專利名稱：過氧化脂質(zhì)降低劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物，其含有普伐他汀以及選自牛磺酸、泛硫乙胺和煙酸肌醇酯中的1種以上物質(zhì)。
背景技術(shù)：
過氧化脂質(zhì)在血液中濃度增加時，具有引起動脈硬化的血管內(nèi)皮細胞障礙、血小板凝聚亢進、泡沫細胞形成等作用，因此，過氧化脂質(zhì)降低劑是有用的藥物。
普伐他汀是在生物體內(nèi)通過抑制HMG-CoA還原酶從而具有降低血液中總膽固醇量的作用的藥物，但是還不知道其具有降低血液中過氧化脂質(zhì)的作用。
另一方面，已知?；撬岷头毫蛞野肪哂薪档脱褐羞^氧化脂質(zhì)的作用，盡管這種作用較弱(文獻含硫氨基酸，Vol.7 No.1 1984p.201-205以及Geriatr.Med.，Vol.19 No.3 1981 p.415-422)。
另外，對于煙酸肌醇酯，還不知道降低血液中過氧化脂質(zhì)的作用。
發(fā)明公開本發(fā)明涉及一種血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物，其含有普伐他汀以及選自牛磺酸、泛硫乙胺和煙酸肌醇酯中的1種以上物質(zhì)。
本發(fā)明人對降低血液中過氧化脂質(zhì)的組合物進行了悉心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過并用普伐他汀以及?；撬?、泛硫乙胺或煙酸肌醇酯，能夠顯著降低血液中過氧化脂質(zhì)，從而完成了本發(fā)明。
普伐他汀(化學(xué)名(+)-(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[(1S，2S，6S，8S，8aR)-6-羥基-2-甲基-8-[(S)-2-甲基丁酰氧基]-1，2，6，7，8，8a-六氫-1-萘基]庚酮)是下式表示的化合物及其鹽(特別是鈉鹽)，其制備方法在特開昭57-2240號等中有記載，由于有市售品，因而能夠容易得到。
血液中的過氧化脂質(zhì)是存在于血液中的過氧化脂質(zhì)，例如包括過氧化LDL(低密度脂蛋白)等。
血液中過氧化脂質(zhì)降低劑的“降低”是指臨床上有意義地降低。
本發(fā)明的血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物在固體制劑的場合，含有的普伐他汀的重量％通常為0.01-5％，優(yōu)選0.05-0.03％，另外，牛磺酸的重量％通常為0.3-50％，優(yōu)選1-25％，而且，泛硫乙胺的重量％通常為1.3-50％，優(yōu)選2.7-20％，另外，煙酸肌醇酯的重量％通常為0.05-50％，優(yōu)選0.5-25％。
本發(fā)明的血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物在液體制劑的場合，含有的普伐他汀的含量通常為1-100mg/mL，優(yōu)選3-7mg/mL，另外，牛磺酸的含量通常為2.5-50mg/mL，優(yōu)選8-35mg/mL，而且，泛硫乙胺的含量通常為1-200mg/mL，優(yōu)選5-100mg/mL，另外，煙酸肌醇酯的含量通常為1-40mg/mL，優(yōu)選2-20mg/mL。
作為本發(fā)明的血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物的具體劑型，例如片劑、細粒劑(包括散劑)、膠囊、液體制劑等，可以適當使用適于各種劑型的添加劑或基質(zhì)，根據(jù)日本藥典等記載的常規(guī)方法進行制備。
上述各種劑型中，根據(jù)其劑型，也可以使用通常使用的各種添加劑。
例如，片劑的場合，可以使用乳糖、結(jié)晶纖維素等作為賦形劑，使用偏硅酸鋁酸鎂等作為穩(wěn)定劑，使用羥丙基纖維素等作為粘合劑，使用硬脂酸鎂等作為潤滑劑。
