專利名稱：清澈穩(wěn)定的丙泊酚組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于丙泊酚腸胃外用藥的清澈無菌的麻醉劑組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚)是靜脈內(nèi)麻醉藥，其特征為恢復(fù)時間短。它具有所希望的性質(zhì)，即靜脈用藥后，麻醉效果快速開始和結(jié)束以及長期用藥中最小限度的積累。
盡管丙泊酚優(yōu)選是麻醉劑，自丙泊酚發(fā)明以來因為它們對水的不溶性給配方者造成很大的挑戰(zhàn)。最初，它被配制為包含非離子表面活性劑Cremophor EL作為增溶劑的1％的水溶液。然而，當(dāng)靜脈用藥時Cremophor EL牽涉一些不利反應(yīng)，包括類過敏反應(yīng)。隨后，該麻醉劑被配制為包含1％(重量/體積)丙泊酚和10％(重量/體積)大豆油和1.2％(重量/體積)純化卵磷脂的水包油乳液。
可是，類脂基乳液受到如下一些限制。
-不適當(dāng)?shù)膬Υ鎸?dǎo)致物理穩(wěn)定性差。
-存儲中產(chǎn)生有毒的游離脂肪酸。
-由于較大的油滴尺寸可能導(dǎo)致栓塞。
-注射引起疼痛(在配方中含油)-在用藥中不能使用聯(lián)機(jī)微生物過濾器。
-因為產(chǎn)品具有乳狀外觀，在用藥前不能對雜質(zhì)粒子進(jìn)行目測檢查。
-在用藥前僅能與少數(shù)可注射產(chǎn)品選擇性混合。
-在用藥中，必須遵循嚴(yán)格的無菌技術(shù)，因為乳液系統(tǒng)非常易于細(xì)菌的生長。
-保持麻醉的過程中，輸液管要求經(jīng)常更換，因為輸液管內(nèi)的產(chǎn)物可以支持細(xì)菌的生長。
-包含卵磷酯作為乳化劑。若來自于動物源，則可能引起一些病人的變態(tài)反應(yīng)。
-增加血漿磷脂濃度，降低了導(dǎo)致高三酸甘油酯血癥、高膽固醇血癥的三酸甘油酯的清除。
-高壓滅菌前，產(chǎn)品不能用0.22μ的過濾器過濾。
如上所述的乳液配方的固有限制可以通過從配方中除去植物油和磷脂來克服。因為丙泊酚是油狀液體，不溶于水，如果使用增溶劑使丙泊酚成為水相可溶的，發(fā)展此類型腸胃外用藥的丙泊酚配方組合物(除去植物油和磷脂)是可能的。
WO 00/78301公開了包含丙泊酚和泊洛沙姆作為表面活性劑的靜脈注射麻醉劑組合物。任選地，它可包含至少一種選自如下的表面活性劑Solutol HS15、卵磷酯、Labrasol、聚氧-10-油烯基醚、吐溫、乙醇和聚乙二醇。組合物制備為具有顆粒尺寸低于100nm的微乳液形式而且可以無菌過濾。
WO01/64187還公開了類似的包含丙泊酚和泊洛沙姆的靜脈注射麻醉劑組合物。該發(fā)明定義了可使用的聚合物類型，即環(huán)氧丙烷部分至少為2000D，環(huán)氧乙烷部分至少為40％(重量/重量)。已討論基于配方的穩(wěn)定性，pH和膠束流體動力學(xué)半徑上加入的電解質(zhì)(氯化鈉)的影響。然而，在上述兩篇專利中沒有考慮活性成分丙泊酚的穩(wěn)定性。據(jù)報導(dǎo)泊洛沙姆與苯酚是藥物配伍禁忌的。(參考文獻(xiàn)Martindale32ndedition，Pg.1326)，因此這樣的組合物能否長時間保持丙泊酚活性是可疑的。
本發(fā)明的主要目的是發(fā)展一種克服現(xiàn)有配方缺點和現(xiàn)有技術(shù)缺點的清澈、穩(wěn)定、無菌的丙泊酚含水組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及適用于腸胃外用藥的清澈穩(wěn)定的麻醉劑組合物，它包含丙泊酚(組合物的1mg/ml至20mg/ml)、d-α生育基聚乙二醇1000琥珀酸酯(Tocopheryl Polyethylene Glycol 1000 Succinate，TPGS)，水，含或不合腸道外可接受的常規(guī)添加劑，其中保持丙泊酚與TPGS的比例至少為1∶10(重量)而且在組合物中TPGS的含量為1％至20％(重量/體積)。
本發(fā)明麻醉劑組合物的制備方法包含a)將TPGS溶解于水，得到TPGS溶液；
b)混合下將丙泊酚加入到所述TPGS溶液中，得到麻醉劑組合物；c)如果需要，可以將所述添加劑加入水、TPGS溶液或形成的麻醉劑組合物中；d)用水補(bǔ)償體積得到麻醉劑組合物中丙泊酚的所需水平；e)用2μ和0.2μ的過濾器過濾在步驟(d)結(jié)束時得到的組合物；f)在使用氮氣吹掃后在如小瓶、安瓿、塑料容器中填充在步驟(e)結(jié)束時得到的濾液，然后密封所填充的容器；g)高壓滅菌該填充有所述濾液的密封容器。
