專利名稱：抗內(nèi)寄生物用的新型二氧代嗎啉的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型二氧代嗎啉，以及它們用于抗內(nèi)寄生物的用途和它們的制備方法。
背景技術：
某些二氧代嗎啉以及它們的制備方法是已知的(參考文獻，例如Liebigs Ann.Chem.1952(1982)，Makromol.Chem.，Rapid Commun.，6(1985)，607；Tetrahedron，37(1981)，2797；WO9403441A1；)，但是沒有公開涉及利用這些化合物來抗內(nèi)寄生物方面的內(nèi)容。
WO96/15121公開了適用于抗內(nèi)寄生物的二氧代嗎啉。但是所描述的該化合物不含有磺酰胺側鏈。

發(fā)明內(nèi)容
式(I)的化合物 其中R1代表氫、鹵素、硝基、氰基、烷基、芳基、三烷基甲硅烷基、烷氧基或-S(O)rR，它們可任選地被取代，R2代表氫、鹵素、硝基、氰基、烷基、芳基、三烷基甲硅烷基、烷氧基或-S(O)rR，它們可任選地被取代，R3代表任選地被取代的烷基，R4代表任選地被取代的烷基或R3和R4合起來代表一個螺環(huán)基團，它可任選地被取代，R5代表氫、烷基、芳烷基或被取代的苯基，它可任選地被取代，
r代表0、1或2，R代表任選被取代的烷基，m代表0、1、2、3、4或5，n代表0、1、2、3、4或5，及其旋光異構體和外消旋物。
式(I)的化合物可以，取決于取代基的類型和數(shù)目，任選地以幾何異構體和/或旋光異構體或區(qū)域異構體或各種組成的異構體的混合物形式存在。純異構體和異構體混合物均按照本發(fā)明提出權利要求。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的二氧代嗎啉可以通過式(II)的δ-羥基羧酸與一種脫水劑以分子內(nèi)的內(nèi)酯化反應來制備， 其中R1、R2、R3、R4、R5、m和n與上述意義相同。
按照本發(fā)明的二氧代嗎啉通常定義為式(I)。
R1優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R2優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R3優(yōu)選代表C1-C6烷基，它可任選地被C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基取代，R4優(yōu)選代表C1-C6烷基，它可任選地被C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基取代，R3和R4也可以優(yōu)選合起來代表C3-C8亞烷基，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，在每種情況下它都可以任選地被氟、氯、溴、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基單或多取代，由此形成一個螺環(huán)基團，R5優(yōu)選代表氫、C1-C6烷基或芐基或苯基，其中芐基和苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R優(yōu)選代表C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，m優(yōu)選代表0、1、2、3或4，n優(yōu)選代表0、1、2、3或4，r優(yōu)選代表0、1或2，W1優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-S(O)rR、氰基或硝基，R1特別優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R2特別優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R3特別優(yōu)選代表C1-C4烷基，它可任選地被C