專利名稱：作為5-羥色胺-6配基的雜環(huán)基-吲唑或氮雜吲唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為5-羥色胺-6配基的雜環(huán)基-吲唑或氮雜吲唑化合物，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物和使用它們的治療方法。
背景技術(shù)：
人們認(rèn)為許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如焦慮、抑郁、運(yùn)動(dòng)原障礙等與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或者血清素失調(diào)有關(guān)。血清素位于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，而且人們知道它影響許多種狀況，其中包括精神錯(cuò)亂、運(yùn)動(dòng)活性、攝食行為、性行為和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。血清素的作用由各種5-羥色胺受體亞型來調(diào)控。已知的5-羥色胺受體包括各種的5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7亞型。
最近人們已經(jīng)克隆出了確定的人的5-羥色胺-6(5-HT6)受體亞型，并且報(bào)道了它的mRNA廣泛分布。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在嗅結(jié)節(jié)、紋狀體、nucleus accumbens、齒狀回和海馬的CA1、CA2和CA3區(qū)域，5-HT6受體mRNA的含量最高。Northern印跡分析表明5-HT6受體mRNA好象僅僅存在于腦部，沒有找到在周圍組織存在的證據(jù)。
除了5-HT6受體mRNA局限于紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和nucleusaccumbens之外，它和許多抗精神病藥的高親合力都表明，這些具有臨床作用的化合物可能通過受體介導(dǎo)。那些影響、刺激或者抑制5-HT6受體的化合物通常稱為5-HT6配基。人們認(rèn)為這些5-HT6受體配基具有潛在的用途，可以用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙例如焦慮、抑郁、癲癇癥、強(qiáng)迫性的-強(qiáng)制的障礙、偏頭痛、認(rèn)識(shí)障礙、睡眠障礙、進(jìn)食障礙、恐慌攻擊、與藥物濫用有關(guān)的障礙、精神分裂癥等等，或用于治療某些胃腸機(jī)能紊亂例如過敏性腸綜合癥。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種化合物，它可以作為治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的就是提供治療方法和藥物組合物，用于治療與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
本發(fā)明的特征為，提供的化合物也可用于進(jìn)一步研究和說明5-HT6受體。
通過下文的詳細(xì)說明，本發(fā)明的這些目的和特征會(huì)變得更清晰。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了式I化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽 其中Q為SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W為N或CR6；X為N或CR7；Y為NR8或CR9R10；n為0或者1或2的整數(shù)；Z為NR11或CR12R13，條件是，當(dāng)n為1，Q為SO2，CO，或CH2，和W為CR6時(shí)，Z必須是CR12R13，和進(jìn)一步的條件為，當(dāng)Y為NR8時(shí)，Z必須是CR12R13，并且Y和Z至少一個(gè)必須是NR8或者NR11；R1、R2和R7各獨(dú)立為氫、鹵素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3、R4、R9、R10、R12和R13各獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基；R5為任選取代的C1-C6烷基、芳基或者雜芳基；m為0或者1或2的整數(shù)；R6為氫、鹵素或任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者雜芳基；R8和R11各獨(dú)立地為氫、CNR26NR27R28、或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R14、R15、R22和R23各獨(dú)立地為氫或任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各獨(dú)立為氫或C1-C4烷基；R19為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R24和R25獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；和 代表單鍵或者雙鍵。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療方法和藥物組合物，用于治療受5-HT6受體影響或與之相關(guān)的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
發(fā)明的詳細(xì)說明5-羥色胺-6(5-HT6)受體是最近通過分子克隆法確認(rèn)的受體之一。它具有和許多治療精神病的化合物結(jié)合的能力，這一能力和其廣泛分布于腦部的特點(diǎn)，激起了人們對(duì)能夠和所述受體相互作用或受其影響的新化合物的濃厚興趣。目前，沒有完全認(rèn)識(shí)選擇性的激動(dòng)劑。人們正在努力認(rèn)識(shí)5-HT6受體在精神病治療、認(rèn)識(shí)機(jī)能障礙、運(yùn)動(dòng)機(jī)能和控制、記憶、情緒等等方面的作用。所以人們急切尋找與5-HT6受體具有鍵合親合力的化合物，一方面有助于5-HT6受體的研究，另一方面作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的潛在治療劑。
我們意外發(fā)現(xiàn)，式I的雜環(huán)基吲唑或氮雜吲唑化合物顯示了和5-HT6受體的親合力，并對(duì)受體亞型具有高度選擇性。所述的式I化合物為方便的有效治療劑，用于治療和5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙。因此，本發(fā)明提供了式I的雜環(huán)基吲唑或氮雜吲唑化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽
其中Q為SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W為N或CR6；X為N或CR7；Y為NR8或CR9R10；n為0或者1或2的整數(shù)；Z為NR11或CR12R13，條件是，當(dāng)n為1，Q為SO2，CO或CH2，和W為CR6時(shí)，Z必須是CR12R13，和進(jìn)一步的條件為，當(dāng)Y為NR8時(shí)，Z必須是CR12R13，并且Y和Z至少一個(gè)必須是NR8或者NR11；R1、R2和R7獨(dú)立為氫、鹵素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3、R4、R9、R10、R12和R13各獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基；R5為任選取代的C1-C6烷基、芳基或者雜芳基；m為0或者1或2的整數(shù)；R6為氫、鹵素或任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者雜芳基；R8和R11各獨(dú)立地為氫、CNR26NR27R28或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R14、R15、R22和R23各獨(dú)立地為氫或任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各獨(dú)立為氫或C1-C4烷基；R19為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R24和R25各獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；和 代表單鍵或者雙鍵。
