專利名稱：可用于治療精神性和神經(jīng)性疾病的3-二氫吲哚衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的一類對多巴胺D4受體具有親合性的3-二氫吲哚衍生物。這些化合物可用于治療某些精神性和神經(jīng)性疾病，尤其是精神病。所述化合物還對5-HT2A受體具有親合性。
背景技術(shù)：
美國專利3,751,417號(hào)涉及具有下面通式的1-?；?3-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基]二氫吲哚， 其中R1為氫、氯基、溴基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、乙酰氨基或二甲氨基，R2為氫、低級(jí)烷氧基或硝基，或者R1和R2一起為亞甲二氧基，R3為氫或甲基，R4為氫或甲基，R5對苯環(huán)單取代，為氫、氯基、甲氧基、甲基或三氟甲基，Y為苯甲?；?、對氯苯甲?；?、對硝基苯甲酰基或低級(jí)烷?；?jù)稱該化合物可用作鎮(zhèn)靜劑和止痛劑。由臨床實(shí)踐已知，鎮(zhèn)靜劑和止痛劑通常不適合治療精神病或焦慮癥。
US 3,751,416涉及在二氫吲哚環(huán)的1位具有氫的類似化合物。這些化合物也被描述作為鎮(zhèn)靜劑。
US 5,002,948涉及具有下面通式的化合物，
其中R1為氫、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或三氟甲基，X為CH、CH2、NH或CO，虛線表示任選的鍵，R2為氫、低級(jí)烷基、?；龋琘為O或S，Y’為H、O、S或CH2，R5為氫、低級(jí)烷基或鏈烯基。據(jù)描述，該化合物作為5-HT1A配體可用于治療焦慮、抑郁、攻擊行為、酒精濫用和與心血管、胃腸和腎臟有關(guān)的疾病。
US 3,900,563涉及據(jù)說可用于治療精神性疾病的化合物。文中所公開的化合物具有通式 ，其中X1為5，6-二甲氧基或5，6-亞甲二氧基，Y1為氫或甲基，Z1氫或甲氧基。該化合物在10mg/kg的劑量時(shí)將引起動(dòng)物強(qiáng)直性昏厥，這表明其具有錐體束外副作用。本發(fā)明化合物在20mg/kg的劑量時(shí)仍不會(huì)引起強(qiáng)直性昏厥。
US 4,302,589涉及具有下面通式的取代的順式-2-甲基-3-[(哌嗪基)和(哌啶子基)乙基]二氫吲哚， 其中R1為氟基、氯基、三氟甲基或甲氧基，R2為氫、氯基和甲氧基，M和A為碳或氮。這些化合物被描述為抗精神病藥。
WO 92/22554涉及某些對σ受體具有親合性的4-(苯基烷基)哌啶。沒有提及對多巴胺D4受體的作用。
多巴胺D4受體屬于多巴胺D2受體一族，而這類受體被認(rèn)為是引起精神抑制藥的精神抑制效果的原因。已知主要通過D2受體的拮抗作用發(fā)揮作用的精神抑制藥的副作用是由于D2受體在紋狀體以外的腦區(qū)域的拮抗作用。但是，多巴胺D4-受體主要位于紋狀體以外的腦區(qū)域，這意味著多巴胺D4-受體的拮抗作用將不具有錐體束外副作用。這種例子有安定藥氯氮平，它對D4受體產(chǎn)生的親合性高于D2受體，并且缺乏錐體束外副作用(Van Tol等人，Nature 1991，350，610；Hadley Medicinal Research Reviews 1996，16，507-526頁，和Sanner Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8，383-393頁)。
許多被認(rèn)為是選擇性D4受體拮抗劑(L-745，879和U-101958)的D4配體已被證實(shí)具有安定潛力(Mansbach等人，Psychopharmacology1998，135，194-200)。但是，最近報(bào)導(dǎo)這些化合物在各種體外效能測定中是部分D4受體激動(dòng)劑(Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1998，124，889-896頁和Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。另外，已證明一種有效的精神抑制藥氯氮平是一種沉默拮抗劑(Gazi等人，Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。
因此，作為部分D4受體激動(dòng)劑或拮抗劑的D4配體可能對治療精神病具有有益的作用。
多巴胺D4拮抗劑可能也可用于治療認(rèn)知缺陷癥(Jentsch等人，Psychopharmacology 1999，142，78-84頁)。
也有人提出多巴胺D4拮抗劑有可能用于減輕由用L-多巴治療帕金森氏病所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙(Tahar等人，Eur.J.Pharmacol.2000，399，183-186)。
另外，注意缺陷多動(dòng)癥的“主要是注意力不集中(primarilyinattentive)”亞型與編碼多巴胺D4受體的基因中的串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性之間的遺傳相關(guān)性己被公開(McCracken等人，Mol.Psychiatry 2000，5，531-536頁)。這清楚表明多巴胺D4受體和注意缺陷多動(dòng)癥之間的聯(lián)系，并且影響這種受體的配體可以用于治療這種特定的疾病。