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基取代，R4特別優(yōu)選代表C1-C4烷基，它可任選地被C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基取代，R3和R4也可以特別優(yōu)選合起來代表C3-C6亞烷基，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，在每種情況下它都可以任選地被氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基單或多取代，由此形成一個螺環(huán)基團，R5特別優(yōu)選代表氫、C1-C4烷基或芐基或苯基，其中芐基和苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R特別優(yōu)選代表C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，m特別優(yōu)選代表0、1、2或3，n特別優(yōu)選代表0、1、2或3，
r特別優(yōu)選代表0、1和2，W1特別優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-S(O)rR、氰基或硝基，R1非常特別優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SCH3、-SC2H5、-SOCH3、-SOC2H5、-SO2CH3、-SO2C2H5或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R2非常特別優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SCH3、-SC2H5、-SOCH3、-SOC2H5、-SO2CH3、-SO2C2H5或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R3非常特別優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH3，R4非常特別優(yōu)選代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2OCH2CH3，R3和R4也可以非常特別優(yōu)選合起來代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、甲氧基環(huán)己基、乙氧基環(huán)己基、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-O-CH(CH3)CH2一，由此形成一個螺環(huán)基團，R5非常特別優(yōu)選代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，或芐基或苯基，其中芐基和苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，m非常特別優(yōu)選代表0、1或2，n非常特別優(yōu)選代表0、1或2，W1非常特別優(yōu)選代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-SCH3、-SC2H5、-SOCH3、-SOC2H5、-SO2CH3、-SO2C2H5、氰基或硝基。
為制備式(I)的化合物，式(II)的化合物在一種脫水劑(或偶聯(lián)劑)的作用下并任選地在一種溶劑和任選的一種堿存在下，按照下列方式進行分子內(nèi)的內(nèi)酯化反應 優(yōu)選的脫水劑是酸，例如4-甲苯磺酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸。它們可以催化量或過量使用。
烴類例如甲苯，或者含有鹵素的溶劑，例如1，2-二氯乙烷，優(yōu)選用作溶劑。反應溫度優(yōu)選20-200℃，且特別優(yōu)選60-120℃(參考文獻，G.Kardassis等人，Tetrahedron1998，54，3479)。