細粒劑和膠囊劑的場合，可以使用乳糖、精制蔗糖等作為賦形劑，使用偏硅酸鋁酸鎂等作為穩(wěn)定劑，使用玉米淀粉等作為吸附劑，使用羥丙基纖維素、聚山梨醇酯等作為粘合劑。
液體制劑的場合，可以使用I-山梨糖醇溶液、蜂蜜等作為甜味劑，使用d1-蘋果酸等作為矯味劑，使用乙二胺四乙酸鈉等作為穩(wěn)定劑，使用乙醇等作為溶解助劑，使用硬脂酸聚氧乙烯硬化蓖麻油60等作為增溶劑。
上述各種劑型中，根據(jù)需要，也可以添加交聯(lián)聚維酮等崩解劑，硅酸鈣等吸附劑，三氧化二鐵、焦糖等著色劑，苯甲酸鈉等pH調(diào)節(jié)劑，香料。
發(fā)明的最佳實施方式下面例舉實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受這些實施例的限定。
實施例1片劑(1)成分表1<?；撬?amp;gt;<泛硫乙胺> <煙酸肌醇酯>
4片中 4片中 4片中(680mg) (1440mg)(1400mg)普伐他汀鈉 20mg20mg20mg?；撬? 500mg - -泛硫乙胺- 500mg -煙酸肌醇酯 - - 500mg結(jié)晶纖維素 120mg 12mg12mg偏硅酸鋁酸鎂144mg - -蔗糖脂肪酸酯- 140mg 140mg羥丙基纖維素96mg48mg96mg硬脂酸鎂24mg24mg24mg交聯(lián)聚維酮 100mg 48mg100mg乳糖適量適量適量
(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“片劑”一項制備片劑。
4包中 4包中4包中(4g) (5.2g) (5g)普伐他汀鈉 20mg 20mg 20mg?；撬? 500mg --泛硫乙胺- 1000mg煙酸肌醇酯 - -1000mg精制蔗糖1400mg 1600mg 1400mg斯特維亞菊 - 16mg 16mg(Stevia)提取物玉米淀粉1200mg 1200mg 1200mg聚山梨醇酯8080mg 48mg 80mg偏硅酸鋁酸鎂144mg -144mg硬脂酸鎂24mg 24mg 24mg乳糖適量 適量 適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備顆粒劑。
實施例3膠囊劑(1)成分表3<?；撬?amp;gt; <泛硫乙胺> <煙酸肌醇酯>
4膠囊中8膠囊中 8膠囊中普伐他汀鈉 20mg 20mg20mg?；撬? 500mg - -泛硫乙胺- 500mg -煙酸肌醇酯 - - 500mg玉米淀粉960mg 960mg 960mg聚山梨醇酯8080mg 48mg80mg偏硅酸鋁酸鎂144mg - 144mg硬脂酸鎂24mg 24mg24mg乳糖適量 適量適量小計1520mg 1940mg 2000mg膠囊320mg 640mg 640mg合計1840mg 2580mg 2640mg(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“顆粒劑”一項制備細粒劑，然后填充至膠囊中，制得硬膠囊劑。
實施例4液體制劑(1)成分表4<牛磺酸> <泛硫乙胺> <煙酸肌醇酯>
100mL中 100mL中 100mL中普伐他汀鈉 20mg 20mg20mg?；撬? 500mg- -泛硫乙胺 -500mg煙酸肌醇酯 -- 500mgD-山梨糖醇溶液(70％) 4g 6g 4g蜂蜜 7g 8g 7gd1-蘋果酸200mg- 200mg乙二胺四乙酸鈉 20mg 20mg20mg乙醇 2mL 2mL 2mL硬脂酸聚氧乙烯硬化 100mg100mg 100mg蓖麻油60苯甲酸鈉 60mg 60mg60mg香料 微量 微量微量蒸餾水 適量 適量適量(2)制法按上述各成分的量，量取上述成分，按照日本藥典制劑總則“液體制劑”一項制備液體制劑。
試驗方法(1)被測物質(zhì)普伐他汀使用三共株式會社的純度99.4％的產(chǎn)品。
牛磺酸、泛硫乙胺和煙酸肌醇酯分別采購和使用NacalaiTesque、第一制藥、白鳥制藥制的產(chǎn)品。
