專利名稱：莪術(shù)油的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，該包和物可用來注射、口服、外用，具有抗病毒、抗癌的作用。
莪術(shù)油含多種脂溶性成分，主要含有莪術(shù)醇等萜類成份，難溶于水，上市的莪術(shù)油注射劑，主要采用一些表面活性劑助溶，如吐溫等，制備成大容量的輸液，具有含藥少，給藥時(shí)間長(zhǎng)，不方便，不穩(wěn)定，易過敏等弱點(diǎn)，極大限制了莪術(shù)油的應(yīng)用。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道(王麗君，中草藥2001.4.314.316；陳星燦，中草藥1990-8 11-18)，采用β-環(huán)糊精，對(duì)莪術(shù)油進(jìn)行包合，取得了成功，包合后的莪術(shù)油包合物可溶于水，穩(wěn)定性提高，并提高了生物利用度。但由于β-環(huán)糊精溶解度仍低于注射劑溶解要求，且具有溶血等副作用，所以不能應(yīng)用于注射劑。經(jīng)檢索，未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于莪術(shù)油采用羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)莪術(shù)油進(jìn)行包合的專利及文獻(xiàn)。
羥丙基-β-環(huán)糊精為β-環(huán)糊精的衍生物，具有筒狀分子結(jié)構(gòu)，分子量為1540，極易溶于水，包合量大，無溶血反應(yīng)，毒性低，可應(yīng)用于注射劑。由于莪術(shù)油含有多種復(fù)雜成分，分析羥丙基-β-環(huán)糊精可能是以多種形式將其包合。經(jīng)試驗(yàn)，莪術(shù)油與羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)按-定的重量比包合后，溶解度達(dá)到10％以上，由不溶于水達(dá)到易溶于水，穩(wěn)定性也有較大提高。由液體狀態(tài)變成固體狀態(tài)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下它是由下述原料按重量比組成莪術(shù)油∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100本發(fā)明的制備方法為選擇符合中國(guó)藥典規(guī)定的莪術(shù)油，一般選擇浙江瑞安制藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品。將按上述重量比的莪術(shù)油溶于適量的有機(jī)溶媒中，一般為甲醇、乙醇、丙酮等，加入量為1∶1-5(重量比體積)，將按上述重量比的羥丙基-β-環(huán)糊精(HPCD)溶于蒸餾水中，水加入量按HPCD計(jì)算，在1∶5-50(重量比體積)范圍內(nèi)。將含HPCD的水溶液強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加莪術(shù)油溶液，全部加完后，繼續(xù)攪拌0.5-24小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。得到的包合物也可以采用乙醚洗滌，以除掉未包合的莪術(shù)油。
本發(fā)明的包合物也可以采用其它方法制備，如超聲波法，即將上述含莪術(shù)油溶液加到HPCD溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，如超聲波清洗機(jī)，振蕩機(jī)等中，進(jìn)行超聲振蕩代替上述攪拌，也可得到包合物?；虿捎醚心シǎ磳⑤g(shù)油溶液加入HPCD中，加入適量水研均，低溫干燥得包合物。其干燥方法，也可以采用噴霧干燥方法制備。
本發(fā)明中的包合物中莪術(shù)油與HPCD重量比為1∶1-100，其中以1∶10-30比例溶解度最大，包合率最高，羥丙基-β-環(huán)糊精用量最少。而兩者重量比為1∶1時(shí)，即有包合物形成，但此時(shí)包合率較低，藥物損失較大，其中以1∶30包合率最高，包合率可達(dá)95％以上。
按本發(fā)明得到的包合物特征為含有莪術(shù)油中以莪術(shù)醇為代表的所有成分和羥丙基-β-環(huán)糊精化學(xué)成分，且易溶于水。其薄層色譜圖譜，包括莪術(shù)油，莪術(shù)油包合物醇提取物，莪術(shù)油包和物醚提取物樣品，經(jīng)展開后斑點(diǎn)顯示，莪術(shù)油與莪術(shù)油包合物醇提取物斑點(diǎn)(化學(xué)成分)完全一致，而莪術(shù)油包合物醚提取物不含有上述斑點(diǎn)成分，說明莪術(shù)油與HPCD形成了包合物；其紅外光譜(IR譜)莪術(shù)油包合物IR譜不同于羥丙基-β-環(huán)糊精及莪術(shù)油和莪術(shù)油與HPCD混和物IR譜，在莪術(shù)油與HPCD包合物(1∶10)系列IR譜中，在化學(xué)位移1700cm-1處，其包和物與混和物具有明顯不同，混合物有一明顯峰，而包合物沒有；其DSC差熱掃描圖譜，莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物與莪術(shù)油的HPCD混和物和莪術(shù)油及HPCD明顯不同；相溶解度法證實(shí)，隨著HPCD濃度提高，莪術(shù)油溶解度增大。
本發(fā)明的包合物，在百級(jí)凈化車間，經(jīng)過超濾除熱源和無菌過濾(0.22μm)，經(jīng)過冷凍干燥后，可制成凍干粉針。本發(fā)明的包合物，可加入適量的輔料，制備成栓劑，軟膏劑和滴眼劑，片劑，膠囊等。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于提供了-種易溶于水的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包和物，同時(shí)可提高其穩(wěn)定性，提高其生物利用度，提供了可注射用的莪術(shù)油及凍干粉針制備方法。
