專利名稱：分析物監(jiān)測裝置和該裝置的使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的來說涉及用于體內(nèi)監(jiān)測分析物(如葡萄糖或乳糖)的裝置和方法。本發(fā)明尤其涉及用于使用電化學(xué)傳感器體內(nèi)監(jiān)測分析物的裝置和方法，以提供該病人的有關(guān)分析物水平的信息。
背景技術(shù)：
葡萄糖或諸如乳糖或氧等其它分析物的水平對于一些個(gè)體的身體健康十分重要。葡萄糖或其它分析物水平的高或低可能會有不利影響。對于糖尿病患者來說，葡萄糖水平的監(jiān)測非常重要，因?yàn)樗麄儽仨氈朗裁磿r(shí)候需要使用胰島素以降低體內(nèi)的葡萄糖水平，或者什么時(shí)候需要另外的葡萄糖以升高他們體內(nèi)的葡萄糖水平。
由很多糖尿病患者采用的體內(nèi)監(jiān)測其血糖水平的常規(guī)技術(shù)包括定期抽血，將血液加到測試帶上，然后利用比色法、電化學(xué)方法或光度計(jì)檢測來確定血糖水平。這種技術(shù)不能連續(xù)或者自動(dòng)地監(jiān)測體內(nèi)血糖水平，而是需要定期地用手動(dòng)操作方式進(jìn)行。不幸的是，血糖水平監(jiān)測的穩(wěn)定性在個(gè)體之間的變化很大。很多糖尿病患者發(fā)現(xiàn)定期測試很不方便，并且有時(shí)他們會忘記測試其血糖水平，或者沒有時(shí)間進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試。另外，一些個(gè)體希望避免測試引起的疼痛。這些情況可能會導(dǎo)致高血糖或低血糖現(xiàn)象。一種能夠連續(xù)或自動(dòng)地監(jiān)測體內(nèi)血糖水平的葡萄糖探測器會使個(gè)體更容易地監(jiān)測其血糖或其它分析物。
已經(jīng)研發(fā)了很多裝置用于連續(xù)或自動(dòng)地監(jiān)測血流或間質(zhì)液中的分析物，如葡萄糖。很多這樣的裝置使用電化學(xué)探測器，它直接植入到病人的血管中或者皮下組織內(nèi)。然而，這些裝置經(jīng)常難以大規(guī)模地再現(xiàn)性或價(jià)廉地生產(chǎn)。另外，這些裝置一般較大、笨重，和/或不靈活，并且很多不能在受控的醫(yī)療設(shè)施如醫(yī)院或醫(yī)生的辦公室之外有效地利用，除非限制病人活動(dòng)。
一些裝置包括探測器引導(dǎo)物，他放置在病人的皮膚上或靠靠近皮膚的位置上，并且可以綁附在病人身上以將探測器固定在原位。這些探測器引導(dǎo)物一般較笨重，不能自由移動(dòng)。另外，探測器引導(dǎo)物或探測器包括用于將探測器連接到其他設(shè)備以將信號從探測器傳輸?shù)椒治鰞x的電纜或電線。探測器引導(dǎo)物的體積和電纜和電線的存在限制了方便地每天使用這些裝置。因此需要一種小巧精致的裝置，它能夠不限制病人的運(yùn)動(dòng)和活動(dòng)而操作探測器和提供信號到分析儀。
在設(shè)計(jì)延伸使用的探測器時(shí)，探測器在植入的同時(shí)病人的舒適度和活動(dòng)范圍是重要的考慮因素，其中所述探測器用于連續(xù)并自動(dòng)地在體內(nèi)監(jiān)測分析物，如血糖的水平。需要一種小巧、便捷的裝置，它可以連續(xù)地監(jiān)測分析物，如血糖的水平，同時(shí)還允許病人能夠有正常的活動(dòng)。連續(xù)和/或自動(dòng)地監(jiān)測分析物的水平，可以在病人的分析物的水平處于或接近閾值時(shí)給病人發(fā)出警告。例如，如果分析物是血糖，則監(jiān)測裝置可配置成在發(fā)生或?qū)⒁l(fā)生高血糖或低血糖的時(shí)候給病人發(fā)出警告。于是病人可以采取適當(dāng)?shù)拇胧?br>
發(fā)明內(nèi)容
一般來講，本發(fā)明涉及利用皮下埋植探測器以連續(xù)/或自動(dòng)地在體內(nèi)監(jiān)測分析物水平的方法和裝置。使用時(shí)，大多數(shù)這樣的裝置是小巧并便捷的，因此允許有很大的活動(dòng)范圍。一個(gè)實(shí)施方案是探測器控制單元，它具有適于放置在皮膚上的機(jī)殼。該機(jī)殼還適于接收電化學(xué)探測器的一部分。探測器控制單元包括導(dǎo)電觸點(diǎn)，放置在機(jī)殼上，配置用來偶聯(lián)探測器上的兩個(gè)或多個(gè)接觸墊。發(fā)送器放置在機(jī)殼內(nèi)，并與多個(gè)導(dǎo)電觸點(diǎn)連接用于發(fā)送使用探測器獲得的數(shù)據(jù)。探測器控制單元也可包括多個(gè)任選元件，如，用于粘著到皮膚上的粘合劑，底座單元、接收器、處理電路、電源(例如電池)、警報(bào)系統(tǒng)、數(shù)據(jù)存儲單元、監(jiān)視器電路和測定電路。其它任選元件描述如下。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是探測器組件，包括上述探測器控制單元。探測器組件還包括具有至少一個(gè)工作電極和至少一個(gè)連接到工作電極或電極的接觸墊的探測器。探測器還包括任選的元件，如對電極、反/參考電極、參考電極、溫度探針。下面描述其它元件和探測器的選擇。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是分析物監(jiān)測系統(tǒng)，包括上述探測器控制單元。分析物監(jiān)測系統(tǒng)還包括具有至少一個(gè)工作電極和至少一個(gè)連接到工作電極或電極的接觸墊。該分析物監(jiān)測系統(tǒng)還包括顯示單元，它具有用于從探測器控制單元接收數(shù)據(jù)的接收器，和連接到接收器的顯示器，用于顯示分析物水平的讀數(shù)。該顯示單元還任選包括多個(gè)元件，如發(fā)送器、分析儀、數(shù)據(jù)存儲單元、監(jiān)視器電路、輸入裝置、電源、鐘表、燈、尋呼機(jī)、電話接口、計(jì)算機(jī)接口、警報(bào)器或警報(bào)系統(tǒng)、收音機(jī)和校準(zhǔn)器。顯示器單元的其它元件和選項(xiàng)在后面描述。另外，分析物監(jiān)測系統(tǒng)或分析物監(jiān)測系統(tǒng)的元件可任選地包括能夠確定藥物或治療方案和/或藥物傳送系統(tǒng)的處理器。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是用于將電化學(xué)探測器插入到病人體內(nèi)的插入盒。該插入盒包括插入器。插入器的一部分具有尖銳、剛性、平面結(jié)構(gòu)，適于在將電化學(xué)探測器插入時(shí)支持探測器。插入盒還包括具有配置用來接收電化學(xué)探測器和插入器的端口的插入槍，該插入槍具有用于驅(qū)動(dòng)插入器和電化學(xué)探測器進(jìn)入病人的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，和用于在將探測器留置在病人體內(nèi)時(shí)取回插入器的回收機(jī)構(gòu)。
另一個(gè)實(shí)施方案是使用電化學(xué)探測器的方法。將底座單元粘著在病人的皮膚上。插入槍對準(zhǔn)底座單元的端口。電化學(xué)探測器放置在插入槍內(nèi)，然后利用插入槍將電化學(xué)探測器插入到病人的皮膚內(nèi)。取出插入槍，將探測器控制單元的機(jī)殼安裝在底座上。放置在機(jī)殼上的多個(gè)導(dǎo)電觸點(diǎn)連接到放置在電化學(xué)探測器上的接觸墊，以準(zhǔn)備探測器待用。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是用于檢測植入的分析物-響應(yīng)探測器失靈的方法。將分析物-響應(yīng)探測器植入病人。分析物-響應(yīng)探測器包括N工作電極和一個(gè)普通對電極，其中N是整數(shù)，并且是2或更大。然后獲得在N工作電極之一和普通對電極產(chǎn)生的信號，并且如果來自普通對電極的信號在預(yù)定的閾值限度內(nèi)不是來自工作電極之一的信號的N倍，則判斷該探測器失靈。
另一個(gè)實(shí)施方案是校準(zhǔn)具有一個(gè)或多個(gè)植入病人體內(nèi)的工作電極的電化學(xué)探測器的方法。信號產(chǎn)生于每個(gè)工作電極。測試幾種情況以判斷校準(zhǔn)是否適當(dāng)。首先，來自一個(gè)或多個(gè)工作電極的每一個(gè)的信號的差應(yīng)該小于第一閾值的量。第二，來自一個(gè)或多個(gè)工作電極的每一個(gè)的信號在預(yù)定范圍內(nèi)。第三，來自一個(gè)或多個(gè)動(dòng)作電極的每一個(gè)的信號的變化率應(yīng)該小于第二閾值量。確定分析病人體液的校準(zhǔn)樣本的校準(zhǔn)值。然后，如果與上述條件吻合，則將校準(zhǔn)值與來自一個(gè)或多個(gè)工作電極至少之一的信號相關(guān)聯(lián)。
另一個(gè)實(shí)施方案是用于監(jiān)測分析物水平的方法。將探測器插入到病人的皮膚內(nèi)，并將探測器控制單元綁附到病人的皮膚上。將探測器控制單元上的兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電觸點(diǎn)連接到探測器上的接觸墊。然后，使用探測器控制單元，從由探測器產(chǎn)生的信號收集有關(guān)分析物水平的數(shù)據(jù)。收集的數(shù)據(jù)發(fā)送到顯示器單元并在顯示器單元上顯示分析物水平的讀數(shù)。
本發(fā)明上面的概述不打算描述本發(fā)明公開的實(shí)施方案或每一個(gè)實(shí)施例。附圖和下面的描述將更具體地示例這些實(shí)施方案。


在參考附圖對本發(fā)明的各實(shí)施方案進(jìn)行下面的詳細(xì)描述后，本發(fā)明將會變得更加清楚。
圖1是利用本發(fā)明的皮下植入的分析物探測器的皮下分析物監(jiān)測器的一個(gè)實(shí)施方案的框圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的分析物探測器的實(shí)施方案的頂視圖；圖3A是圖2的分析物探測器的截面圖；圖3B是根據(jù)本發(fā)明的分析物探測器的另一個(gè)實(shí)施方案的截面圖；
圖4A是根據(jù)本發(fā)明的分析物探測器的第三實(shí)施方案的截面圖；圖4B是根據(jù)本發(fā)明的分析物探測器的第四實(shí)施方案的截面圖；圖5是圖2的分析物探測器的尖端部分的放大頂視圖；圖6是根據(jù)本發(fā)明的分析物探測器的第五實(shí)施方案的截面圖；圖7是圖6的分析物探測器的尖端部分的放大頂視圖；圖8是圖6的分析物探測器的尖端部分的放大底視圖；圖9是圖2的分析物探測器的側(cè)視圖；圖10是圖6的分析物探測器的頂視圖；圖11是圖6的分析物探測器的底視圖；圖12是根據(jù)本發(fā)明的探測器和插入裝置的實(shí)施方案的放大側(cè)視圖；圖13A、13B和13C是圖12的插入裝置的三個(gè)實(shí)施方案的截面圖；圖14是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上探測器控制單元的實(shí)施方案的截面圖；圖15是圖14的皮膚上探測器控制單元的底座的頂視圖；圖16是圖14的皮膚上探測器控制單元的蓋的底視圖；圖17是在病人的皮膚上的圖14的皮膚上探測器控制單元的透視圖；圖18A是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上探測器控制單元的一個(gè)實(shí)施方案的框圖；圖18B是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上探測器控制單元的另一個(gè)實(shí)施方案的框圖；圖19A、19B、19C和19D是放置在根據(jù)本發(fā)明的皮膚上探測器控制單元的機(jī)殼的內(nèi)表面的導(dǎo)電觸點(diǎn)的四個(gè)實(shí)施方案的截面圖；圖19E和19F是放置在根據(jù)本發(fā)明的皮膚上探測器控制單元的機(jī)殼的外表面的導(dǎo)電觸點(diǎn)的兩個(gè)實(shí)施方案的截面圖；圖20A和20B是用于根據(jù)本發(fā)明的分析物監(jiān)測裝置內(nèi)的電流-電壓轉(zhuǎn)換器的兩個(gè)實(shí)施方案示意圖；
圖21是用于根據(jù)本發(fā)明的分析物監(jiān)測裝置的開口環(huán)路調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案的框圖；圖22是根據(jù)本發(fā)明的接收器/顯示器單元的實(shí)施方案的框圖；圖23是接收器/顯示器單元的一個(gè)實(shí)施方案的前視圖；圖24是接收器/顯示器單元的第二個(gè)實(shí)施方案的前視圖；圖25是根據(jù)本發(fā)明的藥物傳送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方案的框圖；圖26是根據(jù)本發(fā)明的插入槍的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的透視圖；圖27A是根據(jù)本發(fā)明的皮膚上探測器控制單元的一個(gè)實(shí)施方案的頂視圖；圖27B是圖27A的皮膚上探測器控制單元的底座單元的一個(gè)實(shí)施方案的頂視圖；圖28A是在插入根據(jù)本發(fā)明的插入裝置和探測器后，皮膚上探測器控制單元的一個(gè)實(shí)施方案的頂視圖；圖28B是圖28A的皮膚上探測器控制單元的底座單元的實(shí)施方案的頂視圖；圖28C是圖28A的皮膚上探測器控制單元的電子的至少一部分的機(jī)殼的實(shí)施方案的頂視圖；圖28D是圖28C的機(jī)殼的底視圖；和圖28E是移去機(jī)殼蓋的圖28A的皮膚上探測器控制單元的頂視圖；圖29描述了在不同溫度下兩種探測器電流-分析物水平曲線；圖30描述了三個(gè)碼分多址(CDMA)發(fā)送器同時(shí)發(fā)送通過發(fā)送介質(zhì)到CDMA接收器；圖31描繪了可以在交叉?zhèn)魉头桨赶聜魉偷臄?shù)據(jù)信息；圖32描繪了放置在基片上的發(fā)送器的一個(gè)可能的實(shí)施方案；圖33描繪了插入裝置、探測器、插入槍和檢測單元，它們可以組裝并在插入盒中一起銷售。
本發(fā)明可以進(jìn)行各種修改和具有另外的形式，其具體形式通過下面伴隨附圖的詳細(xì)描述來顯示。然而，應(yīng)該理解的是本發(fā)明并不限于這里描述的特別的實(shí)施方案。相反，本發(fā)明意在涵蓋所有落在本發(fā)明所附的權(quán)利要求限定的精神和范圍內(nèi)的所有修改、等同物和替換物。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明可用在分析物監(jiān)測系統(tǒng)中，該系統(tǒng)使用可植入的探測器用于體內(nèi)測定分析物，諸如體液中的葡萄糖或乳糖的濃度。探測器可以例如植入病人皮下以連續(xù)或定期監(jiān)測病人間質(zhì)液中的分析物。這可以指示病人血流中的血糖水平。根據(jù)本發(fā)明，也可以使用其它的體內(nèi)分析物探測器，用于插入靜脈、動(dòng)脈或包含體液的體內(nèi)其它部位。典型的分析物監(jiān)測系統(tǒng)被配制成用于監(jiān)測一段時(shí)間內(nèi)的分析物水平，這段時(shí)間可以從幾天到幾周或更長的時(shí)間。
下面提供本文所用術(shù)語的定義“對電極”指的是與工作電極成對的電極，它通過與工作電極的電流幅值相等但信號相反的電流。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“對電極”意思是指包括也用作參考電極的對電極(即，反/參考電極)。
“電化學(xué)探測器”是一種配置用來通過在探測器上的電化學(xué)氧化和還原反應(yīng)來檢測分析物的存在和/或測量其水平的裝置。這些反應(yīng)被轉(zhuǎn)換成與樣本中的分析物的量、濃度或水平相關(guān)的電信號。
“電解”是指直接在電極上或者經(jīng)一個(gè)或多個(gè)電子轉(zhuǎn)移劑發(fā)生的化合物的電氧化或電還原反應(yīng)。
當(dāng)化合物被捕獲在或化學(xué)結(jié)合在表面上時(shí)，化合物被“固定”在表面上。
“不可浸出的”或“不可釋放的”化合物或“不可浸出地沉積的”化合物意思是定義一種結(jié)合在探測器上使得它在探測器使用期間基本上不能從工作電極的工作表面上彌散開來的化合物(例如在探測器植入病人體內(nèi)或測量樣本期間)。
例如當(dāng)成分共價(jià)地、離子地或協(xié)調(diào)地結(jié)合到探測器的成分上和/或捕獲在聚合的或溶膠-凝膠基質(zhì)或不能移動(dòng)的膜上時(shí)，成分被“固定”在探測器內(nèi)。
“電子轉(zhuǎn)移劑”是可以直接或與其它電子轉(zhuǎn)移劑一起攜帶分析物和工作電極之間的電子的化合物，電子轉(zhuǎn)移劑的一個(gè)例子是氧化還原媒介。
“工作電極”是一種在有或沒有電子轉(zhuǎn)移劑作用下在其上進(jìn)行分析物(或第二化合物，其水平依賴于分析物的水平)電氧化或電還原的電極。
“工作表面”是工作電極的一部分，它的上面涂敷有或可以有電子轉(zhuǎn)移劑，配置用來暴露一種含分析物的液體。
“探測層”是探測器的組分，它包括促進(jìn)分析物電解的成分。探測層可包括諸如電子轉(zhuǎn)移劑、催化分析物反應(yīng)以在電極上產(chǎn)生反應(yīng)的催化劑或兩者。在探測器的一些實(shí)施方式中，探測層是不可浸出地沉積在工作電極的近端或其上。
“不可腐蝕”導(dǎo)電材料包括非金屬材料，諸如碳和導(dǎo)電聚合物。
分析物探測器系統(tǒng)本發(fā)明的分析物監(jiān)測系統(tǒng)可在各種條件下使用。用于該分析物監(jiān)測系統(tǒng)中的探測器的特殊配置和其它元件可根據(jù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)計(jì)劃的用途和分析物監(jiān)測系統(tǒng)要操作的條件而定。分析物監(jiān)測系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式包括配置用來植入到病人或用戶體內(nèi)的探測器。例如，探測器的植入可以在動(dòng)脈或靜脈系統(tǒng)中進(jìn)行，用于直接測試血液中的分析物水平?；蛘?，探測器可以被植入到間質(zhì)組織中，用于測定間質(zhì)液中的分析物水平。這種水平可以關(guān)聯(lián)和/或轉(zhuǎn)換成血液或其它液體中的分析物水平。植入的位置和深度可影響探測器的特殊形狀、元件和配置。優(yōu)選皮下植入，在一些情況下，限制探測器植入的深度。探測器可以植入到身體的其它區(qū)域以測定其它體液中的分析物水平。用于本發(fā)明的分析物監(jiān)測系統(tǒng)中的適宜的探測器的例子公開在美國專利申請09/034372中，其全文并入這里用作參考。
圖1以框圖形式描述了使用可植入探測器42，特別是使用皮下可植入探測器的分析物監(jiān)測系統(tǒng)40的一個(gè)實(shí)施方案。該分析物監(jiān)測系統(tǒng)40最少包括探測器42和探測器控制單元44，其中所述探測器的一部分被構(gòu)造成用來植入病人體內(nèi)(例如皮下、靜脈或動(dòng)脈植入)。探測器42被連接到通常綁附在病人的皮膚上的探測器控制單元44。探測器控制單元44運(yùn)行探測器42，這包括例如提供電壓通過探測器42的電極并從探測器42收集信號。探測器控制單元44可評估來自探測器42的信號，和/或發(fā)送信號到一個(gè)或多個(gè)任選的接收器/顯示器單元46、48用于進(jìn)行評估。探測器控制單元44和/或接收器/顯示器單元46、48可顯示，或者傳達(dá)分析物的電流水平。另外，當(dāng)分析物的水平在或接近閾值水平時(shí)，探測器控制單元44和/或接收器/顯示器單元46、48可通過例如可聽、可看或其它感官刺激信號提示病人。在一些實(shí)施方案中，可以通過探測器的電極之一或任選的溫度探針給病人傳送一個(gè)電震作為警告。例如，如果檢測葡萄糖，則可以用警報(bào)提示病人低血糖或高血糖水平和/或?qū)⒁l(fā)生低血糖或高血糖。
探測器如圖2所示，探測器42包括至少一個(gè)形成在基片50上的工作電極58，探測器42還可以包括至少一個(gè)對電極(或?qū)?參考電極)和/或至少一個(gè)參考電極62(見圖8)。對電極60和/或參考電極62可形成在基片50上，或者可以是分離的單元。例如，對電極和/或參考電極可以放置在同樣植入病人體內(nèi)的第二基片上，或?qū)τ谝恍┛芍踩氲奶綔y器的實(shí)施方案，對電極和/或參考電極可以放置在病人的皮膚上，使工作電極或電極植入到病人體內(nèi)。在美國專利5593852中公開了使用皮膚上對電極和/或參考電極和可植入體內(nèi)的工作電極，其全文并入用作參考。
使用位于基片50上的導(dǎo)電道(traces)形成工作電極或電極58。對電極60和/或參考電極62以及探測器42的其它任選部分，如溫度探針66(見圖8)也可以使用位于基片50上的導(dǎo)電道52來形成。這些導(dǎo)電道52也可以形成在基片50的光滑表面上，或在通道54內(nèi)，它可以通過例如壓印、刻痕或其它在基片50上產(chǎn)生凹陷。
探測層64(見圖3A和3B)常常形成在至少工作電極58之一的近端或者其上，以利于分析物的電化學(xué)檢測和樣本液中其水平的測定，特別是在分析物不能以所需的速率和/或所需的特異性在裸極上電解的情況下。探測層64可包括電子轉(zhuǎn)移劑以直接或間接地轉(zhuǎn)移分析物和工作電極58之間的電子。探測層64還可包含催化劑以催化分析物的反應(yīng)。探測層的元件可以在靠近或與工作電極58接觸的液體或凝膠中。或者，探測層64的元件可以放置在接近或位于工作電極上的聚合的或溶膠-凝膠基質(zhì)中。優(yōu)選探測層64的元件不可浸出地位于探測器42內(nèi)。更優(yōu)選，探測器42的元件固定在探測器42內(nèi)。
如下所述，除了電極58、60、62和探測層64以外，探測器42還包括溫度探針66(見圖6和8)、質(zhì)量傳遞限制層74(見圖9)、可生物兼容層75(見圖9)，和/或其它任選元件。如下面將要的描述的，這些元件的每一種都增強(qiáng)了探測器42的功能和/或來自探測器42的結(jié)果。
基片基片50可用多種非導(dǎo)電材料，包括例如聚合的或塑料材料和陶瓷材料構(gòu)成。用于特定探測器42的適當(dāng)材料可以至少一部分由所需的探測器42的用途和材料的特性來決定。
在一些實(shí)施方案中，基片是柔性的。例如，如果探測器42配置成用來植入到病人的身體內(nèi)，則探測器42可以做成柔性的(盡管剛性探測器也可以做成可植入的探測器)以減少植入和/或佩帶探測器42給病人帶來的疼痛和對組織的損傷。柔性基片50經(jīng)常增加病人的舒適度并允許病人有更大的活動(dòng)范圍。用于柔性基片50的適當(dāng)材料包括例如非導(dǎo)電塑料或聚合的材料和其它非導(dǎo)電、柔性、可變形的材料。有用的塑料或聚合材料包括諸如聚碳酸酯、聚酯(例如MylarTM和聚對苯二甲酸二乙醇酯(PET))、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、聚醚、聚酰胺或聚酰亞胺，或這些熱塑性塑料，如PETG(乙二醇修飾的聚對苯二甲酸二乙醇酯)。
在其它實(shí)施方案中，探測器42使用相對剛性的基片50制造，例如，提供結(jié)構(gòu)支持以抗彎曲或破裂?？捎米骰?0的剛性材料的例子包括導(dǎo)電性差的陶瓷，如氧化鋁和二氧化硅。具有剛性基片的可植入性探測器42的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是該探測器42可以有銳尖和/或銳緣，從而不需要另外的插入裝置幫助探測器42插入。
值得注意的是，對于許多探測器42和探測器應(yīng)用來說，不論剛性的還是柔性的探測器的操作都已足夠。還可以控制探測器42的柔性并通過例如改變基片50的成分和/或厚度沿其長度改變?nèi)嵝浴?br> 除了考慮柔性以外，經(jīng)常需要可植入探測器42應(yīng)當(dāng)具有無毒性的基片50。優(yōu)選基片50由一個(gè)或多個(gè)政府機(jī)構(gòu)或私人團(tuán)體批準(zhǔn)體內(nèi)使用。
探測器42可包括任選的特征，以便于如圖12所示的可植入探測器42的插入。例如，探測器42可以在其尖端123呈點(diǎn)狀，以利于插入。另外，探測器42可包括倒刺125，它能夠幫助在操作探測器42時(shí)將探測器42固定在病人的組織內(nèi)。然而，倒刺125要足夠小，這樣在從體內(nèi)取出以更換探測器42時(shí)能夠?qū)ζは陆M織的損傷很小。
盡管在至少一些實(shí)施方案中，基片50沿探測器42全長具有統(tǒng)一的尺寸，在另一些實(shí)施方案中，基片50分別具有不同寬度53、55的遠(yuǎn)端67和近端65，如圖2所示。在這些實(shí)施方式中，基片50的遠(yuǎn)端67可具有相對窄的寬度53。對于可植入到人體內(nèi)皮下組織或其他部分的探測器42來說，基片50的遠(yuǎn)端67的狹窄寬度53可利于探測器42的植入。通常，探測器42的寬度越窄，在探測器植入期間和之后病人感覺的痛苦越少。
對于設(shè)計(jì)用來在病人正常的活動(dòng)情況下連續(xù)或定期地監(jiān)測分析物的可皮下植入的探測器42來說，將植入到病人體內(nèi)的探測器42的遠(yuǎn)端67具有2毫米或更小的寬度53，優(yōu)選1毫米或更小，更優(yōu)選0.5毫米或更小的寬度。如果探測器42不具有不同的寬度區(qū)域，則探測器42將一般具有統(tǒng)一的寬度，例如2毫米、1毫米、0.5毫米、0.25毫米或更小。然而，也可以使用較寬或較窄的探測器。特別是，在用于插入靜脈、動(dòng)脈或病人的運(yùn)動(dòng)受限，例如病人被限制在床上或醫(yī)院里的情況下，可使用較寬的可植入探測器。
再來看圖2，探測器42的近端65可具有大于遠(yuǎn)端67的寬度55，以利于電極的接觸墊49與控制單元上的觸點(diǎn)的連接。探測器42在這一點(diǎn)上越寬，接觸墊49就可以制作的越大。這會降低在適當(dāng)?shù)貙⑻綔y器42與控制單元(例如圖1的探測器控制單元44)上的觸點(diǎn)連接所需的精度。然而，可限制探測器42的最大寬度，從而使探測器42保持較小，以利于病人的方便和舒適和/或適合分析物監(jiān)測器的所需尺寸。例如，皮下可植入探測器42的近端65，如圖1所示的探測器42可具有從0.5到15毫米范圍，優(yōu)選1毫米到10毫米，更優(yōu)選3毫米到7毫米的寬度55。悠而，在這個(gè)以及其他體內(nèi)用途中較寬或較窄的探測器都可以使用。
基片50的厚度可以由基片材料的機(jī)械特性(例如材料的強(qiáng)度、模數(shù)和/或柔性)、探測器42的所需用途，包括由于使用而在基片50上產(chǎn)生的應(yīng)力、以及任何通道或在基片上形成的凹痕來決定。典型地，在病人正常的活動(dòng)情況下用于連續(xù)或定期地監(jiān)測分析物水平的可皮下植入探測器42的基片50具有50到500微米，優(yōu)選100到300微米的厚度。然而，也可以使用較厚和較薄的基片50，特別是在使用其它體內(nèi)探測器42的情況下。
探測器42的長度依賴于多種因素，可以有較寬的值范圍。影響可植入探測器42長度的因素可包括植入病人的深度和病人操縱小的柔性探測器42和連接探測器42與探測器控制單元44的能力。用于圖1所示的分析物監(jiān)測器的可皮下植入的探測器42可具有0.3到5厘米的長度范圍。然而，也可以使用較長或較短的探測器。如果該探測器42具有較寬和較窄的部分，則探測器42的狹窄部分的長度(例如插入病人皮下的部分)一般在0.25到2厘米。然而，也可以使用較長和較短的部分。這個(gè)狹窄部分的全部或一部分可以植入到病人體內(nèi)。其他可植入探測器42的長度至少一部分將根據(jù)探測器將要插入或植入的部分來決定。
導(dǎo)電道在基片50上至少形成一個(gè)導(dǎo)電道52用于構(gòu)建工作電極58。另外，在基片50上也可以形成其他導(dǎo)電道52用于形成電極(例如另外的工作電極、以及對電極、對/參考電極，和/或參考電極)和其他元件，如溫度探針。導(dǎo)電道52可以沿探測器50的長度57的大部分長度延伸，如圖2所示，盡管這不是必須的。導(dǎo)電道52的位置可根據(jù)分析物監(jiān)測系統(tǒng)(例如控制單元觸點(diǎn)和/或與探測器42關(guān)聯(lián)的樣本室的位置)的特別構(gòu)造而定。對于可植入探測器，特別是皮下可植入探測器來說，導(dǎo)電道一般延伸接近探測器42的尖端以最小化必須植入的探測器的量。
