30msec的短的回聲時(shí)間減小了T2信號(hào)的破壞，2sec的標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)時(shí)間減少了在沒有完全松弛時(shí)的收集的圖譜產(chǎn)生的T1錯(cuò)誤。這是臨床情況中的常見的trade-off。
PET和抑郁的功能性解剖學(xué)谷氨酸能傳遞的意義患有MDD和BPD的抑郁受試者的PET成象研究已經(jīng)證明，區(qū)域大腦血液流(CBF)和葡萄糖代謝是不正常的，表明谷氨酸能傳遞區(qū)域在抑郁中可能是不正常的。葡萄糖代謝信號(hào)(在生理激活過程中緊密地與CBF相關(guān))優(yōu)勢地反映谷氨酸能傳遞(Magistretti et al.，1995)。在抑郁的亞組中，在其他類型的實(shí)驗(yàn)證據(jù)發(fā)展的運(yùn)動(dòng)中糾纏的神經(jīng)循環(huán)中已經(jīng)出現(xiàn)一致方式的不正?，F(xiàn)象。特定地說，成人的抑郁精神創(chuàng)傷是與在下肢區(qū)域如扁桃體，和腹前，扣帶皮層和皮層和亞皮層區(qū)域提升的葡萄糖代謝相關(guān)，這些區(qū)域與下面的這些區(qū)域有廣泛的解剖學(xué)關(guān)系，如前腦島，眶皮層，后帶，中層丘腦，和腹的條紋(參見Drevets，2000)。
提升的下肢-丘腦-皮層(LTC)活性的特異性在扁桃體和和前扣帶中的代謝在應(yīng)答嗜睡的MDD亞組中不正常地提升。在缺乏5-羥色胺的過程中復(fù)發(fā)的醫(yī)學(xué)的，再退化的MDD受試者通常比不復(fù)發(fā)的那些具有更高的基準(zhǔn)的扁桃體和眶皮層代謝。對(duì)患者M(jìn)DD的未就醫(yī)的抑郁患者的其他研究也已經(jīng)報(bào)道在眶皮層中與健康對(duì)照相比有提高的CBF和代謝，在治療前后成象的抑郁患者的縱向研究一致地顯示，在有效的抗抑郁藥物治療，ECT，光治療，重復(fù)的transcranial磁刺激(rTMS)和喪失睡眠后，CBF和代謝在眶皮層，腹內(nèi)PFC，前生殖和并底體ACC和前腦島中代謝下降(參見Drevets et al.，1999，Drevets，1999，這些文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文)。對(duì)美金剛胺的治療應(yīng)答可以通過在基準(zhǔn)，抑郁未就醫(yī)的癥狀中的提升的下肢-丘腦-皮層活性來預(yù)測。這樣的評(píng)估允許鑒定MDD的亞表現(xiàn)型，似乎更象得益于用降低谷氨酸能傳遞的化合物的治療。
啟動(dòng)患者掃描主體的準(zhǔn)備包括靜脈內(nèi)導(dǎo)管插入術(shù)。PET掃描是利用GEAdvance來達(dá)到的(35個(gè)鄰近的薄片，4.25mm個(gè)平臺(tái)的分離；3D分辨6到7mm的FWHM，3D獲得方式)。最初的發(fā)散掃描是在心臟中獲得的，所以受試者從腳移動(dòng)到整個(gè)身體的掃描儀。首先，在胸上達(dá)到2分鐘的傳遞掃描，利用了68Ge/68Ga的旋轉(zhuǎn)棒，電子窗回繞棒使掃描儀最小。這一掃描立即再構(gòu)建成指導(dǎo)再定位掃描儀的平臺(tái)，以致它中心位于心臟。在再定位受試者后，獲得約8分鐘的傳遞掃描，用于減少追蹤吸收時(shí)期中心臟發(fā)散掃描的校正。在這一傳遞掃描后，通過慢團(tuán)注射(2分鐘)給予4.5mCi的[18F]熒光脫氧葡萄糖(FDG)。在10×30秒框架獲得35分鐘的長動(dòng)力學(xué)2D分散掃描后，用10×3分鐘的框架。
在這一掃描后，受試者從掃描儀的床上起來，如何，床將安裝頭架。受試者將頭定位到掃描儀，頭用熱塑料罩固定，在多個(gè)表面固定頭的位置(例如，前額，顳，和后頭表面，鍔骨)，以減少可能的運(yùn)動(dòng)。當(dāng)受試者閉上眼睛休息進(jìn)行大腦分散掃描。進(jìn)行2分鐘的傳遞掃描，立即再構(gòu)建，以致需要的最初的結(jié)構(gòu)約定位于視野的中心。進(jìn)行第二次傳遞掃描(8分鐘)減少分散數(shù)據(jù)的校正。在FDG注射后45分鐘啟動(dòng)10分鐘的發(fā)散掃描。在FDG注射后45分鐘進(jìn)行5分鐘間隔的靜脈血液取樣。計(jì)算血漿和整個(gè)血液的放射性活性。也獲得了三個(gè)靜脈樣品，測量血漿葡萄糖。