人們已知作為不同血清素受體亞型上的配體的化合物的各種作用。就5-HT2A受體(以前將其稱為5-HT2受體)而言，已報(bào)導(dǎo)了下面的作用，如抗抑郁作用和改善睡眠質(zhì)量(Meert等人，Drug Dev.Res.1989，18，119)，減少精神分裂癥的和采用典型的精神抑制藥治療精神分裂癥病人時(shí)引起的錐體束外副作用的負(fù)向癥狀(Gelders BritishJ.Psychiatry 1989，155(suppl.5)，33)。另外，選擇性5-HT2A拮抗劑可有效地預(yù)防和治療偏頭痛(Scrip Report；＂Migraine-Current trends inresearch and treatment＂；PJB Publications Ltd.；May 1991)和治療焦慮(Colpart等人，Psychopharmacology 1985，86，303-305頁和Perregaard等人，Current Opinion in Therapeutic Patents 1993，1，101-128頁)。
一些臨床研究暗示了攻擊性行為中的5-HT2受體亞型。另外，非典型的血清素-多巴胺拮抗劑精神抑制藥除具有多巴胺阻滯特性外，還具有5-HT2受體拮抗作用，并且已報(bào)導(dǎo)具有抑制攻擊性行為的作用(Connor等人，Exp.Opin.Ther.，Patents 1998，8(4)，350-351)。
最近，已積累的事實(shí)也支持選擇性5-HT2A拮抗劑作為可治療精神病正向癥狀的藥物的基本原理(Leysen等人，Current PharmaceuticalDesign 1997，3，367-390頁和Carlsson Current Opinion in CPNSInvestigational Drugs 2000，2(1)，22-24頁)。
因此，對多巴胺D4和5-HT2A受體具有聯(lián)合作用的化合物可能對精神分裂癥病人的精神性癥狀具有進(jìn)一步的改進(jìn)效果。
發(fā)明簡述本發(fā)明的目的是提供可作為多巴胺D4受體的部分激動(dòng)劑或拮抗劑的化合物，特別是對多巴胺D4受體和5-HT2A受體具有聯(lián)合作用的化合物。
因此，本發(fā)明涉及具有下面通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途精神分裂癥的positive和negative癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強(qiáng)迫性障礙、抑郁癥、攻擊行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知紊亂、由用L-多巴治療引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、注意缺陷多動(dòng)癥以及改善睡眠質(zhì)量， 其中R1為?；?、硫代?；⑷谆酋；?，或者R1為R12SO2-、R12OCO-或R12SCO-基團(tuán)，其中R12為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基，或者R1為R13R14NCO-、R13R14NCS-基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基，或者R13和R14與其所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基團(tuán)；n為1-6；X為C、CH或N，當(dāng)X為C時(shí)，由X引出的虛線表示鍵，當(dāng)X為N或CH時(shí)，該虛線不為鍵；R’、R”和R2獨(dú)立選自氫和任選被鹵原子取代的C1-6烷基；并且R3-R11獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲磺?；虲1-6烷基磺酰基。
本發(fā)明還涉及如上定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上空的接受的酸加成鹽，條件是
(i)當(dāng)R’、R”、R2-R8、R10-R11為氫，n為2并且R1為乙?；鶗r(shí)，R9可不為氫；(ii)當(dāng)R’、R”、R2-R8、R10-R11為氫，X為C或CH，n為2并且R1為乙?；鶗r(shí)，R9可不為CF3或氯基；(iii)當(dāng)X為N，n為2或4并且R1為乙酰基時(shí)，R7或R11可不為甲氧基；以及(iv)R4可不為甲氧基。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明涉及式(I)化合物的S-對映異構(gòu)體及其用途。
根據(jù)另一實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中R7和R11為氫的式(I)化合物及其用途。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R10也為氫的這類式(I)化合物及其用途。