還可以使用所謂的肽偶聯(lián)劑，例如氯代甲酸異丁酯。諸如CDI、DCC、EDCI、BOP、BOP-Cl和DEAD/Ph3P的試劑也是適合的。
叔胺，例如N-甲基嗎啉優(yōu)選用作輔助堿。優(yōu)選的稀釋劑是含有鹵素的溶劑，例如二氯甲烷。也可以使用THF、DMF和CH3CN。反應溫度優(yōu)選-30℃～+60℃，特別優(yōu)選-20℃～+40℃。
式(II)的化合物通過按照下列方式水解式(III)的酯來制備
堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉優(yōu)選用來水解。優(yōu)選的稀釋劑是醇類，例如甲醇，或者二惡烷或水或它們的混合物。反應溫度優(yōu)選-10℃～+60℃，特別優(yōu)選0℃～+30℃。
式(III)的化合物可以通過按照下列方式將式(IV)的β-內(nèi)酰胺與式(V)的α-氨基酯反應來制備 式(V)的α-氨基酯是已知的或者可以通過已知方法來制備(參見，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie/Methodsof Organic Chemistry(有機化學方法))。它們可以作為游離堿或鹽酸鹽使用。該反應通常在一種堿和一種稀釋劑存在下進行。合適的堿是堿金屬碳酸鹽或堿金屬碳酸氫鹽以及堿金屬氫氧化物和叔胺，后者是優(yōu)選的；可以提及的一個例子是N-甲基嗎啉。合適的溶劑是烴類、THF、CH3CN、二噁烷或鹵代烴，后者是優(yōu)選的；二氯甲烷可以作為一個例子提及。優(yōu)選的反應溫度是0℃～+120℃，特別優(yōu)選20℃～+60℃(參考文獻，I.Ojima等人，J.Org.Chem.1994，59，1249；C.Palomo等人，J.Chem.Soc.Chem.Comm.1994，1957)。
式(IV)的β-內(nèi)酰胺可以通過已知方法制備(參考文獻，V.Srirajan等人，Tetrahedron Asymmetry1996，7，2733)，即通過式(VI)的N-甲苯磺?；鶃啺泛鸵阴Ｑ趸蚁┩腫2+2]-環(huán)加成反應。乙酰氧基乙烯酮按照下列方式通過乙酰氧基乙酰氯的堿誘導脫氫脫鹵素反應來原位制備 叔胺，例如三乙胺優(yōu)選用作堿。含有鹵素的溶劑，例如二氯甲烷優(yōu)選使用。反應溫度優(yōu)選-40℃～+60℃，特別優(yōu)選-20℃～+30℃。
乙酰氧基乙酰氯是已知的并且已商品化。
式(VI)的甲苯磺酰基亞胺是部分已知的，或者它們可以用已知方法按照下列方式通過式(VII)的芳基磺酰胺與式(VIII)的苯甲醛或苯甲醛縮乙醛的縮合反應來制備(參考文獻，V.Srirajan等人，Tetrahedron Asymmetry1996，7，2733) 式(VII)和式(VIII)的化合物是部分商品化的，或者它們可以用已知方法來制備(例如參見Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie/Methods of Organic Chemistry(有機化學方法))。
該活性化合物對溫血動物具有適當程度的毒性，并且適用于攻擊病原性內(nèi)寄生物，該內(nèi)寄生物產(chǎn)生在人體和在飼養(yǎng)與繁殖動物期間、在牲畜、動物園中的動物、實驗室動物、實驗用動物和動物寵物中。這些化合物具有抗病蟲害的所有或個別發(fā)展階段的活性，并且具有抗抵抗性和正常敏感種的活性。攻擊病原性內(nèi)寄生物的目的是為了減少疾病、死亡和產(chǎn)率的降低(例如在生產(chǎn)肉類、奶、羊毛、皮革、蛋、蜂蜜之類時)，并且使用此活性化合物可以使動物飼養(yǎng)更加經(jīng)濟和簡單。病原性內(nèi)寄生物包括絳蟲、吸蟲、線蟲和棘頭蟲，以及特別是由假葉目的次序，例如裂頭絳蟲屬物種、疊宮絳蟲屬物種、裂首絳蟲屬物種、舌狀絳蟲屬物種、突盤絳蟲屬物種以及Diphlogonoporus物種。