利用相同的方法進(jìn)行治療后掃描。通過排列激光線將受試者定位于掃描儀中，激光線來自在開始掃描過程中帶的硬的熱塑料罩上標(biāo)記上的掃描儀平臺(tái)，以致頭位置接近所有的框架。
評(píng)估PET成象中的腹紋與PET的空間分辨關(guān)系較小的抑郁的重要區(qū)域的研究是腹紋，它包括核依伏。在靈長類中，具有依伏的結(jié)締組織和組織化學(xué)特征的細(xì)胞與前腹核和腹內(nèi)尾的那些混合，以致核依伏缺乏明顯的微觀和宏觀的邊界(Heimer and Alheid，1991，這些文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文)。這一紋狀體的前腹部分(AVS)是受糾纏在后關(guān)系和運(yùn)動(dòng)的發(fā)展中的扁桃體和眶和內(nèi)側(cè)PFB的刺激的，而背部尾呵背部依伏最初接受了來自參與感覺運(yùn)動(dòng)功能的皮層區(qū)域的傳入關(guān)系(Everitt et al.，1989；Haber et al.，1995；Ongur and Price，2000；Selemon and Goldman-Rakic，1985，這些文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文)。
在前面的目的在于理解運(yùn)動(dòng)呵腹紋DA釋放之間的關(guān)系的多巴胺(DA)D2/D3受體結(jié)合的PET研究中，在右苯丙胺(AMPH)后內(nèi)源的DA中的變化的PET測量是與人跨紋的亞區(qū)中的相關(guān)的享樂性應(yīng)答相關(guān)的(Drevets et al.，1999，2001)。在健康受試者AMPH注射(0.3mg/kg i.v.)之前和之后得到的[11C]與DA D2/D3受體的raclopride特異結(jié)合的PET測量表明，AMPH誘導(dǎo)的結(jié)合潛力(δBP)中的變化在AVS中但不是背尾中是明顯的[包括依伏區(qū)，腹內(nèi)尾，呵前腹紋；p＜0.005](DCAt＝45)。在AVS中的deltaBP是大于DCA[p＜0.05]呵中部的尾(MCA；p＜0.01)中的，并且相似于在腹紋(VPU)中的。在euphoria計(jì)算中的變化與AVS(r＝-0.95，p＝0.001)中，但不是在DCA(r＝+0.30，n.s)中的delta BP相關(guān)。這些關(guān)系系數(shù)之間的差異是明顯的(p＜0.001)。euphoria中的變化與VPU[r＝-0.77；p＜0.05]中但不是在DPU(r＝+0.25)，MCA(r＝-0.61)，或整個(gè)紋(r＝-0.50)中的delta BP相關(guān)。
由于PET的限制空間分辨，區(qū)域測量是受在鄰近的結(jié)構(gòu)中的周圍組織呵稀釋效果中溢出的放射性活性的影響(Links et al.，1996)。來自DCA呵AVS的測量信號(hào)是容易區(qū)分的，但AVS呵腹核結(jié)果的關(guān)系微弱(Drevets et al.，1999)。這反映了與橫向分辨成比例的AVS呵核的更小的前后分離比較，與軸向的掃描儀分辨成比例的AVS呵DCA(人中7到12毫米)之間的軸向分離更大(例如，在人中平均AVS體積是2.77±0.722ml；Drevets et al.，2001)。在Siemens HR+(相似于GE Advance)中1.25mm點(diǎn)放射性活性來源的體積分辨具有5.3mm軸向和6.6mm橫向的測量的FWHM區(qū)別，產(chǎn)生了0.23mL的體積區(qū)別。這一體積只是在來自健康人中的MRI成象中測量的平均AVS體積的8.3％(2.77±0.722ml)。5.3mmFWHM的軸向區(qū)別意味著定位于從AVS邊緣11毫米以上的象素將實(shí)際上對(duì)來自AVS的PET測量沒有效果。在這一距離上AVS呵DCA呵DPU之間中心到中心的分離是很好的。所以，在人中，來自AVS的測量信號(hào)容易與DCA呵DPU的那些區(qū)別，并且將很少受來自VPU和MCA的那些影響。
在抑郁中前腹紋中的代謝活性所以，在目前的研究中跨亞區(qū)域的證明不同的區(qū)域代謝的不正常性依賴于顯示兩個(gè)組中的平均差異在AVS中比DCA中更大，并且這一差異不能用MCA或VPU中甚至更大的差異來說明(Drevets et al.，1999，2001)。評(píng)估在跨比FWHM區(qū)別更少分離的ROI中的癥狀的放射性追蹤物濃度的相對(duì)差異的能量是在腦中圖譜研究中的定位最大差異的voxel中的PET的用途的中心(Fox et al.，1986；Friston et al.，1996，這些文獻(xiàn)都通過在此引述而合并于本文)。
