專利名稱：長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種體內(nèi)植入藥物制劑，特別涉及到一種以生物降解型高分子材料作為藥物載體的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)。
對于白內(nèi)障摘除術(shù)后因上皮細(xì)胞增生形成的后發(fā)障，最常用的治療方法是再手術(shù)或NdYAG激光后囊切開術(shù)。這種手術(shù)方式雖然被普遍認(rèn)為具有較低的風(fēng)險性，但有可能會發(fā)生人工晶體損傷、偏位，眼內(nèi)壓升高，黃斑囊樣水腫，以及視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重的并發(fā)癥；此外此法還存在激光器械價格昂貴、不易推廣、術(shù)后仍有可能復(fù)發(fā)、且嬰幼兒不能配合治療的缺點(diǎn)。近年來在改良人工晶體形狀和改進(jìn)手術(shù)技術(shù)的同時，人們還致力于采用免疫抑制劑以抑制晶狀體上皮細(xì)胞增殖的研究。所采用的免疫抑制劑有柔毛霉素、秋水仙堿、5-氟尿嘧啶等抗代謝藥物，但是由于它們對晶體上皮細(xì)胞的作用無特異性、在眼內(nèi)的毒副作用大、導(dǎo)致角膜內(nèi)皮損傷和視網(wǎng)膜壞死的發(fā)生率高而在應(yīng)用上受到限制。
肝素是一種帶陰離子的酸性聚粘多糖類天然高分子，是一組分子量為3000-30000道爾頓、平均分子量為15000道爾頓的聚粘多糖混合物。肝素易溶于水，在水溶液中具有強(qiáng)負(fù)電性、能與一些陽離子結(jié)合成高分子電解質(zhì)。肝素是傳統(tǒng)的抗凝血藥物，能與抗凝血酶III(AT-III)可逆結(jié)合以抑制抗凝血酶的生成、阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白，因此在體內(nèi)具有抗凝血和降血脂的雙重作用。肝素在眼內(nèi)可與多種生長因子結(jié)合、抑制成纖維細(xì)胞的增殖與趨化、減少手術(shù)后的纖維素性滲出，防止后囊混濁、從而抑制后發(fā)障的發(fā)生。目前肝素在抑制后發(fā)障的應(yīng)用方面主要有以下三種給藥途徑(1)用肝素處理人工晶體表面(HSM-IOL)；(2)用含有肝素的溶液作為白內(nèi)障摘除手術(shù)的前房灌洗液；(3)作為肝素滴眼液。這三種給藥途徑均可在一定程度上抑制后囊混濁的發(fā)生，但都存在著由于肝素易溶于水、藥物在眼內(nèi)存留時間短，藥物濃度不穩(wěn)定使無法發(fā)揮最佳藥效，生物利用度差；以及可能導(dǎo)致眼內(nèi)出血等副作用發(fā)生的缺點(diǎn)。
體內(nèi)植入藥物緩釋系統(tǒng)是一種新型的藥物制劑，具有不受體液沖洗、稀釋的影響，用藥量極少，且能長時間在體內(nèi)緩慢釋放藥物的特點(diǎn)；特別是對藥物吸收困難的部位，能達(dá)到很好的用藥效果。藥物緩釋系統(tǒng)的出現(xiàn)，正受到全世界的矚目。然而由于藥物載體的問題一直沒有解決，因此迄今為止，具有長期釋藥功能的肝素體內(nèi)植入制劑還不能問世。
體內(nèi)植入藥物緩釋系統(tǒng)主要由藥物及藥物載體二種成分組成，藥物載體對藥物的釋放起保護(hù)和控制速度的作用，從而達(dá)到可以在體內(nèi)長期釋放的效果(Jani P.，J.Pharm.Pharmacol.，1990，41821)。藥物載體必須對藥物具有一定的通透性，同藥物不發(fā)生相互作用，此外，由于藥物制劑是長期植入體內(nèi)進(jìn)行藥物釋放的，因此藥物制劑必須具有對機(jī)體很好的生物相容性，不對機(jī)體產(chǎn)生炎癥、刺激、致敏等作用。能滿足這些條件的藥物載體材料又可分為生物惰性高分子及生物降解型高分子材料兩類。硅橡膠、聚氨酯等都是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用的生物惰性高分子材料，具有良好的生物相容性，已被應(yīng)用于制備心臟瓣膜介入治療插管等，同時也已被用于長效避孕藥等緩釋藥物的藥物載體。然而用這類生物惰性材料作為藥物載體時，雖然可以維持藥物的長期緩釋效果，且不會對機(jī)體產(chǎn)生炎癥、刺激和致敏等生物相容性的問題，但是由于隨著時日的增加，藥劑中含藥量的不斷減少，藥物釋放速度及釋放量也會不斷下降，因此藥物的釋放劑量隨時間在不斷減少，無法保證恒定的藥物劑量；此外由于這些材料的生物惰性，在體內(nèi)不會發(fā)生變化，因此在藥物釋放完后，還必須再從體內(nèi)取出，以免作為異物留在體內(nèi)會產(chǎn)生不良的影響。