正如在說明書和權(quán)利要求中所用的，術(shù)語鹵素指溴、氯、碘或氟；術(shù)語芳基指苯基或者萘基；術(shù)語雜環(huán)烷基指含1或2個(gè)雜原子并任選含一個(gè)雙鍵的5至7元單環(huán)，其中的雜原子可以相同或不同，選自氮、氧和硫。在這里指代的該術(shù)語中包括的雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)的例子為以下的環(huán)，其中Y1為NR、O或S，其中R為氫或者下述的任選取代基。
例如術(shù)語雜環(huán)烷基包括由例如哌啶、嗎啉、哌嗪和吡咯烷衍生的基團(tuán)。
類似地，正如在說明書和權(quán)利要求中所用的，術(shù)語雜芳基指5至12元的單、二或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，它含有1至3個(gè)相同或不同的選自氮、氧或硫的雜原子。這樣的雜芳基環(huán)狀系統(tǒng)包括吡咯基、唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、異喹啉基、二氫吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異噁唑、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基等等。術(shù)語鹵代烷基指含有1至2n+1個(gè)相同或不同的鹵素的CnH2n+1基團(tuán)；術(shù)語鹵代烷氧基指含有1至2n+1個(gè)相同或不同的鹵原子的OCnH2n+1基團(tuán)。
在說明書和權(quán)利要求書中，當(dāng)術(shù)語C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C7環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、C1-C6鏈烷?；⒎蓟螂s芳基被任選取代時(shí)，任選存在的取代基可以為一個(gè)或多個(gè)通常在藥物化合物的開發(fā)過程中或修飾這樣的化合物以影響其結(jié)構(gòu)/活性、持久性、吸收、穩(wěn)定性或者甚至有益性質(zhì)時(shí)所用的基團(tuán)。這樣的取代基的具體例子包括鹵素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；⑼檠豸驶?、羧基、鏈烷?；⑼榛蚧?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；奔柞；?、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜環(huán)烷基、雜芳基或環(huán)烷基，優(yōu)選鹵素或者低級(jí)烷基。一般可以最多存在3個(gè)取代基。當(dāng)上述的任何取代基存在或含有烷基取代基時(shí)，它們可以為直鏈的或者支鏈的，可以含最多12個(gè)，優(yōu)選最多6個(gè)、更優(yōu)選最多4個(gè)碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和正或叔丁基。
可藥用鹽可以是由式I化合物和下面舉例的可藥用酸的任何酸加成鹽，酸例如是磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、苯乙醇酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸等等。
本發(fā)明化合物包括酯、氨基甲酸酯或其它的常用前藥形式，它們作為本發(fā)明化合物的功能衍生物可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成發(fā)明的活性部分。相應(yīng)地，本發(fā)明的方法包括使用式I化合物或雖然沒有特別公開但服用后在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成式I化合物的化合物，來治療各種上述的疾病。本發(fā)明也包括進(jìn)入生物體系后產(chǎn)生的作為活性物種定義的本發(fā)明化合物的代謝物。
本發(fā)明的化合物可以一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體存在。各種立體異構(gòu)體包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、atropisomers和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解當(dāng)富集一種異構(gòu)體或分離一種異構(gòu)體時(shí)，其中的一種立體異構(gòu)體會(huì)更具有活性或更有效果。另外本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，如何分離、富集或選擇性制備所述的異構(gòu)體。因此本發(fā)明包括式I化合物、它們的立體異構(gòu)體及其可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可以以立體異構(gòu)體混合物的形式、各立體異構(gòu)體或光學(xué)活性形式存在。
R1和R2的例子獨(dú)立地為氫、鹵素(例如氟、氯)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、羥基和氰基；例如它們?cè)?和/或6位取代。
n的例子為0、1或2。R3和R4如果存在，例如獨(dú)立為氫和(C1-C6)烷基。
Y例如為NR8和CR9R10，其中R8、R9和R10分別選自氫、C1-C6烷基、和被例如芳基取代的C1-C6烷基；例如Y可以為-CH2-、-NH-、-NMe-、-N(Bz)-和-N(CH2CH2苯基)-。
Z例如為NR11和CR12R13，其中R11、R12和R13分別選自氫、C1-C6烷基、和被例如芳基取代的C1-C6烷基；例如Y可以為-CH2-、-NH-、-NMe-、-N(Bz)-和-N(CH2CH2苯基)-。
Q例如可以為SO2，C＝O或CH2。
R5的例子為例如苯基或者萘基之類的芳基，或者雜芳基例如噻吩基(例如噻吩-2-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基)、苯并噻吩基(例如苯并[b]噻吩-2或4-基)、喹啉基(例如喹啉-8-基)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基；所述的芳基和雜芳基為未被取代的或者任選被這里描述的相同或不同的一個(gè)或多個(gè)(例如1到3)取代基取代。這樣的取代基包括硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、含1到6個(gè)碳原子的烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲?；?C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)鏈烷?；?C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲?；?C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜芳基和雜環(huán)烷基或者(C3-C8)環(huán)烷基。R8的這些任選取代基也分別是R1、R2、R6、R7、R8、R11、R14、R15、R19、R22、R23、R24和R25中芳基或者雜芳基的取代基的例子。
W的例子為CR6，其中R6例如為氫或者(C1-C6)烷基或W為N。
X的例子為CR7，其中R7例如為氫或者(C1-C6)烷基或X為N。
