專利名稱：結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含結(jié)合雌激素的藥物組合物及其制備方法，該結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物口服給藥后有規(guī)律地緩慢釋放藥物以治療和預(yù)防女性生理或人工絕經(jīng)期出現(xiàn)的更年期綜合癥，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥與冠心病，預(yù)防和治療男性老年癡呆癥。
背景技術(shù)：
自1930年，有人建議應(yīng)用雌激素對絕經(jīng)期綜合癥進(jìn)行預(yù)防治療，因而建立了雌激素替代治療的基礎(chǔ)。50年代美國最先開始了雌激素替代治療產(chǎn)品的商品化生產(chǎn)。目前認(rèn)為，絕經(jīng)后缺乏雌激素應(yīng)與其它內(nèi)分泌腺體功能失調(diào)一樣需要進(jìn)行調(diào)整，補(bǔ)充和治療，對治療絕經(jīng)潮熱和陰道萎縮，延緩或預(yù)防骨質(zhì)疏松，心血管保護(hù)，改善更年期癥狀，提高生活質(zhì)量均有作用。Plunkett和Wolfe(美國專利4826831)公開了激素治療婦女絕經(jīng)疾病的方法。給藥方案包括單用雌激素，主要用于那些不需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的婦女；單用孕激素，用于有雌激素禁忌癥的婦女；雌、孕激素聯(lián)合用藥，在服用雌激素后10天左右聯(lián)合給與10天左右的安宮黃體酮和雌激素，然后同時停藥，可促使增生期子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化。
Christenson和Dale(美國專利3065143)公開了特定的親水凝膠，包括羥丙基甲基纖維素，在制備“緩釋”制劑的用途。公開的片劑主要由與親水粘膠混合的藥物組成，在片劑與胃腸道中的含水液體接觸時，所述親水粘膠水合膨脹，在所述片劑表面形成(軟粘凝膠屏障)形成軟粘凝膠屏障的能力取決于親水膠的分子量。
Schor等(美國專利4369172)描述了與治療活性藥物結(jié)合的載體基質(zhì)材料的用途，結(jié)合物被壓制成在施用后產(chǎn)生規(guī)律，緩慢釋放方式的固體單位劑型。載體基質(zhì)含有羥丙基甲基纖維素或羥丙基甲基纖維素與高達(dá)30％(重量)甲基纖維素的混合物或與高達(dá)30％(重量)羧甲基纖維素鈉的混合物形成的混合物，值得注意的是，所述制劑并不形成軟粘凝膠。此外，載體中的水分對緩釋特性沒有或幾乎沒有影響。此外，與載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)對藥物釋放速率的作用相比，水分只有很小的作用。所公開的藥物并不含有結(jié)合雌激素，藥物的緩釋取決于載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而不象美國專利3065143中所公開的，取決于片劑表面上軟粘凝膠屏障的形成或片劑的水分。
但是，上述兩項(xiàng)美國專利都存在的缺點(diǎn)是藥物釋放速率不夠穩(wěn)定和準(zhǔn)確，沒有對藥芯的保護(hù)作用而影響藥物的穩(wěn)定性。
Dopper等(美國專利5395627)公開了制備顆粒劑的方法，所述顆粒劑含有包含稀釋劑和粘合劑的載體和包被載體的膜，其中所述膜含有甲烯甲炔諾和潤滑劑。最終顆粒劑的藥物釋放不取決于膜的作用。并且穩(wěn)定性不取決于其水分含量，此外，公開的藥物不含結(jié)合雌激素。
H.E.胡貝爾等(美國專利1197387A)公開了制備結(jié)合雌激素片劑的方法。所述片劑是將高分子量羥丙基甲基纖維單獨(dú)或與其它親水凝膠結(jié)合用于制備緩釋固體藥物單位劑型，通過軟、粘凝膠的形成控制共軛雌激素的釋放。此外，用防止結(jié)合雌激素降解的無機(jī)賦形劑組成結(jié)合雌激素組合物，并且無機(jī)賦形劑提供了不崩解的片劑基質(zhì)，該基質(zhì)延緩結(jié)合雌激素從片劑中釋放，載體基質(zhì)材料占緩釋劑型重量的約1/3以上。所述發(fā)明強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制制劑的水分含量，可以使結(jié)合雌激素的穩(wěn)定性最佳。此外，所述的制劑采用了水屏障包衣。而水性分散體包衣是近年發(fā)展起來的，系將高分子材料與其它基質(zhì)材料分散在水中形成乳膠液，雖然避免了使用有機(jī)溶媒，但是乳膠液的穩(wěn)定性問題限制了它的應(yīng)用。synder等考察了實(shí)驗(yàn)環(huán)境溫度及濕度對膠乳成膜過程的影響，指出較低的溫度或濕度將阻礙膠乳粒子的聚集，并導(dǎo)致膜機(jī)械性質(zhì)的變化。Vecchio等研究了溫度依賴性參數(shù)對水膠乳制備膜結(jié)構(gòu)的影響，指出底物溫度對水膠乳成膜過程有重要意義。水分散體是高分散度的多相體系，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，動力學(xué)穩(wěn)定體系，極易受溫度的影響，水分散體包衣時必須經(jīng)過膜愈合過程才可形成連續(xù)的衣膜，在熱處理過程中，由于衣膜軟化作用，物料之間易發(fā)生粘結(jié)現(xiàn)象。增塑劑用量決定了水分散體包衣膜的連續(xù)性、滲透性。因此，水分散體需要更多的增塑劑用量，在工藝上與傳統(tǒng)薄膜包衣工藝相比，水性包衣需要更高的干燥效率，因此對包衣設(shè)備要求較高，傳統(tǒng)的包衣鍋則較難實(shí)現(xiàn)良好的包衣質(zhì)量。