(2)試驗動物作為試驗動物，由Covance Research Products Inc.購入5月齡的雄性小獵犬(Beagle)，經(jīng)過約1個月的檢疫和馴化飼養(yǎng)后使用。
(3)給藥劑型、制劑的配制方法和制劑的保存方法在由TORPAC公司購入的明膠膠囊(1/2盎司)中填充根據(jù)各試驗動物各自的體重計算出的必要量的普伐他汀或各種配合劑。另外，普伐他汀填充后的膠囊在冷藏下保存至給藥前，填充配合劑的膠囊在室溫下保存至給藥前。
另外，配合劑的場合，填充至相同的明膠膠囊中。
(4)給藥途徑和給藥期間將填充有普伐他汀或配合劑的膠囊每日1次在9:00～12:30之間強制口服給與試驗動物。另外，試驗動物在給藥前2至3小時斷食。
給藥期間為11天。
(5)被測試樣的配制和試驗方法在給與膠囊前-3或-4天(給藥開始前第1周)、給藥第4天和第8天由頭靜脈取血約10mL。另外，取血前約18小時，使試驗動物斷食。將得到的血液收集在試管中，室溫下放置30分鐘至1小時后，離心分離(3000rpm，10分鐘)，使用得到的血清，采用八木法測定血液中的過氧化脂質(zhì)量。
另外，過氧化脂質(zhì)量的測定中，使用日立制作所社的熒光光度計F3000。
試驗結(jié)果以給藥2周以及1周前血液中過氧化脂質(zhì)量的平均值為100，換算求出普伐他汀與?；撬?、泛硫乙胺和煙酸肌醇酯各自的給藥量的單劑以及配合劑的血液中過氧化脂質(zhì)量。各數(shù)值為1組5只的平均值。
(普伐他汀與牛磺酸的聯(lián)用效果)表5被測物質(zhì) 血液中的過氧化脂質(zhì)量(mg/kg) 給藥后4天 給藥后8天普伐他汀單劑(2) 110.8 116.2?；撬釂蝿?1000)95.8 93.8普伐他汀(2)+牛磺酸(1000)89.9 77.5
(普伐他汀與泛硫乙胺的聯(lián)用效果)表6被測物質(zhì)血液中的過氧化脂質(zhì)量(mg/kg) 給藥后4天 給藥后8天普伐他汀單劑(2) 110.8 116.2泛硫乙胺單劑(300) 82.5 105.0普伐他汀(2)+?；撬?300) 83.6 75.4(普伐他汀與煙酸肌醇酯的聯(lián)用效果)表7被測物質(zhì)血液中的過氧化脂質(zhì)量(mg/kg) 給藥后4天 給藥后8天普伐他汀單劑(2) 110.8 116.2煙酸肌醇酯單劑(400) 98.5 96.5普伐他汀(2)+煙酸肌醇酯(400) 83.8 81.3工業(yè)實用性本發(fā)明的普伐他汀與?；撬帷⒎毫蛞野坊驘熕峒〈减ソM合而成的組合物具有優(yōu)良的降低血液中過氧化脂質(zhì)的作用，因此作為血液中過氧化脂質(zhì)降低劑有用。
權(quán)利要求
1.一種血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物，其含有普伐他汀以及選自?；撬?、泛硫乙胺和煙酸肌醇酯中的1種以上物質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種優(yōu)良的血液中過氧化脂質(zhì)降低劑。具體地說，提供一種血液中過氧化脂質(zhì)降低劑組合物，其含有普伐他汀以及選自?；撬帷⒎毫蛞野泛蜔熕峒〈减ブ械?種以上物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種可以降低血液中過氧化脂質(zhì)濃度的優(yōu)良的預(yù)防或治療劑，其中，該血液中的過氧化脂質(zhì)具有血管內(nèi)皮細胞障礙、血小板凝聚亢進、泡沫細胞形成等作用。
文檔編號A61K31/195GK1486181SQ01821802
公開日2004年3月31日 申請日期2001年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月7日
發(fā)明者大澤常起, 高木郁夫, 清水一平, 近藤達仁, 中山正人, 鳥住保博, 人, 仁, 博, 夫, 平 申請人:三共株式會社