導(dǎo)電道52可以通過各種技術(shù)，例如光蝕刻、網(wǎng)目印刷或其他沖壓或非沖壓印刷技術(shù)在基片50上形成。導(dǎo)電道52也可以利用激光在有機(jī)(例如聚合的或塑料)基片50上形成碳化導(dǎo)電道52。在美國專利09/034422中描述了用于形成探測器42的示例性方法。
另一個(gè)用于在基片50上沉積導(dǎo)電道52的方法包括在基片50的一個(gè)或多個(gè)表面中的隱藏式通道54的形成，接著用導(dǎo)電材料56填充這些隱藏式通道54，如圖3A所示。隱藏式通道54可以通過刻痕、壓印或其他在基片50的表面上形成壓痕的方法來形成。美國專利09/034422中描述了在基片50的表面形成通道和電極的示例性方法。通道的深度一般與基片50的厚度相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方式中，通道具有大約12.5到75微米(0.5到3mils)，優(yōu)選大約25到50微米(1到2mils)的深度范圍。
一般使用導(dǎo)電材料56例如碳(例如石墨)、導(dǎo)電聚合物、金屬或合金(例如金或金合金)或金屬化合物(例如二氧化釕或二氧化鈦)形成導(dǎo)電道。碳、導(dǎo)電聚合物、金屬、和金或金屬化合物的膜的形成是共知的，包括如化學(xué)氣相淀積(CVD)、物理氣相淀積、濺射、反應(yīng)濺射、印刷、涂布和涂漆。填充通道54的導(dǎo)電材料56常使用注入導(dǎo)電墨或?qū)щ姾惹绑w材料形成。在這些實(shí)施方案中，使用例如涂布、涂漆或應(yīng)用鋪展儀器如涂布刀的方法將導(dǎo)電材料56沉積在基片50的表面上。通道54之間的過量的導(dǎo)電材料則使用例如刀沿基片表面被除去。
在一個(gè)實(shí)施方案中，導(dǎo)電材料56是前體材料諸如導(dǎo)電墨的一部分，可以從例如Ercon有限公司(Wareham，MA)、Metech有限公司(Elverson，PA)、E.I.du Pont de Nemours和Co.(Wilminton，DE)，Emaca-Remex Product(Montgomeryville，PA)，或MCAServices(Melbourn，Great Britain)獲得。一般導(dǎo)電墨以半液體或糊狀應(yīng)用，其中包含有碳、金屬、合金或金屬化合物和容積或分散體的顆粒。在將導(dǎo)電墨應(yīng)用到基片50上(例如在通道54中)之后，溶劑或分散體蒸發(fā)，留下導(dǎo)電材料56的固體物質(zhì)。
除了碳、金屬、合金或金屬化合物顆粒以外，導(dǎo)電墨還可以包含粘合劑。粘合劑可任選被固化以進(jìn)一步粘合通道54內(nèi)和/或基片50上的導(dǎo)電材料56。固化粘合劑增加導(dǎo)電材料56的導(dǎo)電性。然而，這一般是不需要的，因?yàn)橛蓪?dǎo)電道52內(nèi)的導(dǎo)電材料56攜帶的電流通常相對較低(通常低于1μA，并常常小于100nA)。典型的粘合劑通常包括例如聚氨酯樹脂、纖維素衍生物、彈性體和高氟化聚合物。彈性體的實(shí)例包括硅酮、聚合二烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹脂。氟化的聚合物粘合劑的實(shí)例是Teflon_(杜邦公司，Wilmington，DE)。這些粘合劑使用例如熱和光，包括紫外光(UV)固化。適當(dāng)?shù)墓袒椒ㄒ话阋蕾囉谒褂玫奶囟ㄕ澈蟿?br> 當(dāng)導(dǎo)電材料56的液體或半液體前體(例如導(dǎo)電墨)沉積在通道中時(shí)，該前體經(jīng)常填充通道54。然而，當(dāng)溶劑或分散體蒸發(fā)后，留下的導(dǎo)電材料56可能有體積損耗，使得導(dǎo)電材料56可以或不可以繼續(xù)填充通道54。優(yōu)選當(dāng)導(dǎo)電材料體基損耗時(shí)，不從基片50中取出導(dǎo)電材料56而是降低通道54內(nèi)的高度。這些導(dǎo)電材料56一般很好地粘合到基片50上，因此在溶劑或分散體蒸發(fā)期間不會從基片50中被拉出。其他合適的導(dǎo)電材料56要么粘合到基片的至少一部分上，和/或包含另外的添加劑，如粘合基，它將導(dǎo)電材料56粘合到基片50上。優(yōu)選通道54中的導(dǎo)電材料56是不可浸出的，更優(yōu)選其固定在基片50上。在一些實(shí)施方式中，導(dǎo)電材料56可通過多次應(yīng)用分散的除去溶劑或分散體的液體或半液體前體來形成。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，通道54通過使用激光來形成。激光碳化聚合物或塑料材料。以這種方法形成的碳用作導(dǎo)電材料56。另外的導(dǎo)電材料56，諸如導(dǎo)電碳墨可作為由激光形成的碳的補(bǔ)充。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，導(dǎo)電道52由墊印刷技術(shù)形成。例如，可以使導(dǎo)電材料的膜形成為連續(xù)的膜或作為沉積在載體膜上的涂層。將此導(dǎo)電材料的膜放置在打印頭和基片50之間。使用打印頭根據(jù)導(dǎo)電道52的所需圖案在基片50的表面上形成圖案。通過壓力和/或熱從導(dǎo)電材料的膜上將導(dǎo)電材料轉(zhuǎn)引到基片50上。這種技術(shù)經(jīng)常在基片50上產(chǎn)生通道(例如由打印頭產(chǎn)生的凹陷)?；蛘?，不形成實(shí)質(zhì)性的凹陷而在基片50的表面沉積導(dǎo)電材料。
在其他實(shí)施方式中，通過非沖擊印刷技術(shù)形成導(dǎo)電道52。這種技術(shù)包括電子攝像術(shù)和磁變儀。在這些方法中，導(dǎo)電道52的圖像電力地或磁力地形成在鼓上。激光或LED可用來電力形成圖像。磁記錄頭可用來磁力形成圖像。然后根據(jù)圖像將調(diào)色劑材料(例如導(dǎo)電材料，諸如導(dǎo)電墨)吸引到鼓的部分。然后通過使鼓和基片接觸而將調(diào)色基材料施加到基片上。例如，基片可以卷在鼓上。然后可以使調(diào)色劑材料變干和/或使調(diào)色劑材料中的粘合劑固化以將調(diào)色劑材料固著在基片上。
另一種非沖擊印刷技術(shù)包括以所需圖案將導(dǎo)電材料的小滴噴射到基片上。這種技術(shù)的實(shí)例包括噴墨打印和壓電噴射打印。圖案被送到打印機(jī)，然后打印機(jī)按照圖案噴射導(dǎo)電材料(例如導(dǎo)電墨)。打印機(jī)可以提供連續(xù)的導(dǎo)電材料的流或者打印機(jī)可以在所需點(diǎn)以離散的量噴射導(dǎo)電材料。
還有另一個(gè)形成導(dǎo)電道的非沖擊印刷實(shí)施方式包括離子譜法。在這種方法中，可固化的液體前體，如光可聚合丙烯酸樹脂(例如獲自Cubital，Bad Kreznach，德國的Solimer 7501)沉積在基片50的表面上。然后，具有導(dǎo)電道52的正或負(fù)圖像的光掩膜被用來固化該液體前體。光(例如可見光或紫外光)根據(jù)光掩膜的圖像被導(dǎo)向穿過光掩膜，以固化液體前體和在基片上形成固體層。除去未固化的液體前體，于是在固體層上留下通道54。然后可以用導(dǎo)電材料56填充該通道54以形成導(dǎo)電道52。
可以用上述方法形成寬度相對較窄的導(dǎo)電道52(和通道54，如果用的話)，例如寬度為25到250微米范圍，包括的寬度為例如250微米、150微米、100微米、75微米、50微米、25微米或更小。在基片50的同一側(cè)具有兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電道52的實(shí)施方式中，導(dǎo)電道52間隔一段足以防止導(dǎo)電道52之間傳導(dǎo)的距離。導(dǎo)電道52之間緣對緣的距離優(yōu)選在25道250微米的范圍，可以是例如150微米、100微米、75微米、50微米或更小?；?0上的導(dǎo)電道52的密度優(yōu)選在大約150到700微米/道，可以小至667微米/道或更小，333微米/道或更小，甚至為167微米/道或更小。
工作電極58和對電極60(如果使用分離的參考電極)經(jīng)常使用導(dǎo)電材料56，例如碳制成。適當(dāng)?shù)奶紝?dǎo)電墨可獲自Ercon有限公司(Wareham，MA)，Metech有限公司(Elverson，PA)，E.I.du Pontde Nemours和Co.(Wilmington，德國)，Emca-Remex Products(Montgomeryville，PA)，或 MCA Services(Melbourn，英國)。典型地，工作電極58的工作表面51是導(dǎo)電道52的至少一部分，它與包含分析物的體液相接觸(例如植入到病人體內(nèi))。
參考電極62和/或?qū)?參考電極典型地由適合于參考電極材料的導(dǎo)電材料56，例如銀/氯化銀或不可浸出的結(jié)合到導(dǎo)電材料的氧化還原對，例如碳結(jié)合氧化還原對形成。適當(dāng)?shù)你y/氯化銀導(dǎo)電墨可獲自Ercon有限公司(Wareham，MA)，Metech有限公司(Elverson，PA)，E.I.du Pont de Nemours和Co.(Wilmington，德國)，Emca-Remex Produets(Montgomeryville，PA)，或 MCA Services(Melbourn，英國)。銀/氯化銀電極顯示了一種類型的參考電極，它包括金屬電極與樣本或體液的成分，在這種情況下是Cl-的反應(yīng)。
適合的用于結(jié)合到參考電極的導(dǎo)電材料上的氧化還原對包括例如氧化還原聚合物(例如具有多個(gè)氧化還原中心的聚合物)。優(yōu)選參考電極表面是非腐蝕性的，從而不會測量到錯(cuò)誤電位。優(yōu)選的導(dǎo)電材料包括較小腐蝕性金屬，例如金和鈀。最優(yōu)選的是非腐蝕性材料，包括非金屬性導(dǎo)體，諸如碳和導(dǎo)電聚合物。氧化還原聚合物可以吸附到或共價(jià)結(jié)合到參考電極的導(dǎo)電材料上，如導(dǎo)電道52的碳表面上。非聚合的氧化還原對也可以類似地結(jié)合到碳或金表面。
有很多方法可以用來將氧化還原聚合物固定到電極表面。一個(gè)方法是吸附固定。該方法對于具有相對較高的分子量的氧化還原聚合物特別有用。聚合物的分子量可以通過例如交聯(lián)而增加。
另一個(gè)固定氧化還原聚合物的方法包括電極表面的官能化，然后使氧化還原聚合物化學(xué)結(jié)合，通常是共價(jià)結(jié)合到電極表面的官能團(tuán)上。這種類型固定的一個(gè)實(shí)例從聚(4-乙烯基吡啶)開始。聚合物的吡啶環(huán)部分地與可還原/可氧化種類，如[Os(bpy)2Cl]+/2+絡(luò)合，其中的bpy是2，2’-二吡啶。吡啶環(huán)的一部分通過與2-溴乙胺反應(yīng)而季胺化。然后該聚合物例如使用二環(huán)氧化物，例如聚乙二醇二環(huán)氧甘油醚交聯(lián)。
碳表面可以通過例如重氮鹽的電還原進(jìn)行修飾，以附著氧化還原種類或聚合物。如所描述的，在對氨基苯甲酸的重氮化作用下形成的重氮鹽的還原用苯基羧酸官能團(tuán)修飾碳表面。然后，這些官能團(tuán)可以被碳二亞胺，如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯化物活化。然后活化的官能團(tuán)與氨基-官能化的氧化還原對，如上面所述的季胺化的含鋨氧化還原聚合物或2-氨基乙基二茂鐵結(jié)合以形成氧化還原對。
類似地，金可以被胺例如胱胺官能化。如[Os(bpy)2(吡啶-4-羧酸酯)Cl]0/+的氧化還原對被1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺氫氯化物活化以形成反應(yīng)的O-acrylisourea，它與結(jié)合金的胺反應(yīng)形成氨基化合物。
在一個(gè)實(shí)施方式中，除了使用導(dǎo)電道52作為電極或探條(probe lead)外，使用基片50上的兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電道52，以在例如分析物水平超過閾值時(shí)給病人一個(gè)溫和的電刺激。該刺激可作為一個(gè)警告或警報(bào)以促使病人采取一些行動(dòng)來恢復(fù)分析物到正常水平。
這個(gè)溫和的電刺激通過在任何兩個(gè)導(dǎo)電道52之間施加電壓來產(chǎn)生，其中這兩個(gè)導(dǎo)電道否則將不或被導(dǎo)電通路連接。例如，可使用電極58、60、62中的兩個(gè)或電極58、60、62的一個(gè)和溫度探針66以提供溫和的電刺激。優(yōu)選工作電極58和參考電極62不用做此目的，因?yàn)檫@可能會引起位于或靠近特定電極(例如工作電極上的探測層或參考電極上的氧化還原對)的化學(xué)成分的一些損失。
用于產(chǎn)生溫和電刺激的電流一般在0.1到1mA。也可以使用高或低的電流，但需要考慮避免引起對病人的損傷。導(dǎo)電道之間的電壓一般在1到10伏。然而，根據(jù)導(dǎo)電道52的電阻、導(dǎo)電道52之間的距離和所需的電流量，也可以使用較高或較低的電壓。當(dāng)傳送溫和的電刺激時(shí)，可以消除在工作電極58和穿過溫度探針66上的電壓，以防止由于在工作電極58(和/或溫度探針66，如果使用的話)和提供溫和電刺激的導(dǎo)電道52之間不希望的導(dǎo)電而引起的這些元件的損害。
接觸墊典型地，每個(gè)導(dǎo)電道52都包括接觸墊49。接觸墊49可以簡單地是導(dǎo)電道52的一部分，除了接觸墊49與控制單元(例如圖1的探測器控制單元44)的導(dǎo)電觸點(diǎn)相接觸以外，與導(dǎo)電道52的其它部分沒有區(qū)別。然而，更常見的是接觸墊49是導(dǎo)電道52的一個(gè)區(qū)域，它比導(dǎo)電道的其余部分寬，以利于它與控制單元上的觸點(diǎn)接觸。通過使接觸點(diǎn)49的寬度比導(dǎo)電道的其余部分相對較大，則對于在接觸點(diǎn)49和控制單元上的觸點(diǎn)的精確對準(zhǔn)的要求不需要像較小的接觸墊那樣嚴(yán)格。
接觸墊49一般使用與導(dǎo)電道52的導(dǎo)電材料相同的材料制成。然而，這不是必須的。盡管可以使用金屬、合金和金屬化合物形成接觸墊49，但在一些實(shí)施方式中，也可以利用碳或其他非金屬材料，例如導(dǎo)電聚合物制造接觸墊49。如果接觸墊49處于多雨的、潮濕或濕潤的環(huán)境中，與金屬或合金接觸墊相比，碳和其他非金屬接觸墊不容易被腐蝕。在這些條件下，特別是當(dāng)接觸墊49和控制單元的觸點(diǎn)是使用不同的金屬或合金制成的情況下，金屬和合金可能會腐蝕。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括具有接觸墊49的探測器42和具有導(dǎo)電觸點(diǎn)(未顯示)的控制單元44。在操作探測器42時(shí)，接觸墊49和導(dǎo)電觸點(diǎn)彼此接觸。在一些實(shí)施方式中，接觸墊49或?qū)щ娪|點(diǎn)都是使用非腐蝕性導(dǎo)電材料制成的。這種材料包括例如碳和導(dǎo)電聚合物。優(yōu)選的非腐蝕性材料包括石墨和玻璃碳。相對的接觸墊或?qū)щ娪|點(diǎn)是使用碳、導(dǎo)電聚合物、金屬如金、鈀或鉑組金屬或金屬化合物，如二氧化釕制成的。這種接觸墊和導(dǎo)電觸點(diǎn)的結(jié)構(gòu)減少了腐蝕。優(yōu)選當(dāng)探測器放置在3mM，更優(yōu)選在100mM的NaCl溶液中時(shí)，由于接觸墊和/或?qū)щ娪|點(diǎn)的腐蝕產(chǎn)生的信號少于探測器暴露于正常生理范圍的分析物濃度時(shí)產(chǎn)生的信號的3％。因?yàn)橹辽賹τ谝恍┢は缕咸烟翘綔y器，由正常生理范圍內(nèi)的分析物產(chǎn)生的電流為3到500nA。
如圖10和11所示，電極58、60、62以及溫度探針66(下面將要描述)的兩個(gè)探條68、70連接到接觸墊49。在一個(gè)實(shí)施方式中(未顯示)，接觸墊49與接觸墊49連接的各電極或溫度探條一樣位于基片50的同一側(cè)。
在其他實(shí)施方式中，在至少一邊的導(dǎo)電道52通過位于基片上的管道(vias)與位于基片50相對面的接觸墊49連接，如圖10和11所示。這種結(jié)構(gòu)的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在控制單元上的觸點(diǎn)和電極58、60、62和溫度探針66的探條68、70每一個(gè)之間的接觸可以在基片50的一側(cè)完成。
在其他實(shí)施方案中(未顯示)，使用穿過基片的管道從而為導(dǎo)電道52提供基片50兩側(cè)的接觸墊。可以通過在適當(dāng)?shù)奈稽c(diǎn)形成穿過基片50的孔，然后用導(dǎo)電材料56填充該孔來形成連接導(dǎo)電道52和接觸墊49a的管道。
示例性電極結(jié)構(gòu)下面描述許多示例性電極結(jié)構(gòu)，然而，應(yīng)該理解也可以使用其它結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖3A所示，探測器42包括兩個(gè)工作墊基58a，58b和一個(gè)對電極60，它也用作參考電極。在另一個(gè)實(shí)施方案中，探測器包括一個(gè)工作電極58a，一個(gè)對電極60和一個(gè)參考電極62，如圖3B所示。顯示這些實(shí)施方案中的每一個(gè)都具有在基片50的同一側(cè)形成的電極。
或者，可以在基片50的相對側(cè)形成一個(gè)或多個(gè)電極。如果使用兩種不同類型的導(dǎo)電材料56(例如碳和銀/氯化銀)形成電極，可能會很方便。然后，至少在一些實(shí)施方案中，僅需要一種類型的導(dǎo)電材料56應(yīng)用到基片50的每一邊，從而減少了制造過程中的步驟和/或使過程中對準(zhǔn)的限制變得容易。例如，如果使用碳基導(dǎo)電材料56形成工作電極58，并使用銀/氯化銀導(dǎo)電材料56形成參考或?qū)?參考電極，則為了制造方便，可以在基片50的相對面形成工作電極和參考或?qū)?參考電極。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在基片50的一面形成兩個(gè)工作電極58和一個(gè)對電極60，并在基片50的相對側(cè)形成溫度探針66，如圖6所示。圖7和8顯示了探測器42的這個(gè)實(shí)施方案的尖端的相對側(cè)。
探測層一些分析物例如氧可以在工作電極58上直接電氧化或電還原。其他分析物，諸如葡萄糖和乳糖，需要至少一種電子轉(zhuǎn)移劑和/或至少一種催化劑的存在，以利于分析物的電氧化或電還原。對于可以直接在工作電極58上電氧化或電還原的分析物，諸如氧可以使用催化劑。對于這些分析物，每個(gè)工作電極58具有形成在靠近或在工作電極58的工作表面上的探測層64。典型的，探測層64靠近或僅僅在工作電極58的一小部分，常常是靠近探測器42的尖端形成。這限制了形成探測器42所需要的材料的量，并將探測層64置于接觸含分析物的液體(例如體液、樣本液或載體液)的最佳位置。
探測層64包括一個(gè)或多個(gè)設(shè)計(jì)用來便于分析物電解的成分。探測層64可包括，例如用于催化分析物的反應(yīng)并在工作電極58處產(chǎn)生響應(yīng)的催化劑，用于間接或直接轉(zhuǎn)移分析物和工作電極58之間或兩者的電子的電子轉(zhuǎn)移劑。
探測層64可以形成為所需成分(例如電子轉(zhuǎn)移劑和/或催化劑)的固體組合物。這些成分優(yōu)選是不會從探測器42浸出的，更優(yōu)選固定在探測器42上。例如，可以將這些成分固定在工作電極58上。或者，探測層64的成分可以固定在工作電極58內(nèi)，或者在一個(gè)或多個(gè)沉積到工作電極58上的膜(membranes)或薄膜(films)之間，或者這些成分可以固定在聚合的或溶膠-凝膠基質(zhì)中。美國專利5262035、5264104、5264105、5320725、5593852和5666222，美國專利申請?zhí)?8/540789和1998年2月11日提交的名稱為“大豆過氧化物電化學(xué)探測器”的PCT專利申請?zhí)朥S98/02403，AttorneyDocket號M&G 12008.8WOI2中描述過固定的探測層的實(shí)例，將其全文并入這里作為參考。
在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)探測層64的成分可以溶劑化、分散或懸浮在探測層64的液體中，而不是形成固體組合物。液體可以配置在探測器42中，或者可以被探測器42從含分析物的液體中吸附。優(yōu)選溶劑化、分散或懸浮在這種類型的探測層64中的成分是不能從探測層浸出的。通過在探測層周圍提供電池(例如電極、基片、膜和/或薄膜)以防止探測層64的成分浸出，可以實(shí)現(xiàn)非浸出性。這種電池的一個(gè)實(shí)例是微孔膜或薄膜，它允許分析物擴(kuò)散進(jìn)入到探測層64以與探測層64的成分接觸，但是減少或消除探測層64外部的探測層成分(例如電子轉(zhuǎn)移劑和/或催化劑)的擴(kuò)散。
可以使用各種不同的探測層結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方式中，如圖3A和3B所示，探測層64沉積到工作電極58a的導(dǎo)電材料56上。探測層64可以延伸超過工作電極58a的導(dǎo)電材料56。在這些情況下，探測層64可以延伸過對電極60或參考電極62，而沒有降低葡萄糖探測器的性能。對于使用其中沉積有導(dǎo)電材料56的通道54的探測器42來說，如果導(dǎo)電材料56沒有填充通道54，則探測層64的一部分可以形成在通道54內(nèi)。
與工作電極58a直接接觸的探測層64可包含用以直接或間接地轉(zhuǎn)移分析物和工作電極之間的電子的電子轉(zhuǎn)移劑，和利于分析物的反應(yīng)的催化劑。例如，葡萄糖、乳糖或氧電極可以形成具有分別包含催化劑諸如葡萄糖氧化酶、乳糖氧化酶或漆酶和分別利于葡萄糖、乳糖或氧電氧化的電子轉(zhuǎn)移劑的探測層。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，探測層64沒有直接沉積在工作電極58a上。而是探測層64與工作電極58a間隔一定距離，并且通過間隔層61與工作電極58a隔開，如圖4A所示。這個(gè)間隔層61典型地包括一個(gè)或多個(gè)膜或薄膜。除了從探測層64隔離工作電極58a之外，間隔層61還可以用作質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層或干擾物消除層，這在下面會描述。
典型地，不直接與工作電極58a接觸的探測層64包括利于分析物的反應(yīng)的催化劑。然而，這個(gè)探測層64典型地不包括直接從工作電極58a轉(zhuǎn)移電子到分析物的電子轉(zhuǎn)移劑，因?yàn)樘綔y層64與工作電極58a間隔開來。這種類型探測器的一個(gè)實(shí)例是葡萄糖探測器或乳糖探測器，它包括在探測層64中的酶(例如分別是葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶)。葡萄糖或乳糖與存在于酶中的第二種化合物(例如氧)反應(yīng)。然后這個(gè)第二種化合物在電極處電氧化或電還原。電極處的信號的變化表明液體中第二種化合物的水平的變化，它與葡萄糖或乳糖的水平的變化成比例，因此，與分析物水平相關(guān)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用了兩個(gè)探測層63、64，如圖4B所示。兩個(gè)探測層63、64的每一個(gè)都可以獨(dú)立地形成在工作電極58a之上，或者在靠近工作電極58a的地方。盡管不是必須的，但一個(gè)探測層64典型地與工作電極58a間隔開來。例如，這個(gè)探測層64可包括催化分析物的反應(yīng)以形成產(chǎn)品化合物的催化劑。然后該產(chǎn)品化合物在第二探測層63處電極，其中第二探測層63可包括轉(zhuǎn)移工作電極58a和產(chǎn)品化合物之間的電子的電子轉(zhuǎn)移劑和/或催化產(chǎn)品化合物的反應(yīng)以在工作電極58a處產(chǎn)生信號的第二催化劑。
例如，葡萄糖或乳糖探測器可包括與工作電極間隔的第一探測層64，并包含酶例如葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶。在有適當(dāng)?shù)拿复嬖谙?，葡萄糖或乳糖的反?yīng)形成過氧化氫。第二探測層63直接形成在工作電極58a上，并包括過氧化物酶和電子轉(zhuǎn)移劑，以響應(yīng)過氧化氫而在電極處產(chǎn)生信號。然后可以將由探測器表示的過氧化氫的水平與葡萄糖或乳糖的水平相關(guān)。另一個(gè)操作類似的探測器可以使用具有葡萄糖或乳糖氧化酶兩者的單一探測層形成，并且過氧化物酶沉積在單一探測層中。美國專利號5593852、美國專利申請?zhí)?8/540789和1998年2月11日提交的名稱為“大豆過氧化物電化學(xué)探測器”的PCT專利申請?zhí)朥S98/02403，Attorney Docket號M&G12008.8WOI2中描述過固定的探測層的實(shí)例，將其全文并入這里作為參考。
在一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)工作電極58b不具有相應(yīng)的探測層64，如圖3A和4A所示，或具有不含有一種或多種電解分析物所需的成分(例如電子轉(zhuǎn)移劑或催化劑)的探測層(未顯示)。在這個(gè)工作電極58b處產(chǎn)生的信號典型地從干擾物和其他源，例如液體中的離子而產(chǎn)生，而不是響應(yīng)分析物(由于分析物沒有電氧化或電還原)。因此，在這個(gè)工作電極58b處產(chǎn)生的信號對應(yīng)于背景信號。例如可以通過從工作電極58a處得到的信號中減去從工作電極58b處得到的信號，而從另一個(gè)與完全探測層64相關(guān)的工作電極58a處得到的分析物信號中去除背景信號。
可以使用具有多個(gè)工作電極58a的探測器以通過平均在這些工作電極58a處產(chǎn)生的信號或測定結(jié)果而獲得更精確的結(jié)果。另外，可以將在一個(gè)工作電極58a處獲得的多個(gè)讀數(shù)或在多個(gè)工作電極處獲得的多個(gè)讀數(shù)平均，以獲得更精確的數(shù)據(jù)。
電子轉(zhuǎn)移劑在很多實(shí)施方案中，探測層64包含一個(gè)或多個(gè)與工作電極58的導(dǎo)電材料56相接觸的電子轉(zhuǎn)移劑，如圖3A和3B所示。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，在探測器42被植入到病人體內(nèi)期間很少或沒有電子轉(zhuǎn)移劑從工作電極58中浸出?？蓴U(kuò)散或可浸出(即可釋放的)電子轉(zhuǎn)移劑經(jīng)常擴(kuò)散到含分析物的液體中，從而通過隨時(shí)間降低探測器的靈敏度而降低電極的效力。另外，電子轉(zhuǎn)移劑從可植入的探測器42擴(kuò)散或浸出也會傷害病人。在這些實(shí)施方式中，當(dāng)將探測器浸入到含分析物的體液中24小時(shí)，優(yōu)選72小時(shí)后，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％，最優(yōu)選至少99％的電子轉(zhuǎn)移劑保持沉積在探測器上。特別是對于可植入探測器而言，當(dāng)將探測器進(jìn)入到體液中37℃、24小時(shí)，更優(yōu)選72小時(shí)后，優(yōu)選至少90％，更優(yōu)選至少95％，最優(yōu)選至少99％的電子轉(zhuǎn)移劑保持沉積在探測器上。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，為了防止浸出，將電子轉(zhuǎn)移劑結(jié)合或固定在工作電極58，或一個(gè)或多個(gè)沉積在工作電極58上的膜或薄膜之間或之內(nèi)。這些電子轉(zhuǎn)移劑可以使用例如聚合的或溶膠-凝膠固定技術(shù)而固定在工作電極58上。或者，電子轉(zhuǎn)移劑可以化學(xué)(例如離子地、共價(jià)地或配位地)結(jié)合到工作電極58上，這可以通過直接或間接地通過其他分子，諸如聚合物結(jié)合到工作電極58上，然后再與工作電極58結(jié)合。
如圖3A和3B所示，工作電極58a上的探測層64的應(yīng)用是產(chǎn)生工作電極58a的工作表面的一個(gè)方法。電子轉(zhuǎn)移劑介導(dǎo)電子的轉(zhuǎn)移以電氧化或電還原分析物并從而允許工作電極58和對電極60之間的電流流經(jīng)分析物。電子轉(zhuǎn)移劑的介導(dǎo)利于不適于直接在電極上進(jìn)行電化學(xué)反應(yīng)的分析物的電化學(xué)分析。