由圓葉目的次序，例如中植孔絳蟲屬物種、裸頭絳蟲屬物種、副裸頭絳蟲屬物種、蒙尼絳蟲屬物種、繸體絳蟲屬物種、繸體絳蟲屬物種、無卵黃腺絳蟲屬物種、斯泰絳蟲屬物種、錫帶絳蟲屬物種、安氏絳蟲屬物種、伯特絳蟲屬物種、帶絳蟲屬物種、棘球絳蟲屬物種、無頸絳蟲屬物種、戴維絳蟲屬物種、瑞立絳蟲屬物種、膜殼絳蟲屬物種、Echinolepis物種、Echinocotyle物種、雙睪絳蟲屬物種、復孔絳蟲屬物種、Joyeuxiella物種和復孔絳蟲屬物種。
由單殖亞綱的亞類，例如三代蟲屬物種、指環(huán)蟲屬物種和多盤吸蟲屬物種。
由復殖亞綱的亞類，例如雙穴吸蟲屬物種、莖雙穴吸蟲屬物種、血吸蟲屬物種、畢吸蟲屬物種、鳥畢吸蟲屬物種、澳畢吸蟲屬物種、巨畢吸蟲屬物種、彩蚴吸蟲屬物種、短咽吸蟲屬物種、棘口吸蟲屬物種、棘緣吸蟲屬物種、棘隙吸蟲屬物種、低頸吸蟲屬物種、片吸蟲屬物種、擬片吸蟲屬物種、姜片吸蟲屬物種、環(huán)腸吸蟲屬物種、盲腔吸蟲屬物種、同吸盤吸蟲屬物種、杯殖吸蟲屬物種、殖盤吸蟲屬物種、巨盤吸蟲屬物種、菲策吸蟲屬物種、腹袋吸蟲屬物種、背孔吸蟲屬物種、下彎吸蟲屬物種、斜睪吸蟲屬物種、前殖吸蟲屬物種、雙腔吸蟲屬物種、闊盤吸蟲屬物種、隱孔吸蟲屬物種、并殖吸蟲屬物種、肛瘤吸蟲屬物種、小葉吸蟲屬物種、后睪吸蟲屬物種、支睪吸蟲屬物種、次睪吸蟲屬物種、異形吸蟲屬物種以及后殖吸蟲屬物種。
由Enoplida的次序，例如鞭蟲屬物種、毛細線蟲屬物種、Trichomosoides物種、毛線蟲屬物種。
由小桿科的次序，例如Micronema物種和類圓線蟲屬物種。
由圓線蟲科的次序，例如圓線蟲屬物種、三齒線蟲屬物種、食道齒線蟲屬物種、毛線線蟲屬物種、Gyalocephalus物種、筒咽線蟲屬物種、杯口線蟲屬物種、Cyclococercus物種、Cylicostephanus物種、結節(jié)線蟲屬物種、夏柏線蟲屬物種、腎線蟲屬物種、鉤口線蟲屬物種、彎口線蟲屬物種、Bunostomum物種、球頭線蟲屬物種、比翼線蟲屬物種、杯口線蟲屬物種、后圓線蟲屬物種、網(wǎng)尾線蟲屬物種、繆氏線蟲屬物種、原圓肺蟲屬物種、Neostrongylus物種、囊尾線蟲屬物種、肺圓線蟲屬物種、尖尾線蟲屬物種、Elaphostrongylus物種、Parelaphostrongylus物種、Crenosoma物種、Paracrenosoma物種、鼠肺線蟲屬物種、Aelurostrongylus物種、Filaroides物種、Parafilaroides物種、毛圓線蟲屬物種、血矛線蟲屬物種、奧斯特線蟲屬物種、馬歇爾線蟲屬物種、古柏線蟲屬物種、細頸線蟲屬物種、舌圓線蟲屬物種、尖柱線蟲屬物種、裂口線蟲屬物種和盤頭線蟲屬物種。
由尖尾科的次序，例如尖尾線蟲屬物種、蟯蟲屬物種、栓尾線蟲屬物種、管狀線蟲屬物種、無刺線蟲屬物種和異刺線蟲屬物種。
由蛔科的次序，例如蛔蟲屬物種、弓蛔線蟲屬物種、弓蛔蟲屬物種、副蛔蟲屬物種、異尖線蟲屬物種和雞蛔蟲屬物種。
由旋尾科的次序，例如顎口線蟲屬物種、泡翼線蟲屬物種、吸吮線蟲屬物種、筒線蟲屬物種、 胃線蟲屬物種、副柔線蟲屬物種、Draschia物種和龍線蟲屬物種。
由絲蟲科的次序，例如冠絲蟲屬物種、副絲蟲屬物種、腹腔絲蟲屬物種、羅阿絲蟲屬物種、惡絲蟲屬物種、光絲蟲屬物種、布魯絲蟲屬物種、吳策絲蟲屬物種和盤尾絲蟲屬物種。
由巨吻棘頭蟲屬的次序，例如Filicollis物種、念珠棘頭蟲屬物種、巨吻棘頭蟲屬物種和前巨睪棘頭蟲屬物種。
牲畜和育種動物包括哺乳動物，例如牛、馬、綿羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、小鹿和馴鹿，利用毛皮的動物例如貂、栗鼠和浣熊，禽類例如雞、鵝、火雞和鴨，淡水魚及海水魚例如鱒魚、鯉魚和鰻鱺，爬行動物及昆蟲例如蜜蜂和蠶。
實驗室及實驗動物包括大鼠、小鼠、豚鼠、金地鼠、狗和貓。
寵物動物包括狗和貓。
此化合物可以在預防和治療兩方面使用。
此活性化合物直接使用或者以適當配方的形式使用，通過環(huán)境的處理或在含有此活性化合物的成形制品協(xié)助下，例如條、盤、帶、環(huán)、耳朵標簽、四肢上的帶子或標記設備，以腸道、不經(jīng)腸的、皮膚、鼻等方式使用。