當(dāng)X為N，W可以例如為CR7。當(dāng)X為CR7，W例如可以為N或CR6。
優(yōu)選的本發(fā)明式I化合物為其中n為1和Y為NR8的化合物，也優(yōu)選其中n為0的那些式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選Q為SO2或者CO和R5為任選取代的芳基或雜芳基的式I化合物。另一組優(yōu)選的式I化合物為那些 為單鍵的化合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為這樣的式I化合物，其中n為0；Q為SO2，X為CR7，Z為NR11。另一組更優(yōu)選的化合物為這樣的式I化合物，其中n為0，Q為SO2，Y為NR8，X為CR7，和R5為任選取代的芳基。進(jìn)一步更優(yōu)選的本發(fā)明的式I化合物中，n為0，Q為SO2，W為CR6，X為CR7，Z為NR11，R5為任選取代的芳基，和 代表單鍵。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為1-(苯磺?；?-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-硝基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(3，4-二甲氧基苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯磺?；?-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氯代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(萘-2-基磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)1H-吲哚；1-(3，4-二氯代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-溴代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-碘代苯磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-碘代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺?；?-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-(4-甲基苯磺?；?-1H-吲哚；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-(3，4-二氯代苯基-磺?；?-1H-吲哚；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-(2-溴代苯磺?；?-1H-吲哚；5-[3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺?；鵠-4-甲基噻唑-2-基胺；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺?；鵠-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺酰基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺?；?3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷(azepan)-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-苯磺?；?3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因(azepin)-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺酰基-5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]thioen-4-基磺?；?-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯代苯磺?；?-3-(2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；8-[3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；1-苯磺?；?5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-(萘-1-基-磺?；?-1H-吲唑；3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺?；?-5-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺酰基]-喹啉；8-[5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-3-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟-苯磺?；?-3-(1-苯基乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯苯磺?；?-3-(1-乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚；5-氯-1-(3-氟苯磺酰基)-3-哌啶-4-基-1H-吲唑；5-甲氧基-1-(萘-1-基磺?；?-3-(1，2，2-三甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-(萘-1-基磺?；?-3-(1-苯基乙基-氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-氮雜環(huán)庚烷-4-基-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚；3-氮雜環(huán)庚烷-4-基-1-(3-氯-5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基磺?；?-5-氟-1H-吲哚；8-[3-(1-苯基乙基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；3-[1-(3，3-二甲基丁基)-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；1-(2，3-二氯苯磺?；?-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶；1-[(3-氯-5-甲氧基苯磺?；?]-3-(2，2-二甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-氮雜環(huán)庚烷-4-基-5-氟-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3，4-二氟-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；
1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-亞萘基磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺?；?苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-(4-異丙基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3，4-二氟-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-亞萘基磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺?；?-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺?；?-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；或其可藥用鹽。