另一組優(yōu)選的化合物是其中X為CH并且虛線為鍵的化合物。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R8和R9至少一個(gè)為選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲磺?；虲1-6烷基磺?；幕衔?。
特別是R8和R9相同，或者R8為氫，R9如上定義。尤其是R8和R9相同并選自鹵素或烷基，特別是甲基。
根據(jù)更具體的實(shí)施方案，本發(fā)明涉及其中n為2或3，優(yōu)選2的這類式(I)化合物和其中R1為?；貏e是乙?；幕衔锛捌溆猛?。
當(dāng)R’、R”和R2為C1-6烷基時(shí)，優(yōu)選它們?yōu)榧谆?br> R4優(yōu)選為氫或鹵素，特別是氟基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及其中R’、R”、R2、R3、R5和R6為氫的上述式(I)化合物。
本發(fā)明化合物為多巴胺D4受體的部分激動(dòng)劑或拮抗劑。所述化合物還對5-HT2A受體具有親合性。
因此，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療精神分裂癥的positive和negative癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強(qiáng)迫性障礙、抑郁癥、攻擊行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、由用L-多巴治療引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、偏頭痛、認(rèn)知紊亂、注意缺陷多動(dòng)癥以及改善睡眠質(zhì)量。
具體而言，認(rèn)為本發(fā)明化合物可用于治療精神分裂癥的positive和negative癥狀，而不會(huì)引起錐體束外副作用。
另一方面，本發(fā)明提供了一種藥用組合物，該組合物包含至少一種治療有效量的如上定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，并結(jié)合一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療精神分裂癥的positive和negative癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強(qiáng)迫性障礙、抑郁癥、攻擊行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知紊亂、由用L-多巴治療引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、注意缺陷多動(dòng)癥以及改善睡眠質(zhì)量的方法，該方法包括給予治療上可接受量的上述式(I)化合物。
發(fā)明詳述通式I化合物可以其旋光異構(gòu)體的形式存在，這些旋光異構(gòu)體及其混合物也包括在本發(fā)明中。
術(shù)語C1-6-烷基是指具有1-6個(gè)碳原子(包括1和6)的支化或非支化烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
同樣，C2-6-鏈烯基和C2-6-炔基各自指具有2-6個(gè)碳原子、分別包括一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵的基團(tuán)，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基等指其中烷基為上面定義的C1-6烷基的基團(tuán)。
術(shù)語C3-8-環(huán)烷基指具有3-8個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
鹵素指氟基、氯基、溴基或碘基。
此處所用術(shù)語?；讣柞；?、C1-6-烷基羰基、芳基羰基、芳基-C1-6-烷基羰基、C3-8-環(huán)烷基羰基或C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基-羰基，術(shù)語硫代?；鶠槠渲恤驶涣虼驶娴膶?yīng)?；?。在術(shù)語C3-8-環(huán)烷基-C1-6-烷基中，C3-8-烷基和C1-6-烷基如上定義。
術(shù)語芳基指碳環(huán)芳族基團(tuán)，如苯基或萘基，尤其是苯基，它們可任選被C1-6-烷基取代。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽為與非毒性酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。這些有機(jī)酸加成鹽的例子為與下面酸形成的鹽馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶葉堿乙酸以及8-鹵代茶葉堿，例如8-溴茶葉堿。這些無機(jī)酸加成鹽的例子為與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所形成的鹽。
本發(fā)明藥用組合物或那些根據(jù)本發(fā)明制備的組合物可以通過合適的方式進(jìn)行給藥，例如以片劑、膠囊劑、粉劑、糖漿劑等形式口服給藥，或者以注射用溶液的形式經(jīng)胃腸外給藥。對于制備這些組合物而言，可以采用本領(lǐng)域眾所周知的方法，并且可以使用任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或本領(lǐng)域常用的其它添加劑。