基于MRI的ROI分析可以用于評(píng)估在單極抑郁和健康對(duì)照之間的這些條紋亞區(qū)中的葡萄糖代謝。在對(duì)照中，用于正規(guī)化AVS中的葡萄糖代謝的差異的系數(shù)(SD/平均)的范圍如具有目前研究計(jì)劃的相似的敏感性呵區(qū)分的PET相機(jī)測量的，為6-7％。在抑郁個(gè)體中，比較對(duì)照個(gè)體在AVS(p＜0.05)但不是在MCA，DPU，DCA或VPU中在這一6-7％的范圍中區(qū)域葡萄糖代謝增加。在區(qū)域葡萄糖代謝中的變化表明了治療效果，即在患者中的區(qū)域葡萄糖代謝中6-7％的變化的下降表明了治療效果。
實(shí)施例11-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(3)在0℃，在氮?dú)庵?，?-乙醛氨基-3，5-二甲基金剛烷(0.2g)中加入發(fā)煙硫酸(3ml)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾注到冰上(10g)，用醚(10ml×4)萃取產(chǎn)物。用鹽水(10ml)呵水(10ml)洗滌合并后的醚溶液。用硫酸鈉干燥溶液。在真空中除去溶劑，在停留結(jié)晶后，得到70mg白色產(chǎn)物。通過在醚中再結(jié)晶得到純的產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)730(brs，1H，NH)，4.37(brs，1H，OH)，1.72(s，3H，COCH3)，1.65(s，2H)，1.47(s，4H)，1.24-1.14(dd，4H，J＝11.2，23.9Hz)，0.99(s，2H)，0.82(s，6H，2×CH3).M.p.194-195℃.Anal.(C14H23NO2)，C.H.N.
實(shí)施例2.1-氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷鹽酸(4)的合成1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(0.4g)和NaOH(1.1g)加入二甘醇(7ml)中，將反應(yīng)混合物加熱到175℃，15小時(shí)。在室溫下冷卻后，加入冰(10g)，用醚萃取產(chǎn)物(10ml×4)。用鹽水(10ml)呵水(10ml)洗滌合并的醚溶液。用硫酸鈉干燥溶液。在真空中除去溶劑，在停留時(shí)結(jié)晶后，得到250mg白色產(chǎn)物。加入乙酸乙酯中的HCl，將游離堿轉(zhuǎn)換成HCl鹽。1HNMR(DMSO-d6，ppm)8.12(brs，2H，NH)，4.72(brs，1H，OH)，1.58(s，2H)，1.40-1.31(dd，4H，J＝12.3，21.6Hz)，1.23(s，4H)，1.08-0.98(dd，2H，J＝12.6，23.3Hz)，0.88(s，6H，2×CH3).M.p.28 1-282℃.Anal.(C12H22NOCI+0.5H2O)，C.H.N.
實(shí)施例31-叔-丁基氨基甲酸酯-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(5)的合成1-氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(100mg)溶解于四氫呋喃(2ml)中。隨后加入三乙胺(180ml)，二-叔-丁基二碳酸鹽(336mg)和二甲基氨基吡啶(2mg)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)，任何加入0.5N NaOH(2ml)。攪拌反應(yīng)混合物過夜。在真空中除去三乙胺，加入醚。用0.1N HCl和鹽水洗滌醚溶液。用硫酸鈉干燥溶液。在真空中除去溶劑，在醚中停留結(jié)晶后得到60mg產(chǎn)物。1H NMR(DMSO-d6，ppm)6.35(brs，1H，NH)，4.35(brs，1H，OH)，1.59(S，2H)，1.40(s，4H)，1.35(s，9H，3×CH3)，1.22-1.13(dd，4H，J＝11.1，20.6Hz)，0.99(s，2H)，0.82(s，6H，2×CH3).