發(fā)明詳述按照上述目的開發(fā)丙泊酚麻醉劑組合物時，發(fā)現(xiàn)一些疏水的治療藥物溶解在α-生育酚、油性物質(zhì)中，于是使用TPGS作為乳化劑乳化α-生育酚溶液(參考文獻(xiàn)WO98/30205)。因為試圖避免油性組合物，大量試驗后發(fā)現(xiàn)，通過使用足夠大量的TPGS可以在水中溶解疏水的丙泊酚麻醉劑，得到適用于腸胃外用藥的組合物。
WO98/30205充分地公開了無乙醇自乳化的藥物釋放系統(tǒng)。通常是通過將治療劑溶解在乙醇中形成治療劑溶液來制備本發(fā)明的藥物組合物。將α-生育酚加入到治療劑溶液中形成α-生育酚和治療劑溶液。然后除去乙醇形成基本上無乙醇的α-生育酚和治療劑溶液?；旧蠠o乙醇的α-生育酚和治療劑溶液與或不與加入了表面活性劑的水相混和以生成預(yù)制乳狀液。為了靜脈輸送，將該預(yù)制乳狀液勻化成細(xì)乳狀液。
在此輸送系統(tǒng)中，乙醇用于溶解治療劑和加入大量α-生育酚，這是在溶液中溶解藥物所必需的。
TPGS是通過使用聚乙二醇1000酯化d-α生育酸琥珀酸酯結(jié)晶的酸性基團(tuán)制得的水溶性形式α-生育酚。TPGS非常穩(wěn)定而且在一般條件下不發(fā)生水解。
TPGS在41℃熔化，分解溫度高于199℃。20℃下，TPGS在水中的溶解度為20g％。TPGS的HLB值約在15-19。
為了將TPGS溶解在水中，要求將TPGS加入到熱水中。優(yōu)選水的溫度是45℃至100℃。
將TPGS曝露在氧氣、熱、光或氧化劑下，TPGS不分解。它對堿不穩(wěn)定。
制備本發(fā)明組合物時，進(jìn)行大量試驗后發(fā)現(xiàn)油溶性麻醉劑丙泊酚在TPGS的幫助下可以溶解在水中，不須使用任何生育酚或任何油相，如果使用較大量的TPGS，得到含丙泊酚的溶解了的產(chǎn)品。
儲存在溫度控制條件下，即冷藏，本發(fā)明組合物為穩(wěn)定產(chǎn)物。
本發(fā)明組合物中丙泊酚含量從約1mg/ml至約20mg/ml，優(yōu)選從約2mg/ml至約20mg/ml，更優(yōu)選10mg/ml。
本發(fā)明組合物中TPGS含量從約10mg/ml至約200mg/ml，優(yōu)選從約100mg/ml至約150mg/ml，更優(yōu)選100mg/ml。
本發(fā)明無需加入任何常規(guī)添加劑，得到適用于腸胃外用藥的清澈穩(wěn)定無菌的含水組合物。
可是，在本發(fā)明的其它具體方案中，如果需要，在制備的任何階段，可以腸胃外劑量將常規(guī)添加劑加入到水溶液中。
腸胃外可接受的常規(guī)添加劑以常規(guī)劑量水平選自于如緩沖劑、張力改進(jìn)劑、防腐劑和抗氧化劑。
任何腸胃外使用的緩沖劑可以用于本發(fā)明的組合物中，它選自于緩沖劑如磷酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑或它們的混合物。只要使用緩沖劑，優(yōu)選磷酸鹽緩沖劑。可以使用磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸、氫氧化鈉的不同組合的磷酸鹽緩沖劑，得到組合物所需的pH值。優(yōu)選最終組合物的pH范圍為4.0至8.0。
本發(fā)明組合物還可以包含張力改進(jìn)劑，以使組合物與血液是等滲的。張力改進(jìn)劑選自于腸胃外可接受的化合物如葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、葡糖醇、甘油、丙二醇或它們的混合物。特別優(yōu)選甘油作為張力改進(jìn)劑，使用時濃度為組合物的2-3％(重量/體積)。更優(yōu)選在最終組合物中甘油濃度為2.25％(重量/體積)。
本發(fā)明的組合物中使用的防腐劑選自于腸胃外可接受的化合物如依地酸二鈉、苯甲醇、苯甲酸鈉或它們的混合物。特別優(yōu)選依地酸二鈉作為防腐劑，使用時濃度范圍為組合物的0.0025至0.01％(重量/體積)。
本發(fā)明的組合物還包含抗氧化劑，它選自于腸胃外可接受的化合物如抗壞血酸-6棕櫚酸酯、抗壞血酸和抗壞血酸鹽。TPGS的優(yōu)點之一是自身可以作為抗氧化劑，不需要加入其它的抗氧化劑。