此活性化合物的經(jīng)腸道給藥以例如口服粉末、片劑、膠囊、飲劑、粒劑、適合于口服的溶液、懸浮液以及乳液、boli、含藥的飼料或飲用水的形式進行。經(jīng)皮膚給藥以例如浸漬、噴霧或灌注或點斑的方式進行。不經(jīng)腸給藥以例如注射(肌肉、皮下、靜脈或腹膜)或通過移植的方式進行。
合適的配方如下溶液例如注射溶液、口服溶液、稀釋后的口服液濃縮物、用于皮膚上或體腔中的溶液、灌注配方或凝膠；口服或經(jīng)皮膚給藥以及注射用的乳液和懸浮液；半固體配方；此活性化合物加入到軟膏基料中或加入到水包油或油包水乳液基料中的配方；固體配方，例如粉末、預混物或濃縮物、顆粒、丸劑、片劑、boli、膠囊；氣溶膠和氣霧劑產(chǎn)品以及含有活性化合物的成形制品。
注射溶液以靜脈、肌肉和皮下方式給藥。注射溶液通過將此活性化合物溶解在適當溶劑中，并可能加入添加劑如增溶劑、酸、堿、緩沖鹽、抗氧化劑和防腐劑來制備。該溶液經(jīng)無菌過濾后置于容器中。
可以提及的溶劑有生理上相容的溶劑如水、醇如乙醇、丁醇、苯甲醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮和它們的混合物。
如果恰當，此活性化合物還可以溶解在生理上相容的、適于注射的蔬菜油或合成油。
可以提及的增溶劑是促進此活性化合物在主要溶劑中的溶解或者防止其沉淀的溶劑。例子有聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙基化蓖麻油和聚氧乙基化山梨醇酯。
防腐劑是苯甲醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯和正丁醇。
口服溶液直接給藥。濃縮物在稀釋到使用濃度后再口服?？诜芤汉蜐饪s物如上所述制備成注射用溶液，但是可以無須無菌條件。
皮膚用溶液以滴加、鋪展、擦拭、噴霧或噴灑的方式使用。這些溶液如上所述制備成注射用溶液。
在制備期間加入增稠劑可能是有利的，增稠劑有無機增稠劑如膨潤土、膠態(tài)硅石、單硬脂酸鋁，有機增稠劑如纖維素衍生物、聚乙烯醇和共聚物、丙烯酸酯及其甲基丙烯酸酯。
凝膠涂敷或鋪展在皮膚上或加入到體腔中。凝膠通過加入如上所述已經(jīng)制備成注射用溶液的溶液，一定量的增稠劑來制備，以形成軟膏狀稠度的清澈塊狀物，所使用的增稠劑是如上所述的增稠劑。
灌注配方被灌注或噴灑到皮膚指定區(qū)域，活性化合物穿透皮膚并系統(tǒng)地起作用。
灌注配方通過將此活性化合物溶解、懸浮或乳化到適當?shù)钠つw相容性溶劑或溶劑混合物中來制備。如果需要，也可加入其它輔助劑如著色劑、促吸收物質(zhì)、抗氧化劑、光保護劑和粘合劑。
可以提及的溶劑有水、鏈烷醇、二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、芳香族醇如苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、酯類如乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苯甲酯、醚類如烷撐二醇烷基醚如二丙二醇單甲基醚、二乙二醇單丁基醚、酮類如丙酮、甲基乙基酮、芳香族和/或脂肪族烴、蔬菜油或合成油、DMF、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或2，2-二甲基-4-氧代-亞甲基-1，3-二氧戊環(huán)。
著色劑是可用于動物的所有著色劑，并且它們可以被溶解或懸浮。
促吸收物質(zhì)是，例如DMSO、擴展性油如肉豆蔻酸異丙酯、壬酸二丙二醇酯、硅油、脂肪酸酯、三甘油酯和脂肪醇。
抗氧化劑是亞硫酸鹽或偏亞硫酸氫鹽，如偏亞硫酸氫鉀、抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚和生育酚。
光保護劑是，例如Novantisol酸。
粘合劑有，例如纖維素衍生物、淀粉衍生物、聚丙烯酸酯和天然聚合物如海藻酸鹽和明膠。
乳液可以口服、經(jīng)皮膚或以注射方式給藥。
乳液或是油包水型或是水包油型。