總之，優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑是具有氧化還原電位的可還原和可氧化的離子或分子，其中的氧化還原電位比標(biāo)準(zhǔn)的甘汞電極(SCE)的氧化還原電位高或低幾百微伏。優(yōu)選電子轉(zhuǎn)移劑對SCE還原不超過大約-150mV和氧化不超過大約+400mV。
電子轉(zhuǎn)移劑可以是有機(jī)的、有機(jī)金屬的或無機(jī)的。有機(jī)氧化還原種類的實(shí)例是醌和在其氧化狀態(tài)具有醌結(jié)構(gòu)的種類，諸如尼羅藍(lán)和靛酚。一些醌和部分氧化的氫醌與蛋白質(zhì)的官能團(tuán)，如半胱氨酸的硫醇基團(tuán)、賴氨酸和精氨酸的胺基團(tuán)和酪氨酸的酚基團(tuán)反應(yīng)，這使得這些氧化還原種類不適于本發(fā)明的一些探測器，這是因?yàn)樵诤治鑫锏囊后w中存在干擾蛋白。通常優(yōu)選取代的醌和具有醌型化合物結(jié)構(gòu)的分子，因?yàn)樗鼈冚^少與蛋白質(zhì)反應(yīng)。優(yōu)選的四取代的醌通常具有在1、2、3和4位上的碳原子。
總之，適用于本發(fā)明的電子轉(zhuǎn)移劑具有防止或基本上減少在樣本分析期間電子轉(zhuǎn)移劑的擴(kuò)散損失的結(jié)構(gòu)或電荷。優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑包括氧化還原種類，其結(jié)合到聚合物上，而聚合物反過來又會固定到工作電極上。在氧化還原種類和聚合物之間的結(jié)合可以是共價(jià)的、配位的或離子的。有用的電子轉(zhuǎn)移劑和產(chǎn)生它們的方法公開在美國專利號5264104、5356786、5262035和5320725中，其全文并入這里作為參考。盡管任何有機(jī)或有機(jī)金屬氧化還原種類可以結(jié)合到聚合物上并用作電子轉(zhuǎn)移劑，但優(yōu)選的氧化還原種類是過渡金屬化合物或絡(luò)合物。優(yōu)選的過渡金屬化合物或絡(luò)合物包括鋨、釕、鐵和鈷化合物或絡(luò)合物。最優(yōu)選的是鋨化合物或絡(luò)合物。應(yīng)該理解下面描述的許多氧化還原種類都可以使用，典型的沒有聚合成分，因?yàn)樵陔娮愚D(zhuǎn)移劑浸出的載體液或探測器的探測層中的電子轉(zhuǎn)移劑是可接受的。
一種類型的不可釋放的聚合的電子轉(zhuǎn)移劑包括共價(jià)結(jié)合在聚合的組合物中的氧化還原種類。這種類型的介質(zhì)的實(shí)例是聚(乙烯二茂鐵)。
另一種類型的不可釋放的電子轉(zhuǎn)移劑包含離子結(jié)合的氧化還原種類。這種類型的介質(zhì)典型地包括偶聯(lián)到帶相反電荷的氧化還原種類的帶電的聚合物。這種類型的介質(zhì)的實(shí)例包括偶聯(lián)到陽性帶電氧化還原種類，如鋨或釕聚吡啶基陽離子的陰性帶電聚合物，諸如Nafion_(杜邦)。另一個(gè)離子結(jié)合的介質(zhì)的實(shí)例是偶聯(lián)到陰性帶電氧化還原種類，如鐵氰化物或亞鐵氰化物的陽性帶電聚合物，如季胺化的聚(4-乙烯基吡啶)或聚(1-乙烯基咪唑)。優(yōu)選的離子結(jié)合的氧化還原種類是結(jié)合到帶相反電荷的氧化還原聚合物的高帶電的氧化還原種類。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，適當(dāng)?shù)牟豢舍尫诺碾娮愚D(zhuǎn)移劑包括配位結(jié)合到聚合物的氧化還原種類。例如，通過鋨或鈷2，2’-二吡啶的配位作用絡(luò)合到聚(1-乙烯基咪唑)或聚(4-乙烯基吡啶)可形成介質(zhì)。
優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑是帶有一個(gè)或多個(gè)配體的鋨過渡金屬絡(luò)合物，每個(gè)配體具有含氮雜環(huán)，如2，2’-二吡啶、1，10-鄰二氮雜菲或其衍生物。另外，優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑還具有一個(gè)或多個(gè)共價(jià)結(jié)合到聚合物內(nèi)的配體，每個(gè)配體具有至少一個(gè)含氮雜環(huán)，如吡啶、咪唑或其衍生物。這些優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移劑迅速地在彼此和工作電極58之間交換電子，從而使得絡(luò)合物可以迅速地氧化和還原。
一個(gè)特別有用的電子轉(zhuǎn)移劑的實(shí)例包括(a)具有吡啶或咪唑官能團(tuán)的聚合物或共聚物和(b)與兩個(gè)配體絡(luò)合的鋨陽離子，每個(gè)配體包含2，2’-二吡啶、1，10-鄰二氮雜菲或其衍生物，兩個(gè)配體不一定是相同的。優(yōu)選的用于與鋨陽離子絡(luò)合的2，2’-二吡啶的衍生物是4，4’-二甲基-2，2’-二吡啶和單、二和聚烷氧-2，2’-二吡啶，如4，4’-二甲氧基-2，2’-二吡啶。用于與鋨陽離子絡(luò)合的優(yōu)選的1，10-鄰二氮雜菲是4，7-二甲基-1，10-鄰二氮雜菲和單、二和聚烷氧-1，10-鄰二氮雜菲，如4，7-二甲氧基-1，10-鄰二氮雜菲。用于與鋨陽離子絡(luò)合的優(yōu)選的聚合物包括聚(乙烯基咪唑)(被稱為“PVI”)和聚(4-乙烯基吡啶)(被稱為“PVP”)。聚(乙烯基咪唑)的共聚物取代基包括丙烯腈、丙烯酰胺和取代的伙計(jì)胺化的N-乙烯基咪做。最優(yōu)選的是具有絡(luò)合到聚(乙烯基咪唑)的聚合物或共聚物的鋨的電子轉(zhuǎn)移劑。
優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移基具有對標(biāo)準(zhǔn)甘汞電極(SCE)范圍在-100mV到大約+150mV的氧化還原電位。優(yōu)選電子轉(zhuǎn)移劑的電位從-100mV到+150mV，更優(yōu)選該電位在-50mV到+50mV。最優(yōu)選的電子轉(zhuǎn)移基具有鋨氧化還原中心，和對SCE的從+50mV到-150mV的電位。
催化劑探測層64還可以包括能夠催化分析物的反應(yīng)的催化劑。在一些實(shí)施方案中，催化劑還可以用作電子轉(zhuǎn)移劑。適當(dāng)?shù)拇呋瘎┑囊粋€(gè)實(shí)例是催化分析物反應(yīng)的一個(gè)酶。例如，當(dāng)分析物是葡萄糖時(shí)，可使用的催化劑，例如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶(例如吡咯并喹啉葡萄糖脫氫酶(PQQ))或寡糖脫氫酶。當(dāng)分析物是乳糖時(shí)，可使用例如乳糖氧化酶或乳糖脫氫酶。當(dāng)分析物是氧或在響應(yīng)分析物的反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生或消耗氧的情況下可使用漆酶。
不論催化劑是探測器中固體探測層中的一部分還是探測層內(nèi)液體中的溶劑化物，優(yōu)選的催化劑是在置于探測器內(nèi)時(shí)不可浸出的。更優(yōu)選催化劑被固定在探測器內(nèi)(例如在電極上和/或在膜或薄膜內(nèi)或之間)，以避免不希望的催化劑從工作電極58浸出并進(jìn)入病人體內(nèi)。例如，這可以通過將催化劑連接到聚合物、將催化劑與另一個(gè)電子轉(zhuǎn)移劑(如上所述可以是聚合的)交聯(lián)，和/或提供一個(gè)或多個(gè)上面具有比催化劑小的孔的隔膜或薄膜來實(shí)現(xiàn)。
如上所述，可以使用第二種催化劑。這個(gè)第二種催化劑經(jīng)常被用來催化獲自催化的分析物的反應(yīng)的產(chǎn)品化合物的反應(yīng)。第二種催化劑典型地以電子轉(zhuǎn)移劑操作以電解產(chǎn)品化合物，在工作電極處產(chǎn)生信號。或者，可以在于擾物消除層提供第二種催化劑，以催化如下所述的去除干擾物的反應(yīng)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是一種電化學(xué)探測器，其中催化劑被混合或分散在形成工作電極58的導(dǎo)電道52的導(dǎo)電材料56中。例如，這可以通過將催化劑，例如酶混合在碳墨中和將混合物應(yīng)用到基片50的表面上的通道54內(nèi)來實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選將催化劑固定在通道53內(nèi)，從而使它不會從工作電極58上浸出。例如，這可以通過使用適合于粘合劑的固化技術(shù)將粘合劑固化在碳墨中來實(shí)現(xiàn)。固化技術(shù)包括，例如溶劑或分散劑的蒸發(fā)、暴露于紫外光或暴露于熱。混合物典型地在基本上不會降解催化劑的條件下施用。例如，催化劑可以是熱敏感性酶。最好應(yīng)該在沒有持續(xù)的加熱期間施用和固化酶和導(dǎo)電材料混合物?？梢允褂谜舭l(fā)或UV固化技術(shù)或通過在短至不足以明顯降解催化劑的時(shí)間內(nèi)暴露加熱來固化混合物。
另一個(gè)體內(nèi)分析物探測器的考慮因素是催化劑的熱穩(wěn)定性。很多酶在生理溫度下僅具有有限的穩(wěn)定性。因此，需要使用大量的催化劑和/或使用在必須的溫度下熱穩(wěn)定的催化劑(例如37℃或高于正常體溫)。熱穩(wěn)定催化劑可以限定為當(dāng)在37℃下保持至少1小時(shí)，優(yōu)選至少一天，更優(yōu)選至少三天時(shí)其活性下降小于5％的催化劑。熱穩(wěn)定性催化劑的一個(gè)實(shí)例是大豆過氧化物酶。當(dāng)結(jié)合相同的或不同的具有葡萄糖或乳糖氧化酶或脫氫酶的探測層時(shí)，這個(gè)特定的熱穩(wěn)定性催化劑可用于葡萄糖或乳糖探測器。關(guān)于熱穩(wěn)定性催化劑和它們在電化學(xué)發(fā)明中的用途的進(jìn)一步描述可參見美國專利5665222、美國專利申請?zhí)?8/540789和1998年2月11日提交的名稱為“大豆過氧化物電化學(xué)探測器”的PCT專利申請?zhí)朥S98/02403，Attorney Docket號M&G 12008.8WOI2。
分析物的電解為了水解分析物，可將一個(gè)電壓(對參考電壓)施加到工作和對電極58、60。施加的電壓的最小量值常依賴于特定的電子轉(zhuǎn)移劑、分析物(如果分析物直接在電極處被電解)或第二種化合物(如果其水平依賴于分析物水平的第二種化合物如氧或過氧化氫，直接在電極處電解)。與直接在電極處電解的電子轉(zhuǎn)移劑、分析物或第二種化合物的氧化還原電位相比，施加的電位通常與之相等或是更具氧化性或還原性，這依賴于所需的電化學(xué)反應(yīng)。通常在工作電極處的電位要足夠大，以驅(qū)動(dòng)電化學(xué)反應(yīng)完成或接近完成。
可任選限定電位的量值，以避免干擾物如尿酸鹽、抗壞血酸鹽和醋氨酚的明顯的(通過響應(yīng)分析物產(chǎn)生的電流來確定)電化學(xué)反應(yīng)。如果這些干擾物以其他方法，例如通過配置如下所述的干擾物限制屏障已經(jīng)除去，或包含一個(gè)可以獲得背景信號的工作電極58b(參見圖3A)可以避免這樣的電位限制。
當(dāng)電位施加到工作電極58和對電極60之間后，將會有電流流動(dòng)。電流是分析物或第二種化合物電解的結(jié)果，它的水平受分析物的影響。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移劑和任選的催化劑發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)。在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎?例如酶)存在下，通過電子轉(zhuǎn)移劑種類A氧化(或還原)許多分析物B以產(chǎn)生C。然后該電子轉(zhuǎn)移劑A在電極處被氧化(或還原)。電子被電極收集(或除去)，并測定所得的電流。這個(gè)方法可以用反應(yīng)等式(1)和(2)來說明(可以寫出在催化劑存在下分析物B被氧化還原介質(zhì)A還原的類似等式)
如一個(gè)實(shí)施例中，電化學(xué)反應(yīng)可基于在有葡萄糖氧化酶存在下葡萄碳的分子與兩個(gè)不可浸出性鐵氰化物陰離子的反應(yīng)以產(chǎn)生兩個(gè)不可浸出性亞鐵氰化物陰離子、兩個(gè)氫離子和葡糖酸內(nèi)酯。通過電氧化不可浸出性亞鐵氰化物陰離子成為不可浸出性鐵氰化物陰離子并測定電流，可分析存在的葡萄糖的量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，其水平受分析物影響的第二種化合物在工作電極處被電解。在一些情況下為分析物D和第二種化合物，在這種情況下為反應(yīng)體化合物E如氧，在有催化劑存在的條件下反應(yīng)，反應(yīng)等式(3)如下所示
然后，反應(yīng)體化合物E在工作電極處直接被氧化(或還原)，如反應(yīng)等式(4)所示
或者，使用電子轉(zhuǎn)移劑H(任選有催化劑的存在)間接氧化(或還原)反應(yīng)體化合物E，它基本上在電極處還原或氧化，如反應(yīng)等式(5)和(6)所示nH(ox)+E→nH(red)+I (5)
在這兩種情況下，由工作電極的信號指示的反應(yīng)體化合物的濃度的變化與分析物的變化相反(即，隨著分析物水平的增加，反應(yīng)體化合物和電極處的信號的水平下降)。
在其他實(shí)施方案中，反應(yīng)體第二種化合物是一個(gè)產(chǎn)品化合物F，如等式(3)所示。通過分析物D的催化的反應(yīng)形成產(chǎn)品化合物F，然后在電極處直接電解或使用電子轉(zhuǎn)移劑和任選的催化劑間接電解。在這些實(shí)施方式中，獲自工作電極處的產(chǎn)品化合物F的直接或間接電解的信號直接對應(yīng)于分析物的水平(除非還有其他產(chǎn)品化合物的源)。隨著分析物的水平增加，在工作電極處的產(chǎn)品化合物和信號的水平也增加。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解有很多不同反應(yīng)可獲得相同結(jié)果，即分析物或其水平依賴于分析物水平的化合物的電解。反應(yīng)等式(1)到(6)顯示了這些反應(yīng)的非限制性實(shí)施例。
溫度探針探測器內(nèi)可包括各種任選的項(xiàng)目。一個(gè)任選的項(xiàng)目是溫度探針66(圖8和11)。溫度探針66可利用各種已知的設(shè)計(jì)和材料形成。一個(gè)示例性溫度探針66是利用兩個(gè)探條68、70形成的，其中所述探條68和70經(jīng)由溫度依賴性特性材料形成的溫度依賴性元件72而彼此連接，適宜的溫度依賴性特性的實(shí)例是溫度依賴性元件72的阻抗。
兩個(gè)探條68和70典型的是利用金屬、合金、半金屬如石墨、降解的或高摻雜的半導(dǎo)體，或小帶隙半導(dǎo)體制成的。適合的材料的實(shí)例包括金、銀、氧化釕、一氮化鈦、二氧化鈦、摻銦一氧化錫、摻錫一氧化銦或石墨。溫度依賴性元件72典型地是利用與探條相同的導(dǎo)電材料，或具有溫度依賴特性、如阻抗，其在電壓源連接到溫度探針66的兩個(gè)探條68、70時(shí)可產(chǎn)生溫度依賴性信號的諸如碳墨、碳纖維或鉑的其他材料的精細(xì)的道(例如具有比探條68和70小的截面的導(dǎo)電道)形成。溫度依賴性元件72的溫度依賴性特性可隨著溫度增加或降低。優(yōu)選溫度依賴性元件72的特征性的溫度依賴性在期望的生理溫度范圍內(nèi)(大約25到45℃)隨著溫度呈大致線性的變化，盡管這不是必須的。
具有幅值或作為溫度的函數(shù)的其他特性的信號(例如電流)典型地可通過在溫度探針66的兩個(gè)探條68和70之間提供電位來獲得。隨著溫度變化，溫度依賴性元件72的溫度依賴特性相應(yīng)于信號幅值的變化而增加或降低。來自溫度探針66的信號(例如通過探針的電流的量)可以與獲自工作電極58的信號合并，這是通過使溫度探針信號成比例，然后從工作電極58處得到的信號中加或減去成比例的溫度探針信號實(shí)現(xiàn)的。以這種方式，溫度探針66可以對工作電極58的輸出進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)以彌補(bǔ)工作電極58的溫度依賴性。
溫度探針的一個(gè)實(shí)施方式包括探條68、70，形成為兩個(gè)間隔的通道，其中具有形成為連接兩個(gè)間隔的通道的橫向通道的溫度依賴性元件72，如圖8所示。兩個(gè)間隔的通道包含導(dǎo)電材料，諸如金屬、合金、半金屬、降解的半導(dǎo)體或金屬化合物。橫向通道可包含與探條68和70相同的材料(條件是橫向通道具有小于兩個(gè)間隔的通道的截面)。在其他實(shí)施方式中，橫向通道中的材料不同于探條68和70的材料。
形成這種特殊溫度探針的方法的一個(gè)實(shí)例包括形成兩個(gè)間隔的通道，然后用金屬或合金的導(dǎo)電材料填充它們。下一步，形成橫向通道然后用所需的材料填充它。用兩個(gè)間隔通道中每一個(gè)的導(dǎo)電材料覆蓋橫向通道中的材料，以形成電連接。
為了適當(dāng)?shù)夭僮鳒囟忍结?6，溫度探針66的溫度依賴性元件72不能被形成在兩個(gè)探條68和70之間的導(dǎo)電材料縮短。此外，為了避免由身體內(nèi)或樣本液內(nèi)的離子種類在兩個(gè)探條68和70之間形成導(dǎo)電，可以在溫度依賴性元件72，優(yōu)選在植入病人體內(nèi)的探條68和70的一部分上配置一個(gè)蓋。這個(gè)蓋可以是例如放置在溫度依賴性元件72和探條68和70上的非導(dǎo)電薄膜，用于防止離子導(dǎo)電。適當(dāng)?shù)姆菍?dǎo)電薄膜包括，例如KapronTM聚酰亞胺薄膜(杜邦，Wilmington，DE)。
另一個(gè)用于消除或減少體內(nèi)或樣本液中離子種類導(dǎo)電的方法是使用連接到探條68和70上的蓄電池電壓(ac voltage)源。以這種方式，在每半個(gè)蓄電池電壓的周期期間，正和負(fù)離子種類被交替吸引和排斥。這導(dǎo)致在體內(nèi)或樣本液中沒有離子凈吸引到溫度探針66上。然后通過溫度依賴性元件72的蓄電池電流的最大幅值可用來校正來自工作電極58的測量結(jié)果。
溫度探針可以放置在與電極相同的基片上?；蛘?，溫度探針可以放置在另外的基片上。另外，溫度探針可自己使用或與其他裝置聯(lián)合。
溫度探針的另一個(gè)實(shí)施方式利用溶液(例如血液或間質(zhì)液)的導(dǎo)電性的溫度依賴性。假定電解質(zhì)的濃度相對恒定，含電解質(zhì)溶液的導(dǎo)電性典型地依賴于溶液的溫度。血液、間質(zhì)液和其他體液是具有相對恒定的電解質(zhì)水平的溶液。因此，探測器42可包括兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電道導(dǎo)電道(未顯示)，由已知距離間隔。這些導(dǎo)電道的一部分暴露于溶液中并使用已知技術(shù)(例如應(yīng)用恒定或已知電流或電位和分別測定所得電位或電流以確定導(dǎo)電性)來測定導(dǎo)電道暴露部分之間的導(dǎo)電性。
導(dǎo)電性的變化與溫度的變化相關(guān)?？墒褂镁€性的、二次方程式、指數(shù)的或其他關(guān)系將該關(guān)系做成模型。用于該關(guān)系中的參數(shù)典型地在大多數(shù)人群中不發(fā)生明顯改變。溫度探針的標(biāo)度可通過多個(gè)方法來確定，包括例如使用確定溫度的獨(dú)立方法(例如溫度計(jì)、光或電溫度檢測器或如上所述的溫度探針66)確定每個(gè)探測器42的標(biāo)度，或校準(zhǔn)一個(gè)探測器42和使用基于幾何均一性的批量的用于所有其它探測器的標(biāo)度。
生物相容性層如圖9所示，在皮下植入病人體內(nèi)的探測器42的至少一部分上任選形成薄膜層75。這個(gè)任選的薄膜層。這個(gè)任選的薄膜層74可有一個(gè)或多個(gè)功能。薄膜層74防止大量生物分子穿透進(jìn)入電極。這可以通過使用具有比要排除的生物分子小的孔徑的薄膜層74來實(shí)現(xiàn)。這些生物分子會污染電極和/或探測層，從而降低探測器42的效力并改變用于給定分析物濃度的預(yù)定的信號幅值。工作電極58的污染會降低探測器42的使用壽命。生物相容性層74可防止蛋白質(zhì)粘合到探測器42上、血塊形成和其他不希望的在探測器42和身體之間的相互作用。
例如，可以用生物相容性涂層涂敷探測器外部的全部或一部分。優(yōu)選的生物相容性涂層是當(dāng)與包含分析物的液體均衡后包含至少20wt％液體的水凝膠。美國專利號5593852中描述了適宜的水凝膠的實(shí)例，它還包括交聯(lián)的聚環(huán)氧化物，如聚環(huán)氧乙烷四丙烯酸酯，其全文并入這里作為參考。
干擾物消除層探測器42中可以包括一干擾物消除層(未顯示)。干擾物消除層可以并入到生物相容性層75中或在質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層74(下面將要描述)中，或者可以作為一單獨(dú)的層。干擾物是在電極處直接或經(jīng)電子轉(zhuǎn)移劑電還原或電氧化以產(chǎn)生錯(cuò)誤信號的分子或其他種類。在一個(gè)實(shí)施方式中，薄膜或膜防止一種或多種干擾物穿透進(jìn)入工作電極58周圍的區(qū)域。優(yōu)選這種類型的干擾物消除層對于一種或多種干擾物的透過率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于對分析物的透過率。
干擾物消除層可包括離子成分，如Nafion_，摻入到聚合的基質(zhì)中以減少干擾物消除層對帶有與離子成分相同的電荷的離子干擾物的透過率。例如，可以將帶負(fù)電荷的化合物或形成負(fù)離子的化合物摻入到干擾物消除層中以減少身體或樣本液中負(fù)電種類的滲透。
干擾物消除層的另一個(gè)實(shí)例包括用于催化去除干擾物的反應(yīng)的催化劑。這種催化劑的一個(gè)實(shí)例是過氧化物酶。過氧化氫與諸如醋氨酚、尿酸鹽和抗壞血酸鹽一類的干擾物反應(yīng)?？梢詫⑦^氧化氫加入到含分析物的液體中，或者可以通過例如在葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶存在的條件下，由葡萄糖或乳糖的反應(yīng)分別在原位產(chǎn)生。干擾物消除層的實(shí)例包括交聯(lián)的過氧化物酶(a)使用戊二醛(gluteraldehyde)作為交聯(lián)劑或(b)在過氧化物酶甘油酶中的寡糖基團(tuán)與NaIO4的氧化，之后通過使形成的醛與聚丙烯酰胺基質(zhì)中的酰肼基團(tuán)偶聯(lián)來形成腙，這公開于美國專利號5262305和5356786中，其全文并入這里做參考。
質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層在探測器中可包括質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層74，用作擴(kuò)散限制屏障，以減少分析物，例如葡萄糖或乳糖轉(zhuǎn)移到工作電極58附近區(qū)域的質(zhì)量轉(zhuǎn)移率。通過限制分析物的擴(kuò)散，可減少工作電極58附近的分析物的濃度的穩(wěn)態(tài)濃度(這與身體或樣本液中分析物的濃度成正比)。這擴(kuò)展了仍然可以準(zhǔn)確地測定的分析物濃度的上限范圍，和也擴(kuò)展了其中電流隨分析物水平大致線性地增加的范圍。
優(yōu)選分析物通過薄膜層74的滲透率隨溫度變化的很小或完全沒有變化，從而減少或消除電流隨溫度的改變。為了這個(gè)原因，優(yōu)選從25℃到45℃的生理相關(guān)溫度范圍內(nèi)，更重要的是在30℃到40℃的范圍內(nèi)，薄膜上的孔徑或它的水合作用或膨脹都不發(fā)生過度變化。優(yōu)選質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層是由在24小時(shí)內(nèi)吸收少于5％的液體的薄膜制成。這可以減少或避免對溫度探針的需要。對于可植入探測器來說，優(yōu)選質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層是使用在37℃、超過24小時(shí)吸收少于5wt％的液體的薄膜制成。
用于薄膜層74的特別有用的材料是在探測器試驗(yàn)中在含分析物的液體中不腫脹的膜。適宜的膜包括3到20000nm直徑的孔。優(yōu)選具有5到500nm直徑、界限明確、孔徑均一和高縱橫比的孔的膜。在一個(gè)實(shí)施方式中，孔的縱橫比優(yōu)選為2或更大并更優(yōu)選為5或更大。
利用放射性核素發(fā)射的加速電子、離子或質(zhì)粒，通過徑跡蝕刻聚合的膜可制造界限分明并均一的孔。最優(yōu)選的是各向異性的、聚合的、徑跡蝕刻的膜，加熱條件下，它在垂直于孔的方向的擴(kuò)展小于在孔的方向的擴(kuò)展。適宜的聚合物膜包括聚碳酸酯膜，獲自Poretics(Livermore，CA，分類號19401，0.01微米孔徑聚碳酸酯膜)和CorningCostar Corp.(Cambridge，MA，NucleoporeTM品牌，0.015微米孔徑的膜)。也可以使用其它的聚烯烴和聚酯膜。優(yōu)選當(dāng)質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制膜在皮下組織液中滯留期間，該膜的滲透性在30℃到40℃的范圍內(nèi)時(shí)，每℃的變化不超過4％，優(yōu)選不超過3％，更優(yōu)選不超過2％。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層74也可以限制氧流入探測層42。這可以在氧的部分壓力變化引起探測器呈非線性反應(yīng)的情況下使用探測器42時(shí)改善探測器42的穩(wěn)定性。在這些實(shí)施方案中，與膜限制分析物的轉(zhuǎn)移相比，質(zhì)量轉(zhuǎn)移限制層74限制氧的轉(zhuǎn)移至少40％，優(yōu)選至少60％，更優(yōu)選至少80％。對于給定類型的聚合物來說，優(yōu)選具有較大密度(例如接近于晶體狀聚合物的密度)的膜。聚酯，諸如聚乙烯對苯二酸酯典型地對氧具有較小的滲透性，因此比聚碳酸酯膜優(yōu)選。
抗凝結(jié)劑可植入的探測器可任選在植入病人體內(nèi)的基片的部分放置有抗凝結(jié)劑。抗凝結(jié)劑可以減少或消除探測器周圍的血液或其他體液的凝結(jié)，特別是在探測器插入后。血凝塊會污染探測器或不可逆地減少分析物擴(kuò)散到探測器中的量。有用的抗凝結(jié)劑的實(shí)例包括肝素和組織血纖維蛋白溶酶原激活物(TPA)，以及其他已知的抗凝結(jié)劑。
抗凝結(jié)劑可以應(yīng)用到至少探測器的準(zhǔn)備植入的那一部分上?？梢酝ㄟ^例如浸泡、噴霧、刷涂或浸漬的方法應(yīng)用抗凝結(jié)劑。使抗凝結(jié)劑在探測器42上干燥?？梢允箍鼓Y(jié)劑固定在探測器的表面或可以使它擴(kuò)散到探測器的表面。典型地沉積到探測器的抗凝結(jié)劑的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于用在治療涉及血凝結(jié)等醫(yī)學(xué)癥狀的情況下所使用的量，因此只具有有限的局部化的作用。
探測器壽命探測器42可以被設(shè)計(jì)成在體內(nèi)分析物監(jiān)測器，特別是可植入的分析物監(jiān)測器中可更換的元件。典型地，探測器42可以運(yùn)行許多天。優(yōu)選運(yùn)行時(shí)間至少為一天，更優(yōu)選至少為三天，最優(yōu)選至少為一周。然后可以去除探測器42并用新的探測器替換。電極的污染或電子轉(zhuǎn)移劑或催化劑浸出會縮短探測器42的壽命。通過分別使用如上所述的生物相容性層75或不可浸出的電子轉(zhuǎn)移劑和催化劑，可以克服探測器42的使用壽命問題。
另一個(gè)對探測器42的壽命的主要限制是催化劑的溫度穩(wěn)定性。很多催化劑是酶，它們對環(huán)境溫度非常敏感，并且在病人的體溫(例如對于人體來說大約是37℃)下會降解。因此，如果可以的話應(yīng)該使用穩(wěn)健的酶。當(dāng)足量的酶已經(jīng)被滅活而出現(xiàn)不可接受次數(shù)的測量誤差時(shí)應(yīng)該更換探測器42。