實(shí)施例41-叔-丁基碳酸鹽-3，5-二甲基-7-硝酸金剛烷(6)的合成在0℃，氮?dú)庵?，將來自發(fā)煙硝酸和乙酸酐(1∶1.5/v∶v)的混合物的冷卻(0℃)的乙基硝酸(0.08ml)加入到1-叔-丁基碳酸鹽-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(40mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在0℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入1N碳酸氫鈉溶液(5ml)，用二氯甲烷(10ml)萃取產(chǎn)物。用水(10ml×3)洗滌二氯甲烷溶液。用硫酸鈉干燥溶液。在真空中除去溶劑，得到油狀產(chǎn)物(30mg)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)6.66(brs，1H，NH)，2.14(s，2H)，1.70(s，2H)，1.69(s，2H)，1.63-1.60(d，2H，J＝12.3Hz)，1.46-1.43(d，2H，3＝12.2Hz)，1.36(s，9H，3×CH3)，1.17-1.08(dd，2H，111.4，22.6Hz)，0.91(s，6H，2×CH3)。計(jì)算C17H28N2O5Na(MS+Na)的高分辨MS363。1895。Found 363.1908。
實(shí)施例51-氨基-3，5-二甲基-7-硝酸金剛烷鹽酸鹽(7)的合成在1叔丁基碳酸鹽-3，5-二甲基-7-硝酸金剛烷(40mg)中加入乙酸乙酯(0.5ml中的3N HCl。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。過濾沉淀，用醚洗滌產(chǎn)物。得到純的白色產(chǎn)物(35mg)。1HNMR(DMSO-d6，ppm) 8.36(brs，2H，NH)，2.15(s，2H)，1.69(s，4H)，1.57-1.44(dd，4H，J＝12.2，32.8Hz)，1.26-1.10(dd，2H，3＝1.12.0，44.3Hz)，0.96(s，6H，2×CH3).m.p.225-226℃.MS(MS+H+)241.Anal.(C12H21N2O3CI).C.H.N.
實(shí)施例61-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-硝酸金剛烷(8)的合成在0℃氮?dú)庵校谝宜狒?0.3ml)中加入硝酸(0.2ml)。在0℃，在攪拌5分鐘后，加入1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(50mg)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾注在冷的(0℃)的1N的碳酸氫鈉溶液(20ml)中，用醚萃取產(chǎn)物(10ml)。用水洗滌醚溶液(10ml×3)。用硫酸鈉干燥溶液。在真空中除去溶劑，得到31mg的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.52(brs，1H，NB)，2.23(s，2H)，1.73-1.66(m，9H，COCH3，3×CH2)，1.51-1.47(m，2H)，1.15-1.13(m，2H)，0.92(s，6H，2×CH3).m.p.152-153℃。Anal.(C14H22N2O4)，C.H.N.
實(shí)施例71，1-二苯基氨基-3，5-二甲基-7-羥基-金剛烷(10)的合成在DMF(2ml)中的1-氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷鹽酸鹽(100mg)中加入苯溴(0.16ml)呵碳酸鈉(200mg)。過夜攪拌反應(yīng)混合物。用二氯甲烷(10ml)萃取產(chǎn)物，用水(20ml×2)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，在真空中除去溶劑。通過閃爍柱色譜洗脫，用乙酸乙酯己烷(1/2，v/v)純化產(chǎn)物，得到124mg白色固體(76％產(chǎn)量)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.31-7.04(m，10H，2×C6H5)，4.32(1H，OH)，3.71(s，4H，2×C6H5CH2)，1.44(s，2H)，1.35-1.27(m，4H)，1.22-1.13(dd，4H，J＝11.8，21.2Hz)，0.97(s，2H)，0.81(s，6H，2×CH3)。
實(shí)施例81-氨基-3，5-二甲基-7-乙酸基金剛烷鹽酸鹽(12)的合成在DMF(0.4ml)中的1，1-二苯基氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(50mg)溶液中加入二氯甲烷(2ml)。在0℃在氮?dú)庵屑尤胍阴Ｂ?1ml)，過夜攪拌反應(yīng)混合物5次。加入飽和的碳酸鈉溶液(5ml)。用二氯甲烷(10ml)萃取產(chǎn)物并且用水洗滌(20ml×2)。用硫酸鈉干燥有機(jī)相并且在真空中除去溶劑。不需要進(jìn)一步純化，在甲醇(10ml)中溶解產(chǎn)物。加入Pd/C(10％，10mg)，在40LB/inch2的壓力下過夜氫化反應(yīng)混合物。過濾混合物，除去溶劑。加入乙酸乙酯中的HCI，過濾沉淀，用己烷洗滌固體，在空氣中干燥后得到15mg的產(chǎn)物。1H NivIR(DMSO-d6，ppm)8.30(brs，2H，NH2)，2.09(s，2H)，1.93(s，2H)，1.93(s，3H，COCH3)，1.72-1.63(dd，4H，J＝12.6，21.4Hz)，1.50-1.39(dd，4H，J＝11.7，29.6Hz)，1.18-1.05(dd，2H，J＝14.1，36.5Hz)，0.93(s，6H，2×CH3)。