美國藥典(即USP24)所述的結(jié)合雌激素是雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉的混合物，全部或部分來自馬尿或從雌酮和馬烯雌酮合成得到。在標(biāo)準(zhǔn)混合物中，雌激素中最豐富的是雌酮和馬烯雌酮的硫酸酯。本文所述制劑的活性成分是雌酮和馬烯雌酮的硫酸酯。并且還含有從妊娠牝馬的尿液中提取的其它結(jié)合雌激素物質(zhì)。與雌酮和馬烯雌酮的硫酸酯共存的是化合物17α-二氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17α-雌二醇。由馬烯雌酮降解產(chǎn)生的特征雜質(zhì)是17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮和馬萘雌酮。在結(jié)合雌激素中可能存在的甾類物質(zhì)的其它硫酸酯鈉是17β-雌二醇和Δ8，9-去氫雌酮。
美國藥典(即USP24)要求雌酮、馬烯雌酮以及并存組分17α-二氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮和17α-雌二醇的硫酸酯鈉存在于結(jié)合雌激素的所有劑型中，這些化合物的濃度有上限和下限。
應(yīng)用雌激素補(bǔ)充療法，根據(jù)臨床用藥的需要，即激素類藥物適宜于長期小劑量用藥，要求藥物緩慢釋放，維持平穩(wěn)血藥濃度。因此，服用結(jié)合雌激素劑型的患者必須控制結(jié)合雌激素的釋放，以防止胃腸道迅速吸收。如果結(jié)合雌激素立即釋放，會產(chǎn)生不利的生理作用(Federd Register，55卷，N0.30.1990年2月13日，5074-5078)，有人已經(jīng)用持續(xù)釋放片劑對早期制劑進(jìn)行了臨床安全性研究.(參見NDA20-303)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明解決了口服給藥后結(jié)合雌激素藥物有規(guī)律地被緩慢釋放的問題，從而減少了不利的生理作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物包括藥芯和緩釋層，藥芯被緩釋層包衣而形成包衣膜，而緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米，藥芯含有結(jié)合雌激素，或者藥芯含有結(jié)合雌激素和孕激素。當(dāng)上述結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物與胃腸道中的含水液體接觸時，使結(jié)合雌激素及孕激素均勻釋放。
根據(jù)需要，上述藥芯可為片劑芯或顆粒劑芯。
上述藥芯最好含有惰性賦形劑，這樣有利于藥芯的生產(chǎn)，并且該惰性賦形劑可采用乳糖或預(yù)膠化淀粉或硬脂酸鎂或聚維酮，或者可采用乳糖、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂和聚維酮中的任意兩種以上的混合物。上述賦形劑與結(jié)合雌激素?zé)o任何相互作用，不影響其穩(wěn)定性，并且也不防礙結(jié)合雌激素從藥芯中的釋放。
上述緩釋層即包衣膜最好含有增塑劑或/和致孔劑，以利于進(jìn)一步控制緩釋速度。
上述緩釋層即包衣膜最好采用丙烯酸樹脂類聚合物，該丙烯酸樹脂類聚合物可為甲基丙烯酸二甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名為Eudragit RL；或者可為甲基丙烯酸三甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名為EudragitRS；或者可為甲基丙烯酸二甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名為EudragitRL和商品名為Eudragit RS的混合物，其中它們的重量比為4∶6至7∶3。