將本發(fā)明化合物適合于以含0.01-100mg所述化合物的單元?jiǎng)┬瓦M(jìn)行給藥。
通?？偟娜談┝糠秶鸀?.05-500mg的本發(fā)明活性化合物，最優(yōu)選為0.1-50mg的本發(fā)明活性化合物。
本發(fā)明化合物可以按以下方法制備1)用式II的烷基化衍生物對式III的哌嗪、哌啶或四氫吡啶進(jìn)行烷基化 其中R’、R”、R1-R11、X、n和虛線如前面所定義，L為離去基團(tuán)，如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；2)用式IV試劑對式III胺進(jìn)行還原烷基化 其中R’、R”、R1-R11、X、n和虛線如前面所定義，E為醛或活化羧酸；3)還原下式V衍生物中四氫吡啶基環(huán)中的雙鍵 其中R’、R”、R1-R11和n如前面所定義；或者4)使用羧酸和偶聯(lián)劑、活化酯、酰氯、異氰酸酯或者通過用光氣處理隨后加入胺的兩步法來酰化式VI的胺 其中R’、R”、R2-R11、X、n和虛線如前面所定義；由此分離出式I化合物的游離堿或其藥學(xué)上可接受酸的加成鹽。
方法1)的烷基化可方便地在惰性有機(jī)溶劑如合適沸點(diǎn)的醇或酮中，優(yōu)選在有機(jī)或無機(jī)堿(碳酸鉀、二異丙基乙胺或三乙胺)的存在下，在回流溫度下實(shí)施。或者，在不同于沸點(diǎn)的固定溫度下，在一種上述溶劑中或在二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優(yōu)選在堿的存在下實(shí)施所述烷基化。式II衍生物的烷基化在文獻(xiàn)(WO 98/28293)中有描述，式III的胺可通過市場購得或者在文獻(xiàn)中有描述。
方法2)的還原烷基化可通過標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)方法實(shí)施。所述反應(yīng)可以兩步法實(shí)施，例如用式IV試劑通過標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)由酰氯、活化酯或者通過使用羧酸并結(jié)合偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺對式III胺進(jìn)行偶合，隨后用氫化鋁鋰或鋁烷還原所得的酰胺。通過用標(biāo)準(zhǔn)方法還原相應(yīng)的吲哚羧酸可以制備式IV的羧酸(參見例如WO 98/28293)。
通常通過在低壓(＜3個(gè)大氣壓)、帕爾儀器中催化氫化，或者使用還原劑如乙硼烷或NaBH4的三氟乙酸溶液在惰性溶劑如四氫呋喃(THF)、二噁烷或乙醚中原地生成的硼氫衍生物來實(shí)施方法3)的雙鍵還原。
方法4)的?；煞奖愕赝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)方法經(jīng)由酰氯、活化酯，或者使用羧酸并結(jié)合偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺來實(shí)施。當(dāng)?；瘎榘被柞Ｂ然虍惽杷狨r(shí)，所述?；呻逖苌铩ｋ逖苌镆部梢圆捎冒ㄓ霉鈿馓幚?，隨后加入胺的兩步法進(jìn)行制備。
式VI的中間體化合物通過方法1)和2)所述方法制備。
實(shí)驗(yàn)部分在Büchi SMP-20儀器上測量熔點(diǎn)，所測數(shù)據(jù)未加校正。在配備有離子噴射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PE Sciex API150EX儀器上得到分析LC-MS數(shù)據(jù)。LC條件(C18柱，4.6×30mm，粒徑3.5μm)為在4分鐘內(nèi)以2mL/分鐘的流速用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)進(jìn)行的線性梯度洗脫。由UV跡線(254nm)的積分確定純度。保留時(shí)間Rt以分鐘計(jì)。
通過交替掃描方法得到質(zhì)譜以獲取分子量信息。在低銳孔電壓(orifice voltage)(5-20V)得到分子離子MH+，在高銳孔電壓(100-200V)得到碎片。
在相同的儀器上進(jìn)行制備LC-MS-分離。所述LC條件(C18柱，20×50mm，粒徑5μm)為在7分鐘內(nèi)以22.7mL/分鐘的流速用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)進(jìn)行的線性梯度洗脫。通過分流(split-flow)MS檢測進(jìn)行分步收集。