實(shí)施例91-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(13)的合成在DMF(5ml)和水(0.3ml)中的1-氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷鹽酸鹽(570mg)溶液中加入二苯基二碳酸(1.41g)呵碳酸鈉(1.3g)。過夜攪拌反應(yīng)混合物。用叔丁基甲基醚(500ml)萃取產(chǎn)物，用水(400ml×2)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，在真空中除去溶劑。通過閃爍色譜洗脫，用乙酸乙酯呵己烷(1/3，v/v)純化產(chǎn)物得到701mg白色固體。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.35-7.28(m，5H，C6H5)，6.96(brs，1H，NH)，4.94(s，2H，OCH2)，4.41(1H，OH)，1.62(s，2H)，1.43(s，4H)，1.24-1.14(dd，4H，J＝11.5，22.0Hz)，0.97(s，2H)，0.83(a，6H，2×CH3)。
實(shí)施例101-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-(3-溴丙基羰氧基)金剛烷(14)的合成在DMF(0.4ml)中的1-(苯氧基-羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羥基金剛烷(100mg)的溶液中加入4-溴丁基氯(0.3ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。通過薄層色譜洗脫，用乙酸乙酯和己烷91/2，v/v)純化混合物得到油狀產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.38-7.29(m，5H，C6H5)，7.12(brs，1H，NH)，4.95(s，2H，OCH2)，3.53-3.49(t，2H，3＝6.6Hz.COCH2)，2.36-2.32(t，2H，J＝7.7Hz，CH2Br)，2.10(s，2H)，200-1.96(m，2H，CH2CH2CH2)，1.66(s，4H)，1.59-1.41(dd，4H，J＝11.5，51.7Hz)，91.08-1.07(d，2H，J＝3.8Hz)，0.87(s，6H，2×CH3)。
實(shí)施例111-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-(3-硝酸丙基羰氧基)金剛烷(15)的合成在乙腈中的1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-(3-溴丙基羰氧基)金剛烷的溶液中加入乙腈中的硝酸銀的溶液中，在暗中過夜攪拌反應(yīng)混合物。用叔丁基甲基醚萃取產(chǎn)物，用水洗滌溶液。用硫酸干燥的有機(jī)相，除去干溶劑得到的硝酸化合物。
實(shí)施例121-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羧酸金剛烷(16)在冷到0℃的燒瓶中的發(fā)煙硫酸(15ml)中慢慢在1小時(shí)的時(shí)期加入1-乙醛氨基-3，S-二甲基金剛烷(1.0g)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物。然后逐滴在1小時(shí)中加入甲酸(3ml)。在0℃攪拌溶液另外2小時(shí)。將反應(yīng)混合物慢慢傾注到冰上(100g)，劇烈攪拌。過濾形成的沉淀，用水洗滌得到純凈的白色固體(0.37g).m.p.261-262℃。
實(shí)施例131-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羥基甲基金剛烷(17)在0℃，在THF中的1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羧酸-金剛烷(2.0g)的懸浮液中隨后加入三乙基胺(0.80ml)呵乙氯甲酸(0.80ml)。在4小時(shí)中在室溫下攪拌反應(yīng)混合物。然后過濾形成的白色沉淀，用THF洗滌。在過濾物中加入NaBH4(2.40g)。逐滴在1小時(shí)中在溶液中加入水(2ml)，接著加入更多的水(50ml)。在減壓下除去有機(jī)相，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取其余的水溶液。在真空中除去溶劑，利用乙酸乙酯和己烷(1/4，v/v)的溶液結(jié)晶產(chǎn)物，得到白色固體(700mg)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.28(s，1H，NH)，4.33(t，1H，OH，J 5.7Hz)，3.02(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，1.71(s，3H，COCH3)，1.49(s，6H)，1.07-0.97(m，6H)，0.96(s，6H).m.p.152-153℃。Anal.(C15H25NO2)，C.H.N.
實(shí)施例141-氨基-3，5-二甲基-7-羥基甲基金剛烷鹽酸鹽(18)1-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羥基甲基金剛烷(200mg)和氫氧化鈉(540mg)加入到二甘醇(4ml)，將反應(yīng)混合物在氮?dú)庵屑訜岬?75℃15小時(shí)。在室溫下冷卻后，加入冰，用乙酸乙酯(10ml×6)萃取。用水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌合并的萃取物，用硫酸鈉干燥。在真空中除去溶劑。加入乙酸乙酯中的HCI，將游離的堿轉(zhuǎn)換成HCl鹽，并且得到102mg的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)8.19(brs，2H)，4.54-4.51(t，1H，OH，J＝5.0Hz)，3。07-3。05(d，2H，OCH2.J＝4.6Hz)，1.42-1.40(m，6H)，1.01-0.99(M，6H)，0.86(s，6H).Anal.(C13H24NOCl+0.4HCl)，C.H.N.