在上述緩釋層外最好包衣有防潮層，減少因受潮而使結(jié)合雌激素發(fā)生降解，從而既增加了上述結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物的穩(wěn)定性也改善了其外觀，該防潮層可采用羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或者可采用羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物。
本發(fā)明的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物的制備方法，其按下述步驟進(jìn)行首先制備含有結(jié)合雌激素或含有結(jié)合雌激素和孕激素的藥芯，然后在藥芯外包衣上述緩釋層即包衣膜，而上述緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米，藥芯含有結(jié)合雌激素，或者藥芯含有結(jié)合雌激素和孕激素。最好在緩釋層即包衣膜外包衣上述防潮層。
本發(fā)明中所用的結(jié)合雌激素原料藥采用符合美國藥典(即USP24)中規(guī)定的結(jié)合雌激素原料藥。
本發(fā)明的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，在口服給藥后，其結(jié)合雌激素藥物能有規(guī)律地被緩慢釋放，從而減少了不利的生理作用，達(dá)到利用結(jié)合雌激素預(yù)防和治療女性生理或人工絕經(jīng)期出現(xiàn)的更年期綜合癥、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥與冠心病，并且還可預(yù)防和治療男性老年癡呆癥。該結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物還具有較好的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合代表性實(shí)例及藥物釋放試驗(yàn)對本發(fā)明作進(jìn)一步論述本發(fā)明的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物的代表性的片劑或顆粒劑含下列成份每個藥芯成份 毫克乳糖68.8預(yù)膠化淀粉 24結(jié)合雌激素原料藥20硬脂酸鎂1.2聚維酮(PVP) 6.0
每個藥芯外的緩釋層即包衣膜成份 毫克Eudragit RS9.7Eudragit RL6.5增塑劑 4.8致孔劑 6.0每個藥芯的緩釋層即包衣膜外的防潮層成份 毫克防潮層材料40上述代表性的片劑或顆粒劑的結(jié)合雌激素緩釋片的制備方法，是按下列步驟進(jìn)行的第一步將上述所需量的結(jié)合雌激素原料藥和聚維酮(PVP)與各種所需量的惰性賦形劑混合后制備成藥芯(片劑芯或顆粒劑芯)；第二步在上述藥芯外包衣緩釋層即包衣膜，而緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米，該緩釋層即包衣膜采用上述丙烯酸樹脂類聚合物，并且該緩釋層即包衣膜可含有增塑劑或/和致孔劑；第三步在上述緩釋層即包衣膜外包衣防潮層，該防潮層采用羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或者采用羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物。
這樣就得到了本發(fā)明的上述代表性的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物。
以下為藥物釋放試驗(yàn)藥物釋放試驗(yàn)1研究評估丙烯酸樹脂包衣材料對緩釋片劑釋放的影響，選擇EHdragit RS與EHdragitRL進(jìn)行評估。以膜包衣材料控制藥物的釋放，通常與膜材的滲透性有關(guān)。由于EHdragit RS與EHdragit RL有著不同滲透性，以此對丙烯酸樹脂膜材進(jìn)行評估，用不同比例量的EHdragit RS與Ehdragit RL為膜材生產(chǎn)出不同緩釋片劑，以片劑的釋放度評估膜材的情況。
比例如表1所示釋放度(％)包衣材料2h 5h 8hEndragit RS/Endragit RL＝6∶4 28.1677.8486.49Endragit RS/Endragit RL＝3∶7 26.2972.2582.74從結(jié)果可知均符合美國藥典(即USP24)藥典規(guī)定。
藥物釋放試驗(yàn)2研究評估增塑劑對緩釋片劑釋放的影響。增塑劑一般采用能使聚合物材料增加塑性的物質(zhì)，通常是沸點(diǎn)高、較難揮發(fā)的液體或低熔點(diǎn)的固體，水溶性增塑劑主要是多元醇類化合物，例如甘油、丙二醇、聚乙二醇，脂溶性增塑劑主要是有機(jī)羧酸酯類化合物，例如三醋酸甘油酯、枸櫞酸酯鄰苯二甲酸酯。選擇聚乙二醇即PEG對膜控緩釋片劑進(jìn)行評估。用不同增塑劑生產(chǎn)出不同緩釋片劑，以片劑的釋放度評估增塑劑的情況。
如表2所示釋放度(％)增塑劑 外觀2h 5h 8h光滑平PEG 400 43.03 62.3 88.16整光滑平PEG6000 42.07 83.8291.18整從結(jié)果可知均符合美國藥典(即USP24)藥典規(guī)定。