另一類是生物降解型高分子藥物載體。生物降解型高分子藥物載體在藥物釋放的同時，由于體內(nèi)的生理環(huán)境(體溫、體液、酶等)的作用，載體材料也被不斷降解，分子量變小，結(jié)構(gòu)變得疏松，以至最終降解為小分子或單體，被機(jī)體吸收或代謝，因此用這樣的材料為藥物載體，當(dāng)藥物釋放完后可以不用再手術(shù)取出。此外，由于材料隨著降解，結(jié)構(gòu)變得疏松且使藥物更易從中釋放出來，因而有使藥物釋放量增加的趨勢。當(dāng)由于含藥量的減少所引起的藥物釋放劑量的減少與由降解引起的藥物釋放量增加的量相一致時，就可以實現(xiàn)藥物的恒速釋放，這是用生物惰性高分子為藥物載體時所不可能實現(xiàn)的藥物釋放行為(王身國，化學(xué)通報1997，245)。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是采用水不溶性的生物降解型高分子作為水溶性肝素的控制釋放載體，對肝素進(jìn)行包埋而制成的肝素緩釋系統(tǒng)(HEP DDS，Heparin Drug Delivery System)。
本發(fā)明的肝素緩釋系統(tǒng)包括藥物和藥物載體，二者按重量比為0.1∶0.9-0.9∶0.1。所述的藥物載體為具有良好的生物相容性、具有一定的強(qiáng)度、硬度和彈性的合成生物降解型高分子材料、天然生物降解型高分子材料、或合成生物降解型高分子材料同天然生物降解高分子材料的共混物為藥物載體。藥物緩釋系統(tǒng)在藥物釋放完前可保持一定的強(qiáng)度、彈性和形狀，而在體內(nèi)的生理條件下可以自然降解、從而被吸收或通過代謝而排出體外，因此既不會成為異物對機(jī)體產(chǎn)生刺激，也不會使機(jī)體產(chǎn)生異物反應(yīng)，因此不需要再行二次手術(shù)將其取出。上述的合成生物降解型高分子材料可為脂肪族聚酯類高分子，它們可以是聚L-乳酸(PLLA)、聚DL-乳酸(PDLLA)、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)(PLLA-co-PDLLA)、聚乙醇酸(PGA)、共聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、(乙醇酸/乳酸/己內(nèi)酯)三元共聚物(PGLC)、聚己內(nèi)酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)、聚己內(nèi)酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)，以及其它聚羥基酸(PHA)。上述的天然生物降解型高分子材料可為殼聚糖、明膠，或它們的共混物。
所述的藥物載體可以為膜狀、片狀、粒狀、塊狀、條狀。它由上述天然或合成的生物降解型高分子的無紡織物，也可以是由上述的合成或天然生物降解型高分子材料的海綿體。上述的藥物載體孔結(jié)構(gòu)的大小和密度由控制溶液揮發(fā)速度的方法、或控制致孔劑量的方法、或通過控制織物密度的方法進(jìn)行控制。
所述的肝素緩釋系統(tǒng)可以是無孔，或具有相互連通的孔結(jié)構(gòu)，其孔徑大小為10納米-500微米。
本發(fā)明的肝素緩釋系統(tǒng)是長效肝素緩釋系統(tǒng)，釋藥周期為一周到一年；具有用藥量極少，且能長時間在眼內(nèi)緩慢釋放藥物的特點(diǎn)；對于藥物吸收困難的部位，能達(dá)到很好的用藥效果?？捎糜谘劭埔种瓶鼓傅纳?，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白，抗凝血和降血脂的作用。在眼內(nèi)與多種生長因子結(jié)合、抑制成纖維細(xì)胞的增殖與趨化、減少手術(shù)后的纖維性滲出，防止后囊混濁、從而抑制后發(fā)障的發(fā)生。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明后房無炎癥反應(yīng)；玻璃體腔及視網(wǎng)膜未見病理性改變；角膜、晶狀體后囊膜透明度和虹膜反應(yīng)正常未發(fā)現(xiàn)有角膜水腫、虹膜新生血管、萎縮或壞死的現(xiàn)象，未見組織變性壞死現(xiàn)象的發(fā)生，且晶狀體后囊膜保持透明；眼壓也正常，手術(shù)前后無變化。此外，從局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果所表明的肝素緩釋體系所在部位的虹膜、角膜無明顯炎性細(xì)胞浸潤、無組織變性及壞死表現(xiàn)，以及肝素緩釋系統(tǒng)所在部位的房角與正常房角結(jié)構(gòu)無明顯區(qū)別，證明肝素緩釋系統(tǒng)的眼內(nèi)生物相容性良好。