實(shí)施例151-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羥基甲基金剛烷(19)在THF(3ml)的1-氨基-3，5-二甲基-7-羥基甲基金剛烷(60mg)的溶液中加入N-(苯氧基羰氧基)-琥珀酰亞胺(74mg)，在室溫下過夜攪拌混合物。除去THF，將殘留物溶解于乙酸乙酯。用水呵鹽水洗滌溶液。通過薄層層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶4，v/v)純化產(chǎn)物，得到白色固體(80mg)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.33(m，5H，C6H5)，6.89(brs，1H，NH)，4.94(s，2H，OCH2)，4.32(t，1H，OH，J＝5.7Hz)，3.04(d，2H，CH2OH，J＝5.7Hz)，1.46(dd，6H)，1.04(dd，6H)，0.84(s，6H，2×CH3)。
實(shí)施例161-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-硝酸甲基-金剛烷(20)在二氯甲烷(3ml)中的1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-羥基甲基金剛烷(60mg)的溶液中，加入冷的(0℃)30乙基硝酸(1ml，來自發(fā)煙硝酸和Ac2O(2∶3/v∶v)的混合物)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。加入二碳酸鈉(1N，5ml)溶液，用二氯甲烷萃取。用水(10ml×3)洗滌萃取物。在真空中除去溶劑，通過薄層層析，用乙酸乙酯和己烷(1∶2，v/v)洗脫純化殘留物，得到油狀產(chǎn)物(40mg)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.33(m，5H，C6H5)，7.02(brs，1H，NH)，4.95(s，2H，OCH2)，4.24(s，2H，OCH2)，1.60(s，2H)，1.55(d，2H)，1.44(d，2H)，1.12(m，6H)，0.83(s，6H，2×CH3)。
實(shí)施例171-氨基-3，5-二甲基-7-硝酸甲基金剛烷鹽酸鹽(21)在HBr/乙酸(1ml)中溶解1-(苯氧基羰基)氨基-3，5-二甲基-7-硝酸甲基-1-金剛烷(17mg)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物得到白色固體，用醚洗滌得到目的產(chǎn)物(10mg)。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.82(brs，3H)，4.30(s，2H，OCH2)，1.50(s，2H)，1.39(s，4H)，1.19(s，4H)，1.12(a，2H)，0.88(s，6H，2×CH3)。
實(shí)施例181-乙醛氨基-3，5-二甲基-7-硝酸甲基-金剛烷(22)的合成在0℃在氮?dú)庵?，在乙酸?0.3ml)中加入發(fā)煙硝酸(0.2ml)。在0℃攪拌5分鐘后，加入1乙醛氨基-3，5-二甲基-7-羥甲基金剛烷(50mg)，在0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾注到冷的(0℃)的碳酸氫鈉溶液(20ml)中，用醚萃取產(chǎn)物(10ml)。用水洗滌醚溶液(10ml×3)。用硫酸鈉干燥溶液。在真空中除去溶劑，并且在醚中結(jié)晶產(chǎn)物，得到目的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6，ppm)7.38(brs，1H，NH)，4.23(s，2H，OCH2)，1.72(a，3H，COCH3)，1.64(s，2H)，1.59-1.56(dd，4H)，1.20-1.06(m，6H)，0.92(s，6H，2×CH3).m.p.154-1550℃.Anal.(C15H24N2O4)，C.H.N.