藥物釋放試驗(yàn)3研究評估致孔劑對緩釋片劑釋放的影響。致孔劑一般采用水溶性高分子聚合物，常用的有羥丙基甲基纖維素(即HPMC)或聚維酮(即PVP)。選擇羥丙基甲基纖維素(即HPMC)和聚維酮(即PVP)進(jìn)行評估。致孔劑在包衣膜上遇水部分溶解或脫落，使衣膜上形成許多，不可見微孔或彎曲小道，使衣膜具有通透性.由于PVP與HPMC在水中有不同的溶解性，以此對致孔劑進(jìn)行評估.用不同用量的PVP，HPMC為致孔劑生產(chǎn)出不同緩釋片劑，以片劑的釋放度評估致孔劑的情況。
如表3所示釋放度(％)致孔劑的類型 用量2h 5h 8hPVP+HPMC 30％/30％35.28 80.3295.65PVP+HPMC 15％/15％20.12 56.3686.59從結(jié)果可知均符合美國藥典(即USP24)藥典規(guī)定。
藥物釋放試驗(yàn)4研究評估衣膜厚度對緩釋片劑釋放的影響。選擇不同衣膜厚度進(jìn)行評估。衣膜厚度以每平方厘米的包衣片表面積所需聚合物的量(即L值)來表示。L值大小與衣膜的通透性有關(guān)，由于L值太小，則衣膜不起緩釋作用，而L值太大，則藥物無法從衣膜中釋放，即衣膜通透性太差。以此對L值進(jìn)行評估。以相同處方量生產(chǎn)出不同L值的緩釋片劑，以片劑的釋放度評估膜厚度的情況。
如表4所示釋放度(％)L值(mg/cm2)2h 5h 8h0.628.5179.2381.433.021.0473.7384.02從結(jié)果可知均符合美國藥典(即USP24)藥典規(guī)定。
試驗(yàn)5通過將安宮黃體酮直接加入上述本發(fā)明的代表性的片芯中，以制備含有結(jié)合雌激素和孕激素的組合片劑。在組合片芯外包以膜控材料及防潮層，以使實(shí)施例1的片劑每片含有4mg的安宮黃體酮。
試驗(yàn)6
通過將安宮黃體酮直接加入上述本發(fā)明的代表性的片芯中，以制備含有結(jié)合雌激素和孕激素的組合片劑。在組合片芯外包以膜控材料及防潮層，使實(shí)施例1的片劑每片含有10mg的安宮黃體酮。
試驗(yàn)7研究本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性。賦形劑之一是乳糖。結(jié)合雌激素的量為0.625mg，其它賦形劑的量與上述本發(fā)明的代表性的片劑基本相同，表5說明，用于商業(yè)分銷而包裝并于25℃保存了6個月的片劑未發(fā)生結(jié)合雌激素的降解，總水分含量為2.5％(重量)。
表6同樣表明用于商業(yè)分銷而包裝的片劑在40℃，75％相對濕度(RH)下保存了6個月未發(fā)生降解。表5結(jié)合雌激素0.625mg片最終緩釋片在室溫(25℃)下的穩(wěn)定性總雌酮和馬烯雌馬烯雌觀測時間 馬烯雌酮 雌酮％ 酮與雌 含水量(％)酮(％)(％) 酮比開始74.8652.33 22.53 0.431 2.163個月 77.6454.02 23.62 0.437 2.416個月 71.2750.14 21.13 0.421 2.33表6結(jié)合雌激素0.625mg片最終緩釋片在40℃和75％相對濕度下的穩(wěn)定性總雌酮和 馬烯雌馬烯雌觀測時間 馬烯雌酮 雌酮％ 酮與雌 含水量(％)酮(％)(％)酮比開始 74.8652.33 22.53 0.431 2.161個月 75.2553.17 22.72 0.427 1.982個月 84.2 58.99 25.01 0.369 2.053個月 77.6454.02 23.62 0.437 2.416個月 71.2750.14 21.13 0.421 2.3權(quán)利要求
1.一種結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于該組合物包括藥芯和緩釋層，藥芯被緩釋層包衣而形成包衣膜，而緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米，藥芯含有結(jié)合雌激素，或者藥芯含有結(jié)合雌激素和孕激素。
2.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于藥芯為片劑芯或顆粒劑芯。
3.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于藥芯含有惰性賦形劑，該惰性賦形劑采用乳糖或預(yù)膠化淀粉或硬脂酸鎂或聚維酮，或者采用乳糖、預(yù)膠化淀粉、硬脂酸鎂和聚維酮中的任意兩種以上的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于緩釋層即包衣膜含有增塑劑或/和致孔劑。