它們通過將活性化合物溶解在疏水或親水相中，然后將該相用其它相的溶劑均質(zhì)化來制備，并在適當?shù)臅r候輔以合適的乳化劑和其它輔助劑如著色劑、促吸收物質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑、光保護劑和增加粘度的物質(zhì)。
以下物質(zhì)可作為疏水相(油)提及石蠟油、硅油、天然蔬菜油如芝麻油、杏仁油、蓖麻油、合成的三甘油酯如辛酸/癸酸二甘油酯、三甘油酯與鏈長C8-12的蔬菜脂肪酸或者其它特別選定的天然脂肪酸的混合物、飽和或不飽和脂肪酸(可能還含有羥基基團)的部分甘油酯混合物、以及C8/C10脂肪酸的單和二甘油酯。
脂肪酸酯如硬脂酸乙酯、己二酸二正丁酯、月桂酸己酯、壬酸二丙二醇酯、鏈長中等的支化脂肪酸與鏈長C16-C18的飽和脂肪醇的酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、鏈長C12-C18的飽和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、硬脂酸異丙酯、油酸油基酯、油酸癸酯、油酸乙酯、乳酸乙酯、蠟狀脂肪酸酯如合成的鴨尾臀腺脂肪、鄰苯二甲酸二丁酯、己二酸二異丙酯以及涉及后者的酯混合物等。
脂肪醇，如異三癸基醇、2-辛基十二烷醇、十六烷基硬脂醇和油醇。
脂肪酸，如油酸及其混合物。
以下可以作為親水相提及水、醇例如丙二醇、甘油、山梨醇和它們的混合物。
以下可以作為乳化劑提及非離子型表面活性劑例如聚氧乙基化蓖麻油、聚氧乙基化山梨醇單油酸酯、山梨醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、聚氧乙基硬脂酸酯和烷基苯酚聚乙二醇醚。
兩性表面活性劑，如N-月桂基-β-亞氨基二丙酸二鈉或卵磷脂。
陰離子表面活性劑，如月桂基硫酸鈉、脂肪醇醚硫酸鹽和單/二烷基聚乙二醇醚正磷酸酯的單乙醇胺鹽。
此外可以提及的輔助劑有增加粘度和穩(wěn)定乳化的物質(zhì)，如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、海藻酸鹽、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、聚乙二醇、石蠟、膠態(tài)硅石或以上物質(zhì)的混合物。
懸浮液可以口服、經(jīng)皮膚或注射給藥。它們通過將活性化合物懸浮在載體液中來制備，同時任選地另外加入輔助劑如濕潤劑、著色劑、促吸收物質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑和光保護劑。
可以提及的載體液是所有均勻溶劑和溶劑混合物。
可以提及的濕潤劑(分散劑)是以上提及的表面活性劑。
此外可以提及的輔助劑是以上提及的那些。
半固體制劑可以口服或經(jīng)皮膚給藥。它們與上述懸浮液和乳液的不同之處僅在于其粘度較高。
對于固體配方的制劑，活性化合物與適當?shù)妮d體物質(zhì)混合，任選地混以附加的輔助劑，然后制成所需形式。
可以提及的載體物質(zhì)是所有生理相容的固體惰性物質(zhì)。它們可以是無機和有機物。無機物例如是普通的鹽、碳酸鹽如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氧化鋁、硅酸、粘土、沉淀或膠態(tài)二氧化硅以及磷酸鹽。
有機物例如是糖、纖維素、食品和飼料如奶粉、動物粉、精或粗的谷物粉以及淀粉。
輔助物質(zhì)有防腐劑、抗氧化劑和著色劑，這些都已經(jīng)在上面列出來了。
此外合適的輔助劑有潤滑劑和滑爽劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、膨潤土、促崩解物質(zhì)如淀粉或交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、粘結劑例如淀粉、明膠或線型聚乙烯基吡咯烷酮和干燥的粘結劑如微晶纖維素。
活性化合物也可以在配方中作為與增效劑或與其它具有抗病原性內(nèi)寄生物作用的活性化合物的混合物存在，這些活性化合物例如是L-2，3，5，6-四羥基-6-苯基咪唑并噻唑、苯并咪唑氨基甲酸酯、吡喹酮、噻嘧啶和febantel.