實(shí)施例19化合物7體外保護(hù)神經(jīng)元利用導(dǎo)致大腦脊索神經(jīng)元的程序性死亡的溫和的NMDA誘導(dǎo)的損傷體外模型證明化合物7對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)。在這些癥狀(300uM NMDA接觸20分鐘，接著洗出)，通過碘化丙錠吸收24小時(shí)后，檢測神經(jīng)元程序死亡，固定形態(tài)，用其他技術(shù)滲透神經(jīng)元(Bonfoco et al.，美國國家科學(xué)院院刊(1995)927162)。誘導(dǎo)約20％的神經(jīng)元程序死亡的NMDA，和25-100uM的化合物7得到來自這一損傷的保護(hù)(P＜0.001，圖5)。
實(shí)施例20在小鼠大腦缺血模型中化合物7的體外保護(hù)利用眼眶內(nèi)縫合技術(shù)進(jìn)行中間脊索動(dòng)脈(MCA)的2小時(shí)的閉合，接著如前面公開的用于黏著缺血再灌注的相同方案(Chen，etal.，神經(jīng)科學(xué)(1998)861121)。但是，利用了本文的C57B1/6小鼠，而不是大鼠。對(duì)于美金剛胺，加載的劑量是20mg/kg i.p.，維持劑量1mg/kg 12小時(shí)，正如前面顯示，在腦中產(chǎn)生了1-10uM的parenchymal水平，顯示是神經(jīng)保護(hù)的(Chen，et al.，神經(jīng)科學(xué)(1998)861121)。為了產(chǎn)生化合物7的神經(jīng)保護(hù)濃度，加載的劑量是100mg/kg i.p.，并且維持劑量是40mg/kg i.p.，每次12小時(shí)。在各個(gè)情況中，藥物或載體對(duì)照最初是在MCA閉合后2小時(shí)給藥的?；衔?在這一方案中是比美金剛胺更加神經(jīng)保護(hù)的(圖6)。殺死該動(dòng)物，在MCA閉合后48小時(shí)用TTC染色分析(Chen，et al.，神經(jīng)科學(xué)(1998)861121)。
實(shí)施例21化合物8在兔子模型中的血管舒張用巴比妥鈉麻醉稱重3-4KG的新西蘭白色兔子，每公斤13毫克。分離下降的猴動(dòng)脈，清除血管的黏連組織，通過插入腔中的棉花尖應(yīng)用器溫和剝離除去上皮。將血管切成5毫米的環(huán)，通過記錄等張力中的變化計(jì)算連接傳導(dǎo)器的的糾纏(模型TO3C，Grass Instruments，Quincy，Mass)。在20ml的氧化Krebs懸浮液，在37℃懸浮血管環(huán)，用1uM去甲腎上腺素誘導(dǎo)持續(xù)的收縮。然后，以依賴劑量的方式(109到10-5M化合物8)松弛血管。在一些實(shí)驗(yàn)中，用亞甲藍(lán)或30球蛋白封閉松弛預(yù)處理血管。
圖7顯示利用化合物8以依賴劑量的方式與收縮動(dòng)脈血管的松弛。在10-8M可以看到松弛，在i06M(a)達(dá)到完全的松弛。通過亞甲蘭(c)和球蛋白(d)減弱松弛表明NO相關(guān)的效應(yīng)。(b)是用溶劑的對(duì)照。
圖8顯示了派生美金剛胺的位點(diǎn)和特異性。即，化合物9(a)和10(c)既不產(chǎn)生效果同時(shí)有輕微的血管收縮，這些可以歸因于溶劑(顯示在右邊)?；衔?(b)在10uM濃度產(chǎn)生了最溫和的松弛。
這些結(jié)果證明，化合物7具有血管舒張活性，另外有NMDA抑制劑和抗程序死亡的特性。所以，化合物7是通過類似于歸因于休克模型中的保護(hù)效果的獨(dú)特的作用機(jī)制來作用的。
在所有情況中，引入本文檔的各個(gè)部分的科學(xué)出版物，專利，專利中請引入本文作為參考。
等同物從本發(fā)明前面的詳細(xì)的特定實(shí)施方案可見，應(yīng)該明了，獨(dú)特的治療神經(jīng)精神病紊亂的方法已經(jīng)被敘述。雖然本文已經(jīng)詳細(xì)公開了特定的實(shí)施方案，但僅僅是為了說明本發(fā)明的目的，其并不限制附后的權(quán)利要求的范圍。特別是，本發(fā)明人知道，在不脫離如權(quán)利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍的條件下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種替代，改變和修飾。例如，規(guī)定神經(jīng)精神病紊亂的嚴(yán)重性或持久性的特定的NMDA受體拮抗物，或特定的實(shí)驗(yàn)或測定的選擇，相信是具有本文所述的實(shí)施方案的知識(shí)的本領(lǐng)域的技術(shù)人員的常規(guī)事情。
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權(quán)利要求
1.一種治療神經(jīng)精神病紊亂的方法，包括對(duì)患有神經(jīng)精神病紊亂的人患者給藥有效量的NMDA受體拮抗物化合物，調(diào)節(jié)在人患者中的NMDA受體的谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而治療神經(jīng)精神病紊亂。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂是成人抑郁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂是雙極紊亂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂是焦慮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中神經(jīng)精神病選自包括，藥物迷戀，藥物依賴，藥物退縮呵藥物耐受。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中過量的谷氨酸能神經(jīng)傳遞是調(diào)節(jié)的，從而調(diào)節(jié)谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的激發(fā)毒性效果。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中調(diào)節(jié)谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的激發(fā)毒性效果提供了神經(jīng)保護(hù)效果。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物調(diào)節(jié)骨氨酸能脊索皮層紋或subthallamicopalladial途徑中的NMDA受體活性。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物調(diào)節(jié)依賴多巴胺或去甲腎上腺素釋放的谷氨酸能脊索紋或subthallamicopalladial途徑中的活性。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物包括美金剛胺，硝基美金剛胺，它的對(duì)映體或其藥物可接受鹽，化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是0.1mg/day-100mg/day。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是5mg/day-80mg/day。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是10mg/day-35mg/day。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中提供了患有神經(jīng)精神病紊亂的患者治療效果。