本發(fā)明也提供了式(I)化合物的制備方法，該方法包括以下步驟之一a)將下式化合物
其中W，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4的定義如上，與適當(dāng)?shù)暮邢率交鶊F(tuán)的磺?；Ⅴ；?、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化試劑反應(yīng)，R5-Q-其中R8的定義如上，和Q為SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反應(yīng)物根據(jù)需要保護(hù)活性部位和/或活性取代基團(tuán)，然后除去所有的保護(hù)基得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)將下式的化合物去掉保護(hù)基 其中Q，W，X，R1，R2，R3，R4和R5的定義如上，并且Y′和Z′中的一個(gè)為N-G，其中G為保護(hù)基，另一個(gè)適當(dāng)?shù)貫镃R9R10或CR12R13，這樣得到式(I)化合物，其中Y或Z為NH；或c)使用式R8-L或R11-L的烷基化試劑，烷基化上述定義的其中R8或R11為氫的式(I)化合物，其中在烷基化試劑中L為離去基團(tuán)，例如鹵素，以及R8和R11除了不為氫分別如上定義，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或d)將具有活性取代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化，得到另外的式I化合物；或
e)將堿性的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或反之亦然。
f)從異構(gòu)體混合物中分離式(I)化合物的異構(gòu)體。
進(jìn)行上述反應(yīng)的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，并在這里進(jìn)行具體說明。在上述描述的任何反應(yīng)中，可以在反應(yīng)之前，用反應(yīng)條件下惰性的適當(dāng)保護(hù)基保護(hù)分子的活性取代基團(tuán)或活性位置，并在反應(yīng)之后除去。
詳細(xì)地，可以使用傳統(tǒng)的合成方法方便制備本發(fā)明的化合物，如果需要使用常規(guī)的分開或分離技術(shù)。例如制備其中n為1，Q為SO2，Y為CH2，Z為NH，和 代表雙鍵的式I化合物(Ia)，通過堿存在下，將式II的化合物與被保護(hù)的4-吡啶酮III例如1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮反應(yīng)，得到被保護(hù)的式IV四氫吡啶基化合物，磺化所述的式IV化合物得到式V的保護(hù)的1-磺?；苌?，然后脫保護(hù)得到期望的式Ia產(chǎn)物。另外，可以還原式V化合物得到式VI的保護(hù)的哌啶-4-基衍生物，將式IV化合物脫保護(hù)得到式I化合物(Ib)，其中n為1，Q為SO2，Y為CH2，Z為NH和 代表單鍵。反應(yīng)程序見流程I，其中G為保護(hù)基。
流程I
一般使用的保護(hù)基包括，叔丁基羧酸酯、芐基、乙?；?、芐氧基羰基或在一般的合成方法中使用的保護(hù)堿性氮的任何傳統(tǒng)基團(tuán)。
可以使用烷基化試劑R11-鹵，其中鹵素為氯、溴或碘，將式Ia或Ib化合物烷基化，來制備相應(yīng)的其中Z為NR11和R11不為氫的式I化合物。該反應(yīng)見流程II。
流程II 類似地制備n為1，Q為SO2，Y為NH，和Z為CH2的式I化合物(Id)在堿存在下，將式II的化合物和被保護(hù)的3-哌啶酮VII反應(yīng)，得到式VIII的被保護(hù)的四氫吡啶基化合物；通過催化氫化式VIII化合物得到式IX化合物；磺化式VIII或IX化合物得到相應(yīng)的被保護(hù)的1-磺酰基衍生物，并且將所述的衍生物脫保護(hù)，得到期望的式Id產(chǎn)物。反應(yīng)過程參見流程III，其中G為保護(hù)基。
流程III 通過下述方法制備其中n為0，Q為SO2，Y為CH2，Z為NH和 代表單鍵的式I化合物(Ie)在酸存在下，將式II化合物與被保護(hù)的順丁烯二酰亞胺反應(yīng)得到式X化合物；用氫化鋁鋰還原式X化合物得到式XI的3-吡咯烷基化合物，再如上述方法磺化和脫保護(hù)，得到期望的式Ie產(chǎn)物。反應(yīng)過程參見流程IV，其中G為保護(hù)基。
流程IV 利用上述反應(yīng)流程I、II和III中的反應(yīng)，使用合適的吡咯烷酮或高哌啶酮(homopiperidone)，得到其中n為0或2和Q為SO2的式I化合物?？梢岳昧鞒蘄II的方法，將式Id或Ie化合物烷基化得到相應(yīng)的R8或R11不為氫的式I化合物?？梢酝ㄟ^被保護(hù)的式IV、VIII、IX或XI中間體與適當(dāng)?shù)聂驶u化物、氨甲酰鹵化物或者鹵代烷分別反應(yīng)，來制備其中Q為CO，CONR24或者CH2的式I化合物。也可以使用這些和其它文獻(xiàn)的方法制備本發(fā)明的式I化合物。
有利地，本發(fā)明的式I化合物可以用于治療與5-HT6受體相關(guān)的或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，例如運(yùn)動(dòng)、情緒、精神病學(xué)、認(rèn)識(shí)、神經(jīng)變性等等的障礙。特別地CNS障礙，例如焦慮、抑郁、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏癥、飲食障礙、與酒精或戒毒有關(guān)的障礙、性功能障礙、缺乏注意力障礙、記憶喪失等等。因此，本發(fā)明提供了治療與5-HT6受體有關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法，包括向需要的病人提供治療有效量的如上文說述的式I化合物?？梢酝ㄟ^口服或腸胃外投藥法來給藥，或使用已知的治療劑的有效施用的任何常用方法，將化合物提供給需要的病人。
根據(jù)治療的特定條件，病人的體重、年齡和響應(yīng)方式，障礙的嚴(yán)重程度，主治醫(yī)師的判斷等等，治療特定CNS障礙的治療有效量可以發(fā)生變化。通常，日口服有效量可以為約0.01到1,000mg/kg，優(yōu)選約0.5到500mg/kg，而腸胃外投藥法的有效量可以為約0.1到100mg/kg，優(yōu)選約0.5到50mg/kg。
在實(shí)際操作中，可以以固態(tài)或者液態(tài)施用本發(fā)明化合物，或者為純的或者與一種或多種傳統(tǒng)的藥物載體或者賦形劑混合。因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，它包括可藥用載體和有效量的如上文所述的式I化合物。
在本發(fā)明的組合物中可使用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，它們可以作為調(diào)味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、助壓劑、粘合劑、藥片-崩解劑或者包膠原料。為粉末時(shí)，載體可以為磨碎的固體，它和磨碎的式1化合物混合在一起。為藥片時(shí)，式I化合物和具有所需壓縮性質(zhì)的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌希⒕o壓成型為需要的尺寸。所述的粉末和藥片可以含有按重量計(jì)算最多99％的式I化合物。在本發(fā)明的組合物中可使用的固體載體包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)的蠟和離子交換樹脂。
所有用于制備溶液、懸浮液、乳劑、糖漿和酏劑的可藥用液體載體都可以用于本發(fā)明的組合物中。式I化合物可以溶解或者懸浮在可藥用液體載體中，例如水、有機(jī)溶劑，可藥用油或者脂肪中或它們的混合物中。所述的液體組合物可以含其他的適宜的藥物添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、滲透調(diào)節(jié)劑等等。適于口服和腸胃外投藥法的液體載體的例子包括水(特別是含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇例如二醇類)或者它們的衍生物，或者油劑(例如分餾的椰子油和花生油)。腸胃外投藥法的載體也可以為油酯例如油酸乙酯或者十四碳烷酸異丙酯。