本發(fā)明中的包合物主要通過如下方法證明，其-采用薄層色譜法測(cè)定其包合物是否形成。其方法為取莪術(shù)油乙醇溶液(1mg莪術(shù)油溶于1ml乙醇)，莪術(shù)油包合物乙醇溶液(1mg莪術(shù)油包合物溶于1ml乙醇)，莪術(shù)油包合物(經(jīng)乙醚洗滌)乙醚溶液(1mg莪術(shù)油包合物溶于3ml乙醚)，分別點(diǎn)樣1-5μl，在硅膠G-CMC板上展開，展開劑為石油醚-丙酮-乙酸乙酯(94∶5∶1)，顯色劑為5％香草醛冰醋酸-高氯酸(5∶1)溶液，結(jié)果，薄層色譜圖顯示莪術(shù)油與莪術(shù)油包合物乙醇溶液斑點(diǎn)完全一致，而莪術(shù)油包合物乙醚溶液無斑點(diǎn)，說明莪術(shù)油HPCD形成了包合物。其二對(duì)莪術(shù)油包合物，莪術(shù)油與HPCD混和物和HPCD，莪術(shù)油做了紅外光譜(IR譜)，采用溴化鉀壓片法，莪術(shù)油采用涂膜法，用聚苯乙烯薄膜校正，進(jìn)行上述IR譜比較，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)油包合物IR譜不同于莪術(shù)油與HPCD混和物IR譜，化學(xué)位移1704cm-1的羰基振動(dòng)有明顯區(qū)別，說明形成了莪術(shù)油HPCD的包合物。其三對(duì)上述樣品做了差熱掃描分析DSC，其中莪術(shù)油在112℃有一吸熱峰，在253.07℃有一吸熱峰；HPCD則在87.2℃、154.1℃、327.76℃有吸熱峰，莪術(shù)油與HPCD混和物在83.85℃、224.22℃有吸熱峰，129.76℃有一放熱峰；莪術(shù)油的HPCD包合物在82.45℃有一吸熱峰，268.72℃有一小的吸熱峰，完全不同于上述DSC譜，所以，判斷形成了包合物。其四，采用相溶解度法測(cè)定其包合物形成，其方法為取0.1g莪術(shù)油，加入至不同濃度的HPCD溶液中，攪拌24小時(shí)，0.45μm濾膜過濾，乙醚洗去未包合油類，采用GC氣相色譜法，以莪術(shù)醇為對(duì)照品，測(cè)定其濃度，以莪術(shù)醇濃度對(duì)HPCD濃度做圖，得溶解度曲線，曲線顯示，隨著HPCD的濃度加大，莪術(shù)醇濃度增高，證明形成了包合物。
圖2為莪術(shù)油紅外光譜圖。
圖3為羥丙基-β-環(huán)糊精紅外光譜圖。
圖4為莪術(shù)油與HPCD的包合物紅外光譜圖。
圖5為莪術(shù)油與HPCD混和物紅外光譜圖。
圖6為聚苯乙烯薄膜紅外光譜圖。
圖7為莪術(shù)油的DSC譜圖。
圖8為羥丙基-β-環(huán)糊精DSC譜圖。
圖9為莪術(shù)油的HPCD包合物DSC譜圖。


圖10為莪術(shù)油與HPCD混和物譜DSC譜圖。
圖11為莪術(shù)油的HPCD相溶解度曲線。
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明圖1說明，莪術(shù)油包合物與莪術(shù)油成分一致，且改變了物理性質(zhì)，因?yàn)槊烟崛∥餂]有斑點(diǎn)，說明形成新物相，形成了包合物。
圖2至圖5IR譜，莪術(shù)油包合物不同于另外三張IR譜，尤其在1700cm-1羰基振動(dòng)區(qū)別較大。圖6為聚苯乙烯薄膜校正紅外光譜圖。
圖7至圖10說明，莪術(shù)油與HPCD包合物，DSC曲線不同于莪術(shù)油及其同HPCD混合物，HPCD的DSC曲線，說明形成了包合物。
圖11說明，莪術(shù)油包合物中莪術(shù)醇含量隨著HPCD濃度加大，莪術(shù)醇量不斷增加，說明形成了包合物。莪術(shù)油中的莪術(shù)醇含量分析測(cè)定方法采用氣相色譜法，參照文獻(xiàn)(王建中，中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2001，2，P107-109)進(jìn)行，以莪術(shù)醇為對(duì)照品(中國(guó)藥典對(duì)照品)，以外標(biāo)法測(cè)定，其測(cè)定條件為5％聚二乙二醇丁二酸脂，玻璃填充柱(3.2mm×2.1m)，ChromosorbW-AW60-80目。氣化室與檢測(cè)室溫250℃，程序升溫185℃保持4分鐘，然后以2℃/min升至195℃，再保持2分鐘。載氣N2流速＝40ml/min，氫氣40ml/min，空氣400ml/min，氫火焰離子檢測(cè)器(F1D)。
實(shí)施例1取莪術(shù)油0.1g，溶于0.5ml乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精1g，溶于20ml注射用水中，將莪術(shù)油乙醇溶液逐滴加入HPCD溶液中，室溫磁力攪拌3小時(shí)，使用0.45μm微孔濾膜過濾冷凍，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了莪術(shù)油與羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。氣相色譜測(cè)定，包合率為90％。
實(shí)施例2將例1得到的包合物粉末，用乙醚洗滌，揮盡乙醚得白色包合物粉末。
實(shí)施例3其它同例1，將磁力攪拌法改為超聲振蕩法，室溫，振蕩20分鐘，將包合后溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得白色疏松粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了包合物，經(jīng)氣相色譜測(cè)定，包合率為90％。
實(shí)施例4其它同例1，將磁力攪拌法改為研磨法，研均后，乙醚洗，揮盡乙醚，低溫減壓干燥，得白色粉末，經(jīng)薄層色譜證實(shí)，形成了包合物，經(jīng)氣相色譜測(cè)定，包合率為62％。
實(shí)施例5將例1得到的濾液，進(jìn)行噴霧干燥，得到包合物。