14.一種利用NMDA受體拮抗物化合物調(diào)節(jié)人患者中谷氨酸能神經(jīng)傳遞的方法，包括對(duì)患有神經(jīng)精神病紊亂的患者給藥有效量的NMDA受體拮抗物化合物，拮抗人患者中的NMDA受體，從而用NMDA受體調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而治療神經(jīng)精神病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂是成人抑郁。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂是雙極紊亂。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂是焦慮。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂選自包括藥物沉迷，藥物依賴，藥物退縮呵藥物耐受的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在人患者中拮抗NMDA受體調(diào)節(jié)谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的激發(fā)毒性效果。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中調(diào)節(jié)谷氨酸對(duì)神經(jīng)元的激發(fā)毒性效果提供了神經(jīng)保護(hù)效果。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物調(diào)節(jié)谷氨酸能脊索紋或subthallamicopalladial途徑中的NMDA受體活性的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物途徑依賴多巴胺或去甲腎上腺素釋放的谷氨酸能脊索紋或subthallamicopalladial途徑中的活性。
23.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物包括美金剛胺，硝基美金剛胺，它的對(duì)映體，或其藥物可接受鹽，并且該化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是0.1mg/天-100mg/天。
24.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是5毫克/天到80毫克/天。
25.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是10毫克/天到35毫克/天。
26.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中在人患者中拮抗NMDA受體提供了對(duì)患神經(jīng)精神病紊亂的人患者治療效果。
27.一種在人患者中利用NMDA受體拮抗物化合物調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞的方法，包括對(duì)患有神經(jīng)精神病紊亂的患者給藥有效量的NMDA受體拮抗物化合物，拮抗人患者中的PCP或NMDA受體的NK-801結(jié)合位點(diǎn)，從而通過NMDA受體調(diào)節(jié)過量的谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而提供人患者神經(jīng)保護(hù)效果呵親神經(jīng)效果，從而治療神經(jīng)精神病紊亂。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物包括menantine，硝基美金剛胺，它的對(duì)映體，或其藥物可接受鹽，化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是0.1mg/day-100mg/day。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物對(duì)人給藥的劑量范圍是5毫克/天到80毫克/天。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中NMDA受體拮抗物化合物對(duì)人患者給藥的劑量范圍是10毫克/天到35毫克/天。
31.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中神經(jīng)精神病紊亂選自包括成人抑郁紊亂，雙極紊亂，焦慮，藥物沉迷，藥物依賴性，藥物退縮和藥物耐受性的組。
32.NMDA受體拮抗物化合物在制造利用調(diào)節(jié)NMDA受體的過量的谷氨酸能神經(jīng)傳遞用于治療患有神經(jīng)精神病紊亂的人患者的藥物中的應(yīng)用。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的NMDA受體拮抗物化合物的應(yīng)用，其是用于拮抗人患者中NMDA受體的PCP或MK-801結(jié)合位點(diǎn)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的NMDA受體拮抗物化合物的應(yīng)用，其是用于調(diào)節(jié)NMDA受體的過量的谷氨酸能神經(jīng)傳遞，從而提供人患者神經(jīng)保護(hù)效果呵親神經(jīng)效果，從而治療神經(jīng)精神病紊亂。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的NMDA受體拮抗物化合物的應(yīng)用，其中藥劑提供人患者的NMDA受體拮抗物化合物的劑量范圍是0.1mg/天-100mg/天。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的NMDA受體拮抗物化合物的應(yīng)用，其中藥劑提供了人患者NMDA受體拮抗物化合物的劑量范圍是5mg/day-80mg/day。
37.根據(jù)權(quán)利要求32的NMDA受體拮抗物化合物的應(yīng)用，其中藥劑提供人患者NMDA受體拮抗物化合物的劑量范圍是10mg/天-35mg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療患有神經(jīng)精神病紊亂的人患者的組合物和方法。具體而言，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)或拮抗神經(jīng)NMDA受體的活性的組合物和方法，其中所述的拮抗活性能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的谷氨酸誘導(dǎo)的激活應(yīng)答。從而抑制激活毒性應(yīng)答，促進(jìn)親神經(jīng)的效應(yīng)，從而提供治療神經(jīng)精神病紊亂的治療效應(yīng)。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1486180SQ01821795
公開日2004年3月31日 申請日期2001年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月7日
發(fā)明者斯圖爾特·M·D·利普頓, 斯圖爾特 M D 利普頓 申請人:紐熱莫勒丘樂有限公司