現(xiàn)成的配方中此活性化合物的含量濃度為10ppm～20重量％，優(yōu)選0.1～10重量％。
使用前稀釋的配方中此活性化合物的含量濃度為0.5～90重量％，優(yōu)選5-50重量％。
已經(jīng)證實為了獲得有效的結果，通常每日服用約1～約100mg此活性化合物/kg體重是有利的。
沒有抗內(nèi)寄生物作用或者只有輕微抗內(nèi)寄生物作用的式(I)化合物適合用作制備高效活性化合物的有利中間體。
實施例制備實施例實施例VI-1N-對甲苯磺?；?芐二亞胺

苯甲醛二甲基乙縮醛(8.24g，0.12摩爾)和對甲苯磺酰胺(17.10g，0.10摩爾)加熱到120-130℃，并連續(xù)蒸餾掉甲醇。反應經(jīng)過4小時后，此混合物冷卻到室溫，然后殘留物從甲苯/甲基叔丁基醚中重結晶。
產(chǎn)率＝21.20g，理論值的82％，熔點＝85-87℃。
按類似方式制備以下式(VI)的化合物



實施例IV-1順-1-(對甲苯磺酰基)-3-乙酰氧基-4-苯基乙酸乙酯-2-酮

N-對甲苯磺?；?芐二亞胺(2.59g，10.00mmol)和三乙胺(1.31g，13.00mmol)最初加入到二氯甲烷(20ml)中，并冷卻至-20℃。緩慢滴加乙酰氧基乙酰氯(1.64g，12.00mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液，然后此混合物在室溫下攪拌過夜。用0.1N鹽酸(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和水(20ml)依次洗滌反應溶液。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用硅膠色譜術純化(洗脫液二氯甲烷/正己烷，1∶1，v/v)，然后重結晶(二氯甲烷/正己烷)。
得到1.90g(理論值的53％)的順-1-(對甲苯磺?；?-3-乙酰氧基-4-苯基乙酸乙酯-2-酮。熔點135℃。
類似地制備以下式(IV)的化合物



實施例III-1N-(甲苯磺?；?-O-乙?；?3-苯基異絲氨?；?2，2-二甲基甘氨酸甲酯

順-1-(對甲苯磺?；?-3-乙酰氧基-4-苯基乙酸乙酯-2-酮(1.80g，5.00mmol)、氨基異丁酸甲酯鹽酸鹽(0.92g，6.00mmol)和N-甲基嗎啉(0.61g，6.00mmol)在二氯甲烷(25ml)中室溫下攪拌過夜。反應溶液用水(20ml)洗滌，有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)，粗產(chǎn)物用重結晶從乙酸乙酯中純化。
得到1.69g(理論值的71％)的N-(甲苯磺?；?-O-乙?；?3-苯基異絲氨?；?2，2-二甲基甘氨酸甲酯。熔點175-176℃。
按類似方式制備以下式(III)的化合物




下列縮寫式的說明


環(huán)己基 4-甲基環(huán)己基


4-甲氧基環(huán)己基4-乙氧基環(huán)己基

2-甲基-四羥基吡喃基實施例II-1N-(甲苯磺酰基)-3-苯基異絲氨?；?2，2-二甲基甘氨酸 N-(甲苯磺?；?-0-乙?；?3-苯基異絲氨?；?2，2-二甲基甘氨酸甲酯(1.60g，3.36mmol)在室溫下加入到氫氧化鈉(0.50g，12.6mmol)在水(30ml)的溶液中，然后在此溫度下攪拌4小時。pH值用2N鹽酸調(diào)節(jié)到pH為2-3，然后反應溶液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)。
得到1.30g(理論值的92％)的N-(甲苯磺?；?-3-苯基異絲氨?；?2，2-二甲基甘氨酸。
該粗產(chǎn)物進一步反應而不純化。
類似地制備以下式(II)的化合物



實施例16-(對甲苯磺酰基氨基甲基)-(α-苯基)-嗎啉-3，3-二甲基-2，5-二酮

N-(甲苯磺?；?-3-苯基異絲氨?；?2，2-二甲基甘氨酸(1.20g，2.86mmol)、甲烷磺酸(0.20g，2.0mmol)和1，2-二氯甲烷(200ml)于索格利特抽提器中(含有一個3埃的分子篩)在回流下加熱約16小時(或直至起始材料完全反應)。濾除脫水劑，溶劑在旋轉蒸發(fā)器中真空蒸發(fā)掉。粗產(chǎn)物用重結晶從乙酸乙酯中純化。
得到0.63g(理論值的55％)的6-(對甲苯磺?；被谆?-(α-苯基)-嗎啉-3，3-二甲基-2，5-二酮。
類似地制備以下式(I)的化合物




生物學實施例綿羊的線蟲綱感染檢測該化合物對綿羊的捻轉血矛線蟲的抗蠕蟲活性。卵減少測試被用作測試方法，其中確定被感染綿羊每克糞便中卵的數(shù)目，綿羊分為處理或未處理(對照)兩組。
卵減少測試綿羊(美利奴綿羊或黑頭綿羊，體重23-35kg)用5000H.contortus(捻轉血矛線蟲)三級蚴蠕蟲實驗性地感染，然后在寄生蟲的潛伏期結束時用測試化合物處理。測試化合物以明膠膠囊形式口服，測試物的抗蠕蟲活性確定為綿羊排泄糞便中卵數(shù)目減少的函數(shù)。為了計算卵的數(shù)目，測試動物的糞便在新鮮狀態(tài)下使用，并且按照由Wetzel改進的McMaster方法處理，測定每克糞便中卵的數(shù)目。卵的數(shù)目在處理前和處理后按規(guī)定的間隔測定?？谷湎x活性表示為卵數(shù)目減少的函數(shù)，即卵數(shù)目的減少表示為相對于處理前排泄的卵數(shù)目的百分數(shù)。