插入裝置如圖12所示，可以使用一插入裝置120，以將探測器42插入到病人皮下。該插入裝置120典型地使用剛性材料，如金屬或剛性塑料形成。優(yōu)選的材料包括不銹鋼和ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)塑料。在一些實(shí)施方案中，插入裝置120在其尖端121處被弄尖和/或弄銳以利于刺入病人的皮膚。銳、薄的插入裝置會減少在插入探測器42的時(shí)候給病人帶來的疼痛的感覺。在另一些實(shí)施方案中，插入裝置120的尖端121具有其他形狀，包括鈍或平的形狀。這些實(shí)施方式在探測器42不插入皮膚而是作為探測器42推入皮膚時(shí)的探測器42的支持結(jié)構(gòu)時(shí)特別有用。
插入裝置120可具有各種截面形狀，如圖13A，13B和13C所示。圖13A所示的插入裝置120是平的，可綁附或連接到探測器42上的平面的、弄尖的剛性材料帶，以利于將探測器42插入病人皮膚，或者在插入期間為探測器42提供支持結(jié)構(gòu)。圖13B和13C的插入裝置是U或V形的植入物，它支持探測器42以限制在插入期間探測器42彎曲或弓起的量。示于圖13B和13C的插入裝置120的截面寬度124典型地為1毫米或更小，優(yōu)選為700微米或更小，更優(yōu)選500微米或更小，最優(yōu)選300微米或更小。示于圖13B和13C的插入裝置120的截面高度典型地是大約1毫米或更小，優(yōu)選大約700微米或更小，更優(yōu)選大約500微米或更小。
探測器42本身可包括利于插入的任選特征。例如，探測器42可以被弄尖以利于插入，如圖12所示。另外，探測器42可包括幫助探測器42留在病人的皮下組織的倒刺125。倒刺125還可以在操作探測器42時(shí)幫助探測器42固定在病人的皮下組織內(nèi)。然而，典型的倒刺125是足夠小以在更換探測器42時(shí)從病人體內(nèi)取出時(shí)對病人的皮下組織的損害較小。探測器42還可以包括用于與插入裝置中的相應(yīng)結(jié)構(gòu)(未顯示)配合的槽口，以在插入時(shí)對探測器42施加壓力，而在取出插入裝置120時(shí)可以松解。插入裝置中的這種結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)例是在插入裝置120的兩個(gè)相對側(cè)之間有一個(gè)棒(未顯示)，并且具有插入裝置120的適宜高度。
操作時(shí)，探測器42放置在插入裝置120的內(nèi)部或接近插入裝置120，然后向插入裝置120和/或探測器42施加一個(gè)力以使探測器42插入病人皮膚。在一個(gè)實(shí)施方案中，將力施加到探測器42以將探測器42推入皮膚，而插入裝置120保持固定并給探測器42提供結(jié)構(gòu)支持。或者，將力施加到插入裝置120和任選地施加到探測器42以將探測器42和插入裝置120的各自一部分都穿透病人皮膚并進(jìn)入皮下組織。插入裝置120任選地被從皮膚和皮下組織中拉出，而將探測器42借助探測器42和病人組織之間的摩擦力保留在皮下組織內(nèi)。如果探測器42還任選包括一個(gè)倒刺125，則由于倒刺能夠卡在組織中，所以這種結(jié)構(gòu)可以促使將探測器42保留在間質(zhì)組織中。
施加到插入裝置120和/或探測器42的力可以通過手動(dòng)或機(jī)械施加。優(yōu)選探測器42可重復(fù)性地插入病人皮膚。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用插入槍將探測器插入。圖26顯示了用于插入探測器42插入的插入槍200的實(shí)例。插入槍200包括外罩202和載體204。插入裝置120典型地安裝在載體204上并且探測器42預(yù)先裝載在插入裝置120內(nèi)。例如，通過使用在插入槍200內(nèi)的豎起的或卷起的彈簧、壓縮空氣的爆發(fā)、由第二磁鐵推動(dòng)的電磁石等，載體204驅(qū)動(dòng)探測器42并且任選地驅(qū)動(dòng)插入裝置120進(jìn)入病人的皮膚。在這種情況下，例如，當(dāng)使用彈簧時(shí)，載體204和插入裝置可以移動(dòng)、豎起或準(zhǔn)備導(dǎo)向病人的皮膚。
在插入探測器42后，插入槍200可包括將插入裝置120拔出病人皮膚的機(jī)構(gòu)。這種機(jī)構(gòu)可使用彈簧、電磁石等以取出插入裝置120。
插入槍可反復(fù)利用。插入裝置120通常是一次性的以避免可能的污染。或者，插入裝置120可以經(jīng)滅菌后重復(fù)使用。另外，可以用抗凝結(jié)劑涂敷插入裝置120和/或探測器42以避免探測器42污染。
在一個(gè)實(shí)施方式中，探測器42被注射到病人的間質(zhì)組織中2到12毫米用于皮下植入。優(yōu)選探測器被注射到間質(zhì)組織中3到9毫米，更優(yōu)選5到7毫米。本發(fā)明的其他實(shí)施方式可包括植入到病人的其他部分，例如動(dòng)脈、靜脈或器官的探測器。植入的深度根據(jù)要植入的靶位而變。
盡管探測器42可以插入到身體的任何地方，但經(jīng)常需要定位插入位點(diǎn)，使得皮膚上探測器控制單元44可以取消。另外，經(jīng)常需要插入位點(diǎn)是身體里神經(jīng)末梢密度較低的地方，以減少病人的疼痛。用于插入探測器42和定位皮膚上探測器控制單元44的優(yōu)選位點(diǎn)的實(shí)例包括腹部、股部、腿部、上臂和肩膀。
測量從皮膚平面的插入角度(即，垂直于皮膚插入探測器應(yīng)該為90°的插入角度)。插入角度通常在10到90°、典型地在15到60°、更經(jīng)常在30到45°的范圍內(nèi)。
皮膚上探測器控制單元皮膚上探測器控制單元44被配置成可放置在病人的皮膚上?？扇芜x將皮膚上探測器控制單元44制成使病人舒適的形狀，它可允許隱藏在例如病人的衣服下面。股部、腿部、肩膀或腹部是用于放置皮膚上控制單元44以保持隱藏的病人身體上比較方便的部位。然而，皮膚上探測器控制單元44也可以放置在病人身體的其他部位。皮膚上探測器控制單元44的一個(gè)實(shí)施方式具有薄、卵圓形形狀，以便于隱藏，如圖14-16所示。然而，也可以使用其它形狀和尺寸。
如下所述，皮膚上探測器控制單元44的高度、寬度、長度、重量和體積可以改變，并至少一部分依賴于包括在皮膚上探測器控制單元11內(nèi)的元件和相關(guān)功能。例如，在一些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44具有1.3厘米或更小、優(yōu)選0.7厘米或更小的高度。在一些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44具有的重量為90克或更小、優(yōu)選45克或更小、更優(yōu)選25克或更小。在一些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44具有的體積為大約15立方厘米或更小、優(yōu)選大約10平方厘米或更小、更優(yōu)選大約5平方厘米或更小、最優(yōu)選大約2.5平方厘米或更小。
皮膚上探測器控制單元44包括外罩45，如圖14-16所示。外罩45典型地形成為一個(gè)單一整合的單元，放置在病人的皮膚上。外罩45典型地包括皮膚上探測器控制單元44的大部分或全部的電子元件，如下所述。皮膚上探測器控制單元通常不包括連接到其他電子元件或其他裝置的附加的電纜或電線。如果外罩包括兩或多個(gè)部件，則這些部件典型地彼此相配以形成單一的整體單元。
可以使用多種材料，包括例如塑料和聚合材料，特別是剛性熱塑和工程熱塑材料制造如圖14-16所示的皮膚上探測器控制單元的外罩45。適當(dāng)?shù)牟牧习ɡ缇勐纫蚁?、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、ABS聚合物和它們的共聚物?？刹捎酶鞣N技術(shù)，包括例如噴射模塑法、壓縮模塑法、澆鑄和其他成型方法形成皮膚上探測器控制單元44。在皮膚上探測器控制單元44的外罩45上可形成空心或凹陷區(qū)域。如下面要描述的皮膚上探測器控制單元44的電子元件和/或其他物件，如電池或用于發(fā)出警報(bào)的揚(yáng)聲器可以放置在空心或凹陷區(qū)域。
在一些實(shí)施方式中，在外罩45的內(nèi)部，例如空心或凹陷區(qū)域可提供導(dǎo)電觸點(diǎn)80。
在一些實(shí)施方式中，電子元件和/或其他物件在模制塑料或聚合材料或其他成型過程中并入皮膚上探測器控制單元44的外罩45中。在另一些實(shí)施方式中，電子元件和/或其他物件在模制材料冷卻過程中或在模制材料已經(jīng)重新加熱以使它柔韌的過程中并入外罩45中。或者，可使用扣件，如螺栓、螺母和螺釘、釘子、長釘、鉚釘?shù)然蛘澈蟿?，如接觸粘合劑、壓敏粘合劑、膠水、環(huán)氧化物(epoxies)或粘合劑樹脂等將電子元件和/或其他物件固定在外罩45中。在一些情況下，電子元件和/或其他物件完全沒有固定在外罩45上。
在一些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44的外罩45是一個(gè)單件。導(dǎo)電觸點(diǎn)80可以形成在外罩45的外部，或者在外罩45的內(nèi)部，前提是外罩45中有端口78，通過該端口，探測器42可以導(dǎo)向接近導(dǎo)電觸點(diǎn)80。
在其他實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44的外罩45被形成為至少兩個(gè)分離的部分，例如基座74和蓋76，它么彼此相配形成外罩45，如圖14-16所示。外罩45的兩個(gè)或多個(gè)部分可以完全彼此分開?；蛘撸庹?5的兩個(gè)或多個(gè)部分中的至少一些可以例如通過鉸鏈彼此連接，以利于這些部分聯(lián)合從而形成皮膚上探測器控制單元44的外罩45。
這些皮膚上探測器控制單元44的外罩45的兩個(gè)或多個(gè)分離的部分可以具有互補(bǔ)、互鎖的結(jié)構(gòu)，如互鎖脊或在一個(gè)元件上是脊而在另一個(gè)元件上是互補(bǔ)的槽，使得兩個(gè)或多個(gè)分離的元件可以很容易和/或牢固地結(jié)合在一起。這可能會在一些情況下，特別是當(dāng)例如更換電池或探測器42時(shí)，需要將元件拆分又裝配在一起的情況下特別有用。然而，也可以使用其它扣件以將兩個(gè)或多個(gè)元件連接在一起，包括例如螺栓、螺母和螺釘、釘子、長釘、長釘、鉚釘?shù)取Ａ硗?，可以使用的永久性或臨時(shí)性粘合劑可包括例如接觸粘合劑、壓敏粘合劑、膠水、環(huán)氧化物或粘合劑樹脂等。
外罩45典型地至少是防水的以避免液體流入而與外罩中的元件包括例如導(dǎo)電觸點(diǎn)80接觸。優(yōu)選外罩是耐水的。在一些實(shí)施方式中，外罩45的兩個(gè)或多個(gè)元件，例如基座74和蓋76緊密地配合在一起以形成密封的、防水的或耐水密封，從而液體不能流入到皮膚上探測器控制單元33的內(nèi)部。這對于避免皮膚上探測器控制單元44內(nèi)的物件，如導(dǎo)電觸點(diǎn)、電池或電子元件的腐蝕流和/或降解，特別是在病人進(jìn)行諸如淋浴、洗澡或游泳這樣的活動(dòng)時(shí)非常有用。
這里所用的耐水指的是在密封條件下當(dāng)浸入到水中1米深度時(shí)沒有水通過耐水密封或外罩。這里所用的防水意思是在密封條件下，當(dāng)浸入到水中10米，優(yōu)選15米時(shí)沒有水穿透防水密封或外罩。經(jīng)常需要皮膚上探測器控制單元的電路、電源(例如電池)和導(dǎo)電觸點(diǎn)以及探測器的導(dǎo)電觸墊被包含在耐水，優(yōu)選防水的環(huán)境中。
除了外罩45的部分，如基座74和蓋76以外，還可以有皮膚上探測器控制單元44的其他單獨(dú)形成的件，它們可以在制造過程中或之后組裝。這種單獨(dú)形成件的一個(gè)實(shí)例是用于安裝在基座74或蓋76上的凹陷中的電子元件的蓋。另一個(gè)實(shí)例是用于配置在基座74或蓋76中的電池的蓋。這些皮膚上探測器控制單元44的單獨(dú)形成件可永久性地固定在基座74、蓋76或皮膚上探測器控制單元44的其他元件上，例如用于電子元件的蓋、或可移動(dòng)地固定，如用于電池上的可移動(dòng)的蓋。用于固定這些單獨(dú)形成件的方法包括使用扣件，如螺栓、螺母和螺釘、釘子、長釘、鉚釘?shù)?，摩擦性扣件，如舌和槽結(jié)構(gòu)，或粘合劑，如接觸粘合劑、壓敏粘合劑、膠水、環(huán)氧化物或粘合劑樹脂等。
皮膚上探測器控制單元44的一個(gè)實(shí)施方式是由用于操作該單元的電池完成的一次性單元。單元上沒有哪一部分是需要病人打開或取出的，因此減小了單元的尺寸并簡化了它的結(jié)構(gòu)。在使用前皮膚上探測器控制單元44任選保持在休眠狀態(tài)，以保存電池的能源。皮膚上探測器控制單元檢測其正在被使用并激活自身。使用的檢測可通過許多機(jī)構(gòu)。這些包括例如通過電子觸點(diǎn)的電阻的變化的檢測、當(dāng)皮膚上探測器控制單元44與安裝單元(mounting unit)77匹配時(shí)開關(guān)的啟動(dòng)(見圖27A和28A)。當(dāng)在閾值限度內(nèi)不再運(yùn)行時(shí)，例如，如果電池或其它電源不再產(chǎn)生足夠的能量時(shí)，通常需要更換皮膚上探測器控制單元44。通常這種皮膚上探測器控制單元44在外罩45的外部具有導(dǎo)電觸點(diǎn)80。一旦探測器42被植入病人體內(nèi)，探測器控制單元44被放置在探測器42之上，使導(dǎo)電觸點(diǎn)80與探測器42上的接觸墊49相接觸。
如圖1 7所示，皮膚上探測器控制單元44典型地綁附在病人的皮膚75上。可通過各種技術(shù)固定，包括例如利用粘合劑將皮膚上探測器控制單元44直接粘合到病人的皮膚75上，粘合劑提供在皮膚上探測器控制單元44的外罩45的至少一部分上，而皮膚上探測器控制單元44通過皮膚上探測器控制單元44上的縫合口(未顯示)而縫合到皮膚75上，或者通過捆扎將皮膚上探測器控制單元44固定在皮膚上。
另一個(gè)將皮膚上探測器控制單元44的外殼45連接到皮膚75上的方法包括使用座架單元77。該座架單元77通常是皮膚上探測器控制單元44的一部分。適合的座架單元77的一個(gè)實(shí)例是雙側(cè)粘合帶，其一側(cè)粘合到病人的皮膚表面，另一側(cè)粘合到皮膚上探測器控制單元44上。在這個(gè)實(shí)施方式中，座架單元77可具有任選的開口79，該開口要足夠大以允許探測器42穿過該開口79。或者，探測器可插入通過薄的粘合劑并進(jìn)入皮膚。前述每一種用于將皮膚上探測器控制單元44保持在相對于皮膚75固定的定向關(guān)系中的技術(shù)都可以用于本發(fā)明的實(shí)施方式中，其中發(fā)送器98被放置在基片50上。例如，基片50本身可粘著到皮膚75上，可縫合到皮膚上或者可利用前述技術(shù)和材料捆扎在皮膚75上。
各種粘合劑，包括例如壓敏粘合劑(PSA)或接觸粘合劑可用于將皮膚上探測器控制單元44直接或使用座架單元77粘合到病人的皮膚75上。優(yōu)選那種在至少將特定探測器42植入到病人體內(nèi)期間對所有或大多數(shù)病人沒有刺激的粘合劑。或者，可以在座架單元中包括第二粘合劑或其他皮膚保護(hù)化合物，從而對于其皮膚被座架單元77上的粘合劑激惹的病人來說，可以用第二粘合劑或其他皮膚保護(hù)化合物覆蓋其皮膚，然后將座架單元77放置在第二粘合劑或其他皮膚保護(hù)化合物上。由于座架單元77上的粘合劑不再與皮膚接觸，而是與第二粘合劑或其他皮膚保護(hù)化合物接觸，所以應(yīng)該基本上能避免病人皮膚的激惹。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式允許將發(fā)送器98放置在探測器基片50上。在該實(shí)施方式中，發(fā)送器98電連接到位于基片50上的至少一個(gè)導(dǎo)電道上，從而給發(fā)送器98提供一個(gè)代表體液中的分析物水平的信號。這種設(shè)置提供了減輕分析物監(jiān)測裝置的用戶將發(fā)送器98電連接到探測器42的困難的優(yōu)勢。這是一個(gè)優(yōu)勢，因?yàn)樯婕扒笆鲭娺B接的機(jī)構(gòu)對于用戶來說可能完成起來較困難。另外，如果用戶將探測器42連接到發(fā)送器，則應(yīng)該設(shè)計(jì)電連接機(jī)構(gòu)免遭潮濕和污染，這使得外罩45對于裝置的操作來說變得更加重要。
圖32描繪了放置在基片260上的發(fā)送器263的一個(gè)可能的實(shí)施方案。如從圖32可看到的，基片260上有一個(gè)導(dǎo)電道268，其一部分經(jīng)化學(xué)處理形成電化學(xué)探測器?；?60可以是柔性的，以使病人舒適。這種柔性可以減少在遭受沖擊時(shí)基片260破碎，并在用戶的體內(nèi)埋入基片的碎片的風(fēng)險(xiǎn)。因此，柔性增強(qiáng)了用戶的安全性。發(fā)送器263由集成電路264組成，這種集成電路設(shè)計(jì)用來產(chǎn)生代表體液中分析物的水平的發(fā)送信號。在一個(gè)實(shí)施方式中，集成電路264包括(1)以一定間隔發(fā)送代表體液中分析物水平的數(shù)據(jù)的組織電路；(2)用從組織電路發(fā)送的數(shù)據(jù)調(diào)節(jié)載波信號的調(diào)節(jié)器；和(3)放大調(diào)節(jié)的載波信號的放大器。盡管圖32描繪了單一集成電路264，但本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解通過連接到模擬集成電路的數(shù)字集成電路可體現(xiàn)集成電路264。集成電路264由放置在基片260上的電池262供能。集成電路264電連接到導(dǎo)電道268，從而給集成電路264提供代表體液中分析物水平的信號。集成電路264的輸出是一個(gè)傳輸信號，它被提供給天線266，該天線266用于傳輸信號到天線266周圍空間的區(qū)域。天線266可以采取幾種形式。在一個(gè)實(shí)施方式中，天線266直接印刷到基片260上。在另一個(gè)實(shí)施方式中，天線266可以采取放置在基片260上的分離結(jié)構(gòu)的形式，如安裝在基片260上的線圈的形式。另外，不管天線266是以分離結(jié)構(gòu)的形式還是以印刷到基片260上的形式體現(xiàn)，天線266可以從發(fā)送器263定位到基片260的反面。
重要的是發(fā)送器263要避免腐蝕或污染的影響。為此，在一個(gè)實(shí)施方式中，發(fā)送器263被包封在保護(hù)性的非導(dǎo)電涂層，如環(huán)氧化物里。
使用其中發(fā)送器263被放置在基片260上的前述實(shí)施方案的病人，可通過簡單地將探測器的可植入部分透皮插入并固定該單元于皮膚上來使用該裝置。探測器不需要由病人連接到皮膚上探測器控制單元(如圖17所示的皮膚上探測器控制單元44)。因此，整個(gè)裝置變成一次性的，這意味著裝置的用戶能夠購買該裝置作為單一單元并且在例如使用一天到十四天或更長的時(shí)間后拋棄。
存在圖32中描繪的本發(fā)明的其他實(shí)施方式。例如，盡管顯示電池262被安裝在基片260上，但電池262可作為與單一單元發(fā)送器263/基片260分立的單元。在這種實(shí)施方式中，設(shè)計(jì)發(fā)送器263與電池相匹配，從而為發(fā)送器263提供電源。因此，發(fā)送器263/基片260組合在使用一段時(shí)間后可以拋棄，而電池262可以重復(fù)與多個(gè)分離的發(fā)送器263/基片260組合使用，直到其能量消耗盡。如果電池262呈現(xiàn)為一種分立單元，則可以將電池置于一種分立的腔內(nèi)，這種腔設(shè)計(jì)用來穩(wěn)定和保護(hù)電池免遭沖擊、污染和腐蝕。這種腔允許電池262與發(fā)送器263匹配，與發(fā)送器263/基片260組合的幾何結(jié)構(gòu)相一致并維持最小的外形。
返回來看圖17，當(dāng)探測器42變換時(shí)，例如可以將皮膚上探測器控制單元44移動(dòng)到病人的皮膚75的不同位置，以避免過度激惹?；蛘?，可以將皮膚上探測器控制單元44保留在病人的皮膚上的相同位置直到確定單元44應(yīng)該移動(dòng)時(shí)為止。
圖27A和27B顯示了用于皮膚上探測器控制單元44的座架單元77的另一個(gè)實(shí)施方式。如圖27A所示，座架單元77和皮膚上探測器控制單元44的外罩45可以以例如互鎖的方式安裝在一起。座架單元77是由例如塑料或聚合物材料，包括例如聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、ABS聚合物和它們的共聚物形成。座架單元77可以使用各種技術(shù)，包括例如噴射模塑法、壓縮模塑法、澆鑄和其他成型方法形成。
座架單元77典型地包括在座架單元77的底表面上的粘合劑，以粘合到病人的皮膚，或者座架單元77被用來例如與雙面膠帶等結(jié)合。座架單元77典型地包括開口79，探測器42可通過其插入，如圖27B所示。座架單元77也可以包括用于將探測器42固定在位置上并緊貼皮膚上探測器控制單元42上的導(dǎo)電觸點(diǎn)的支持結(jié)構(gòu)220。座架單元77還任選包括一定位結(jié)構(gòu)222，如從座架單元77的材料的延伸，它對應(yīng)于一個(gè)結(jié)構(gòu)(未顯示)，如探測器42上的開口，以利于通過例如將兩個(gè)互補(bǔ)結(jié)構(gòu)對齊而適當(dāng)?shù)囟ㄎ惶綔y器42。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)合的座架77和皮膚上探測器控制單元44的外罩45被提供在粘合片204上，帶有任選的蓋206以保護(hù)和/或限制皮膚上探測器控制單元44的外罩45，如圖28A所示。任選的蓋可包含粘合劑或其他機(jī)構(gòu)用于附著到外罩45和/或座架單元77上。座架單元77典型地包括開口49，通過它可放置探測器42，如圖28B所示。開口49可任選被配制成允許利用插入裝置120或插入槍200(見圖26)通過開口49插入探測器42。皮膚上探測器控制單元44的外罩45具有基座74和蓋76，如圖28C所示，外罩45的底部外觀如圖28D所示，有一個(gè)端口230，導(dǎo)電道(未顯示)通過它延伸以與探測器42上的接觸墊相連接。如圖28E所示，用于連接電路元件的配電盤232可任選被配置在皮膚上探測器控制單元44內(nèi)。
在一些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44上的粘合劑和/或座架單元77的任何實(shí)施方式都是耐水或防水的，以允許病人在其皮膚75上粘合有皮膚上探測器控制單元44的情況下能夠進(jìn)行諸如淋浴和/或洗澡這樣的活動(dòng)，在至少一些實(shí)施方式中，能避免水穿透進(jìn)入探測器控制單元44。結(jié)合有耐水或防水外罩45的耐水或防水粘合劑的使用能保護(hù)探測器控制單元44內(nèi)的元件和導(dǎo)電道80與探測器42之間的導(dǎo)電觸點(diǎn)免遭損害或腐蝕。排水的非激惹性粘合劑的一個(gè)實(shí)例是Tegaderm(3M，St.Paul，MN)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44包括一個(gè)探測器端口78，探測器42通過該端口進(jìn)入病人的皮下組織，如圖14和16所示。探測器42可通過探測器端口78插入到病人的皮下組織中。然后皮膚上探測器控制單元44可以放置在病人的皮膚上，而使探測器42穿過探測器端口78。如果探測器42的外罩45具有例如基座74和蓋76，則蓋76可以移動(dòng)以允許病人將探測器42放置在適當(dāng)?shù)奈恢?，從而與導(dǎo)電觸點(diǎn)80接觸。
或者，如果導(dǎo)電觸點(diǎn)80在外罩45的內(nèi)部，則病人可以滑動(dòng)探測器42進(jìn)入到護(hù)套45直到在接觸墊49和導(dǎo)電觸點(diǎn)80之間形成接觸。探測器控制單元44可具有一個(gè)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)在探測器42位于使接觸墊49與導(dǎo)電觸點(diǎn)80相接觸的適當(dāng)位置時(shí)可阻擋探測器42進(jìn)一步向護(hù)套的滑動(dòng)。
在其他實(shí)施方式中，導(dǎo)電觸點(diǎn)80位于護(hù)套45的外部(見圖27A-27和28A-28E)。在這些實(shí)施方式中，病人導(dǎo)引探測器42的導(dǎo)電墊49以與導(dǎo)電觸點(diǎn)80相接觸。在一些情況下，可以在護(hù)套45上配置導(dǎo)引結(jié)構(gòu)，它導(dǎo)引探測器42進(jìn)入適當(dāng)?shù)奈恢?。這種結(jié)構(gòu)的一個(gè)實(shí)例包括從護(hù)套45延伸的一組導(dǎo)軌，并具有探測器42的形狀。
在一些實(shí)施方式中，當(dāng)使用插入裝置120(見圖12)將探測器42插入后，插入裝置120或任選的插入槍200(見圖26)的尖端在所需的插入位點(diǎn)被定位于貼緊皮膚或座架77的位置。在一些實(shí)施方式中，沒有任何導(dǎo)引而將插入裝置120定位在皮膚上。在另一些實(shí)施方式中，插入裝置120或插入槍200使用座架單元77中的導(dǎo)引裝置(未顯示)或皮膚上探測器控制單元44的其他部分被定位。在一些實(shí)施方式中，座架單元77中的導(dǎo)引裝置、開口79和/或皮膚上探測器控制單元44的護(hù)套45中的探測器端口78具有與插入裝置120和/或插入槍200的尖端的形狀互補(bǔ)的形狀，以相對于開口79和/或探測器端口78限制插入裝置120和/或插入槍200的方向。然后通過使開口79或探測器端口78與插入裝置129和/或插入槍200的互補(bǔ)形狀相配合可以將探測器皮下插入到病人體內(nèi)。
在一些實(shí)施方式中，設(shè)計(jì)導(dǎo)引裝置、開口79或探測器端口78和(b)插入裝置120或插入槍200的形狀使兩個(gè)形狀可以僅僅在單一方向上匹配。這使得在每次將新的探測器插入病人時(shí)有助于以相同方向插入探測器。這種在插入方向上的一致性在一些實(shí)施方式中是需要的，以確保探測器42上的接觸墊49能準(zhǔn)確地與皮膚上探測器控制單元44上的適宜的導(dǎo)電觸點(diǎn)80對齊。另外，如上所述，插入槍的使用可確保探測器42以統(tǒng)一、可再現(xiàn)性的深度插入。
如圖14-16所示，探測器42和皮膚上探測器控制單元44內(nèi)的電子元件經(jīng)導(dǎo)電觸點(diǎn)80連接。一個(gè)或多個(gè)工作電極58、對電極60(或?qū)?參考電極)、任選的參考電極62和任選的溫度探針66連接到各個(gè)導(dǎo)電觸點(diǎn)80上。在圖14-16顯示的實(shí)施方式中，導(dǎo)電觸點(diǎn)80配置在皮膚上探測器控制單元44的內(nèi)部。皮膚上探測器控制單元44的其他實(shí)施方式具有位于護(hù)套45外的導(dǎo)電觸點(diǎn)。導(dǎo)電觸點(diǎn)80的位置是這樣的，當(dāng)探測器42恰當(dāng)?shù)囟ㄎ辉谄つw上探測器控制單元44內(nèi)時(shí)，導(dǎo)電觸點(diǎn)80與探測器42上的接觸墊49相接觸。
在圖14-16顯示的實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44的基座74和蓋76是這樣形成的，當(dāng)探測器42在皮膚上探測器控制單元44的內(nèi)部，并且基座74和蓋76互相嚙合，探測器42彎曲。以這種方式，探測器42上的接觸墊49與皮膚上探測器控制單元44上的導(dǎo)電觸點(diǎn)80相接觸。皮膚上探測器控制單元44可任選包括支持結(jié)構(gòu)82，以在正確方向上固定、支持和/或?qū)б綔y器42。
圖19A-19顯示了適宜的導(dǎo)電觸點(diǎn)80的非限制性實(shí)施例。在一個(gè)實(shí)施方式中，如圖19A所示，導(dǎo)電觸點(diǎn)80是針84等，當(dāng)皮膚上探測器控制單元44的元件，例如基座74和蓋76嚙合在一起時(shí)，針84與探測器42上的接觸墊49相接觸。在探測器42的下方可配置一個(gè)支架82，以促進(jìn)探測器42上的接觸墊49與針84之間充分接觸。針典型的是由導(dǎo)電材料諸如金屬或合金，例如銅、不銹鋼或銀制成。每個(gè)針具有從皮膚上探測器控制單元44延伸的遠(yuǎn)端，用于與探測器42上的接觸墊49接觸。每個(gè)針84還具有連接到電線或其他導(dǎo)電帶的近端，而電線或其他導(dǎo)電帶又連接到皮膚上探測器控制單元44內(nèi)的電子元件的剩余部分(例如圖18A和18B所示的電壓電源95和測量電路96)?；蛘?，針84可以直接連接到剩余電子元件。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，如圖19B所示，導(dǎo)電觸點(diǎn)80形成為一串具有散布的絕緣區(qū)域90的導(dǎo)電區(qū)域88。導(dǎo)電區(qū)域88可以與探測器42上的接觸墊49一樣大或者比它大，以減少對準(zhǔn)關(guān)系。然而，絕緣區(qū)域90應(yīng)該足夠?qū)?，使得?dǎo)電區(qū)域88不會覆蓋兩個(gè)接觸墊49，而接觸墊49的確定是根據(jù)預(yù)計(jì)的探測器42的位置變化和接觸墊49相對于導(dǎo)電觸點(diǎn)80而確定的。導(dǎo)電區(qū)域88是使用諸如金屬、合金或?qū)щ娞家活惒牧闲纬傻摹＝^緣區(qū)域90可以使用已知的絕緣材料，包括例如絕緣塑料或聚合物材料形成。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，在探測器42上的接觸墊49和植入到或形成在皮膚上探測器控制單元44中的導(dǎo)電觸點(diǎn)80之間可使用單方向?qū)щ娬澈蟿?2，如圖19C所示。