本發(fā)明的無菌溶液或者懸浮液組合物適于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、或者皮下注射。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)注射。適于口服的本發(fā)明組合物可以為液體或者固體組合物形式。
為了使人更清晰地了解，和為了更清楚地闡述本發(fā)明，在下文給出了具體的實(shí)施例。以下的實(shí)施例僅僅是說明性的，無論如何不能理解為限制了本發(fā)明的范圍和根本原則。
除非另有說明，所有份數(shù)均指重量份數(shù)。術(shù)語HPLC和NMR分別指高效液相色譜和核磁共振。
實(shí)施例13-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮的制備 將吲哚(3.14g)和N-甲基馬來酰亞胺(6.2g，3當(dāng)量)在乙酸中混合，并在105℃下加熱16小時(shí)，冷卻到室溫，放置16小時(shí)并過濾。用乙酸洗滌濾餅，并干燥得到目的產(chǎn)物5.5g，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)產(chǎn)品。
實(shí)施例23-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚的制備
將3-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-吡咯烷-2，5-二酮(1.4g)的四氫呋喃溶液，用氫化鋁鋰(12mL，1.0M溶液，2當(dāng)量)處理，并在50℃下攪拌8小時(shí)，冷卻到室溫，用水和15％的氫氧化鈉水溶液驟冷，并過濾。用硫酸鎂干燥濾液，并真空濃縮得到油狀目標(biāo)產(chǎn)物1.1g，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)產(chǎn)品。
實(shí)施例33-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1-[4(甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚的制備 將3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(50.1mg，0.25mmol)的四氫呋喃溶液，用氫化鈉(60％的礦物油懸浮液，0.75mmol)和4-甲基苯磺酰基氯化物(47mg，0.25mmol)處理，并攪拌12小時(shí)，真空濃縮得到殘留物。用HPLC提純殘留物得到固體目標(biāo)產(chǎn)物，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)，[M+H]355.15，LCMS1保留時(shí)間1.82分鐘。
1LCMS條件HP1100 MSD系統(tǒng)；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度0時(shí)間95％A；0.3分鐘95％A；5分鐘10％A，流速1mL/min；檢測條件254nm DAD。
實(shí)施例4-271-(芳基磺酰基)-3-(N-取代的-吡咯烷3-基)-1H-吲哚的制備 使用與實(shí)施例3，4和5描述的基本相同的步驟，利用適當(dāng)?shù)鸟R來酰亞胺和適當(dāng)?shù)姆蓟酋；然?，來制備表II的化合物，通過HPLC和質(zhì)譜分析(LCMS1)確認(rèn)產(chǎn)品。
1LCMS條件HP1100 MSD系統(tǒng)；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度0時(shí)間95％A；0.3分鐘95％A；5分鐘10％A，流速1mL/min；檢測條件254nm DAD。
表II
實(shí)施例283-(1-芐基-1，2，5，6-四氫-吡啶-3-基)-1H-吲哚的制備 將吲哚(2g，17mmol)和1-芐基哌啶-3-酮鹽酸鹽水合物(7.7g，34mmol)和2N氫氧化鉀的異丙醇溶液混合，并在80℃下加熱14小時(shí)，冷卻至室溫，倒入冰/水，用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，用水洗，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到目標(biāo)產(chǎn)物，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)產(chǎn)品。
實(shí)施例293-哌啶-3-基-1H-吲哚的制備 將實(shí)施例28獲得的3-(1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)-1H-吲哚和10％鈀碳的在甲酸和甲醇中的混合物在室溫下攪拌3天，通過硅藻土過濾。用甲醇洗滌硅藻土。合并濾液，并真空濃縮得到目的產(chǎn)物，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)產(chǎn)品。
實(shí)施例303-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制備 在0℃下，用二碳酸二叔丁基酯(4.1g，18.7mmol)和碳酸鉀(11.75g，85mmol)處理實(shí)施例29獲得的3-哌啶-3-基-1H-吲哚的丙酮/水(1∶1)溶液，攪拌2小時(shí)，同時(shí)溫?zé)岬绞覝兀⒄婵諠饪s。將所得水溶液用乙酸乙酯萃取。將萃取液合并，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。所得殘留物用柱色譜(硅膠，1％羥胺的甲醇溶液∶氯仿為0∶100到10∶90的溶液作為洗脫劑)純化得到目標(biāo)產(chǎn)物，1.25g，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)產(chǎn)品。
實(shí)施例311-苯磺?；?3-哌啶-3-基-1H-吲哚的制備
在室溫下，用叔丁醇鉀(0.275mL，1M的四氫呋喃溶液，0.275mmol)處理3-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(75mg，0.25mmol)和苯磺酰氯(50mg，0.27mmol)的四氫呋喃(THF)溶液，在室溫下振搖16小時(shí)，并用鹽酸(4N的二噁烷溶液，0.5mL)處理，振搖2小時(shí)，并真空濃縮得到一殘留物。用HPLC1提純殘留物得到固體目標(biāo)產(chǎn)物，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)，[M+H]341.45，LCMS2保留時(shí)間1.67分鐘。1HPLC條件Gilson制備的HPLC系統(tǒng)；YMC Pro C18，20mm×50mmID，5uM柱；2mL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度0時(shí)間95％A；2分鐘95％A；14分鐘10％A，15分鐘10％A，16分鐘95％A；流速22.5mL/min；檢測條件254nmDAD。
2LCMS條件HP1100 MSD系統(tǒng)；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度0時(shí)間95％A；0.3分鐘95％A；5分鐘10％A，流速1mL/min；檢測條件254nm DAD。
實(shí)施例32-571-芳基磺?；?3-哌啶-3-基-1H-吲哚的制備 使用與實(shí)施例28-31描述的基本相同的步驟，利用適當(dāng)?shù)倪胚峄蛘叩s吲哚替代物和適當(dāng)?shù)姆蓟酋Ｂ确磻?yīng)，來制備表III的化合物，通過HPLC和質(zhì)譜分析確認(rèn)產(chǎn)品。(LCMS1)1LCMS條件HP1100 MSD系統(tǒng)；Waters Xterra C18，2mm×50mm ID，5uM柱；10μL注射；溶劑A0.02％TFA/水；溶劑B0.02％TFA/乙腈；梯度0時(shí)間95％A；0.3分鐘95％A；3分鐘10％A，流速1mL/min；檢測條件254nm DAD。