在Bruker Avance DRX500儀器、500.13MHz下或在Bruker AC250儀器、250.13MHz下記錄1H NMR波譜。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亞砜(99.9％D)作為溶劑。用TMS作為內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值以ppm值表示。使用下述縮寫表示多種NMR信號(hào)s＝單峰，d＝雙重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙雙重峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰。通常省略對應(yīng)于酸性質(zhì)子的NMR信號(hào)。通過Karl Fischer滴定確定結(jié)晶化合物中水的含量。對于柱層析來說，使用Kieselgel 60型、230-400目ASTM硅膠。對于離子交換色譜來說，使用1g SCX，Varian Mega Bond Elut，220776號(hào)Chrompack催化劑。使用前用10％乙酸的甲醇(3mL)溶液對SCX-柱進(jìn)行預(yù)調(diào)節(jié)。
實(shí)施例中間體的制備A.胺4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶將丁基鋰(1.6M己烷溶液，45mL)和四氫呋喃(40mL)的混合物冷卻至-65-75℃，隨后加入到4-溴-1，2-二氯苯(15g)的四氫呋喃(25mL)溶液中。將所得混合物在-65-75℃攪拌1小時(shí)，然后加入4-氧代-哌啶-1-甲酸乙酯(11.5g)。將所得混合物在-65-75℃攪拌1小時(shí)，然后再于室溫下攪拌3小時(shí)。隨后通過加入飽和氯化銨水溶液猝滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取水相。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮，得到4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(12.6g)。將殘余物溶于三氟乙酸(100mL)中，并在室溫下攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于4M氫氧化鈉和乙醇的混合物中，隨后回流沸騰48小時(shí)。用乙酸乙酯萃取混合物，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將殘余物通過快速硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯/4M氨的甲醇溶液1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(4.7g)。
4-(3，4-二氯苯基)哌啶在室溫下將4-(3，4-二氯苯基)-4-羥基哌啶-1-甲酸乙酯(6.0g)、三氟乙酸(50mL)和三乙基硅烷(10mL)攪拌16小時(shí)。向混合物中加入水和乙酸乙酯，分離各相。用乙酸乙酯萃取水相兩次，并將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮(5.8g)。將殘余物溶于4M氫氧化鈉和乙醇的混合物中，隨后回流沸騰24小時(shí)。用乙酸乙酯萃取混合物，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮。將殘余物通過快速硅膠層析(洗脫液乙酸乙酯/4M氨的甲醇溶液1∶1)提純，得到標(biāo)題化合物(1.8g)。
本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例11a，(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪，鹽酸鹽將1-(3，4-二甲基苯基)哌嗪(1.15g)、(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴(WO 98/28293中制備)(1.3g)和碳酸鉀(0.7g)在乙腈(20mL)中的混合物加熱至85℃下6小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入硅膠(7g)，真空蒸發(fā)該混合物，得到白色粉末。將產(chǎn)物通過快速硅膠層析提純，用乙酸乙酯/三乙胺(99∶1)作洗脫液。收集含產(chǎn)物的流分，真空蒸發(fā)。將該產(chǎn)物溶于四氫呋喃中，并添加HCl的乙醚(1.4g)溶液將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。Mp238-240℃.1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.08(m，1H)；2.15(s，3H)，2.20(s，6H)，2.30(m，1H)，3.10-3.30(m，7H)，3.55(m，1H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，1H)，4.25(m，1H)，6.75(d，1H)，6.83(s，1H)，7.0(t，2H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，8.05(d，1H).MS m/z404(MH+)，378.1.以類似方式制備下列化合物1b，(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪，鹽酸鹽，由4-(4-甲基苯基)哌嗪和(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴制備。