5.如權(quán)利要求1或2或3或4所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于緩釋層即包衣膜采用丙烯酸樹脂類聚合物，該丙烯酸樹脂類聚合物為甲基丙烯酸二甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名為Eudragit RL；或者為甲基丙烯酸三甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名為Eudragit RS；或者為甲基丙烯酸二甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名為Eudragit RL和商品名為EudragitRS的混合物，其中它們的重量比為4∶6至7∶3。
6.如權(quán)利要求1或2或3或4所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于緩釋層外包衣有防潮層，該防潮層采用羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或者采用羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物。
7.如權(quán)利要求5所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物，其特征在于緩釋層外包衣有防潮層，該防潮層采用羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或者采用羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物。
8.一種如權(quán)利要求1所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物制備方法，其特征在于按下述步驟進(jìn)行首先制備含有結(jié)合雌激素或含有結(jié)合雌激素和孕激素的藥芯，然后在藥芯外包衣緩釋層即包衣膜，而緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米，藥芯含有結(jié)合雌激素，或者藥芯含有結(jié)合雌激素和孕激素。
9.如權(quán)利要求8所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物制備方法，其特征在于緩釋層即包衣膜外包衣防潮層，該防潮層采用羥丙基甲基纖維素或甲基纖維素，或者采用羥丙基甲基纖維素與甲基纖維素的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物，或者采用羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、色素和鈦白粉的混合物。
10.如權(quán)利要求8或9所述的結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物制備方法，其特征在于緩釋層即包衣膜采用丙烯酸樹脂類聚合物，該丙烯酸樹脂類聚合物為甲基丙烯酸二甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物，商品名為Eudragit RL；或者為甲基丙烯酸三甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物，商品名為Eudragit RS；或者為甲基丙烯酸二甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(40∶1)共聚物和甲基丙烯酸三甲基乙基季銨酯與甲基丙烯酸酯(20∶1)共聚物的混合物，即商品名為Eudragit RL和商品名為EudragitRS的混合物，其中它們的重量比為4∶6至7∶3。
全文摘要
一種結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物及其制備方法,該組合物包括藥芯和緩釋層,藥芯被緩釋層包衣而形成包衣膜,而緩釋層即包衣膜的厚度為0.6至3.0毫克/平方厘米,藥芯含有結(jié)合雌激素,或者藥芯含有結(jié)合雌激素和孕激素。當(dāng)上述結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物與胃腸道中的含水液體接觸時,使結(jié)合雌激素及孕激素均勻釋放。該結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物,在口服給藥后,其結(jié)合雌激素藥物能有規(guī)律地被緩慢釋放,從而減少了不利的生理作用,可利用結(jié)合雌激素預(yù)防和治療女性生理或人工絕經(jīng)期出現(xiàn)的更年期綜合癥、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥與冠心病,并且還可預(yù)防和治療男性老年癡呆癥。該結(jié)合雌激素藥物緩釋組合物還具有較好的穩(wěn)定性。
文檔編號A61P15/00GK1378840SQ0210887
公開日2002年11月13日 申請日期2002年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月20日
發(fā)明者高曉黎, 胡海梅 申請人:新疆特豐藥業(yè)股份有限公司