實(shí)施例6自例1，包合后溶液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾后，采用超濾法，用載留分子量5000-10000的濾膜超濾，除熱原之后，再經(jīng)0.22μm濾膜過濾除菌，得到濾液在百級(jí)凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用莪術(shù)油凍干粉針。
實(shí)施例7將例5中磁力攪拌法改為超聲振蒎20分鐘，其它同例6。
實(shí)施例8將例6中超濾除熱原法改為活性炭法，其它同例6。
實(shí)施例9將例1得到的包合物，加入適量輔料，調(diào)節(jié)滲透壓，配成滴眼劑。
實(shí)施例10將例1得到的包合物，加入適量的輔料，制成栓劑，片劑和膠囊等。
實(shí)施例11取莪術(shù)油1g，溶于5ml乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精30g，溶于600ml注射用水中，其余同實(shí)施例1制備包合物。
實(shí)施例12取莪術(shù)油1g，溶于2.5ml乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精100g，溶于5000ml注射用水中，其余同實(shí)施例1制備包合物。
權(quán)利要求
1.一種莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成莪術(shù)油∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1-100通過將溶于有機(jī)溶媒的莪術(shù)油加入到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，攪拌后，經(jīng)干燥形成易溶于水的包合物。
2.按權(quán)利要求1所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成∶莪術(shù)油∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶10-30。
3.按權(quán)利要求1或2所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，按上述重量比將莪術(shù)油溶于有機(jī)溶媒中，按上述重量比將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于蒸餾水中，將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液強(qiáng)烈攪拌，緩慢滴加莪術(shù)油溶液，全部加完后，繼續(xù)攪拌0.5-24小時(shí)，使用微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得疏松白色粉末，即為莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
4.按權(quán)利要求3所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，所述的有機(jī)溶媒為乙醇，也可以是甲醇、丙酮.
5.按權(quán)利要求1或2所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，也可以采用超聲波法，即將上述含莪術(shù)油溶液加到羥丙基-β-環(huán)糊精溶液后，置于超聲波發(fā)生器中，進(jìn)行超聲振蕩代替上述攪拌，也可得到包合物。
6.按權(quán)利要求1或2所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，還可以采用研磨法，即將莪術(shù)油溶液加入羥丙基-β-環(huán)糊精中，加入適量水研均，低溫干燥得包合物。
7.按權(quán)利要求3所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制劑的制備方法，所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，包合后溶液經(jīng)微孔濾膜過濾，除熱原之后，再經(jīng)濾膜過濾除菌，得到濾液在百級(jí)凈化車間無菌分裝，冷凍干燥得到注射用莪術(shù)油凍干粉針。
8.按權(quán)利要求1或2所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，將所述的包合物，加入輔料，調(diào)節(jié)滲透壓，配成滴眼劑。
9.按權(quán)利要求1或2所述的莪術(shù)油的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，將所述的包合物，加入輔料，制成栓劑、片劑和膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種莪術(shù)油的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法，它是由下述原料按重量比組成莪術(shù)油∶羥丙基－β－環(huán)糊精＝1∶1－100；通過將溶于有機(jī)溶媒的莪術(shù)油加入到含羥丙基－β－環(huán)糊精的水溶液中，經(jīng)攪拌后，冷凍干燥形成易溶于水的包合物；包合后水溶液經(jīng)超濾和0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥制成注射用凍干粉針。本發(fā)明可用來注射、口服、外用，具有抗病毒、抗癌的作用。
文檔編號(hào)A61K31/724GK1457798SQ02109680
公開日2003年11月26日 申請(qǐng)日期2002年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月15日
發(fā)明者董英杰, 艾莉, 張乃先 申請(qǐng)人:董英杰