Mp 217-220℃.1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.08(m，1H)；2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，2.30(m，1H)，3.10-3.30(m，7H)，3.55(m，1H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，1H)，4.25(m，1H)，6.90(d，2H)，7.05(m，3H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，8.05(d，1H).MS m/z404(MH+)，364.0.1c，(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-甲基苯基)哌啶，由4-(4-甲基苯基)哌啶和(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴制備。Mp 112-114℃.1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.80(m，5H)；2.00(t，3H)，2.17(s，3H)，2.23(s，3H)，2.40(m，3H)，3.00(m，2H)，3.45(m，1H)，3.60(m，2H)，3.80(m，1H)，4.20(m，1H)，7.00(t，1H)，7.10(m，4H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，8.05(d，1H).MS m/z404(MH+)，364.1.1d，(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪，鹽酸鹽，由4-(3，4-二氯苯基)哌嗪和(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴制備。
Mp 184-186℃.1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.08(m，1H)；2.15(s，3H)，2.30(m，1H)，3.10-3.30(m，7H)，3.55(m，1H)，3.60(m，2H)，3.75(m，2H)，3.85(m，1H)，4.25(m，1H)，7.0(m，2H)，7.20(t，1H)，7.25(m，1H)，7.30(d，1H)，7.43(d，1H)，8.05(d，1H).MS m/z404(MH+)，417.9.1e，(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-溴苯基)哌嗪，鹽酸鹽，由4-(4-溴苯基)哌嗪，鹽酸鹽和(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴制備。
1H NMR(DMSO-d6)2.00-2.08(m，1H)；2.17(s，3H)，230(m，1H)，3.10-3.30(m，4H)，3.55(m，1H)，3.60(m，2H)，3.70-4.00(m，6H)，4.25(m，1H)，6.90(d，2H)，7.05(t，1H)，7.20(t，1H)，7.30(d，1H)，7.48(d，2H)，8.05(d，1H).MS m/z404(MH+)，427.9.1f，1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶，鹽酸鹽，由4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶和(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴制備。
1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.10(m，1H)；2.20(s，3H)；2.25-2.35(m，1H)；2.70-2.80(m，1H)；2.80-2.95(m，1H)；3.15-3.30(m，3H)；3.45-3.55(m，1H)；3.60-3.75(m，1H)；3.75-3.85(m，1H)；3.85-3.90(m，1H)；3.95-4.05(m，1H)；4.25(t，1H)；6.35(s，1H)；7.05(t，1H)；7.20(t，1H)；7.35(d，1H)；7.50(d，1H)；7.65(d，1H)；7.75(s，1H)；8.05(d，1H).MS m/z415(MH+).1g，1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，鹽酸鹽，由4-(3，4-二氯苯基)哌啶和(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]溴制備。
1H NMR(DMSO-d6)1.95-2.35(m，6H)；2.20(s，3H)；2.80-2.95(m，1H)；2.95-3.25(m，4H)；3.50(broad s，1H)；3.60(d，2H)；3.80-3.90(m，1H)；4.25(t，1H)；7.05(t，1H)；7.20(t，1H)；7.25(d，1H)；7.30(d，1H)；7.50(s，1H)；7.60(d，1H)；8.05(d，1H).MS m/z417(MH+).