表III
實(shí)施例58試驗(yàn)化合物的5-HT6鍵合親合力比較評(píng)估用下面的方法評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物對(duì)血清素5-HT6受體的親合力培養(yǎng)希拉細(xì)胞，該細(xì)胞表達(dá)人克隆的5-HT6受體，采集希拉細(xì)胞并低速度離心(1,000xg)10.0分鐘，以去掉培養(yǎng)介質(zhì)。將采集的細(xì)胞懸浮于半體積的新鮮生理磷酸鹽緩沖鹽水溶液中，以相同的速度再次離心。重復(fù)上述操作。在10倍體積的50mM Tris·HCl(pH7.4)和0.5mMEDTA溶液中均化收集的細(xì)胞。將勻漿在40,000xg下離心30.0分鐘，并收集沉淀物。將獲得的沉降物再懸浮于10倍體積的Tris·HCl緩沖液中，并以相同的速度再次離心。將最后的沉降物懸浮于小體積的Tris·HCl緩沖液中，以10-25μl體積等分溶液，來測定組織蛋白的含量。按照Lowry等在J.Biol.Chem.，193265(1951)中描述的蛋白質(zhì)含量測定法，將牛血清清蛋白用作基準(zhǔn)。將懸浮的細(xì)胞膜體積調(diào)整，得到濃度為1.0mg/ml的組織蛋白懸浮液。將制備的膜懸浮液(10倍濃縮)等分成1.0ml的體積，并在-70℃下儲(chǔ)存，用于后面的結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
在96孔微量滴定板上進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，總體積為200μl。向每個(gè)孔中加入以下混合物其中含10.0mM的氯化鎂和0.5mM EDTA的50mMTris·HCl緩沖液(pH7.4)80.0μl的培養(yǎng)緩沖液，和20μl的3.0nM的[3H]-LSD(S.A.，86.0Ci/mmol，從Amersham Life Science得到)。[3H]LSD在人血清素5-HT6受體中離解常數(shù)KD為2.9nM，通過增加[3H]LSD的濃度，飽和結(jié)合來測定。最后加入100.0μl的組織懸液來引發(fā)反應(yīng)。當(dāng)存在10.0μM的methiothepin時(shí)，計(jì)算非特異性的結(jié)合。加入20.0μl體積的測試化合物。
在室溫下，黑暗中將反應(yīng)進(jìn)行120分鐘，期間用PackardFiltermate196 Harvester在96孔u(yù)nifilter上濾掉配基-受體結(jié)合的配合物。將附著在濾盤上的結(jié)合配合物風(fēng)干，在每個(gè)淺孔中加入40.0μl Microscint-20閃爍劑之后，并用配有六光電倍增探測器的Packard TopCounts測量放射性。將unifilter盤加熱密封，在PackardTopCount中計(jì)數(shù)，氚效率為31.0％。
與5-HT6受體的特異性結(jié)合定義為，減去在10.0μm未標(biāo)記的methiothepin存在下的結(jié)合的量的結(jié)合的總放射活性。用相對(duì)于不存在試驗(yàn)化合物的特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)來表達(dá)在不同濃度試驗(yàn)化合物存在下的結(jié)合。用得到的結(jié)果繪制結(jié)合百分?jǐn)?shù)的對(duì)數(shù)相對(duì)試驗(yàn)化合物濃度對(duì)數(shù)的圖。用計(jì)算機(jī)輔助程序Prism非線性回歸分析數(shù)據(jù)點(diǎn)，得到試驗(yàn)化合物的IC50和Ki值，其中置信限度95％。繪制數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸線，由此確定IC50值，并用以下的方程式算出Ki值Ki＝IC50/(1+L/KD)其中L為放射性配基的濃度，KD為配基對(duì)受體的離解常數(shù)，兩者的單位都為nM。
使用此試驗(yàn)，計(jì)算出以下的Ki值，并和已知的與5-HT6受體結(jié)合化合物所獲得的值進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)參見下表IV。
表IV試驗(yàn)化合物實(shí)施例號(hào)5-HT6結(jié)合Ki(nM)4 26 18 39 110 511 312 413 116 117 218 820 121 1522 1423 324 931 232 533 334 235 737 1038 1039 641 847 748 6氯氮平 6.0克塞平 41.4Methiothepin8.3溴麥角環(huán)肽 23.0米塞林 44.2Olanzepine 19.5
從上面的表IV可以看出，本發(fā)明的化合物與5-HT6受體具有高度親合力。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽 其中Q為SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；W為N或CR6；X為N或CR7；Y為NR8或CR9R10；n為0或者1或2的整數(shù)；Z為NR11或CR12R13，條件是，當(dāng)n為1，Q為SO2，CO或CH2，和W為CR6時(shí)，Z必須是CR12R13和，進(jìn)一步的條件為，當(dāng)Y為NR8時(shí)，Z必須是CR12R13，并且Y和Z至少一個(gè)必須是NR8或者NR11；R1、R2和R7獨(dú)立為氫、鹵素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3、R4、R9、R10、R12和R13獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基；R5為任選取代的C1-C6烷基、芳基或者雜芳基；m為0或者1或2的整數(shù)；R6為氫、鹵素或任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者雜芳基；R8和R11各獨(dú)立地為氫、CNR26NR27R28、或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R14、R15、R22和R23各獨(dú)立地為氫或任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各獨(dú)立為氫或C1-C4烷基；R19為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；R24和R25各獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基；和 代表單鍵或者雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基和氰基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中當(dāng)R3和R4存在時(shí)，獨(dú)立為氫或(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求1到3任一項(xiàng)的化合物，其中Y為NR8或CR9R10，其中R8、R9和R10分別選自氫、C1-C6烷基和被芳基取代C1-C6烷基。
5.權(quán)利要求1到4任一項(xiàng)的化合物，其中Z為NR11或CR12R13，其中R11、R12和R13，分別選自氫、C1-C6烷基和被芳基取代C1-C6烷基。
6.權(quán)利要求1到5任一項(xiàng)的化合物，其中Q為SO2。