還有另一個(gè)實(shí)施方式，導(dǎo)電觸點(diǎn)80是從皮膚上探測器控制單元44的表面延伸的導(dǎo)電膜94，用以接觸接觸墊49，如圖19D所示。這些膜可使用各種不同形狀，然而，它們彼此應(yīng)該電絕緣。導(dǎo)電膜94可使用金屬、合金、導(dǎo)電碳或?qū)щ娝芰虾途酆衔飿?gòu)成。
任何上述示例性的導(dǎo)電觸點(diǎn)80可以從皮膚上探測器控制單元44的內(nèi)部的上表面延伸，如圖19A-19C所示；或者從皮膚上探測器控制單元44的內(nèi)部的下表面延伸，如圖19D所示；或者，特別是在探測器42具有在探測器的兩個(gè)面上的接觸墊49的情況下，從皮膚上探測器控制單元44的內(nèi)部的上和下兩個(gè)表面延伸。
護(hù)套45外部上的導(dǎo)電觸點(diǎn)80也可以具有如圖19E和19F所示的各種形狀。例如，導(dǎo)電觸點(diǎn)80可嵌入護(hù)套45中(圖19E)或從護(hù)套45延伸(圖19F)。
導(dǎo)電觸點(diǎn)80優(yōu)選由不會因?yàn)榕c探測器42的接觸墊49接觸而發(fā)生腐蝕的材料制成。腐蝕可發(fā)生在兩種不同的金屬相接觸的情況下。因此，如果接觸墊49由碳構(gòu)成，則優(yōu)選的導(dǎo)電觸點(diǎn)80可以由任何材料，包括金屬或合金構(gòu)成。然而，如果任何接觸墊49都是由金屬或合金構(gòu)成，則優(yōu)選與金屬的接觸墊連接的導(dǎo)電觸點(diǎn)80是由非金屬導(dǎo)電材料，如導(dǎo)電碳或?qū)щ娋酆衔飿?gòu)成，或者導(dǎo)電觸點(diǎn)80和接觸墊49由非金屬材料，如單向性導(dǎo)電粘合劑分開。
在一個(gè)實(shí)施方式中，在探測器42和皮膚上探測器控制單元44之間的導(dǎo)電觸點(diǎn)被省略。電力經(jīng)感應(yīng)耦合，例如使用探測器和皮膚上探測器控制單元上的閉路空間天線(例如面層線圈)(未顯示)被傳導(dǎo)到探測器。探測器控制單元44的電特性的變化誘發(fā)天線附近的磁場的變化。磁場的變化在探測器的天線中誘發(fā)電流。探測器和皮膚上探測器控制單元的密切接近導(dǎo)致適度的有效電力傳輸。在探測器中的感應(yīng)電流可用于電力穩(wěn)壓器、運(yùn)行的放大器、電容器、集成電路、發(fā)送器、和構(gòu)成探測器結(jié)構(gòu)的其他電子元件。使用例如經(jīng)相同或不同天線的感應(yīng)連接和/或經(jīng)探測器上的發(fā)送器的信號的傳送，數(shù)據(jù)被傳送回探測器控制單元。感應(yīng)偶聯(lián)的使用可消除探測器和皮膚上探測器控制單元之間的電接觸。這種接觸常常是噪聲和失靈的根源。還有，可以將探測器控制單元整個(gè)密封，這樣可以增加皮膚上探測器控制單元的防水性能。
可以以下述方式制備和使用皮膚上探測器控制單元的一個(gè)實(shí)例。在其底部具有粘合劑的座架單元77被應(yīng)用到皮膚上。貼著座架單元77定位攜帶有探測器42和插入裝置120的插入槍200(見圖26)。任選地設(shè)計(jì)插入槍200和座架單元77使它們只有在一個(gè)位置上才能恰當(dāng)?shù)嘏浜稀＜せ畈迦霕?00，探測器42的一部分和任選的插入裝置120的一部分被驅(qū)動(dòng)進(jìn)入皮膚，例如皮下組織。插入槍200抽回插入裝置200，使插入皮膚的探測器42的那一部分留下。然后將皮膚上探測器控制單元44的護(hù)套45連接到座架單元77。任選地形成護(hù)套45和座架單元77使它們僅僅在一個(gè)位置上才能恰當(dāng)?shù)嘏浜稀Ｗo(hù)套45和座架單元77的配合在探測器42上的接觸墊49(見圖2)和皮膚上探測器控制單元44的導(dǎo)電觸點(diǎn)80之間建立接觸。任選地這種作用激活皮膚上探測器控制單元44開始運(yùn)行。
插入裝置、探測器、插入槍、和座架單元可以作為一個(gè)單元制造、上市或銷售。例如，圖33描繪了插入裝置270、探測器272、插入槍274和座架單元276，它們可以組裝(如箭頭所示)在插入盒里一起銷售。在這樣的插入盒的實(shí)施方案中，可以以預(yù)載入的形式包裝插入槍274，使插入裝置270和探測器272配合或連接，配合的探測器272和插入裝置270裝載在插入槍的載體278上，而座架單元276已經(jīng)與插入槍274的末端配合。
在一個(gè)實(shí)施方式中，將插入槍274包裝成準(zhǔn)備插入探測器272(也許是插入裝置270)進(jìn)入皮下組織的狀態(tài)。例如，可以將插入槍274包裝成“準(zhǔn)備擊發(fā)狀態(tài)”，使得用于將探測器272插入皮下組織的插入力作為勢能儲存在裝置中(在圖33描述的實(shí)施方式的情況下，通過壓縮其彈簧，使勢能儲存在彈簧的線圈中可以將插入槍274做成“準(zhǔn)備擊發(fā)狀態(tài)”)。優(yōu)選以這種方式包裝的插入槍274使用一種“保險(xiǎn)裝置”，一種防止其儲存的勢能釋放的屏障。除去屏障以允許勢能釋放。在圖33呈現(xiàn)的實(shí)施方式的上下文中，保險(xiǎn)裝置是一個(gè)針(未顯示)，一旦壓縮，它阻止彈簧彈出。因此，可以在購買使獲得這種樣子的插入盒，除去其包裝，除去其保險(xiǎn)裝置后不需要另外的步驟就可以使用?；蛘?，可以以上述預(yù)負(fù)載結(jié)構(gòu)，但不要“準(zhǔn)備擊發(fā)狀態(tài)”包裝插入槍274。因此，在購買時(shí)可獲得“非準(zhǔn)備擊發(fā)狀態(tài)”的插入槍274的插入盒，除去其包裝、準(zhǔn)備擊發(fā)狀態(tài)并使用。為了利于以最少的用戶操作來使用插入盒，可以在包裝前使插入盒滅菌?？山邮艿臏缇夹g(shù)的實(shí)例包括將插入和暴露在伽嗎輻射或e射束下。
皮膚上探測器控制單元電子元件皮膚上探測器控制單元44典型地還包括至少運(yùn)行探測器42和分析物監(jiān)測裝置系統(tǒng)40的一部分電子元件。皮膚上探測器控制單元44的電子元件的一個(gè)實(shí)施方式以框圖形式顯示在圖18A。皮膚上探測器控制單元44的電子元件典型地包括用于運(yùn)行皮膚上探測器控制單元44和探測器42的電源95、用于從探測器42獲得信號并運(yùn)行探測器42的探測器電路97、將探測器信號轉(zhuǎn)換成所需的格式的測量電路96和以最小量從探測器電路97和/或測量電路96獲得信號，并將信號提供給任選的發(fā)送器98。在一些實(shí)施方式中，處理電路109可以部分或全部地評估來自探測器42的信號并將所得數(shù)據(jù)傳輸?shù)饺芜x的發(fā)送器98和/或如果分析物水平超過閾值則激活任選的警報(bào)系統(tǒng)94(見圖18B)。處理電路109通常包括數(shù)字邏輯電路。
皮膚上探測器控制單元44可任選包括發(fā)送器98，用于發(fā)送探測器信號或從處理電路109發(fā)送處理的數(shù)據(jù)到接收器/顯示器單元46、48；用于暫時(shí)或永久存儲來自處理電路109的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)存儲單元102；用于從溫度探針66接收信號和運(yùn)行該溫度探針66的溫度探針電路99；用于提供參考電壓，以與探測器產(chǎn)生的信號相比較的參考電壓發(fā)生器101；和監(jiān)視皮膚上探測器控制單元44中的電子元件的運(yùn)行的監(jiān)視器電路103。
還有，探測器控制單元44通常包括利用半導(dǎo)體裝置，如晶體管的數(shù)字和/或模擬元件。為了運(yùn)行這些半導(dǎo)體體裝置，皮膚上探測器控制單元44可包括其他元件，例如包括加偏壓于模擬和數(shù)字半導(dǎo)體裝置的偏壓控制發(fā)生器105、提供時(shí)鐘信號的振蕩器107、為電路的數(shù)字元件提供定時(shí)信號和邏輯運(yùn)算的數(shù)字邏輯和定時(shí)元件109。
作為這些元件的運(yùn)行的一個(gè)實(shí)例，探測器電路97和任選的溫度探針電路99提供來自探測器42的新的信號到測量電路96。測量電路96使用例如電流-電壓轉(zhuǎn)換器、電流-電頻轉(zhuǎn)換器和/或二進(jìn)位計(jì)數(shù)器或其他產(chǎn)生與新信號的絕對值成比例的信號的指示器將該新的信號轉(zhuǎn)換成所需格式。這可以用于例如將新信號轉(zhuǎn)換成可用于數(shù)字邏輯電路的格式。然后該處理電路109可任選評估數(shù)據(jù)和提供命令以運(yùn)行這些電子元件。
圖18B顯示了皮膚上探測器控制單元44的另一個(gè)實(shí)例的框圖，它也包括任選的元件如用于接收例如校準(zhǔn)數(shù)據(jù)的接收器99、用于保存例如廠內(nèi)設(shè)置的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)、經(jīng)接收器99獲得的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和/或從例如接收器/顯示器單元46、48或其他外部裝置接收的運(yùn)行信號的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)存儲單元100、用于警告病人的報(bào)警系統(tǒng)104、用于關(guān)閉報(bào)警系統(tǒng)的解除開關(guān)111。
使用軟件程序、硬件元件或它們的組合可執(zhí)行分析物監(jiān)測系統(tǒng)40和探測器控制單元44的功能。使用各種技術(shù)包括，例如集成電路或離散電子元件可運(yùn)行硬件元件。集成電路的應(yīng)用典型地減小了電子元件的大小，這可獲得較小的皮膚上探測器控制單元44。
使用電源95運(yùn)行皮膚上探測器控制單元44和探測器42的電子元件。適當(dāng)?shù)碾娫?5的實(shí)例是一個(gè)電池，例如，如用于很多手表、助聽器和其它小電子裝置中的薄電路電池。優(yōu)選電池具有至少30天、更優(yōu)選具有至少三個(gè)月、最優(yōu)選具有至少一年的使用壽命。電池通常是皮膚上探測器控制單元44中最大的元件之一，所以常需要減小電池的大小。例如優(yōu)選電池厚度為0.5毫米或更小、優(yōu)選.035毫米或更小，最優(yōu)選0.2毫米或更小。盡管可使用多個(gè)電池，但優(yōu)選僅使用一個(gè)電池。
探測器電路97經(jīng)探測器控制單元44的導(dǎo)電觸點(diǎn)80連接到一個(gè)或多個(gè)探測器42、42’。探測器的每一個(gè)最少代表工作電極58、對電極60(或?qū)?參考電極)和任選的參考電極62。當(dāng)使用兩個(gè)或多個(gè)探測器42、42’時(shí)，探測器典型地具有單個(gè)工作電極58，但是可以共享對電極60、對/參考電極和/或參考電極52。
探測器電路97從探測器42或探測器42、42’接收信號并運(yùn)行它們。探測器電路97可使用電流計(jì)、電量分析、電位測定法、電壓測定法和/或其它電化學(xué)技術(shù)從探測器42獲得信號。這里示例了探測器電路97，使用安培計(jì)從探測器42獲得信號。然而，應(yīng)該理解的是探測器電路還可以適當(dāng)?shù)嘏渲贸善渌Y(jié)構(gòu)以使用其它電化學(xué)技術(shù)獲得信號。為了獲得安培計(jì)測量結(jié)果，探測器電路97典型地包括給探測器42提供恒定電位的穩(wěn)壓器。在其他實(shí)施方式中，探測器電路97包括給探測器42提供恒定電流并可用于獲得電量或電位測量結(jié)果的穩(wěn)流器。
來自探測器42的信號一般具有至少一個(gè)特征，如隨著分析物的濃度變化的電流、電壓或電頻。例如，如果探測器電路97使用安培計(jì)操作，則信號電流隨著分析物濃度而變化。測量電流96可包括將信號的攜帶信息的部分從一種特征轉(zhuǎn)換成另一種的電路。這種轉(zhuǎn)換的目的可以提供例如更易傳輸?shù)摹⒏妆粩?shù)字電路讀取的信號，和/或具有較少的受噪聲的影響。
圖20A提供了標(biāo)準(zhǔn)的電流-電壓轉(zhuǎn)換器的一個(gè)實(shí)例。在該轉(zhuǎn)換器中，來自探測器42的信號在放大器130(運(yùn)算放大器)的一個(gè)輸入端 134被提供，并連接通過電阻器138到輸出端136。然而，這種特定的電流-電壓轉(zhuǎn)化器131可能難以在小的CMOS碼片中執(zhí)行，因?yàn)殡娮杵鹘?jīng)常難以在集成電路上執(zhí)行。典型地使用離散的電阻器元件。然而，使用離散的元件增加了在電路中所需要的空間。
圖20B顯示了另一個(gè)電流-電壓轉(zhuǎn)換器141。這種轉(zhuǎn)換器包括運(yùn)算放大器140，其具有來自探測器42的在輸入端144提供的信號和在輸入端142提供的參考電位。在輸入端144和輸出端146之間放置一個(gè)電容器145。另外，提供開關(guān)147a，147b，149a和149b以允許電容器以時(shí)鐘(CLK)頻率確定的速率充電和放電。在操作中，在半個(gè)周期期間，開關(guān)147a和147b關(guān)閉而開關(guān)149a和149b打開，以允許電容器145由于連接的電位V1而充電。在另半個(gè)周期期間，開關(guān)147a和147b打開而開關(guān)149a和149b關(guān)閉，以停止充電(ground)或允許電容器145部分或全部放電。電容器145的反應(yīng)性阻抗類似于電阻器138的阻抗(見圖20A)，這允許電容器145仿效電阻器?！半娮杵鳌钡闹狄蕾囉陔娙萜?45的電容和時(shí)鐘頻率。通過改變時(shí)鐘頻率，電容的反應(yīng)性阻抗(“阻抗值”)改變。通過改變時(shí)鐘頻率可以改變電容145的阻抗的值(“電阻”)。使用例如晶體管可以在CMOS碼片中運(yùn)行開關(guān)147a，147b，149a和149b。
在測量電路96中還可以使用電流-電頻轉(zhuǎn)換器。一個(gè)適當(dāng)?shù)碾娏?電頻轉(zhuǎn)換器包括使用來自探測器42的信號給電容器充電。當(dāng)通過電容器的電位超過閾值時(shí)，允許電容器放電。因此，來自探測器42的電流越大，達(dá)到閾值電位越快。這導(dǎo)致一個(gè)信號通過電容器，它具有改變的特征，對應(yīng)于電容器的充電和放電，具有隨著探測器42的電流增加而增加的電頻。
在一些實(shí)施方式中，分析物監(jiān)測系統(tǒng)40包括分布在一個(gè)或多個(gè)探測器42上的兩個(gè)或多個(gè)工作電極58。這些工作電極58可用于質(zhì)量控制的目的。例如，可以比較使用這兩個(gè)或多個(gè)工作電極58輸出的信號和/或衍生的分析的數(shù)據(jù)，以確定來自工作電極的信號是否在所需的容受水平以內(nèi)。如果輸出信號不滿足此條件，則警告病人需要更換一個(gè)探測器或一些探測器。在一些實(shí)施方式中，只有在兩個(gè)探測器之間缺乏協(xié)調(diào)持續(xù)預(yù)定時(shí)間后才警告病人。在每一次測量或間隔規(guī)定時(shí)間可進(jìn)行兩個(gè)信號的比較?；蛘呋蛄硗?，可以由病人或其他人主動(dòng)進(jìn)行比較。再者，可使用來自兩個(gè)探測器的信號以產(chǎn)生在比較后可以丟棄的數(shù)據(jù)或一個(gè)信號。
或者，例如，如果兩個(gè)工作電極58具有同一個(gè)對電極60，并且分析物的濃度通過安培計(jì)測量，如果工作電極運(yùn)行適當(dāng)?shù)脑?，在預(yù)定的容受水平內(nèi)，則對電極60上的電流應(yīng)該是在每個(gè)工作電極上的電流的兩倍。如果不是這樣的話，則如上所述需要更換一個(gè)或一些探測器。
使用來自僅僅一個(gè)工作電極的信號用于質(zhì)量控制的實(shí)例包括將利用單個(gè)工作電極獲得的連續(xù)的讀數(shù)進(jìn)行比較，以確定它們的差異是否超過閾值。如果該差異大于一個(gè)讀數(shù)或一段時(shí)間的閾值或一段時(shí)間內(nèi)預(yù)定數(shù)目的讀數(shù)的閾值，則警告病人需要更換探測器42。典型地確定連續(xù)的讀數(shù)和/或閾值，使得所有的預(yù)計(jì)的探測器信號的偏移都在所需的參數(shù)之內(nèi)(即探測器控制單元44不認(rèn)為分析物濃度的真正改變是探測器失靈)。
探測器控制單元44可任選包括溫度探針電路99。溫度探針電路99提供恒定電流(或恒定電位)通過溫度探針66。所得電位(或電流)根據(jù)溫度依賴元件72的電阻改變?？捎米鳒囟纫蕾囋难b置的實(shí)例包括整流器二極管和雙極結(jié)晶體管。整流器二極管的閾值隨著二極管溫度的增加而降低。因此，經(jīng)由逐步增加穿過pn結(jié)的電位，通過測定正向電壓可確定溫度，其中所述正向電壓是允許給定水平的正向電流穿過pn結(jié)所需的。類似地，已知雙極結(jié)晶體管的正向增益隨著溫度而增加。因此，通過向雙極結(jié)晶體管加偏壓從而在已知的校準(zhǔn)溫度下產(chǎn)生已知的集電器電流可確定溫度。集電器電流的變異可以與已知的校準(zhǔn)溫度和實(shí)際溫度之間的差異相關(guān)。
可以將溫度探針66配置呈可放置在皮膚的表面(從而使溫度依賴元件66緊密靠近，或優(yōu)選鄰接皮膚表面)。這種配置的益處是這種溫度探針不需要植入，從而使得基片50的可植入部分保持較小的尺寸，這對于植入的便利和減少疼痛來說非常有利。以這種配置，可測定皮膚表面溫度，與探測器化學(xué)點(diǎn)處的溫度相對。如后面將要描述的，可以使用補(bǔ)償因子以根據(jù)在皮膚表面測定的溫度確定在探測器化學(xué)點(diǎn)處的溫度。
來自探測器電路97和任選的溫度探針電路的輸出被連接到測量電路96，測量電路96獲得來自探測器電路97和任選的溫度探針電路99的信號，并且至少在一些實(shí)施方式中，以可以例如被數(shù)字電路讀取的格式提供輸出數(shù)據(jù)。來自測量電路96的信號被送到處理電路96，它接著又提供數(shù)據(jù)到任選的發(fā)送器98。處理電路109可具有一個(gè)或多個(gè)下列功能1)將來自測量電路96的信號傳送到摻到物98；2)將來自測量電路96的信號傳送到數(shù)據(jù)存儲電路102；3)例如，利用電流-電壓轉(zhuǎn)換器、電流-電頻轉(zhuǎn)換器或電壓-電流轉(zhuǎn)換器將信號的攜帶信息特征從一個(gè)特征轉(zhuǎn)換成另一個(gè)特征(例如當(dāng)還沒有被測量電路96做過的情況下)；4)利用校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和/或來自溫度探針電路99的輸出修飾來自探測器電路97的信號；5)確定間質(zhì)液中分析物的水平；6)根據(jù)獲自間質(zhì)液中的探測器信號確定血流中的分析物水平；7)確定是否分析物的水平、變化率和/或變化率的加速度超過或滿足一個(gè)或多個(gè)閾值；8)如果滿足或超過閾值則啟動(dòng)警報(bào)；9)根據(jù)一系列探測器信號評估分析物水平的趨勢；10)確定藥物的劑量；和11)例如通過平均或比較來自多個(gè)工作電極58的讀數(shù)的信號減少噪聲和/或誤差。
如圖29所描繪的，探測器電流(或?yàn)榇四康牡娜魏纹渌綔y器特征)直接隨著分析物水平改變。因此，在給定溫度特定的探測器電流-分析物水平曲線描繪了探測器電流和分析物水平之間的關(guān)系。例如，在給定溫度下，T1為探測器電流-分析物水平曲線，P1代表它們之間的關(guān)系。如圖29所描繪的，曲線P1具有斜率S1。經(jīng)常已知特定曲線以可預(yù)知的方式隨著溫度的變化而變。例如，對于溫度從T1每升高1℃，斜率S1以特定的量(對于每升高1℃溫度或許增加6％的陡度)變得越陡。圖29通過第二個(gè)電流-分析物水平曲線P2描繪了這種原則，P2描繪了探測器電流和分析物水平之間在第二溫度T2時(shí)的關(guān)系。由于T2大于T1，因此斜率S2大于S1。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，處理電路109被設(shè)計(jì)用來解釋這種關(guān)系，當(dāng)探測的溫度隨著給定溫度變化時(shí)，其通過使用來自測量電路96的溫度信息以已知方式來調(diào)節(jié)給定溫度下的已知曲線。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，處理電路109包括微處理器或應(yīng)用特殊集成電路(ASIC)，它們設(shè)計(jì)用來根據(jù)+/-6％斜率/-1℃溫度變化的關(guān)系來調(diào)節(jié)已知曲線的斜率較大或較小?；蛘?，可以在接收器/顯示器裝置256的處理電路中進(jìn)行這種計(jì)算。如上所述，如果將溫度探針66定位在皮膚表面，可以調(diào)節(jié)溫度信息以估計(jì)在探測器化學(xué)點(diǎn)處的溫度。通過線性關(guān)系可以將皮膚表面溫度與探測器化學(xué)點(diǎn)處的溫度相關(guān)。例如，在一個(gè)實(shí)施方式中，配置和安排處理電路109以通過假設(shè)在皮膚表面的溫度的5℃變化對應(yīng)于皮膚下特定深度處的溫度的n℃變化(n可以是憑經(jīng)驗(yàn)確定的值)，來計(jì)算在探測器化學(xué)電處的溫度的估計(jì)值。因此，以在皮膚表面的溫度的常識和探測器植入深度處的溫度的常識，可以獲得探測器化學(xué)點(diǎn)處的溫度的值。類似地，可以在接收器/顯示器裝置256的處理電路中進(jìn)行探測器化學(xué)點(diǎn)處的溫度的估計(jì)。
處理電路109可以是簡單的并執(zhí)行僅僅一個(gè)或少數(shù)幾個(gè)這些功能，或者處理電路109可以很復(fù)雜并執(zhí)行全部或大多數(shù)這些功能。皮膚上探測器控制電路44的大小可隨著處理電路執(zhí)行的功能的數(shù)目和這些功能的復(fù)雜性而增加。在皮膚上探測器控制單元44中大多數(shù)這些功能不是由處理電路109執(zhí)行的，而是由接收器/顯示器單元46、48中的其他分析器152執(zhí)行的(見圖22)。
測量電路96和/或處理電路109的一個(gè)實(shí)施方式提供在工作電極58和對電極60之間流過的電流作為輸出數(shù)據(jù)。測量電路96和/或處理電路109還可以提供來自表明探測器42的溫度的任選的溫度探針66的信號作為輸出數(shù)據(jù)。來自溫度探針66的信號可以簡單地作為通過溫度探針66的電流，或者處理電路109可包括從獲自測量電路96的信號確定溫度探針66的阻抗，以與探測器42的溫度相關(guān)的裝置。然后可以將輸出數(shù)據(jù)送到發(fā)送器98，它發(fā)送該數(shù)據(jù)到接收器/顯示器裝置46、48中至少其一。
再來看處理電路109，在一些實(shí)施方式中，處理電路109較復(fù)雜，它能夠確定分析物的濃度或代表分析物濃度的一些測量，如電流或電壓值。處理電路109可以結(jié)合溫度探針的信號從而在獲自工作電極58的信號或分析的數(shù)據(jù)中進(jìn)行溫度校正。這可包括例如縮放溫度探針測量結(jié)果和從獲自工作電極58的信號和分析的數(shù)據(jù)中將縮放的測量結(jié)果加上或減去。處理電路109還可以結(jié)合下面將要描述的已經(jīng)從外源接收的或者已經(jīng)結(jié)合到處理電路109的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)，以校正獲自工作電極58的信號或分析的數(shù)據(jù)。另外，處理電路109可包括用于將間質(zhì)中分析物水平轉(zhuǎn)換成血液中分析物水平的校正算法。在Schmidtke等的”注射胰島素后大鼠血液和皮下糖濃度之間一過性差異的測量和模型”，美國國家科學(xué)院院報(bào)，95，294-299(1998)和Quinn等的“用0.3毫米安培計(jì)微探測器測量的向大鼠皮下組織中傳輸糖的動(dòng)力學(xué)”，Am.J.Physiol.269(內(nèi)分泌代謝32)，E155-E161(1995)，其全文并入這里作為參考。
在一些實(shí)施方式中，來自處理電路109的數(shù)據(jù)被分析并被導(dǎo)向報(bào)警系統(tǒng)94(見圖18B)以警告用戶。在這些實(shí)施方式的至少一些中，發(fā)送器沒有被用作探測器控制單元以執(zhí)行包括分析數(shù)據(jù)和警告患者的所有這些所需的功能。
然而，在很多實(shí)施方式中，來自處理電路109的數(shù)據(jù)(例如電流信號、轉(zhuǎn)換的電壓或電頻信號，或全部或部分的分析的數(shù)據(jù))經(jīng)皮膚上探測器控制單元44中的發(fā)送器98被傳輸?shù)揭粋€(gè)或多個(gè)接收器/顯示器單元46、48。發(fā)送器具有天線93，如電線或類似導(dǎo)體，形成在護(hù)套45上。發(fā)送器98典型地被設(shè)計(jì)成傳導(dǎo)信號高達(dá)2米或更多，優(yōu)選高達(dá)5米或更多，更優(yōu)選高達(dá)10米或更多。當(dāng)傳導(dǎo)到小的接收器/顯示器單元46時(shí)，如掌上型、腰帶型接收器。當(dāng)傳輸?shù)骄哂休^好的天線的元件，如床邊接收器時(shí)其有效范圍較長。如下面將要詳細(xì)描述的，接收器/顯示器單元46、48的適當(dāng)?shù)睦影梢院苋菀椎卮┐骰驍y帶的單元或可以很方便地在病人睡著時(shí)放置在例如床頭的單元。
發(fā)送器98典型地可根據(jù)處理電路109的復(fù)雜程度發(fā)送各種不同的信號到接收器/顯示器單元46、48。例如，處理電路109可簡單地提供未處理的信號，例如來自工作電極58的電流，沒有用于溫度或校準(zhǔn)的任何校正，或處理電路109可提供例如利用電流-電壓轉(zhuǎn)換器131或141或電流-電頻轉(zhuǎn)換器獲得的轉(zhuǎn)換的信號。然后，任選使用溫度和校準(zhǔn)修正，未處理的測量結(jié)果或轉(zhuǎn)換的信號可以經(jīng)接收器/顯示器單元46、48中的分析器152(見圖22)處理，以確定分析物水平。在另一個(gè)實(shí)施方式中，處理電路109使用例如溫度和/或校準(zhǔn)信息校正未處理的測量結(jié)果，然后發(fā)送器98發(fā)送校準(zhǔn)的信號和任選的溫度和/或校準(zhǔn)信息到接收器/顯示器單元46、48。在另一個(gè)實(shí)施方式中，處理電路109任選以未處理的數(shù)據(jù)和/或校準(zhǔn)的或溫度信息的任何一種計(jì)算間質(zhì)液和/或血液(根據(jù)間質(zhì)液中的水平)中的分析物水平。在另外的實(shí)施方式中，處理電路109計(jì)算分析物濃度，但發(fā)送器98僅傳輸未處理的測量結(jié)果、轉(zhuǎn)換的信號和/或校正的信號。
在一個(gè)可能的實(shí)施方式中，配置發(fā)送器98以利用碼分多址聯(lián)接方式(CDMA)傳輸。CDMA傳輸具有至少兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，傳輸?shù)男盘栕兊煤芸乖胍?。其次，從使用CDMA技術(shù)的發(fā)送器發(fā)送傳輸可以在接收點(diǎn)被辨別，盡管它們以相同的載波頻率同時(shí)被發(fā)送。如圖30所示，CDMA發(fā)送器234、236和238使用一組擴(kuò)展碼。以其最簡單的形式，CDMA發(fā)送器(如234、236或238)使用兩個(gè)擴(kuò)展碼(然而，CDMA發(fā)送器可以使用不止兩個(gè)擴(kuò)展碼)。擴(kuò)展碼是用于代表一和零的較短的序列的一和零的序列。例如，使用兩個(gè)擴(kuò)展碼的簡單的CDMA發(fā)送器要使用一和零的一個(gè)序列以代表二進(jìn)位一和一和零的不同序列以代表二進(jìn)位零。代表一和零的較長的序列的每個(gè)一和零被稱為“位”。在擴(kuò)展碼內(nèi)的每個(gè)一和零被稱為“碼片”。因此，64個(gè)碼片的序列可代表單個(gè)位。