按照上述公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可作多種改進(jìn)、添加，這將是顯而易見的，沒有脫離本發(fā)明所公開的要旨和范圍。因此，可以理解為本發(fā)明并不僅限于所公開的具體實施方案，而是可以在此附上的權(quán)利要求的整個范圍內(nèi)實施。
實施例現(xiàn)通過實施例說明本發(fā)明。實施例僅是為了說明本發(fā)明，不限定本發(fā)明的范圍。
在此實施例中所有使用的原料是腸胃外級的。使用的設(shè)備是常規(guī)的。全部過程在受控環(huán)境中進(jìn)行。處理一批后進(jìn)行氮封。
在實施例中使用下列原料a)由Cilag AG生產(chǎn)的丙泊酚b)由M/s.Eastman Chemical Ltd.遵從美國國家藥典(USNF)規(guī)范生產(chǎn)的TPGSc)使用的水遵從印度藥典“注射用水”規(guī)范d)使用的甘油遵從印度藥典規(guī)范e)使用的依地酸二鈉遵從印度藥典規(guī)范f)使用的磷酸二氫鉀遵從美國國家藥典(USNF)規(guī)范g)使用的磷酸氫二鈉遵從印度藥典規(guī)范h)使用普魯泊福(diprivan)-丙泊酚乳液(10mg/ml)商品實施例I熔化TPGS，將20g熔化的TPGS加入沸水(170ml)中。攪拌直至TPGS完全溶解。攪拌下，將丙泊酚(2g)加入到TPGS溶液中。攪拌產(chǎn)物直至得到清澈的溶液。用水將體積補(bǔ)充至200ml。使用2μ的預(yù)濾器和0.22μ的膜濾器進(jìn)行過濾。在層流氮封下將產(chǎn)物填充至無菌不熱的玻璃細(xì)頸瓶中。使用氟橡膠塞關(guān)閉細(xì)頸瓶并用鋁封口密閉細(xì)頸瓶。在121℃，對填充并密封的細(xì)頸瓶進(jìn)行高壓滅菌20分鐘。
2-8℃溫度下推薦儲存條件下實施例I的產(chǎn)品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

上述穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明實施例I制備的產(chǎn)品適合商業(yè)市場。
實施例II實施例II與實施例I相同，但溶解丙泊酚后加入甘油(4.5g)。
實施例III實施例III與實施例II相同，但在加入TPGS之前將依地酸二鈉(0.011g)溶解在沸水中。
實施例IV實施例IV與實施例I相同，但使用pH值為5.5的磷酸緩沖劑代替水。
通過將96.4ml“溶液I”和3.6ml“溶液II”混合制備pH值為5.5的磷酸鹽緩沖劑。
1)溶液I-將13.61g的磷酸二氫鉀溶解在足量水中補(bǔ)足至1000ml。
2)溶液II-將35.81g的磷酸氫二鈉溶解在足量水中補(bǔ)足至1000ml。
實施例V與實施例I相同，但使用16g TPGS而不是使用20g。得到的產(chǎn)物是混濁的，表明丙泊酚未完全溶解。
實施例VI對實施例I中制備的丙泊酚組合物在小鼠體內(nèi)進(jìn)行毒性研究。
小鼠的單劑量毒性研究原料和方法試驗系統(tǒng)使用從Bharat Serums&Vaccines Ltd(BSVL)動物屋得到的體重在20-22g的雌性瑞士白鼠進(jìn)行研究。給動物供應(yīng)隨意量的標(biāo)準(zhǔn)食品和AquaguardTM水。
試驗原料以實施例I中制備的丙泊酚組合物(10mg/ml)進(jìn)行靜脈用藥。
對比原料以商品普魯泊福-丙泊酚乳液(10mg/ml)進(jìn)行靜脈用藥。
觀察所有動物(每組8只)的臨床毒性病征，如果有的話和72小時期間的死亡率。計算所有劑量的百分比例死亡率。結(jié)果在下列表中給出。

觀察接受實施例I丙泊酚組合物的組與接受普魯泊福的組比較表現(xiàn)出相近的毒性病征。
實施例VII在小鼠上對實施例I制備的丙泊酚組合物進(jìn)行功效研究。
原料和方法試驗系統(tǒng)使用從Bharat Serums&Vaccines Ltd(BSVL)動物屋得到的體重在20-22g的雌性瑞士白鼠進(jìn)行研究。給動物供應(yīng)隨意量的標(biāo)準(zhǔn)食品和AquaguardTM水。
試驗原料以實施例I中制備的丙泊酚組合物(10mg/ml)進(jìn)行靜脈用藥，劑量為35mg/kg。
對比原料以商品普魯泊福-丙泊酚乳液(10mg/ml)進(jìn)行靜脈用藥，劑量為35mg/kg。
現(xiàn)察所有動物(每組8只)進(jìn)入麻醉的時間和麻醉恢復(fù)的時間。觀察結(jié)果如下

實施例I的穩(wěn)定性研究、毒性研究和功效研究證實本發(fā)明組合物是穩(wěn)定的，它克服了所有前面討論的乳液配方的缺點，與普魯泊福在毒性和功效上是可比較的。