此外，在肝素緩釋系統(tǒng)植入后的8周內(nèi)，房水中一直維持有一定濃度的肝素，此肝素釋放系統(tǒng)在植入的8周后完全消失，可以不用再取出。
實施例2、同實施例1的肝素共聚(乳酸/乙醇酸)藥物緩釋系統(tǒng)，但植入兔眼的結(jié)膜下，結(jié)果8周后肝素緩釋系統(tǒng)完全消失，未見任何不良生物反應(yīng)。。
實施例3、按實施例1的方法與步驟，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6萬)7份、二氯甲烷20份和肝素7份，制得直徑為2毫米的藥棒，得到直徑為2毫米、孔結(jié)構(gòu)為10納米的藥棒，在室溫真空烘箱內(nèi)保持48小時以完全除盡溶劑后再截成2毫米長的肝素緩釋系統(tǒng)。用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時滅菌消毒、再放置1周后同實施例1方法植入兔眼的前房。術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明，肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的10周內(nèi)肝素可在房水中維持一定濃度，14周后肝素緩釋系統(tǒng)完全消失，可以不用再取出。
實施例4、按實施例1的方法與步驟，但采用(按中國發(fā)明專利申請?zhí)?9105984.0方法制備的)(乙醇酸/乳酸/己內(nèi)酯)三元共聚物(PGLC)(分子量8萬)10份、二氯甲烷18份和肝素9份、制得各邊長為10毫米的塊狀物，在室溫真空烘箱內(nèi)保持48小時以完全除盡溶劑后再裁成2毫米見方的肝素緩釋系統(tǒng)。將此肝素緩釋系統(tǒng)用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時滅菌消毒、再放置1周后同實施例1方法植入兔眼的后房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明，肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的10周內(nèi)肝素可在房水中維持一定濃度，10周后肝素緩釋系統(tǒng)完全消失，可以不用再取出。
實施例5、與實施例1相同方法與步驟，但采用(按中國發(fā)明專利ZL 92113100.3方法制備的)聚己內(nèi)酯/聚醚嵌段共聚物(PCE)(分子量8萬)制備，得到孔結(jié)構(gòu)大小為10納米的肝素緩釋系統(tǒng)，用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時滅菌消毒、再放置1周后植入兔眼的結(jié)膜下。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的一年內(nèi)肝素可在房水中維持一定濃度，一年后肝素緩釋系統(tǒng)完全消失，可以不用再取出。
實施例6、與實施例1相同方法與步驟，但采用(按中國發(fā)明專利申請?zhí)?8102212X方法制備的)聚己內(nèi)酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物(PCEL)(分子量9萬)制備，得到孔結(jié)構(gòu)大小為50納米的肝素緩釋系統(tǒng)，用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時滅菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的30周內(nèi)肝素可在房水中維持一定濃度，40周后肝素緩釋體系完全消失，可以不用再取出。
實施例7、與實施例2相同方法與步驟，按實施例4的方法與步驟，但采用聚L-乳酸(PLLA)(分子量6萬)(95％重量)與甲殼質(zhì)(5％重量)的混合物制備，得到孔結(jié)構(gòu)大小為15微米的肝素緩釋系統(tǒng)，用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時滅菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的50周內(nèi)肝素可在房水中維持一定濃度，一年后肝素緩釋系統(tǒng)完全消失，可以不用再取出。