如圖30所示，如果每個(gè)CDMA發(fā)送器234、236和238使用不同的擴(kuò)展碼，從而代表在碼片的不同序列中的一或零，則CDMA發(fā)送器234、236和238的多樣性可以被可辨別地傳導(dǎo)(即，在相同鄰接區(qū)域內(nèi)傳導(dǎo)和可以被CDMA接收器單個(gè)識別)。圖30中的發(fā)送器234、236和238各使用兩個(gè)擴(kuò)展碼C0、C1、D0、D1、E0和E1。下標(biāo)為零的擴(kuò)展碼代表“0”位。下標(biāo)為1的擴(kuò)展碼代表“1”位。選擇擴(kuò)展碼的每一個(gè)從而使它們兩個(gè)兩個(gè)地互不相關(guān)。說一下另一種方法，任何兩個(gè)擴(kuò)展碼的標(biāo)準(zhǔn)化的內(nèi)積是零(C0·C1)＝(C0·D0)＝(C0·D1)＝(C0·D1)＝(C0·E0)＝0(C0·E1)＝(C1·D0)＝(C0·D1)＝(C1·E0)＝(C1·E1)＝0(D0·D1)＝(D0·E0)＝(D0·E1)＝(D1·E0)＝(D1·E1)＝0(E0·E1)＝0從圖30可以看出，如果每個(gè)發(fā)送器同時(shí)傳送代表“1”位的碼片序列，它們的傳送根據(jù)疊加原則結(jié)合，意味著所得的組合的傳送等于用于每個(gè)發(fā)送器的代表“1”位的每個(gè)碼片序列的總合C1+D1+E1從圖30還可以看出，可以配置CDMA接收器使其僅接收從特定發(fā)送器發(fā)出的傳輸。例如，在圖30中，配置接收器240使其專門接收來自發(fā)送器234的傳輸。接收器240利用使輸入信號對已知被發(fā)送器234使用的擴(kuò)展碼相關(guān)的相關(guān)器242和244。當(dāng)對著結(jié)合的傳輸相關(guān)時(shí)，相關(guān)器242產(chǎn)生一個(gè)“0”輸出，表示“0”位不能隨著已經(jīng)從發(fā)送器234發(fā)送而被發(fā)現(xiàn)C0·[C1+D1+E1]＝(C0·C1)+(C0·D1)+(C0·E1)＝0+0+0＝0當(dāng)與結(jié)合的傳輸相關(guān)時(shí)，相關(guān)器244產(chǎn)生一個(gè)“1”的輸出，代表“1”位隨著已經(jīng)從發(fā)送器234發(fā)送而已經(jīng)被檢出。
C1·[C1+D1+E1]＝(C1·C1)+(C1·D1)+(C1·E1)＝1+0+0＝1注意，來自發(fā)送器236和238的信號D1和E1的存在不能防止接收器240識別來自發(fā)送器234的發(fā)送。這是由于擴(kuò)展碼用作識別每個(gè)發(fā)送?？梢允褂弥圃旆椒?，藉此每個(gè)發(fā)送器被指定一套屬于它自己的擴(kuò)展碼，因此可以獨(dú)一地識別各發(fā)送器。然而，由于制造商可能使用盡了獨(dú)一套的擴(kuò)展碼，因此這些套可能在需要的時(shí)候重復(fù)使用。在重復(fù)使用方案中，當(dāng)已經(jīng)從較小群發(fā)送器發(fā)出時(shí)擴(kuò)展碼組會識別特定的傳輸，但是不能獨(dú)一地識別各個(gè)發(fā)送器。
可以使用第二種制造方法，其中第一套擴(kuò)展碼會用于識別第一群發(fā)送器，第二套擴(kuò)展碼會用于識別第二群發(fā)送器(第n套擴(kuò)展碼會用于識別第n群發(fā)送器)。選擇n套發(fā)送器的每一個(gè)以使用沒有被其他擴(kuò)展碼組使用的碼片序列。另外，每個(gè)發(fā)送器被連接到電化學(xué)探測器，以產(chǎn)生分析物監(jiān)測裝置，為了獨(dú)一地識別每個(gè)發(fā)送器/分析物監(jiān)測裝置，可以編程和/或配置每個(gè)發(fā)送器以發(fā)送第二識別信號。例如，第二識別信號可包括(1)ID碼；(2)代表相關(guān)的探測器已經(jīng)被植入的持續(xù)時(shí)間的值；(3)代表相關(guān)的探測器已經(jīng)與發(fā)送器聯(lián)合的持續(xù)時(shí)間的值。在后兩種實(shí)施方案中，接收器被配置和安放了電路，該電路從其相關(guān)的發(fā)送器在其一定的容受度內(nèi)排斥(antipate)一個(gè)值(例如探測器已經(jīng)被植入的持續(xù)時(shí)間)。例如，假定與接收器成對的探測器已經(jīng)在三個(gè)月前被植入?？梢跃幊探邮掌饕岳脭U(kuò)展碼的校正組排除來自發(fā)送器的發(fā)送，但是顯示與其相關(guān)的探測器已經(jīng)被植入少于2分鐘或大于4分鐘。
通過代表“1”位或“0”位作為碼片的長序列，消耗在發(fā)送中的譜空間增加。這種效果被在給定時(shí)期內(nèi)發(fā)送的碼片序列的Nyquist率高于在相同時(shí)期的位序列這一事實(shí)證實(shí)，因?yàn)楫?dāng)發(fā)送碼片序列時(shí)必須發(fā)送大量的一和零。例如，如果64碼片代表1位，則必須發(fā)送64個(gè)一和零以代表單個(gè)位，則譜被擴(kuò)展64個(gè)因子。碼片對位的比例被稱為“過程增益”。一般來講，過程增益越高，以特定的鄰接關(guān)系進(jìn)行可識別地發(fā)送的發(fā)送器的數(shù)目越大。發(fā)送器234、236和238使用過程增益足以允許至少兩個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域內(nèi)可識別地發(fā)送。更優(yōu)選，發(fā)送器234、236和238使用過程增益足以允許至少四個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域中可識別地發(fā)送。還更優(yōu)選發(fā)送器234、236和238使用過程增益足以允許至少八個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域中可識別地發(fā)送。還更優(yōu)選發(fā)送器234、236和238使用過程增益足以允許至少十六個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域中可識別地發(fā)送。
發(fā)送器98可能遇見的一個(gè)難題是在廣播媒體中存在干擾。圖31顯示了可以配置和安排發(fā)送器98從而以多個(gè)數(shù)據(jù)字發(fā)送數(shù)據(jù)訊息，其中多個(gè)數(shù)據(jù)字包括單個(gè)數(shù)據(jù)訊息，它被一連串錯(cuò)誤校正位終止，錯(cuò)誤校正位允許m位錯(cuò)誤被檢出和n位錯(cuò)誤被校正(m和n的值由所使用的特殊錯(cuò)誤校正方案來確定)。在圖31中，數(shù)據(jù)訊息254被描繪由四個(gè)數(shù)據(jù)字246、248、250和252組成。數(shù)據(jù)訊息254可以由任何數(shù)目的數(shù)據(jù)字246、248、250和252組成，這里僅用四個(gè)數(shù)據(jù)字246、248、250和252組成是為了舉例的目的。每個(gè)數(shù)據(jù)字246、248、250和252被描繪為由12位/碼片B0-B47組成。再一次，盡管每個(gè)數(shù)據(jù)字246、248、250和252被描繪為由12位/碼片B0-B47組成，但每個(gè)數(shù)據(jù)字246、248、250和252可以由任何數(shù)目的位/碼片組成。
數(shù)據(jù)字246被描繪為由位的兩個(gè)分離場256和258組成。第一個(gè)八位258被描繪成代表數(shù)據(jù)258。盡管第一個(gè)八位258被描繪成代表數(shù)據(jù)258，但任何數(shù)目的位都可以代表數(shù)據(jù)258。下四個(gè)位256被描繪成錯(cuò)誤校正為256。盡管下四個(gè)位256被描繪成錯(cuò)誤校正為256但任何數(shù)目的位都可以代表錯(cuò)誤校正信息258。錯(cuò)誤校正信息258允許接收器檢出給定長度的錯(cuò)誤，同時(shí)校正典型的較小大小的錯(cuò)誤?？梢詸z出或校正的錯(cuò)誤的精確大小依賴于所用的特定錯(cuò)誤校正方案。適當(dāng)?shù)腻e(cuò)誤校正方案的一個(gè)實(shí)例是Hamming碼。為了說明的目的，應(yīng)該假定錯(cuò)誤校正信息256能夠校正兩-位錯(cuò)誤。例如，如果在數(shù)據(jù)字符246中的兩位是錯(cuò)誤的，接收器將能夠校正數(shù)據(jù)字符成為它的原始形式，但是較大的錯(cuò)誤則不能校正。
為了說明該系統(tǒng)的潛在的弱點(diǎn)，考慮了逐字傳輸序列。以這種傳輸序列，每個(gè)數(shù)據(jù)字符內(nèi)的數(shù)據(jù)位被序列地傳輸，直到整個(gè)數(shù)據(jù)字符已經(jīng)被傳輸，然后以相同的序列形式傳輸下一個(gè)字(以B0，B1，B2，……B10，B11，B12，……的順序傳輸)。逐字傳輸序列的一個(gè)分支是假定每位x秒的傳輸率，干擾源持續(xù)超過2x秒會引起不可校正的數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，因?yàn)樵跀?shù)據(jù)字符中的多于兩位可能錯(cuò)誤。為了保證能較好地抵抗這種形式的錯(cuò)誤，可以使用交叉。
在建立在交叉原則上的傳輸序列下，配置和安排發(fā)送器98從而以不是序列行進(jìn)的序列傳輸數(shù)據(jù)字符內(nèi)的位。例如，在一個(gè)可能的交叉序列中，發(fā)送器98被配置和安排成(1)集合多個(gè)數(shù)據(jù)字符成為數(shù)據(jù)訊息，其具有在監(jiān)視器下至少得自體內(nèi)的分析物水平的數(shù)據(jù)字符之一的一部分；和(2)發(fā)送每個(gè)數(shù)據(jù)字符B0，B12，B24和B36的第一位，之后是每個(gè)數(shù)據(jù)字符B1，B13，B25和B37的第二位，以逐位的方式前進(jìn)直到所有四個(gè)數(shù)據(jù)字符都被傳輸。因此，假定每位x秒的傳輸率，干擾源必須持續(xù)8x秒以上(是逐字傳輸序列下所需的長度的4倍)才具有引起不可校正錯(cuò)誤的能力。
皮膚上探測器控制單元44可能遇見的另一個(gè)潛在的難題是發(fā)送器98的傳輸頻率隨時(shí)間變化。為了克服這個(gè)潛在的難題，發(fā)送器可包括任選的可以將發(fā)送器的頻率改回到所需的頻率或頻帶的電路。圖21中描述了這種適當(dāng)?shù)碾娐返睦樱瑸殚_環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200的框圖。開環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200包括相檢波器(PD)210、進(jìn)料泵(CHGPMP)212、環(huán)路濾波器(L.F.)214、電壓控制振蕩器(VOC)216和由M個(gè)電路(÷M)218分開形成的鎖相環(huán)220。
分析物監(jiān)測裝置40使用開環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200用于在發(fā)送器98和例如一個(gè)或多個(gè)接收器/顯示器單元46、48的接收器之間的RF通訊。設(shè)計(jì)這種開環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200以在發(fā)送器和它相關(guān)的接收器之間提供可信的RF鏈接。該系統(tǒng)使用調(diào)頻，并利用傳統(tǒng)的鎖相環(huán)(PLL)220鎖定載波中心頻率。在操作中，在調(diào)制前先打開鎖相環(huán)220。在調(diào)制鎖相環(huán)220期間保持打開直到發(fā)送器的中心頻率在接收器的波段內(nèi)為止。當(dāng)發(fā)送器檢出中心頻率要移到接收器波段的外面時(shí)，則發(fā)信號給接收器以等待，同時(shí)捕獲中心頻率。捕獲到之后，繼續(xù)開始發(fā)送。捕獲中心頻率、打開鎖相環(huán)220、調(diào)制和在捕獲中心頻率這個(gè)周期要重復(fù)所需要的多個(gè)周期。
環(huán)控制240檢測鎖相環(huán)220的鎖定條件并負(fù)責(zé)關(guān)閉和打開鎖相環(huán)220。與環(huán)路控制240聯(lián)結(jié)的加法器250檢測中心頻率的狀況。調(diào)制控制260負(fù)責(zé)產(chǎn)生調(diào)制信號。配置發(fā)送放大器260以確保充足的發(fā)送信號能源。從非常穩(wěn)定的信號源產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)頻率(未顯示)，并被N塊(÷N)270分割N。數(shù)據(jù)和控制信號經(jīng)DATA BUS280和CONTROL BUS290由開環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200接收。
在鎖相環(huán)220關(guān)閉狀態(tài)下開環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200開始運(yùn)行。當(dāng)由環(huán)路控制240檢出鎖定狀態(tài)時(shí)，鎖相環(huán)220被打開并且調(diào)制控制230開始產(chǎn)生調(diào)制信號。加法器250監(jiān)測VCO頻率(被M除)用于編程的間隙。監(jiān)測到的頻率與加法器250中編程的閾值相比較。這個(gè)閾值對應(yīng)于接收器的媒介的頻率級數(shù)的3dB截?cái)囝l率。當(dāng)監(jiān)測的頻率接近閾值時(shí)，通知環(huán)路控制240，并發(fā)送備用碼到接收器和關(guān)閉鎖相環(huán)220。
在這一點(diǎn)上接收器處于等待狀態(tài)。發(fā)送器中的環(huán)路控制240關(guān)閉鎖相環(huán)220。然后，調(diào)制控制230脫線，重置加法器250監(jiān)測到的值，并鎖定鎖相環(huán)220。當(dāng)環(huán)路控制240檢測到鎖定狀態(tài)時(shí)，環(huán)路控制240打開鎖相環(huán)220，將調(diào)制控制230連線并重新開始向接收器的數(shù)據(jù)傳輸，直到鎖相環(huán)220的中心頻率接近閾值，在這一點(diǎn)上，開始發(fā)送備用碼的周期?！翹270和÷M218塊設(shè)置發(fā)送器的頻道。
因此，開環(huán)調(diào)制系統(tǒng)200提供了用于分析物監(jiān)測系統(tǒng)的可信的低能量FM數(shù)據(jù)傳輸。開環(huán)調(diào)制系統(tǒng)200提供寬帶頻率調(diào)制，而載波的中心頻率保持在接收器的波段內(nèi)。寄生電容和吸引發(fā)送器的中心頻率的感應(yīng)器被鎖相環(huán)220校正。另外，加法器250和環(huán)路控制240提供中心頻率飄浮檢測的新方法。最后，開環(huán)電路調(diào)制系統(tǒng)200在CMOS過程中很容易被實(shí)現(xiàn)。
發(fā)送器98發(fā)送數(shù)據(jù)的速率可以與探測器電路97獲得信號和/或處理電路109提供數(shù)據(jù)或信號到發(fā)送器的速率相同。或者，發(fā)送器98可以較慢的速率發(fā)送數(shù)據(jù)。在這方面，發(fā)送器98在每次發(fā)送時(shí)可發(fā)送不止一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)?；蛘?，在每次數(shù)據(jù)發(fā)送時(shí)僅有一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)可被發(fā)送，剩余的數(shù)據(jù)不被發(fā)送。典型地，至少每一小時(shí)，優(yōu)選至少每個(gè)15分鐘，更優(yōu)選至少每個(gè)5分鐘，最優(yōu)選至少每個(gè)1分鐘有數(shù)據(jù)被發(fā)送到接收器/顯示器單元46、48。然而，也可以使用其它數(shù)據(jù)傳輸速率。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)條件被指明，例如低水平或高水平的分析物或?qū)⒁霈F(xiàn)低水平或高水平分析物時(shí)，處理電路109和/或發(fā)送器98的結(jié)構(gòu)可以以較快的速率處理和/或發(fā)送數(shù)據(jù)。在這些實(shí)施方式中，加速的數(shù)據(jù)發(fā)送速率典型地至少是每隔5分鐘，并優(yōu)選至少每隔1分鐘。
除了發(fā)送器98以外，在皮膚上探測器控制單元44中可包括任選的接收器99。在一些情況下，發(fā)送器98是既可作為發(fā)送器又可作為接收器的收發(fā)機(jī)。接收器99可用來接收用于探測器42的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可被處理電路109用來校正來自探測器42的信號。這個(gè)校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可被接收器/顯示器單元46、48發(fā)送或從其他來源例如醫(yī)生的辦公室內(nèi)的控制單元發(fā)出。另外，任選的接收器99可用來接收來自接收器/顯示器單元46、48的信號，如上所述，以指引發(fā)送器98，例如改變頻率或頻帶、激活或滅活任選的報(bào)警系統(tǒng)94(如下所述)，和/或指引發(fā)送器98以高速發(fā)送。
可以各種方法獲得校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。例如，校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以簡單地是因素確定的校準(zhǔn)測量，它可以使用接收器99被輸入到皮膚上探測器控制單元44中，或者可以儲存在皮膚上探測器控制單元44內(nèi)的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)存儲單元100內(nèi)(在這種情況下不需要接收器)。校準(zhǔn)數(shù)據(jù)存儲單元100可以是例如可讀的或可讀/可寫存儲電路。
另一個(gè)或另外的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以基于由醫(yī)生或一些其他專業(yè)人員或病人自己操作的試驗(yàn)而提供。例如，對于糖尿病患者來說，使用市售的測試盒測定它們自己的血糖濃度是很平常的。如果適當(dāng)?shù)妮斎胙b置(例如鍵盤、任選的信號接收器或用于連接鍵盤或計(jì)算機(jī)的端口)被連接到皮膚上探測器控制單元的話，這種測試的結(jié)果可以或者被直接輸入到皮膚上探測器控制單元44，或者通過輸入校準(zhǔn)數(shù)據(jù)到接收器/顯示器單元46、48并發(fā)送該校準(zhǔn)數(shù)據(jù)到皮膚上探測器控制單元44而間接地輸入。
獨(dú)立地確定分析物水平的其他方法也可用于獲得校準(zhǔn)數(shù)據(jù)。這種類型的校準(zhǔn)數(shù)據(jù)可以代替或補(bǔ)充因素確定的校準(zhǔn)值。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，周期性間隔，例如每8個(gè)小時(shí)、一天一次、或一周一次可能需要校準(zhǔn)數(shù)據(jù)以確定能夠報(bào)道準(zhǔn)確的分析物水平。在每次植入新的探測器42時(shí)可能需要校準(zhǔn)，或者如果探測器超過閾值的最低值或最高值，或者如果探測器信號的變化率超過閾值是需要校準(zhǔn)。在一些情況下，在植入探測器42后校準(zhǔn)之前可能需要等待一段時(shí)間，以使探測器42獲得平衡。在一些實(shí)施方式中，探測器42僅僅在它被植入后才被校準(zhǔn)。在其他實(shí)施方式中，探測器42不需要校準(zhǔn)。
皮膚上探測器控制單元44和/或接收器/顯示器單元46、48可包括需要校準(zhǔn)數(shù)據(jù)的可聽或可視指示器，校準(zhǔn)數(shù)據(jù)的需要是基于例如在校準(zhǔn)之間的預(yù)定的間隔時(shí)間或新的探測器42被植入。皮膚上探測器單元44和/或接收器/顯示器單元46、48還可包括提醒病人信息，諸如由分析物檢測裝置40報(bào)告的分析物水平的可聽或可視指示器，這種分析物水平可能不準(zhǔn)，因?yàn)樵陬A(yù)定時(shí)間間隔內(nèi)和/或在植入新的探測器42后還沒有進(jìn)行探測器42的校準(zhǔn)。
皮膚上探測器控制單元44的處理電路109和/或接收器/顯示器單元46的分析儀可決定什么時(shí)候需要校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和校準(zhǔn)數(shù)據(jù)是否可接受。皮膚上探測器控制單元44可任選被構(gòu)成在例如下列情況下不允許校準(zhǔn)或排斥校準(zhǔn)點(diǎn)1)來自溫度探針的溫度讀數(shù)表明溫度不在預(yù)定可接收范圍內(nèi)(例如30-42℃或32-40℃)或溫度變化很迅速(例如0.2℃/分鐘，0.5℃/分鐘或0.7℃/分鐘或更大)；2)兩個(gè)或多個(gè)工作電極58提供未校準(zhǔn)信號不在預(yù)定范圍內(nèi)(例如彼此在10％或20％內(nèi))；3)未校準(zhǔn)信號的變化率在閾值以上(例如0.25mg/dL/分鐘或更大)；4)未校準(zhǔn)信號超過閾值的最大值(例如5、10、20或40nA)或低于閾值的最小值(例如0.05、0.2、0.5或1nA)；5)校準(zhǔn)信號超過閾值最大值(例如信號對應(yīng)于200mg/dL、250mg/dL或300mg/dL的分析物濃度)或低于閾值最小值(例如信號對應(yīng)于50mg/dL、65mg/dL或80mg/dL的分析物濃度)；6)植入后的時(shí)間不夠(例如10分鐘或更少、20分鐘或更少或30分鐘或更少)。
如果最后一次校準(zhǔn)之前和之后使用探測器數(shù)據(jù)確定的值超過閾值，表明校準(zhǔn)可能不正確或者探測器特征已經(jīng)在校準(zhǔn)之間根本改變，則處理電路109或分析儀152可能請求另一次校準(zhǔn)點(diǎn)。這個(gè)另外的校準(zhǔn)點(diǎn)可表明差異的來源。
皮膚上探測器控制單元44可包括任選的數(shù)據(jù)存儲單元102，它可以用于永久性地，或更典型地為暫時(shí)性地存儲來自處理電路109的數(shù)據(jù)(來自探測器的測量結(jié)果或處理的數(shù)據(jù))。數(shù)據(jù)存儲單元102可存儲數(shù)據(jù)，使得數(shù)據(jù)可以被處理電路109用來分析和/或預(yù)測分析物水平的趨勢，包括例如分析物濃度增加或減少的速率和/或加速度。數(shù)據(jù)存儲單元102還可以或者可用于在接收器/顯示器單元46、48不在范圍內(nèi)期間存儲數(shù)據(jù)。當(dāng)數(shù)據(jù)的存儲速率低于數(shù)據(jù)的獲得速率時(shí)，數(shù)據(jù)存儲單元102還可用于存儲數(shù)據(jù)。例如，如果數(shù)據(jù)獲得速率是10點(diǎn)/分，傳輸是2傳輸/分，則根據(jù)所需的用于處理數(shù)據(jù)點(diǎn)的速率，每次傳輸可發(fā)送數(shù)據(jù)的1/5點(diǎn)。數(shù)據(jù)存儲單元102典型地包括可讀/可寫記憶存儲裝置和典型地還包括硬件和/或軟件以寫和/或讀取記憶存儲裝置。
皮膚上探測器控制單元44還可包括任選的報(bào)警系統(tǒng)104，它可根據(jù)來自處理電路109的數(shù)據(jù)告知病人存在潛在的分析物有害狀態(tài)。例如，如果分析物是糖，則皮膚上探測器控制單元44可包括警告病人諸如低血糖、高血糖、即將發(fā)生低血糖和/或即將發(fā)生高血糖的報(bào)警系統(tǒng)104。報(bào)警系統(tǒng)104在來自處理電路109的數(shù)據(jù)達(dá)到或超過閾值時(shí)啟動(dòng)。用于血糖水平的閾值的例子是約60、70或80mg/dL為低血糖；約70、80或90mg/dL為即將發(fā)生低血糖；約130、150、175、200、225、250或275mg/dL為即將發(fā)生高血糖；和約150、175、200、225、250、275或300mg/dL為高血糖。設(shè)計(jì)到警報(bào)系統(tǒng)104中的實(shí)際閾值對應(yīng)于間質(zhì)液中糖濃度或電測量結(jié)果(例如通過電流測量結(jié)果轉(zhuǎn)換而獲得的電流值或電壓值)，它與上述血糖水平相關(guān)。分析物檢測裝置可配置成使得可由病人和/或醫(yī)學(xué)專業(yè)人員編程用于這些或其他條件的閾值水平。
如果數(shù)據(jù)點(diǎn)具有一個(gè)值在閾值之外，則在表明特殊狀況的方向超過閾值。例如，與200mg/dL相關(guān)的糖水平的數(shù)據(jù)點(diǎn)超過高血糖的180mg/dL閾值，因?yàn)閿?shù)據(jù)點(diǎn)表明該病人已經(jīng)進(jìn)入高血糖狀態(tài)。還有另一個(gè)例子，與糖水平65mg/dL相關(guān)的數(shù)據(jù)超過低血糖70mg/dL的閾值，因?yàn)樵摂?shù)據(jù)點(diǎn)表明該病人是如閾值定義的低血糖。然而，與75mg/dL糖水平相關(guān)的數(shù)據(jù)點(diǎn)不超過低血糖的同樣的閾值，因?yàn)樵摂?shù)據(jù)點(diǎn)不表明如選定的閾值所定義的特殊狀況。
如果探測器讀數(shù)表明一個(gè)值在探測器42的測量結(jié)果之外，則啟動(dòng)警報(bào)器。對于糖來說，間質(zhì)液中的糖水平生理相關(guān)測量范圍是典型的約50到250mg/dL，優(yōu)選大約40-300mg/dL，理想的是30-400mg/dL。
當(dāng)分析物水平增加或降低的變化率或加速度達(dá)到或超過閾值或加速度時(shí)，也可以或選擇啟動(dòng)警報(bào)系統(tǒng)104。例如，在皮下糖監(jiān)測器的情況下，如果糖濃度的變化率超過表明高血糖或低血糖狀態(tài)可能發(fā)生的閾值時(shí)，也可以啟動(dòng)警報(bào)系統(tǒng)104?？梢耘渲萌芜x的報(bào)警系統(tǒng)104，使其在單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)滿足或超過特定閾值時(shí)被啟動(dòng)?；蛘撸瑑H僅在預(yù)定數(shù)目的數(shù)據(jù)點(diǎn)跨過滿足或超過閾值的預(yù)定的時(shí)間量時(shí)才啟動(dòng)警報(bào)系統(tǒng)104。可啟動(dòng)警報(bào)系統(tǒng)的每個(gè)條件可具有不同的警報(bào)啟動(dòng)條件。另外，警報(bào)啟動(dòng)條件可根據(jù)電流狀況而改變(例如即將發(fā)生高血糖的指示可改變數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目或被測試以確定高血糖的時(shí)間的量)。
警報(bào)系統(tǒng)104可包括一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的警報(bào)器。每個(gè)警報(bào)器可單獨(dú)地被啟動(dòng)以指示分析物的一個(gè)或多個(gè)狀態(tài)。警報(bào)器可以是例如可聽或可視的。也可以使用其它感官刺激的警報(bào)系統(tǒng)，包括在啟動(dòng)時(shí)產(chǎn)生熱、冷、振動(dòng)或產(chǎn)生溫和電擊。在一些實(shí)施方式中，警報(bào)器是可聽的，具有不同的音調(diào)、旋律或表明不同狀況的音量。例如，高旋律可以表明高血糖，低旋律可以表示低血糖?？梢暰瘓?bào)器可使用不同的顏色、亮度或皮膚上探測器控制裝置44上的不同位置，以表明不同狀況。在一些實(shí)施方式中，可聽警報(bào)器系統(tǒng)被配置成使得警報(bào)的音量隨時(shí)間增加直到警報(bào)器被關(guān)閉。
在一些實(shí)施方式中，警報(bào)器可以在預(yù)定時(shí)間后自動(dòng)關(guān)閉。在其他一些實(shí)施方式中，警報(bào)器可以被配置成當(dāng)數(shù)據(jù)不再表明激發(fā)警報(bào)的情況存在時(shí)則自動(dòng)關(guān)閉。在這些實(shí)施方式中，當(dāng)單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表明不再存在啟動(dòng)警報(bào)的情況時(shí)可關(guān)閉警報(bào)器，或者僅僅在給定時(shí)間段中獲得的預(yù)定數(shù)目的數(shù)據(jù)點(diǎn)或平均數(shù)據(jù)點(diǎn)表明情況不再存在時(shí)才關(guān)閉警報(bào)器。