7.權(quán)利要求1到6任一項(xiàng)的化合物，其中R5為芳基或雜芳基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R5選自苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基和苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑基；上述的基團(tuán)是未被取代的或者任選被1到3個(gè)相同或不同的下列取代基取代的，這樣的取代基選自硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羥基、含1到6個(gè)碳原子的烷基、鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)鏈烷?；?、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?、(C1-C6)烷基磺?；?、氨甲?；?C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基、雜芳基和雜環(huán)烷基或者(C3-C8)環(huán)烷基。
9.權(quán)利要求1到8任一項(xiàng)的化合物，其中W為CR6，其中R6為氫或(C1-C6)烷基，W為N。
10.權(quán)利要求1到9任一項(xiàng)的化合物，其中X為CR7，其中R7為氫。
11.權(quán)利要求1到10任一項(xiàng)的化合物，其中 代表單鍵。
12.權(quán)利要求1的化合物，選自1-(苯磺?；?-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-硝基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯基)-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(3，4-二甲氧基苯基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-(4-氟代苯磺?；?-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氯代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(萘-2-基磺酰基)-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(3，4-二甲氧基苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)1H-吲哚；1-(3，4-二氯代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-[(4，5-二氯噻吩-2-基)磺?；鵠-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-溴代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-碘代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(2-碘代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；1-(4-氨基苯磺酰基)-3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-(4-芐基苯磺酰基)-1H-吲哚；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-(3，4-二氯代苯基-磺?；?-1H-吲哚；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-(2-溴代苯磺?；?-1H-吲哚；5-[3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-吲哚-1-磺酰基]-4-甲基噻唑-2-基胺；3-(1-芐基吡咯烷-3-基)-1-[(5-溴代噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚；1-苯磺酰基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺?；?3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺?；?3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-苯磺?；?3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺?；?3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?5-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-苯磺?；?5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-苯磺?；?5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吲哚；1-(苯并[b]thioen-4-基磺?；?-3-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟代苯磺?；?-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯代苯磺?；?-3-(2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；8-[3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；1-苯磺?；?5-氯-3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲唑；5-甲氧基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-(萘-1-基-磺?；?-1H-吲唑；3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-(萘-1-基-磺?；?-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺酰基)-5-氟-3-(1-甲基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺酰基]-喹啉；3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚；8-[3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺?；鵠-喹啉；8-[5-氟-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；5-氟-3-(1-甲基-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1-(萘-1-基磺?；?-1H-吲哚；1-(苯并[b]噻吩-4-基磺?；?-3-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氟-苯磺?；?-3-(1-苯基乙基-吡咯烷-3-基)-1H-吲唑；1-(2，5-二氯苯磺酰基)-3-(1-乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-(1-甲基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1-(萘-2-基磺酰基)-1H-吲哚；5-氯-1-(3-氟苯磺酰基)-3-哌啶-4-基-1H-吲唑；5-甲氧基-1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1，2，2-三甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-1H-吲唑；1-(萘-1-基磺酰基)-3-(1-苯基乙基-氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；3-氮雜環(huán)庚烷-4-基-1-(萘-1-基磺酰基)-1H-吲哚；3-氮雜環(huán)庚烷-4-基-1-(3-氯-5-甲基-苯并[b]噻吩-2-基磺?；?-5-氟-1H-吲哚；8-[3-(1-苯基乙基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-吲哚-1-磺?；鵠-喹啉；3-[1-(3，3-二甲基丁基)-2，5，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基]-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚；1-(2，3-二氯苯磺?