實施例8、同實施例6的方法與步驟，但采用聚DL-乳酸(PDLLA)(分子量6萬)(95％重量)與膠原(5％重量)的混合物制備，得到孔結(jié)構(gòu)大小為10微米的肝素緩釋系統(tǒng)，用環(huán)氧乙烷熏蒸24小時滅菌消毒、再放置1周后植入兔眼的后房。
術(shù)后的肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查結(jié)果表明肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的20周內(nèi)肝素可在房水中維持一定濃度，20周后肝素緩釋系統(tǒng)完全消失，可以不用再取出。
對照例1以聚氨酯為載體、完全按實例3的制法、用量及步驟制備肝素緩釋系統(tǒng)。術(shù)后肉眼觀察和局部組織病理學(xué)檢查表明肝素緩釋系統(tǒng)有良好的眼內(nèi)生物相容性，植入后的15周內(nèi)可維持肝素在房水為一定濃度，到六個月時房水中也檢測不到有肝素存在。但術(shù)后一年制劑仍存在于前房之中，并且外型、大小和強(qiáng)度無變化，因此必須再手術(shù)取出。
對照例2晶狀體摘除大鼠10只，術(shù)后5％肝素滴眼液滴眼，每日3次。3個月后50％發(fā)生后發(fā)障。
權(quán)利要求
1.一種長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，包括肝素和藥物載體，其特征在于，肝素和藥物載體的重量比為0.1∶0.9-0.9∶0.1；所述的藥物載體為合成生物降解型高分子材料、天然生物降解型高分子材料或它們的共混物。
2.按照權(quán)利要求1所述的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述合成生物降解高分子材料為脂肪族聚酯類高分子，所述天然生物降解高分子材料為殼聚糖和/或明膠。
3.按照權(quán)利要求2所述的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述脂肪族聚酯類高分子為聚羥基酸(PHA)。
4.按照權(quán)利要求2所述的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述脂肪族聚酯類高分子為聚L-乳酸、聚DL-乳酸、共聚(L-乳酸/DL-乳酸)、聚乙醇酸、共聚(乳酸/乙醇酸)、聚己內(nèi)酯、(乙醇酸/乳酸/己內(nèi)酯)三元共聚物、聚己內(nèi)酯/聚醚嵌段共聚物、和/或聚己內(nèi)酯/聚醚/聚乳酸三元共聚物。
5.按照權(quán)利要求1所述的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述長效肝素緩釋系統(tǒng)具有相互連通的孔結(jié)構(gòu)，其孔徑為10納米-500微米。
6.按照權(quán)利要求1所述的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述藥物載體為膜狀、片狀、粒狀、塊狀、或條狀。
7.按照權(quán)利要求1、2、3或4所述的長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其特征在于，所述載體為上述天然或合成的生物降解型高分子的無紡織物，或者是由上述的合成或天然生物降解型高分子材料制成的海綿體。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種長效肝素眼內(nèi)緩釋系統(tǒng)，包括肝素和藥物載體，二者的重量比為0.1∶0.9－0.9∶0.1。藥物載體為合成生物降解型高分子材料、天然生物降解高分子材料、或合成生物降解型高分子材料同天然生物降解型高分子材料的共混物。本發(fā)明的長效肝素緩釋系統(tǒng)釋藥周期為一周到一年，可用于抑制抗凝血酶的生成，阻止纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶的纖維蛋白、抑制成纖維細(xì)胞的增殖與趨化、減少手術(shù)后的纖維素性滲出，防止后囊混濁、從而抑制后發(fā)障的發(fā)生。
文檔編號A61P27/00GK1433775SQ02102478
公開日2003年8月6日 申請日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月22日
發(fā)明者王身國, 謝立信, 貝建中, 孫潔, 陳文娜 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所, 山東省眼科研究所