藥理測試以眾所周知的可靠的試驗(yàn)來測試本發(fā)明的化合物。所述測試如下
對[3H]YM-09151-2與D4.2受體結(jié)合的抑制作用通過該方法，在體外測試藥物對[3H]YM-09151-2(0.06nM)與CHO-細(xì)胞中表達(dá)的人克隆多巴胺D4.2受體膜結(jié)合的抑制作用。所述方法為NEN Life Science Products，Inc.，technical date certificatePC2533-10/96的改進(jìn)方法。
對[3H]Ketanserin與5-HT2A受體結(jié)合的抑制作用通過體外測定化合物對[3H]Ketanserin(0.50nM)與大鼠腦(皮層)膜的結(jié)合的抑制能力，對所述化合物與5-HT2A受體的親合性進(jìn)行測試。方法描述于Sánchez等DrugDev.Res.1991，22，239-250頁。下表1中給出了測試結(jié)果
表1結(jié)合數(shù)據(jù)(在50nM下結(jié)合的％抑制)。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效抑制含氚YM-09151-2與多巴胺D4受體的結(jié)合。而且，所述化合物可與5-HT2A受體有效地結(jié)合。
也根據(jù)Gazi等人在Br.J.Pharmacol.1999，128，613-629頁所述的功能測試，對所述化合物進(jìn)行了測試。在該測試中，所述化合物顯示出是在多巴胺D4受體上的部份激動(dòng)劑或拮抗劑。
還對本發(fā)明化合物進(jìn)行了下面的測試
對[3H]螺哌隆與大鼠多巴胺D2受體結(jié)合的抑制作用根據(jù)Hyttel等人在J Neurochem.1985，44，1615頁的方法，通過測定化合物對[3H]螺哌隆與D2受體結(jié)合的抑制來測試其對多巴胺D2受體的親合性。
發(fā)現(xiàn)所述化合物對多巴胺D2受體基本上沒有或只有微弱的親和性。
含有四氫吡啶環(huán)的本發(fā)明化合物，即其中X為CH并且虛線表示鍵的化合物具有特別優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特性。
因此，本發(fā)明化合物被認(rèn)為可用于治療精神分裂癥的positive和negative癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強(qiáng)迫性障礙、抑郁、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、由用L-多巴治療引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、注意缺陷多動(dòng)癥以及可改善睡眠質(zhì)量。本發(fā)明化合物尤其適于治療精神分裂癥的positive和negative癥狀，而不會(huì)引起錐體束外副作用。
制劑實(shí)施例本發(fā)明的藥學(xué)制劑可根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
例如可以通過混合活性成分與普通輔料和/或稀釋劑，隨后在常規(guī)壓片機(jī)上壓制混合物來制備片劑。輔料或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？梢允褂猛ǔＳ糜谠撃康牡娜魏纹渌o料或添加劑如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相容。
可以通過下面方法制備注射用溶液將活性成分和可行的添加劑溶解于部分注射用溶劑中，優(yōu)選溶解于無菌水中，調(diào)節(jié)所述溶液至所需體積，對所述溶液進(jìn)行滅菌，將其裝入合適的安瓿或小瓶中?？梢约尤氤Ｒ?guī)用于本領(lǐng)域的任何合適添加劑如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等。
本發(fā)明制劑的典型處方實(shí)施例如下所示
1)片劑，含有5.0mg以游離堿計(jì)算的本發(fā)明化合物化合物 5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素2.4mg微晶纖維素 19.2mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A型 2.4mg硬脂酸鎂0.84mg2)片劑，含有0.5mg以游離堿計(jì)算的本發(fā)明化合物化合物 0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚維酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉A型 1.8mg硬脂酸鎂0.63mg3)糖漿，每毫升含有化合物 25mg山梨醇 500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg對羥基苯甲酸甲酯1mg對羥基苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml調(diào)味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg
水 加至1ml4)注射用溶液，每毫升含有化合物 0.5mg山梨醇 5.1mg乙酸 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1ml。
權(quán)利要求
1.具有下面通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途精神分裂癥的positive和negative癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強(qiáng)迫性障礙、抑郁癥、攻擊行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知紊亂、由用L-多巴治療引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、注意缺陷多動(dòng)癥以及改善睡眠質(zhì)量， 其中R1為?；?、硫代?；?、三氟甲磺?；?，或者R1為R12SO2-、R12OCO-或R12SCO-基團(tuán)，其中R12為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基，或者R1為R13R14NCO-、R13R14NCS-基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基，或者R13和R14與其所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基團(tuán)；n為1-6；X為C、CH或N，當(dāng)X為C時(shí)，由X引出的虛線表示鍵，當(dāng)X為N或CH時(shí)，該虛線不為鍵；R’、R”和R2獨(dú)立選自氫和任選被鹵素取代的C1-6烷基；并且R3-R11獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲磺酰基和C1-6烷基磺?；?。