；?-3-(1-甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-1H-吡咯并[2，3-]吡啶；1-[(3-氯-5-甲氧基苯磺酰基)]-3-(2，2-二甲基-2，3，6，7-四氫-1H-吖庚因-4-基)-5-氟-1H-吲哚；3-氮雜環(huán)庚烷-4-基-5-氟-1-(萘-2-基磺?；?-1H-吲哚；1-苯磺?；?3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-異丙基苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3，4-二氟-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-甲氧基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(4-三氟甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(3-氯-4-甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2-亞萘基磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；1-(2，6-二氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吲哚；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺?；?-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吲哚-1-磺?；?苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-(4-異丙基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-噻吩-2-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3，4-二氟-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(3-氯-4-甲基-苯磺酰基)-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(2-亞萘基磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；1-(5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺?；?-3-哌啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺?；?-咪唑并[1，2-a]吡啶；2-氯-3-(3-哌啶-3-基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-磺?；?-苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；及其可藥用鹽。
13.治療與5-HT6受體相關(guān)的或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，其中包括向需要的病人提供治療有效量的權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述障礙為情緒障礙、運(yùn)動(dòng)障礙或認(rèn)知障礙。
15.權(quán)利要求13的方法，其中障礙為精神分裂癥。
16.權(quán)利要求13的方法，其中障礙為焦慮或抑郁。
17.權(quán)利要求13的方法，其中障礙為記憶喪失或注意力缺乏障礙。
18.藥物組合物，其包括可藥用載體和權(quán)利要求1到12任一項(xiàng)的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽。
19.制備權(quán)利要求1的式I化合物的方法，包括下述步驟之一a)將下式化合物 其中W，X，Y，Z，R1，R2，R3和R4的定義如上，與適當(dāng)?shù)暮邢率交鶊F(tuán)的磺酰化、?；?、氨甲?；?、硫代氨甲?；蛲榛噭┓磻?yīng)R5-Q-其中R8的定義如上，和Q為SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反應(yīng)物的活性部位和/或活性取代基根據(jù)需要被保護(hù)，然后除去所有的保護(hù)基得到相應(yīng)的式(I)化合物；或b)將下式的化合物去掉保護(hù)基 其中Q，W，X，R1，R2，R3，R4和R5定義如上，并且Y′和Z′其中之一為N-G，其中G為保護(hù)基，另一個(gè)為CR9R10或CR12R13，這樣得到其中Y或Z為NH的式(I)化合物；或c)使用式R8-L或R11-L的烷基化試劑烷基化上述的其中R8或R11為氫的式(I)化合物，其中在烷基化試劑中L為離去基團(tuán)，例如鹵素，以及R8和R11除了不為氫分別如上定義，得到相應(yīng)的式(I)化合物；或d)將具有活性取代基的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另外的式I化合物；或e)將堿性的式(I)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽，或反之亦然；或f)從異構(gòu)體混合物中分離出式(I)化合物的異構(gòu)體。
20.制備式If化合物的方法， 其中W為N或CR6；X為N或CR7；Y為NR8或CR9R10；n為0或者1或2的整數(shù)；Z為NR11或CR12R13，條件是，當(dāng)n為1和W為CR6時(shí)，Z必須是CR12R13和，進(jìn)一步的條件為，當(dāng)Y為NR8時(shí)，Z必須是CR12R13，并且Y和Z至少一個(gè)必須是NR8或者NR11；R1、R2和R7各獨(dú)立為氫、鹵素、CN、OCO2R14、CO2R15、CONR29R30、CONR29R30、CNR16NR17R18、SOmR19、NR20R21、OR22、COR23或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團(tuán)；R3、R4、R9、R10、R12和R13各獨(dú)立為氫或任選取代的C1-C6烷基；R5為任選取代的C1-C6烷基、芳基或者雜芳基；m為0或者1或2的整數(shù)；R6為氫、鹵素或任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者雜芳基；R8和R11各獨(dú)立地為氫、CNR26NR27R28、或每個(gè)都被任選取代的C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R14、R15、R22和R23各獨(dú)立地為氫或任選取代的C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；R16、R17、R18、R20、R21、R26、R27、R28、R29和R30各獨(dú)立為氫或C1-C4烷基；R19為任選取代的C1-C6烷基、芳基或雜芳基； 代表單鍵或雙鍵；該方法包括，在堿存在下，將化合物IVa與其中R5定義如上的磺酰氯R5SO2Cl反應(yīng)， 其中W、X、Y、Z、n、R1、R2、R3和R4定義如上。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物以及使用其治療與5－HT6受體相關(guān)的或受其影響的障礙的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1553910SQ01822828
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2001年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月22日
發(fā)明者周萍, D·C·科勒, M·G·凱利, W·J·倫諾克斯, 倫諾克斯, 凱利, 萍 周, 科勒 申請(qǐng)人:惠氏公司