權利要求
1.式(I)的化合物 其中R1代表氫、鹵素、硝基、氰基、烷基、芳基、三烷基甲硅烷基、烷氧基或-S(O)rR，它們可任選地被取代，R2代表氫、鹵素、硝基、氰基、烷基、芳基、三烷基甲硅烷基、烷氧基或-S(O)rR，它們可任選地被取代，R3代表任選地被取代的烷基，R4代表任選地被取代的烷基或R3和R4合起來代表一個螺環(huán)基團，它可任選地被取代，R5代表氫、烷基、芳烷基或被取代的苯基，它可任選地被取代，r代表0、1或2，R代表任選被取代的烷基，m代表0、1、2、3、4或5，n代表0、1、2、3、4或5，及其旋光異構體和外消旋物。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R2代表氫、溴、氯、氟、氰基、硝基、三(C1-C6烷基)甲硅烷基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R3代表C1-C6烷基，它可任選地被C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基取代，R4代表C1-C6烷基，它可任選地被C1-C6鹵代烷基或C1-C6烷氧基取代，R3和R4合起來代表C3-C8亞烷基，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，在每種情況下它都可以任選地被氟、氯、溴、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基單或多取代，由此形成一個螺環(huán)基團，R5代表氫、C1-C6烷基或芐基或苯基，其中芐基和苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R代表C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，m代表0、1、2、3或4，n代表0、1、2、3或4，r代表0、1或2，W1代表氫、溴、氯、氟、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、-S(O)rR、氰基或硝基。
3.按照權利要求1的式(I)化合物，其中R1代表氫、溴、氯、氟、氰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R2代表氫、溴、氯、氟、氰基、三(C1-C4烷基)甲硅烷基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-S(O)rR或苯基，其中苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R3代表C1-C4烷基，它可任選地被C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基取代，R4代表C1-C4烷基，它可任選地被C1-C4鹵代烷基或C1-C4烷氧基取代，R3和R4合起來代表C3-C6亞烷基，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，在每種情況下它都可以任選地被氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基單或多取代，由此形成一個螺環(huán)基團，R5代表氫、C1-C4烷基或芐基或苯基，其中芐基和苯基任選地含有一個或多個相同或不同的W1取代基，R代表C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，m代表0、1、2或3，n代表0、1、2或3，r代表0、1和2，以及W1代表氫、溴、氯、氟、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、-S(O)rR、氰基或硝基。
4.按照權利要求1的式(I)化合物的制備方法，其特征在于用一種脫水劑或一種偶聯(lián)劑作用于式(II)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5具有權利要求1中給出的含義。
5.按照權利要求1的式(I)化合物用來制備抗內(nèi)寄生物用藥物的用途。
6.含有按照權利要求1的式(I)化合物以及適當載體和/或輔助劑的組合物。
7.一種生產(chǎn)按照權利要求6的組合物的方法，其特征在于按照權利要求1的式(I)化合物與適當?shù)馁x形劑和/或輔助劑混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的二氧代嗎啉，以及它們用來抗內(nèi)寄生物的用途和它們的制備方法。
文檔編號A61P33/10GK1448393SQ02108270
公開日2003年10月15日 申請日期2002年3月28日 優(yōu)先權日2002年3月28日
發(fā)明者A·普蘭特, T·賽茨, A·哈德, A·圖爾貝格, 吳紅輝, 陳強華, 于杏弟, 胡軍, 呂冬華, 曹瑾, 畢紅波 申請人:拜爾公司