在一些實(shí)施方式中，除了自動(dòng)關(guān)閉或者作為選擇，警報(bào)器可以由病人或任何其他人員手動(dòng)關(guān)閉。在這些實(shí)施方式中，配置一個(gè)開關(guān)101，可用來關(guān)閉啟動(dòng)的警報(bào)器。開關(guān)101可以通過例如操作皮膚上探測器控制單元44或接收器/顯示器單元46、48上的促動(dòng)器來可操作性地咬合(或根據(jù)開關(guān)的結(jié)構(gòu)而脫離)。在一些情況下，可以在兩個(gè)或多個(gè)單元44、46、48上配置促動(dòng)器，它們中的任何一個(gè)都可以被促動(dòng)以關(guān)閉警報(bào)器。如果在接收器/顯示器單元46、48上配置開關(guān)101和/或促動(dòng)器，則信號可以從接收器/顯示器單元46、48被傳輸?shù)狡つw上探測器控制單元44上的接收器98以關(guān)閉警報(bào)。
可以使用多種開關(guān)101，包括例如機(jī)械開關(guān)、簧片開關(guān)、霍耳效應(yīng)開關(guān)、Gigantic Magnetic Ratio(GMR)開關(guān)(GMR開關(guān)的電阻是磁場依賴性的)等。優(yōu)選用于可操作性地咬合(或脫離)開關(guān)的促動(dòng)器被放置在皮膚上探測器控制單元44上，并被配置成使不能允許水流入按鈕周圍并進(jìn)入護(hù)套。這種按鈕的一個(gè)例子是完全被整合到護(hù)套上的柔性聚合物或塑料涂層覆蓋的柔性導(dǎo)電帶。柔性導(dǎo)電帶開啟的位置是從護(hù)套上弓起和凸出。當(dāng)由病人或其他人員按下時(shí)，柔性導(dǎo)電帶被壓下直接朝向金屬觸點(diǎn)并閉合電路以使警報(bào)器關(guān)閉。
對于簧片開關(guān)或GMR開關(guān)，可以使用一件在弓起或凸起于護(hù)套45上的磁性材料，如永久性磁鐵或電磁鐵和簧片或GMR開關(guān)。通過按下使磁性材料接近開關(guān)并引起開關(guān)內(nèi)的磁場增加的柔性促動(dòng)器可以從簧片開關(guān)或GMR開關(guān)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，分析物監(jiān)測裝置40僅包括皮膚上探測器控制單元44和探測器42。在一些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44的處理電路109能夠確定分析物的水平和如果分析物水平超過閾值則激活警報(bào)系統(tǒng)104。在這些實(shí)施方式中，皮膚上探測器控制單元44具有報(bào)警系統(tǒng)104和還包括顯示器，如下面將要討論的關(guān)于接收器/顯示器46和48。優(yōu)選顯示器是LCD或LED顯示器。皮膚上探測器控制單元44可以沒有發(fā)送器，除非例如需要發(fā)送數(shù)據(jù)到例如醫(yī)生的辦公室的控制單元。
皮膚上探測器控制單元44還可以包括參考電壓發(fā)生器101，用以提供絕對電壓或電流用來與獲自探測器42或用于探測器42的電壓或電流進(jìn)行比較。適當(dāng)?shù)膮⒖茧妷喊l(fā)生器的實(shí)例是帶隙參考電壓發(fā)生器，它使用例如具有已知帶隙的半導(dǎo)體材料。優(yōu)選帶隙是在操作期間半導(dǎo)體材料將要經(jīng)歷的溫度范圍內(nèi)對于溫度不敏感的帶隙。適當(dāng)?shù)陌雽?dǎo)體材料包括鎵、硅和硅酸鹽。
可配置偏流發(fā)生器105以準(zhǔn)確地加偏壓到使用電晶體的電子元件上?？膳渲谜袷幤?07以產(chǎn)生典型地用于數(shù)字電路的時(shí)鐘信號。
皮膚上探測器控制單元44還可以包括一個(gè)監(jiān)視器電路103，它測試電路，特別是在控制單元44中的任何數(shù)字電路以確定是否該電路運(yùn)行正常。監(jiān)視器電路操作的非限制形式實(shí)例包括a)由監(jiān)視器電路產(chǎn)生隨機(jī)號、在存儲位點(diǎn)存儲該號，將該號寫入監(jiān)視器電路中的寄存器中，恢復(fù)該號以進(jìn)行等同性比較；b)檢查模擬電路的輸出以確定該輸出是否超過預(yù)定的動(dòng)態(tài)范圍；c)以預(yù)計(jì)的脈沖間隔檢查用于信號的定時(shí)電路的輸出。監(jiān)視器電路的功能的其他實(shí)施例是本領(lǐng)域已知的。如果監(jiān)視器電路檢出錯(cuò)誤，監(jiān)視器電路會激活警報(bào)器和/或關(guān)閉裝置。
接收器/顯示器單元可以給分析物監(jiān)測裝置40配置一個(gè)或多個(gè)接收器/顯示器單元46、48，以很容易地存取由探測器42產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，和在一些實(shí)施方式中處理來自皮膚上探測器控制單元44的信號以確定皮下組織中的分析物的濃度或水平。小的接收器/顯示器單元46可以由病人攜帶。這些單元46可以是掌上型和/或可以適合佩帶在腰帶上或在手袋中或病人攜帶的錢包中。小的接收器/顯示器單元46的一個(gè)實(shí)施方式具有例如呼機(jī)的外觀，從而病人不會被識別出是使用醫(yī)療裝置的人。這種接收器/顯示器單元可任選具有單向或雙向?qū)ず裟芰Α?br> 可以使用較大的接收器/顯示器單元48?？稍O(shè)計(jì)這些較大的單元48以放置在架子上或床頭。較大的接收器/顯示器單元48可以由父母使用以在它們的孩子睡眠時(shí)監(jiān)測他們或夜間驚醒病人。另外，較大的接收器/顯示器單元48可以包括燈、時(shí)鐘或方便的收音機(jī)和/或激活警報(bào)?？梢允褂靡环N或兩種類型的接收器/顯示器單元46、48。
圖22以框圖的形式描述了接收器/顯示器單元46、48，它典型的包括接收器150，用于接收來自皮膚上探測器控制單元44的數(shù)據(jù)；分析儀152，用以評估數(shù)據(jù)；顯示器154，用以給病人提供信息；和報(bào)警系統(tǒng)156，用以當(dāng)條件變化時(shí)警告病人。接收器/顯示器單元46、48還可任選包括數(shù)據(jù)存儲裝置158、發(fā)送器160和/或輸入裝置162。接收器/顯示器單元46、48還可包括其他元件(未顯示)，如電源(例如電池和/或可以從壁裝電源插座接收電能的電源)，監(jiān)視器電路、偏流發(fā)生器和振蕩器。這些附加的元件與上面描述的用于皮膚上探測器控制單元44的類似。
在一個(gè)實(shí)施方式中，接收器/顯示器單元48是由在家的病人使用的床邊單元。這種床邊單元包括接收器和一個(gè)或多個(gè)任選的物件，包括例如時(shí)鐘、燈、可聽警報(bào)器、電話連接和收音機(jī)。床邊單元還具有顯示器，優(yōu)選具有較大的數(shù)字和/或字母可以在房間另一端讀出。該單元可通過插入電源插座進(jìn)行操作，和可以任選具有電池作為備用。床邊單元典型地具有比掌上型單元好的天線，從而使床邊單元的接收范圍較長。
當(dāng)表示一個(gè)警報(bào)時(shí)，床邊單元可以例如激活可聽警報(bào)器、收音機(jī)、燈和/或啟動(dòng)電話。該警報(bào)器可以比小的掌上型單元的強(qiáng)度更大，例如驚醒或刺激可能睡著、昏睡或不清醒的病人。另外，高聲的警報(bào)器可以在夜間提醒父母監(jiān)測糖尿病小孩。
床邊單元可具有自己的數(shù)據(jù)分析儀和數(shù)據(jù)存儲器。數(shù)據(jù)可以從例如皮膚上探測器單元或另一個(gè)接收器/顯示器單元，例如掌上型或小的接收器/顯示器單元傳輸。因此，至少一個(gè)單元具有所有相關(guān)的數(shù)據(jù)，使得沒有明顯的間隔就可以下載并分析數(shù)據(jù)。
床邊單元任選具有可以安置小的接收器/顯示器單元的界面或支架。床邊單元可以利用小的接收器/顯示器單元的數(shù)據(jù)存儲能力和分析能力和/或在這個(gè)位置從小的接收器/顯示器單元接收數(shù)據(jù)。床邊單元還可以給小的接收器/顯示器單元的電池充電。
接收器150典型地是使用已知的接收器和天線電路形成的，并經(jīng)常被調(diào)或可調(diào)到皮膚上探測器控制單元44的發(fā)送器98的頻率或頻帶。接收器150典型地能夠從比發(fā)送器98的發(fā)送距離遠(yuǎn)的多的距離接收信號。小的接收器/顯示器單元46典型地可以從遠(yuǎn)至2米，優(yōu)選5米，更優(yōu)選10米或更遠(yuǎn)的皮膚上探測器控制單元44接收信號。較大的接收器/顯示器單元48，如床邊單元典型地可以從遠(yuǎn)至5米，優(yōu)選遠(yuǎn)至10米，更優(yōu)選遠(yuǎn)至20米距離或更遠(yuǎn)的皮膚上探測器控制單元接收信號。
在一個(gè)實(shí)施方式中，使用轉(zhuǎn)發(fā)器單元(未顯示)用于加強(qiáng)來自皮膚上探測器控制單元44的信號，從而使信號可以被距離皮膚上探測器控制單元44很遠(yuǎn)的接收器/顯示器單元46、48接收。轉(zhuǎn)發(fā)器單元典型地是獨(dú)立于皮膚上探測器控制單元44，但是，在一些情況下，可以設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)發(fā)器單元使其綁附在皮膚上探測器控制單元44上。轉(zhuǎn)發(fā)器單元典型地包括用于從皮膚上探測器控制單元44接收信號的接收器和用于發(fā)送接收到的信號的發(fā)送器。通常，轉(zhuǎn)發(fā)器單元的發(fā)送器比皮膚上探測器控制單元的發(fā)送器更強(qiáng)，盡管這是不必須的。轉(zhuǎn)發(fā)器單元可被用在例如孩子的房間以從孩子身上的皮膚上探測器控制單元發(fā)送信號到父母房間的接收器/顯示器單元，以監(jiān)測孩子的分析物水平。另一個(gè)示例性用途是在醫(yī)院里，使顯示器/接收器單元在護(hù)士站，用于監(jiān)測一個(gè)或一些病人的皮膚上探測器控制單元。
其他裝置的存在，包括其他皮膚上探測器控制單元可產(chǎn)生噪音或在發(fā)送器98的頻帶內(nèi)產(chǎn)生干擾。這可導(dǎo)致錯(cuò)誤數(shù)據(jù)的產(chǎn)生。為了克服這個(gè)潛在的難題，發(fā)送器98也可以發(fā)送密碼，以在接收器/顯示器單元46、48范圍內(nèi)不止一個(gè)皮膚上探測器控制單元44或其他發(fā)送源存在的情況下，指示例如發(fā)送的開始和/或識別、優(yōu)選使用獨(dú)一的標(biāo)適碼以識別特定的皮膚上探測器控制單元44。帶有數(shù)據(jù)的標(biāo)識碼的提供可以減少接收器/顯示器單元46、48截取和翻譯來自其他發(fā)送源的信號的可能性，以及防止與不同的皮膚上探測器控制單元44發(fā)生“交擾”。標(biāo)識碼可以被提供并儲存在探測器控制單元44中作為因子設(shè)定碼(factory-set code)?；蛘?，可以由探測器控制單元44或接收器/顯示器單元46、48(和發(fā)送到探測器控制單元44)中的適當(dāng)?shù)碾娐樊a(chǎn)生隨機(jī)的標(biāo)識碼，或者可以由病人挑選標(biāo)識碼和經(jīng)發(fā)送器或連接到探測器控制單元44的輸入裝置傳輸?shù)教綔y器控制單元44。
可以使用其它方法以消除“交擾”并識別來自適當(dāng)?shù)钠つw上探測器控制單元44的信號。在一些實(shí)施方式中，發(fā)送器98可使用編密碼技術(shù)以加密來自發(fā)送器98的數(shù)據(jù)流。接收器/顯示器單元46、48包含譯解加密的數(shù)據(jù)信號的密鑰。然后，接收器/顯示器單元46、48通過評估解密后的信號來確定什么時(shí)候接收到假信號或“交擾”信號。例如，在一個(gè)或多個(gè)接收器/顯示器單元46、48中的分析儀152將諸如電流測量結(jié)果或分析物水平這些數(shù)據(jù)與預(yù)計(jì)的測量結(jié)果(例如對應(yīng)于相關(guān)的分析物水平的測量結(jié)果的預(yù)計(jì)范圍)相比較?；蛘撸邮掌?顯示器單元46、48中的分析儀搜索解密的數(shù)據(jù)信號中的標(biāo)識碼。
另一個(gè)用以消除“交擾”、通常與標(biāo)識碼聯(lián)合的方法或加密方案包括在皮膚上探測器控制單元44中提供一個(gè)任選的機(jī)構(gòu)，用于在確定存在“交擾”時(shí)改變發(fā)送頻率或頻帶。這個(gè)用以改變發(fā)送頻率或頻帶的機(jī)構(gòu)可以由接收器/顯示器單元在發(fā)現(xiàn)存在交擾或干擾的可能性時(shí)自動(dòng)啟動(dòng)，或者由病人手動(dòng)操作。對于自動(dòng)啟動(dòng)來說，接收器/顯示器單元46、48發(fā)送信號到皮膚上探測器控制單元44上的任選的接收器99以指導(dǎo)皮膚上探測器控制單元44的發(fā)送器98改變頻率或頻帶。
手動(dòng)啟動(dòng)頻率或頻帶的變化可通過例如使用接收器/顯示器單元46、48和/或皮膚上探測器控制單元44上的促動(dòng)器(未顯示)來完成，它是由病人操作以指導(dǎo)發(fā)送器98改變頻率或頻帶。手動(dòng)啟動(dòng)發(fā)送頻率或頻帶的改變的操作可包括通過來自接收器/顯示器單元46、48和/或皮膚上探測器控制單元44的聽覺或視覺信號促使病人啟動(dòng)頻率或頻帶的改變。
如參考圖30所進(jìn)行的詳細(xì)的描述，每個(gè)接收器150可通過使用與發(fā)送器98合作的CDMA技術(shù)來減少“交擾”。可以使接收器150與已知被用于特定發(fā)送器98的一組擴(kuò)展碼關(guān)聯(lián)，從而消除從不使用這一組擴(kuò)展碼的發(fā)送器發(fā)出的交擾。特定發(fā)送器98/接收器150配對以排斥交擾的能力部分依賴于過程增益。一般來說，過程增益越高，配對以排斥交擾的能力越好。在一個(gè)實(shí)施方式中，接收器150使用足以允許至少兩個(gè)發(fā)送器以相同的距離可識別地發(fā)送的過程增益。在一個(gè)實(shí)施方式中，接收器150可使用足以允許至少四個(gè)發(fā)送器以相同的距離可識別地發(fā)送的過程增益。在另一個(gè)實(shí)施方式中，接收器150可使用足以允許至少四個(gè)發(fā)送器以相同的距離可識別地發(fā)送的過程增益。在另一個(gè)實(shí)施方式中，接收器150可使用足以允許至少八個(gè)發(fā)送器以相同的距離可識別地發(fā)送的過程增益。還有另一個(gè)實(shí)施方式，接收器150可使用足以允許至少十六個(gè)發(fā)送器以相同的距離可識別地發(fā)送的過程增益。
再來看接收器150，由接收器150接收的數(shù)據(jù)然后被發(fā)送到分析儀152。分析儀152可以有多種功能，類似于皮膚上探測器控制單元44的處理電路109，包括1)使用校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和/或來自溫度探針66的測量結(jié)果修改來自探測器42的信號；2)確定間質(zhì)液中分析物的水平；3)根據(jù)間質(zhì)液中探測器的測量結(jié)果確定血液中的分析物水平；4)確定是否分析物的水平、變化率和/或分析物變化率中的加速度超過或滿足一個(gè)或多個(gè)閾值；5)如果閾值滿足或超過則啟動(dòng)警報(bào)系統(tǒng)156和/或94；6)根據(jù)一系列探測器信號評估分析物水平的趨勢；7)確定藥物的劑量，和8)減小噪音或誤差的作用(例如通過將信號平均或?qū)碜远鄠€(gè)電極的讀數(shù)進(jìn)行比較)。分析儀152可以很簡單，并且僅執(zhí)行一個(gè)或少數(shù)這些功能，也可以執(zhí)行全部或大多數(shù)這些功能。
分析儀152可執(zhí)行與調(diào)節(jié)檢測到的分析物水平相關(guān)的計(jì)算，以校正溫度的影響。如參考圖29所討論的，分析儀152可以設(shè)計(jì)成能根據(jù)溫度每變化±1℃斜率變化±6％的關(guān)系調(diào)節(jié)已知的探測器電流-分析物水平曲線使其斜率更大或更小。如果確定存在不同的溫度依賴性，則可以設(shè)計(jì)、編程或安排分析儀152儀調(diào)節(jié)曲線來模擬確定的依賴性。分析儀152可采取微處理器、數(shù)字邏輯或ASIC和本領(lǐng)域中已知的其他形式。
來自分析儀152的輸出典型地被提供給顯示器154。可使用各種顯示器154，包括陰極射線管顯示器(特別用于較大的單元)、LED顯示器、或LCD顯示器。顯示器154可以是單色的(例如黑色或白色)或多色的(即具有彩色范圍)。顯示器154可包含在一定條件下(例如當(dāng)一個(gè)條件，例如高血糖時(shí)，被來自探測器42的信號指示使該特定字符在顯示器上變成可見的)被激活的字符或其他標(biāo)識符。顯示器154還可以包含兩個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，如LCD或LED文字?jǐn)?shù)字結(jié)構(gòu)，它的一部分可以被激活以產(chǎn)生字母、數(shù)字或符號。例如，顯示器154可包括一個(gè)區(qū)域164，用于數(shù)字顯示分析物的水平，如圖23所示。在一個(gè)實(shí)施方式中，顯示器154還提供一個(gè)訊息給病人以指示該病人采取行動(dòng)。這種訊息可包括例如如果病人出現(xiàn)低血糖則提示病人“吃糖”，如果病人高血糖，則提示病人“使用胰島素”。
圖23顯示了接收器/顯示器單元46、48一個(gè)示例。這種特定的接收器/顯示器單元46、48的顯示器154包括顯示分析物水平，例如由處理電路109和/或分析儀152利用來自探測器42的信號確定的血糖濃度的部分164。顯示器還包括可以在某一特定條件下被激活的各種指示器166。例如，如果病人是高血糖，則糖監(jiān)測裝置的指示器168被激活。在低血糖(170)、即將發(fā)生高血糖(172)、即將發(fā)生低血糖(174)、故障、錯(cuò)誤條件或需要校準(zhǔn)樣本的時(shí)候可以激活其他指示器。在一些實(shí)施方式中，可以使用彩色編碼的指示器?；蛘?，顯示血糖濃度的部分164還可包括復(fù)合指示器180(見圖24)，其一部分可以被適當(dāng)?shù)丶せ钜灾甘旧鲜鰲l件的任何一個(gè)。
顯示器154還可以顯示一段時(shí)期內(nèi)的分析物水平的圖表178，如圖24所示?？捎玫钠渌麍D表的例子包括在一定時(shí)間內(nèi)分析物水平的變化率或變化率的加速度。在這些實(shí)施方式中，接收器/顯示器單元被配置成能夠使病人選擇病人希望看見的特定的顯示器(例如血糖濃度或濃度-時(shí)間的圖表)。通過按壓按鈕等，例如任選的輸入裝置162，病人可以選擇所需的顯示模式。
接收器/顯示器單元46、48典型地還包括報(bào)警系統(tǒng)156。對于報(bào)警系統(tǒng)156的配置的選項(xiàng)類似于皮膚上探測器控制單元44的報(bào)警系統(tǒng)104中的那些。例如，如果分析物是糖，則皮膚上探測器控制單元44可包括警告病人一些情況，例如低血糖、高血糖、即將發(fā)生低血糖和/或即將發(fā)生高血糖的警報(bào)系統(tǒng)156。當(dāng)來自分析儀152的數(shù)據(jù)達(dá)到或超過閾值時(shí)，則警報(bào)系統(tǒng)156被觸發(fā)。閾值可對應(yīng)于間質(zhì)液糖濃度或探測器信號(例如電流或轉(zhuǎn)換的電壓值)，它與上述血糖值相關(guān)。
報(bào)警系統(tǒng)156還可以，或作為選擇，當(dāng)分析物水平的增加或降低的速率或加速度達(dá)到或超過閾值時(shí)被啟動(dòng)。例如，在使用皮下糖監(jiān)測裝置的情況下，如果糖濃度的變化率超過表示高血糖或低血糖情況將要發(fā)生的閾值時(shí)，報(bào)警系統(tǒng)156就會被啟動(dòng)。
可以配置報(bào)警系統(tǒng)156使其在單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)滿足或超過特定閾值時(shí)被啟動(dòng)。或者，報(bào)警系統(tǒng)僅僅在跨過預(yù)定時(shí)間段的預(yù)定數(shù)目的數(shù)據(jù)點(diǎn)滿足或超過閾值時(shí)被啟動(dòng)。作為另一種選擇，報(bào)警系統(tǒng)僅僅在跨過預(yù)定時(shí)間的數(shù)據(jù)點(diǎn)具有滿足或超過閾值的平均值時(shí)才被啟動(dòng)。可觸發(fā)警報(bào)器的每個(gè)條件可具有不同的報(bào)警激活條件。另外，報(bào)警激活條件可根據(jù)當(dāng)前的情況而改變(例如即將發(fā)生高血糖的指示可改變數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)目或被測試以確定高血糖的時(shí)間的量)。
報(bào)警系統(tǒng)156還可包括一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)的警報(bào)器。每個(gè)警報(bào)器可單獨(dú)地被激活以指示分析物的一種或多種條件。例如，警報(bào)器可以是可聽見的或可視的。其他可使用的探測器刺激報(bào)警系統(tǒng)可包括使皮膚上探測器控制單元44產(chǎn)生熱、冷、振動(dòng)或產(chǎn)生溫和的電刺激的報(bào)警系統(tǒng)156。在一些實(shí)施方式中，警報(bào)器是可聽的，具有不同的音調(diào)、旋律或表明不同狀況的音量。例如，高旋律可以表明高血糖，低旋律可以表示低血糖。可視警報(bào)器可使用不同的顏色，亮度以表明不同狀況。在一些實(shí)施方式中，可聽警報(bào)器系統(tǒng)被配置成使得警報(bào)的音量隨時(shí)間增加直到警報(bào)器被關(guān)閉。
在一些實(shí)施方式中，警報(bào)器可以在預(yù)定時(shí)間后自動(dòng)關(guān)閉。在其他一些實(shí)施方式中，警報(bào)器可以被配置成當(dāng)數(shù)據(jù)不再表明激發(fā)警報(bào)的情況存在時(shí)則自動(dòng)關(guān)閉。在這些實(shí)施方式中，當(dāng)單個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表明不再存在啟動(dòng)警報(bào)的情況時(shí)可關(guān)閉警報(bào)器，或者僅僅在給定時(shí)間段中獲得的預(yù)定數(shù)目的數(shù)據(jù)點(diǎn)或平均數(shù)據(jù)點(diǎn)表明情況不再存在時(shí)才關(guān)閉警報(bào)器。
在一些實(shí)施方式中，除了自動(dòng)關(guān)閉或者作為選擇，警報(bào)器可以由病人或任何其他人員手動(dòng)關(guān)閉。在這些實(shí)施方式中，配置一個(gè)開關(guān)，可用來關(guān)閉啟動(dòng)的警報(bào)器。開關(guān)可以通過例如操作皮膚上探測器控制單元44或接收器/顯示器單元46、48上的促動(dòng)器來可操作性地咬合(或根據(jù)開關(guān)的結(jié)構(gòu)而脫離)。報(bào)警系統(tǒng)156的一個(gè)結(jié)構(gòu)具有在警報(bào)即將發(fā)生情況(例如即將發(fā)生低血糖或高血糖)時(shí)一段時(shí)間后自動(dòng)關(guān)閉，和警報(bào)表示當(dāng)前情況(例如低血糖或高血糖)的手動(dòng)關(guān)閉。
接收器/顯示器單元46、48還可包括許多任選的物件。一個(gè)物件是數(shù)據(jù)存儲單元158。該數(shù)據(jù)存儲單元158可用于存儲數(shù)據(jù)，以在分析儀152被配置成用來確定分析物水平的趨勢時(shí)使用。數(shù)據(jù)存儲單元158還可用來存儲可能從另一個(gè)接收器/顯示器單元，如較大的顯示單元48上下載的數(shù)據(jù)?；蛘?，數(shù)據(jù)可以被下載到計(jì)算機(jī)或者病人家中、醫(yī)生辦公室等的另外的數(shù)據(jù)存儲裝置上，用來評估分析物水平的趨勢。在接收器/顯示器單元46、48上可配置一個(gè)端口(未顯示)，通過它，可以將存儲的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)發(fā)或利用任選的發(fā)送器160轉(zhuǎn)發(fā)。還可以激活數(shù)據(jù)存儲單元158以在病人經(jīng)由例如任選的輸入裝置指令時(shí)用來存儲數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)存儲單元158還可被構(gòu)制成用來在發(fā)生特定情況，例如高血糖或低血糖事件、運(yùn)動(dòng)、吃飯時(shí)存儲數(shù)據(jù)。存儲單元158還可以存儲事件標(biāo)記，上面帶有特定事件的數(shù)據(jù)。這些事件標(biāo)記可經(jīng)由顯示器/接收器單元46、48自動(dòng)產(chǎn)生，或通過病人的輸入產(chǎn)生。
接收器/顯示器單元46、48還可包括任選的發(fā)送器160，它可被用來發(fā)送1)校準(zhǔn)信息；2)命令皮膚上探測器控制單元44的發(fā)送器98改變發(fā)送頻率或頻帶的信號；和/或3)激活皮膚上探測器控制單元44的警報(bào)系統(tǒng)104的信號，所有這些都如上面所述。發(fā)送器160典型地以不同于皮膚上探測控制單元44的發(fā)送器98的頻帶操作，以避免在發(fā)送器98、160之間發(fā)生交擾。如上面關(guān)于皮膚上探測器控制單元44的發(fā)送器100所進(jìn)行的描述一樣，可利用一些方法來減少交擾和假信號的接收。在一些實(shí)施方式中，發(fā)送器160僅被用來發(fā)送信號到探測器控制單元44，并具有少于1英尺、優(yōu)選少于6英寸的范圍。這需要在發(fā)送數(shù)據(jù)，例如在發(fā)送校準(zhǔn)信息時(shí)病人或另外的人拿著接收器/顯示器單元46靠近探測器控制單元44。也可以使用RF傳輸以外的方法進(jìn)行發(fā)送，包括光學(xué)或電線傳輸。
另外，在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，發(fā)送器160還可被構(gòu)制成可傳輸數(shù)據(jù)到另一個(gè)接收器/顯示器單元46、48或一些其他的接收器。例如，小的接收器/顯示器單元46可傳輸數(shù)據(jù)到較大的接收器/顯示器單元48，如圖1所示。另一個(gè)實(shí)施例中，接收器/顯示器單元46、48還可傳輸數(shù)據(jù)到病人家里或醫(yī)生的辦公室中的計(jì)算機(jī)。另外，發(fā)送器160或分立的發(fā)送器還可指揮向另一個(gè)單元或電話機(jī)或另外的通訊裝置發(fā)送，以在警報(bào)器被啟動(dòng)和/或預(yù)定時(shí)間后啟動(dòng)的警報(bào)器沒有被關(guān)閉的情況下警告醫(yī)生或其他的個(gè)人。在一些實(shí)施方式中，接收器/顯示器單元能夠單向或雙向?qū)ず艉?或連接到電話線以發(fā)送和/或從另一個(gè)如監(jiān)視病人的健康專家接收訊息。
用于接收器/顯示器單元46、48的另一個(gè)任選的元件是輸入裝置162，如鍵區(qū)或鍵盤。輸入裝置162可允許輸入數(shù)字或字母。輸入裝置162也可以包括按鈕、鍵、或其他能觸發(fā)分析物監(jiān)測裝置40的功能和/或提供輸入到分析物監(jiān)測裝置40的元件。這些功能可包括觸發(fā)數(shù)據(jù)傳輸、手動(dòng)改變發(fā)送器98的傳輸頻率或頻帶、關(guān)閉報(bào)警系統(tǒng)104、105、輸入校準(zhǔn)數(shù)據(jù)和/或指示一個(gè)事件以啟動(dòng)代表該事件的數(shù)據(jù)的儲存。
輸入裝置162的另一個(gè)實(shí)施方案是觸摸屏?？梢詫⒂|摸屏連接到顯示器154上或可以是分離的顯示器。當(dāng)病人觸摸對應(yīng)于所需功能的由“軟鈕”表示的屏幕區(qū)域時(shí)，觸摸屏被激活。觸摸屏是眾所共知的。
另外，分析物監(jiān)測裝置40還可以包括口令保護(hù)，以避免未授權(quán)地發(fā)送數(shù)據(jù)到終端或未授權(quán)地改變裝置40的設(shè)置。無論何時(shí)當(dāng)口令保護(hù)功能被啟動(dòng)時(shí)，顯示器154會提示病人使用輸入裝置152輸入口令。