本發(fā)明優(yōu)點本發(fā)明給出清澈無菌的麻醉劑組合物，它克服了所有前面討論的乳液配方的缺點而且得到具有很多優(yōu)點的組合物，這些優(yōu)點中的一些如下i.組合物是清澈的，在用藥前可以進(jìn)行目測檢查而且可以使用聯(lián)機(jī)微生物過濾器用藥。
ii.組合物不含磷脂。因此血漿磷脂不影響組合物的腸胃外用藥。
iii.組合物不導(dǎo)致三酸甘油酯清除率的任何改變iv.在用藥前，組合物可以與任何常用稀釋劑混合。
權(quán)利要求
1.清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，它包含丙泊酚(組合物的1mg/ml至20mg/ml)、d-α生育基聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，水，含或不含腸胃外可接受的添加劑，其中丙泊酚與TPGS的比例至少為1∶10(重量)和組合物中TPGS的含量為1至20％(重量/體積)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中丙泊酚的含量為組合物的約10mg/ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中TPGS的含量為組合物的約100mg/ml至約150mg/ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中腸胃外可接受的添加劑選自如緩沖劑、張力改進(jìn)劑、防腐劑和抗氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中使用的緩沖劑選自于腸胃外可接受的緩沖劑如磷酸鹽緩沖劑、甘氨酸緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中使用的張力改進(jìn)劑選自于腸胃外可接受的化合物如葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、葡糖醇、甘油、丙二醇或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中使用的張力改進(jìn)劑是甘油。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中使用的張力改進(jìn)劑是丙二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物，其中使用的防腐劑選自于腸胃外可接受的化合物如依地酸二鈉、苯甲醇、苯甲酸鈉或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物的制備方法，包含a)將TPGS溶解于水中，得到TPGS溶液；b)混合下將丙泊酚加入到所述的TPGS溶液中，得到麻醉劑組合物；c)如果需要，可以將所述添加劑加入水、TPGS溶液或形成的麻醉劑組合物中；d)用水補(bǔ)償體積得到麻醉劑組合物中所需要的丙泊酚水平；e)用2μ和0.2μ的過濾器過濾在步驟(d)得到的組合物；f)在使用氮氣吹掃后在如小瓶、安瓿、塑料容器中填充步驟(e)得到的濾液，然后密封所填充的容器；g)高壓滅菌填充有所述濾液的密封容器。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法制備的權(quán)利要求1-9任何一項的清澈穩(wěn)定適合于腸胃外用藥的麻醉劑組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及穩(wěn)定清澈無菌的適合于腸胃外用藥的丙泊酚含水組合物和它的制備方法。此組合物包含丙泊酚、TPGS和水。本發(fā)明組合物給出清澈的克服乳液配方缺點的適用于腸胃外用藥的產(chǎn)品。丙泊酚與TPGS的比例至少為1∶10(重量)和TPGS在組合物中的含量為1至20％(重量/體積)。此組合物通過高壓滅菌實現(xiàn)無菌。
文檔編號A61K9/08GK1489457SQ01822534
公開日2004年4月14日 申請日期2001年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月7日
發(fā)明者S·A·排, S·H·里范卡爾, S·S·科查雷卡爾, S A 排, 科查雷卡爾, 里范卡爾 申請人:印度血清及疫苗有限公司