2.權(quán)利要求1的化合物用途，該化合物為S-對映異構(gòu)體形式。
3.權(quán)利要求1-2的化合物用途，其中R7和R11為氫。
4.權(quán)利要求3的化合物用途，其中R10為氫。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中X為CH，虛線表示鍵。
6.權(quán)利要求1-4的化合物用途，其中R8和R9至少一個(gè)獨(dú)立選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲磺?；虲1-6烷基磺?；?。
7.權(quán)利要求1-6的化合物用途，其中n為2或3，優(yōu)選2。
8.權(quán)利要求1-7的化合物用途，其中R1為?；?。
9.權(quán)利要求8的化合物用途，其中R1為乙酰基。
10.權(quán)利要求1-9的用途，其中R4為氫或氟基。
11.權(quán)利要求1的化合物用途，其中所述化合物選自(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪、(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-甲基苯基)哌啶、(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪、(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-溴苯基)哌嗪、1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶，和1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.一種具有下面通式的3-二氫吲哚衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽， 其中R1為酰基、硫代酰基、三氟甲磺?；蛘逺1為R12SO2-、R12OCO-或R12SCO-基團(tuán)，其中R12為C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基，或者R1為R13R14NCO-、R13R14NCS-基團(tuán)，其中R13和R14獨(dú)立為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基或芳基，或者R13和R14與其所連接的N-原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或全氫氮雜基團(tuán)；并且n為1-6；X為C、CH或N，當(dāng)X為C時(shí)，由X引出的虛線表示鍵，當(dāng)X為N或CH時(shí)，該虛線不為鍵；R’、R”和R2獨(dú)立選自氫和任選被鹵素取代的C1-6烷基；R3-R11獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲磺?；虲1-6烷基磺?；?；條件是(i)當(dāng)R’、R”、R2-R8、R10-R11為氫，n為2并且R1為乙酰基時(shí)，R9可不為氫；(ii)當(dāng)R’、R”、R2-R8、R10-R11為氫，X為C或CH，n為2并且R1為乙酰基時(shí)，R9可不為CF3或氯基；(iii)當(dāng)X為N，n為2或4并且R1為乙?；鶗r(shí)，R7或R11可不為甲氧基；以及(iv)R4可不為甲氧基。
13.權(quán)利要求12的化合物，該化合物為S-對映異構(gòu)體形式。
14.權(quán)利要求12-13的化合物，其中R7和R11為氫。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R10為氫。
16.權(quán)利要求12-15中任一項(xiàng)的化合物，其中X為CH，虛線表示鍵。
17.權(quán)利要求12-16的化合物，其中R8和R9至少一個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羥基、三氟甲基、三氟甲磺?；虲1-6烷基磺?；?br> 18.權(quán)利要求12-17的化合物，其中n為2或3，優(yōu)選2。
19.權(quán)利要求12-18的化合物，其中R1為?；?br> 20.權(quán)利要求19的化合物，其中R1為乙?；?。
21.權(quán)利要求12-20的化合物，其中R4為氫或氟，并且R’、R”、R2、R3、R5和R6為氫。
22.權(quán)利要求12的化合物，所述化合物選自(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪、(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-甲基苯基)哌嗪、(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-甲基苯基)哌啶、(+)-1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪、(+)-1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(4-溴苯基)哌嗪、1-[2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶、和1-[2-(1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙基]-4-(3，4-二氯苯基)哌啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23.一種藥物組合物，其特征在于該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求12-22中任一項(xiàng)的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
24.一種治療精神分裂癥的positive和negative癥狀、其它精神病、焦慮癥如泛化性焦慮癥、恐慌病和強(qiáng)迫性障礙、抑郁癥、攻擊行為、由常規(guī)抗精神病藥引發(fā)的副作用、偏頭痛、認(rèn)知紊亂、由用L-多巴治療引發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、注意缺陷多動(dòng)癥以及改善睡眠質(zhì)量的方法，該方法包括給予治療上可接受的量的權(quán)利要求12-22中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有下面通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療精神性和神經(jīng)性疾病，尤其是精神病的藥物中的用途，如式Ⅰ其中R
文檔編號(hào)A61K31/496GK1491223SQ01822748
公開日2004年4月21日 申請日期2001年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月22日
發(fā)明者J·凱勒, B·邦-安德森, J 凱勒, 安德森 申請人:H·隆德貝克有限公司, H 隆德貝克有限公司