可以由輸入裝置162激活的另一個(gè)功能是關(guān)閉模式。關(guān)閉模式可以指示接收器/顯示器單元46、48不再顯示一部分或全部數(shù)據(jù)。在一些實(shí)施方式中，關(guān)閉模式的啟動(dòng)甚至還關(guān)閉了警報(bào)系統(tǒng)104、156。優(yōu)選督使病人確認(rèn)這個(gè)特殊的動(dòng)作。在關(guān)閉模式期間，處理電路109和/或分析儀152可停止處理數(shù)據(jù)或它們可以繼續(xù)處理數(shù)據(jù)但不向顯示器報(bào)告，或任選存儲數(shù)據(jù)用于以后提取。
或者，如果輸入裝置162在預(yù)定時(shí)間內(nèi)沒有被激活，則可以進(jìn)入睡眠模式。這個(gè)時(shí)期可以由病人或其他個(gè)體調(diào)節(jié)。在睡眠模式期間，處理電路109和/或分析儀152典型地繼續(xù)獲得測量數(shù)據(jù)并處理數(shù)據(jù)，然而顯示器不被激活。睡眠模式可以通過諸如啟動(dòng)輸入裝置162等操作來關(guān)閉。然后可以顯示電流分析物讀數(shù)或其他所需的信息。
在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)在預(yù)定時(shí)間內(nèi)單元46沒有接收到來自皮膚上探測器控制單元的傳輸時(shí)，接收器/顯示器單元46觸發(fā)可聽或可視警報(bào)器。警報(bào)典型地會一直持續(xù)直到病人反應(yīng)和/或接收到傳輸。如果接收器/顯示器單元46被遺忘在身后，這可以例如提醒病人。
在另一個(gè)實(shí)施方式中，接收器/顯示器單元46、48中連接了一個(gè)校準(zhǔn)單元(未顯示)。例如，接收器/顯示器單元46、48可包括傳統(tǒng)的血糖監(jiān)測器。另一個(gè)利用分析物濃度的電化學(xué)檢測的有用的校準(zhǔn)裝置公開在美國專利申請?zhí)?8/795767中，其全文并入這里作為參考?？梢允褂玫钠渌b置包括那些利用例如電化學(xué)和比色法血糖分析、間質(zhì)液或皮膚液體的分析、和/或非侵入性光學(xué)分析。當(dāng)植入的探測器需要校準(zhǔn)時(shí)，病人使用整合到體內(nèi)的監(jiān)測器以產(chǎn)生讀數(shù)。然后，該讀數(shù)可以由接收器/顯示器單元46、48的發(fā)送器160自動(dòng)地發(fā)送以校準(zhǔn)探測器42。
藥物管理系統(tǒng)的結(jié)合圖25描繪了本發(fā)明的基于探測器的給藥系統(tǒng)250的框圖。該系統(tǒng)可以響應(yīng)來自探測器252的一個(gè)或多個(gè)信號以提供藥物用于對抗高或低的分析物水平。或者，該系統(tǒng)監(jiān)測藥物濃度以確保藥物保持在所需的治療范圍內(nèi)。藥物傳輸系統(tǒng)包括一或多個(gè)(優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè))皮下植入的探測器252、皮膚上探測器控制單元254、接收器/顯示器單元256、數(shù)據(jù)存儲和控制模塊258、和藥物管理系統(tǒng)260。在一些情況下，接收器/顯示器單元256、數(shù)據(jù)存儲和控制模塊258和藥物管理系統(tǒng)260可集成到一個(gè)單元內(nèi)?；谔綔y器的給藥系統(tǒng)250使用來自一個(gè)或多個(gè)探測器252的數(shù)據(jù)以提供用于數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊252的算法/機(jī)構(gòu)的必須的輸入，來調(diào)節(jié)給藥。如一個(gè)實(shí)施例，可以使用糖探測器以控制和調(diào)節(jié)施用的胰島素。
在圖25中，探測器252產(chǎn)生與病人的藥物或分析物水平相關(guān)的信號。分析物的水平將依賴于給藥系統(tǒng)輸送的藥物的量。如圖25所示，皮膚上探測控制單元254或接收器/顯示器單元256中的處理器262確定分析物的水平，和可能的其他信息，如分析物水平的增加或降低的速率或加速度。如圖25所示，這個(gè)信息然后被皮膚上探測器控制單元254或非集成的接收器/顯示器單元256中的發(fā)送器264發(fā)送到數(shù)據(jù)存儲和控制模塊252。
如果給藥系統(tǒng)250具有兩個(gè)或多個(gè)探測器252，則在接收數(shù)據(jù)之前，數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊258會校驗(yàn)來自兩個(gè)或多個(gè)探測器252的在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)作為有效數(shù)據(jù)。然后，任選與前面獲得的數(shù)據(jù)一起，該數(shù)據(jù)可以被數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊258處理，以確定給藥方案。然后使用藥物管理系統(tǒng)260執(zhí)行給藥方案，藥物管理系統(tǒng)260可以是內(nèi)部或外部的輸注泵、注射器、透皮傳輸系統(tǒng)(例如貼在皮膚上的包含藥物的貼劑)或吸入系統(tǒng)?；蛘?，藥物存儲和控制器模塊258可提供一個(gè)給藥方案，從而使病人或其他人員可以根據(jù)該方案提供藥物給病人。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，數(shù)據(jù)存儲和控制模塊258是可訓(xùn)練的。例如，數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊258可存儲一段時(shí)間例如幾周的糖讀數(shù)。當(dāng)遇到低血糖或高血糖情況時(shí)，可以分析引起這種事件的相關(guān)歷史，以確定可以改善系統(tǒng)的能力的任何方式從而預(yù)測未來的事件。之后的數(shù)據(jù)可以與已知的方式進(jìn)行比較以預(yù)測低血糖或高血糖并相應(yīng)地傳輸藥物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過外部系統(tǒng)或通過皮膚上探測器控制單元254中的處理電路109，或接收器/顯示器單元256中的分析儀152來進(jìn)行趨勢分析，并將該趨勢輸入到數(shù)據(jù)存儲和控制器258。
在一個(gè)實(shí)施方式中，數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊258、處理電路109、和/或分析儀152利用來自多個(gè)事件的病人特異的數(shù)據(jù)以預(yù)測病人對未來事件的反應(yīng)。用于該預(yù)測中的多個(gè)事件是對相同或類似的外部或內(nèi)部刺激的典型反應(yīng)。刺激的實(shí)例包括低血糖或高血糖發(fā)生的時(shí)期(或用于除了糖以外的其他分析物的相應(yīng)的條件)、治療的情況、藥物傳輸(例如用于糖的胰島素)、食物攝取、鍛煉、禁食、體溫變化、體溫的升高或降低(例如發(fā)燒)、和疾病、病毒、感染等。通過分析多個(gè)事件，數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊258、處理電路109、和/或分析儀152可大致地預(yù)測未來事件的發(fā)生并提供例如給藥方案或根據(jù)該分析給藥?？梢杂刹∪嘶蚱渌耸褂幂斎胙b置(未顯示)以指示當(dāng)遇到特殊情況時(shí)，數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊258、處理電路109、和/或分析儀152可以追蹤該數(shù)據(jù)作為來自特定事件的結(jié)果，用于以后的分析。
另外，給藥系統(tǒng)250能提供隨時(shí)的(on-going)藥物敏感性反饋。例如，在通過藥物管理系統(tǒng)260給藥期間獲得的來自探測器252的數(shù)據(jù)可提供關(guān)于各個(gè)病人對藥物的反應(yīng)的數(shù)據(jù)，這反過來又可以用于立即或在將來相應(yīng)地修改當(dāng)前的給藥方案?？商崛〉挠糜诟鱾€(gè)病人的所需數(shù)據(jù)的實(shí)例包括病人對給藥的反應(yīng)的特定時(shí)間常數(shù)(例如當(dāng)給予胰島素推注時(shí)糖濃度下降的如何迅速)。另一個(gè)實(shí)施例是病人對給藥的各種劑量的反應(yīng)(例如病人的藥物敏感性曲線)。相同的信息可以存儲在數(shù)據(jù)存儲和控制器模塊中，然后用于確定病人的藥物反應(yīng)趨勢，這可用于開發(fā)之后的給藥方案，從而給需要該藥物的病人個(gè)性化的給藥程序。
本發(fā)明不應(yīng)該被認(rèn)為僅限于上面所述的特定實(shí)施例，而應(yīng)該認(rèn)為覆蓋后面所附的權(quán)利要求中定義的所有本發(fā)明的方面。本領(lǐng)域技術(shù)人員參考本發(fā)明這里給出的具體實(shí)施例進(jìn)行的各種修改、等同處理以及可用于本發(fā)明的各種結(jié)構(gòu)都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。權(quán)利要求書意在包括所有這種修改和裝置。
權(quán)利要求
1.一種分析物監(jiān)測裝置，包括一個(gè)電化學(xué)探測器，它包括一個(gè)基片、一個(gè)工作電極和置于基片上的至少一個(gè)導(dǎo)電道，電化學(xué)探測器的至少一部分適于植入并與體液密切接觸，該電化學(xué)探測器被適當(dāng)配置和安排以產(chǎn)生代表體液中分析物水平的信號；和發(fā)送器，它被設(shè)置在基片上并與至少一個(gè)導(dǎo)電道相耦合，用于發(fā)送代表體液中的分析物水平的信號。
2.權(quán)利要求1的分析物監(jiān)測裝置，其中所述基片是柔性的。
3.權(quán)利要求1的分析物監(jiān)測裝置，其中分析物反應(yīng)性的酶置于工作電極的至少一部分上。
4.權(quán)利要求1的分析物監(jiān)測裝置，其中配置并安排電化學(xué)探測器使其產(chǎn)生代表體液中的糖水平的信號。
5.權(quán)利要求1的分析物監(jiān)測裝置，其中位于基片上的發(fā)送器包括安裝在基片上并可操作性地連接到至少一個(gè)導(dǎo)電道的集成電路，配置并安排該集成電路以產(chǎn)生代表體液中的分析物水平的發(fā)送信號；和位于基片上并可操作性地連接到集成電路的天線，用于傳輸發(fā)送信號。
6.權(quán)利要求5的分析物監(jiān)測裝置，其中位于基片上的天線包括印刷在基片上的導(dǎo)電道。
7.權(quán)利要求5的分析物監(jiān)測裝置，其中位于基片上的天線包括安裝在基片上的天線。
8.權(quán)利要求1的分析物監(jiān)測裝置，進(jìn)一步包括位于發(fā)送器上從而包封發(fā)送器的保護(hù)性的、非導(dǎo)電涂層。
9.權(quán)利要求8的分析物監(jiān)測裝置，其中該保護(hù)性的、非導(dǎo)電涂層包含環(huán)氧化物涂層。
10.權(quán)利要求5的分析物監(jiān)測裝置，其中所述集成電路包括組織電路，用于間隔地產(chǎn)生代表體液中分析物水平的數(shù)據(jù)；調(diào)節(jié)器，用于相對于載波信號調(diào)節(jié)編碼代表體液中的分析物水平的數(shù)據(jù)的信號，從而產(chǎn)生調(diào)制的載波信號；和放大器，用于放大調(diào)制的載波信號。
11.權(quán)利要求10的分析物監(jiān)測裝置，其中所述調(diào)節(jié)器和放大器包括單個(gè)集成電路。
12.權(quán)利要求5的分析物監(jiān)測裝置，進(jìn)一步包括安裝在基片上并可操作性地連接到集成電路的電池，用于給該集成電路提供能源。
13.權(quán)利要求5的分析物監(jiān)測裝置，其中配置并安排該發(fā)送器以與電池匹配，從而提供給該集成電路供應(yīng)能源的電路。
14.一種檢測體液中的分析物水平的方法，包括將探測器的一部分插入皮下，該探測器包括一個(gè)基片、一個(gè)發(fā)送器和一個(gè)工作電極，發(fā)送器和工作電極位于基片上，工作電極被適當(dāng)?shù)嘏渲煤驮O(shè)置以產(chǎn)生代表體液中的分析物水平的信號；相對于被探測器的一部分插入皮下的皮膚來定向固定探測器的一部分，和發(fā)送代表分析物水平的信號到接收器。
15.權(quán)利要求14的方法，其中皮下插入探測器的一部分包括皮下插入柔性探測器的一部分。
16.權(quán)利要求14的方法，其中皮下插入探測器的一部分包括插入探測器的一部分，其中探測器進(jìn)一步包括位于工作電極上的分析物反應(yīng)性膜。
17.權(quán)利要求14的方法，其中皮下插入探測器的一部分包括插入探測器的一部分，其中配置和安排為探測器的一部分的工作電極以產(chǎn)生代表體液中分析物水平的信號。
18.權(quán)利要求14的方法，其中將探測器的一部分保持在固定方向的步驟包括將探測器的一部分粘合到皮膚上。
19.權(quán)利要求14的方法，其中將探測器的一部分保持在固定方向的步驟包括將探測器的一部分縫合到皮膚上。
20.權(quán)利要求14的方法，其中將探測器的一部分保持在固定方向的步驟包括將探測器的一部分綁扎在皮膚上。
21.權(quán)利要求14的方法，其中定期發(fā)送代表分析物水平的信號包括至少每隔一小時(shí)發(fā)送一次代表分析物水平的信號。
22.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括在使用一天或更長時(shí)間后抽出基片。
23.權(quán)利要求14的方法，進(jìn)一步包括使電池與探測器匹配，從而給發(fā)送器提供電力。
24.權(quán)利要求23的方法，其中使電池與探測器匹配的步驟包括將使護(hù)套與基片匹配，該護(hù)套至少部分地包圍所述電池。
25.一種分析物監(jiān)測裝置，包括電化學(xué)探測器，至少其一部分適于植入并與體液密切接觸，該電化學(xué)探測器產(chǎn)生代表體液中分析物水平的信號；和發(fā)送器，其連接到電化學(xué)探測器，用于發(fā)送代表體液中分析物水平的信號，配置并安排該發(fā)送器以使用一套擴(kuò)展碼，從而促進(jìn)信號的發(fā)送。
26.權(quán)利要求25的分析物監(jiān)測裝置，其中該電化學(xué)探測器包括柔性基片。
27.權(quán)利要求25的分析物監(jiān)測裝置，其中的電化學(xué)探測器包括工作電極，分析物反應(yīng)性酶置于工作電極的至少一部分上。
28.權(quán)利要求25的分析物監(jiān)測裝置，其中配置并安排電化學(xué)探測器以產(chǎn)生代表體液中的糖水平的信號。
29.權(quán)利要求25的分析物監(jiān)測裝置，其中進(jìn)一步配置并安排發(fā)送器使其發(fā)送第二識別信號。
30.權(quán)利要求25的分析物監(jiān)測裝置，其中進(jìn)一步配置并安排發(fā)送器以利用足以允許至少兩個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域離散地發(fā)送的過程增益。
31.權(quán)利要求30的分析物監(jiān)測裝置，其中進(jìn)一步配置并安排發(fā)送器以利用足以允許至少四個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域離散地發(fā)送的過程增益。
32.權(quán)利要求31的分析物監(jiān)測裝置，其中進(jìn)一步配置并安排發(fā)送器以利用足以允許至少八個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域離散地發(fā)送的過程增益。
33.權(quán)利要求32的分析物監(jiān)測裝置，其中進(jìn)一步配置并安排發(fā)送器以利用足以允許至少十六個(gè)發(fā)送器在相同區(qū)域離散地發(fā)送的過程增益。
34.一種制造分析物監(jiān)測裝置群的方法，每個(gè)分析物監(jiān)測裝置包括電化學(xué)探測器和發(fā)送器，該方法包括將第一套擴(kuò)展碼分配到分析物監(jiān)測裝置群的第一子集內(nèi)的第一發(fā)送器；將第二套擴(kuò)展碼分配到分析物監(jiān)測裝置群的第二子集內(nèi)的第二發(fā)送器，其中第二套擴(kuò)展碼排斥第一套擴(kuò)展碼；和將第一發(fā)送器與電化學(xué)探測器相連，從而提供具有導(dǎo)電通路以從電化學(xué)探測器接收代表體液中分析物水平的信號的第一發(fā)送器。
35.權(quán)利要求34的方法，其中連接發(fā)送器到電化學(xué)探測器包括將發(fā)送器置于電化學(xué)探測器上。
36.權(quán)利要求35的方法，其中將發(fā)送器置于電化學(xué)探測器上的步驟包括將發(fā)送器置于電探測器的可固定的基片上。
37.一種傳達(dá)代表體液中分析物水平的數(shù)字信號的方法，包括基和多個(gè)數(shù)據(jù)字符成為數(shù)據(jù)訊息，其中至少一個(gè)數(shù)據(jù)字符包含衍生自代表體液中分析物水平的數(shù)字信號的數(shù)據(jù)，每個(gè)數(shù)據(jù)字符包含位組，其中至少兩個(gè)數(shù)據(jù)字符、位組組織成一套數(shù)據(jù)位和一套錯(cuò)誤校正位；和發(fā)送數(shù)據(jù)訊息，使包含組合成數(shù)據(jù)訊息的多個(gè)數(shù)據(jù)字符之一的位不相鄰地發(fā)送。
38.權(quán)利要求37的方法，其中集合多個(gè)數(shù)據(jù)字符成為數(shù)據(jù)訊息包括集合多個(gè)數(shù)據(jù)字符成為數(shù)據(jù)訊息，其中對于每個(gè)數(shù)據(jù)字符來說，位組被組織成數(shù)據(jù)位組和錯(cuò)誤校正位組。
39.權(quán)利要求37的方法，進(jìn)一步包括收集代表體液中分析物水平的模擬信號；轉(zhuǎn)換該模擬信號成為代表體液中分析物水平的數(shù)字信號。
40.權(quán)利要求39的方法，其中發(fā)送數(shù)據(jù)訊息包括發(fā)送集合成數(shù)據(jù)訊息的每個(gè)數(shù)據(jù)字符的第一位，之后是集合成數(shù)據(jù)訊息的每個(gè)數(shù)據(jù)字符的第二位，繼續(xù)發(fā)送集合成數(shù)據(jù)訊息的每個(gè)數(shù)據(jù)字符的下一個(gè)位直到整個(gè)數(shù)據(jù)訊息已經(jīng)全部被發(fā)送為止。
41.一種分析物監(jiān)測裝置，包括一種電化學(xué)探測器，至少其一部分適于植入體內(nèi)并與體液密切接觸，該電化學(xué)探測器產(chǎn)生代表體液中分析物水平的信號；和發(fā)送器，其連接到電化學(xué)探測器，配置和安排該發(fā)送器使其能夠轉(zhuǎn)換代表體液中分析物水平的信號成為代表體液中分析物水平的數(shù)字信號；集合多個(gè)數(shù)據(jù)字符成為數(shù)據(jù)訊息，其中至少數(shù)據(jù)字符之一包含衍生自代表體液中分析物水平的數(shù)字信號，每個(gè)數(shù)據(jù)字符包含一位組，其中至少兩個(gè)數(shù)據(jù)字符和位組組織成數(shù)據(jù)位組合錯(cuò)誤校正位組；和發(fā)送該數(shù)據(jù)訊息，使得包含集合成數(shù)據(jù)訊息的多個(gè)數(shù)據(jù)字符之一不被相鄰地發(fā)送。
42.權(quán)利要求41的分析物監(jiān)測裝置，其中發(fā)送器包括配置和安排的發(fā)送器，其能夠發(fā)送集合成數(shù)據(jù)訊息的每個(gè)數(shù)據(jù)字符的第一位，之后是集合成數(shù)據(jù)訊息的每個(gè)數(shù)據(jù)字符的第二位，繼續(xù)發(fā)送集合成數(shù)據(jù)訊息的每個(gè)數(shù)據(jù)字符的下一位直到整個(gè)數(shù)據(jù)訊息都已經(jīng)被發(fā)送。
43.權(quán)利要求41的分析物監(jiān)測裝置，其中連接到電化學(xué)探測器的發(fā)送器包括位于電化學(xué)探測器上的發(fā)送器。
44.權(quán)利要求43的分析物監(jiān)測裝置，其中位于電化學(xué)探測器上的發(fā)送器包括位于電化學(xué)探測器的柔性基片上的發(fā)送器。
45.權(quán)利要求43的分析物監(jiān)測裝置，其中配置并安排電化學(xué)探測器以產(chǎn)生代表體液中分析物水平的信號。
46.一種分析物監(jiān)測裝置，包括電化學(xué)探測器，至少其一部分適于植入體內(nèi)并與體液密切接觸，該電化學(xué)探測器產(chǎn)生代表體液中分析物水平的信號；和連接到發(fā)送器的非植入的溫度探測器，該溫度探測器被定向、調(diào)試并安排以產(chǎn)生代表皮膚表面溫度的信號；發(fā)送器，其連接到溫度探測器和電化學(xué)探測器，配置和安排該發(fā)送器使其能夠衍生自代表體液中分析物水平的信號的至少一部分的數(shù)據(jù)訊息。
47.權(quán)利要求46的分析物監(jiān)測裝置，其中發(fā)送器被進(jìn)一步配置和安排以根據(jù)代表體液中分析物水平的信號和皮膚表面溫度的信號計(jì)算代表體液中分析物水平。
48.權(quán)利要求46的分析物監(jiān)測裝置，其中進(jìn)一步配置并安排發(fā)送器使其能夠發(fā)送包含編碼的代表體液中分析物水平的信號的數(shù)據(jù)訊息，和編碼的代表皮膚表面溫度的信號的數(shù)據(jù)訊息。
49.權(quán)利要求46的分析物監(jiān)測裝置，其中溫度探測器包括加偏壓的半導(dǎo)體，以在已知溫度下產(chǎn)生已知電流。
50.權(quán)利要求46的分析物監(jiān)測裝置，其中溫度探測器包括加偏壓的雙極結(jié)晶體管，以在已知溫度下產(chǎn)生已知電流。
51.用于插入電化學(xué)探測器的一部分進(jìn)入病人體內(nèi)的插入盒，該插入盒包括插入裝置，包括具有尖銳的、適于在將電化學(xué)探測器插入植入位點(diǎn)以起到支持探測器作用的、并利于電化學(xué)探測器的一部分插入病人體內(nèi)的剛性機(jī)構(gòu)；插入槍，具有被配置成可穿過電化學(xué)探測器和插入裝置的一個(gè)端口；用于驅(qū)動(dòng)插入裝置和電化學(xué)探測器進(jìn)入病人體內(nèi)的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)；用于從病人體內(nèi)取出插入裝置而保留探測器在病人體內(nèi)的取出機(jī)構(gòu)；電化學(xué)探測器，其一部分被配置并安排成能夠利用插入裝置和插入槍以插入到病人體內(nèi)；安裝單元。
52.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入槍進(jìn)一步包括保險(xiǎn)裝置，用于阻擋驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)直到保險(xiǎn)裝被解除。
53.權(quán)利要求51的插入盒，其中與探測器配合的插入裝置；配合的插入裝置和探測器被裝載在插入槍內(nèi)；和與插入槍配合的安裝單元。
54.權(quán)利要求53的插入盒，其中該插入槍進(jìn)一步包括保險(xiǎn)裝置，用于阻止驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)直到保險(xiǎn)裝置被解除。
55.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入槍進(jìn)一步包括豎起的機(jī)構(gòu)，以將插入器在插入病人體內(nèi)之前被安放在豎起的位置，釋放機(jī)構(gòu)，用于將插入器從豎起的位置釋放并允許驅(qū)動(dòng)器驅(qū)動(dòng)插入器和電化學(xué)探測器進(jìn)入病人體內(nèi)的釋放機(jī)構(gòu)。
56.權(quán)利要求51的插入盒，其中電化學(xué)探測器包括倒刺，以利于將探測器保留在病人體內(nèi)。
57.權(quán)利要求51的插入盒，其中電化學(xué)探測器是柔性的。
58.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入槍和插入器被配置成將電化學(xué)探測器插入病人體內(nèi)約2到12毫米的深度。
59.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入槍和插入器被配置成用于以相對于病人的表面約15°到60°的角度插入電化學(xué)探測器進(jìn)入病人體內(nèi)。
60.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入器具有1毫米或更小的橫截面寬度。
61.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入器具有約1毫米或更小的橫截面高度。
62.權(quán)利要求51的插入盒，其中插入盒包括滅菌的插入盒。
63.權(quán)利要求51的插入盒，其中安裝單元具有其上有粘合劑的一個(gè)表面的至少一部分。
64.將電化學(xué)探測器植入到病人皮下的方法，包括拆開插入盒，其中該插入盒包括插入裝置，包括具有尖銳的、適于在將電化學(xué)探測器插入植入位點(diǎn)以起到支持探測器作用的、并利于電化學(xué)探測器的一部分插入病人體內(nèi)的剛性機(jī)構(gòu)；插入槍，具有被配置成可穿過電化學(xué)探測器和插入裝置的一個(gè)端口；用于驅(qū)動(dòng)插入裝置和電化學(xué)探測器進(jìn)入病人體內(nèi)的驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)；用于從病人體內(nèi)取出插入裝置而保留探測器在病人體內(nèi)的取出機(jī)構(gòu)；電化學(xué)探測器，其一部分被配置并安排成能夠利用插入裝置和插入槍以插入到病人體內(nèi)；安裝單元，具有至少其上放置有粘合劑的一個(gè)表面的至少一部分，粘合劑被可移動(dòng)的護(hù)罩保護(hù)；其中插入裝置與探測器配合，配合的插入裝置和探測器被裝載在插入槍內(nèi)，并且安裝單元與插入槍配合。從安裝單元上移去護(hù)罩，從而暴露位于安裝單元的一個(gè)表面的至少一部分上的粘合劑；將安裝單元放置在皮膚表面，使得粘合劑與皮膚表面接觸；激活驅(qū)動(dòng)機(jī)構(gòu)，從而驅(qū)動(dòng)插入裝置和電化學(xué)探測器進(jìn)入病人體內(nèi)；取出插入槍，使得安裝基座留在粘合于皮膚表面的位置，并使電化學(xué)探測器留在驅(qū)動(dòng)入病人體內(nèi)的位置。
全文摘要
一種分析物監(jiān)測器，包括探測器、探測器控制單元和顯示器單元。該探測器具有例如基片、形成在基片上的凹陷的通道和位于凹陷的通道內(nèi)的用于形成工作電極的導(dǎo)電材料。探測器控制單元典型地具有適于安放在皮膚上并適于容納電化學(xué)探測器的一部分的護(hù)罩。探測器控制單元還包括位于護(hù)罩內(nèi)的兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電觸點(diǎn)，它被配置成可聯(lián)接探測器上的兩個(gè)或多個(gè)導(dǎo)電墊。發(fā)送器位于護(hù)罩內(nèi)，并連接到多個(gè)導(dǎo)電觸點(diǎn)，用于發(fā)送獲自探測器的數(shù)據(jù)。顯示器單元具有用于接收由探測器控制單元的發(fā)送器發(fā)送的數(shù)據(jù)的接受器，和連接到接收器用于顯示分析物的水平讀數(shù)的顯示器。該分析物監(jiān)測器可以是藥物傳輸系統(tǒng)的一部分，用于根據(jù)獲自探測器的數(shù)據(jù)調(diào)整分析物的水平。
文檔編號A61B5/00GK1735375SQ01822786
公開日2006年2月15日 申請日期2001年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月2日
發(fā)明者亞當(dāng)·赫里爾, 史蒂文·M.·德瑞克爾, 羅伯特·Y.·金, 杰弗瑞·V.·范德爾布爾克 申請人:特拉森斯公司