專利名稱：治療婦科疾病用的陰道給藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種用于治療婦科疾病的陰道給藥制劑，特別是用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、內(nèi)異癥引起的不孕癥、老年性陰道炎及婦科腫瘤的治療或輔助治療。
背景技術(shù)：
治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、內(nèi)異癥引起的不孕癥的藥物有的作用于下丘腦-垂體軸，抑制促性腺激素的釋放，使促卵泡激素(FSH)、促黃體激素(LH)減少，抑制排卵，并可與雌激素受體、孕酮受體、雄激素受體結(jié)合，直接作用于異位子宮內(nèi)膜，使其退化、萎縮。如達(dá)那唑、米非司酮、三烯高諾酮等；有的抑制促性腺激素及卵巢性類固醇的分泌，使異位內(nèi)膜蛻膜化繼之萎縮，如安宮黃體酮、炔諾酮、促性腺激素釋放激素增放劑等；有的是雌激素拮抗劑，與雌激素競爭激素受體，如三苯氧胺、雌三醇等；有的并不作用于垂體，直接抑制卵巢，對子宮內(nèi)膜有特異的親和力，使內(nèi)膜萎縮作用，如棉酚等。近年發(fā)現(xiàn)上述藥物對婦科腫瘤也可作治療或輔助治療藥物。它們通常是以口服或針劑方式給藥，針劑給藥有一定的痛苦，使用不便，不適合長期治療，口服用藥往往會(huì)發(fā)生諸如肝臟損害等副作用，病人順應(yīng)性差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服口服或針劑等方式給藥的缺點(diǎn)，采用陰道給藥，避免肝臟的首過代謝，大大減少用藥量，減輕毒副反應(yīng)，并對陰道粘膜無刺激性、過敏性，使用方便、有效、順應(yīng)性好的陰道用膜劑與軟膏劑。
陰道用膜的成膜材料為一或幾種天然或合成高分子物質(zhì)，成膜后質(zhì)薄柔韌，便于塞入陰道。天然高分子物質(zhì)有淀粉、糊精、纖維素、明膠、膠元、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、玉米朊、甲殼素等；合成高分子物質(zhì)有纖維素衍生物、聚乙烯胺類、聚乙烯氨基縮醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇、卡波姆、羥丙纖維素等。
可含滲透促進(jìn)劑或不含滲透促進(jìn)劑。滲透促進(jìn)劑可為親水性小分子(如乙醇、二甲亞砜、二甲基甲酰胺)，飽和或不飽和脂肪酸及其酯(如月桂酸、肉豆蔻酸、月桂酸酯等)、聚乙二醇月桂氮酮和表面活性劑(如膽鹽、吐溫Tween、司盤Span等)、β環(huán)糊精及其烷基取代物、螯合劑、蛋白酶抑制劑等。
陰道用膜劑或軟膏劑所用的滲透促進(jìn)劑可一種或數(shù)種混合。
陰道用膜劑或軟膏劑所用的藥物可一種或數(shù)種混合使用。
可將藥物先微粉化或制成固體分散體或包合物，再加入到膜材或軟膏基質(zhì)中。固體分散體載體可用聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纖維素(CE)、丙烯酸樹脂(Eudragit)、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HPMCP)、羥苯二甲醋酸纖維素(CAP)、羧甲基乙基纖維素等。包合材料可用環(huán)糊精及其烷基取代等。
制膜時(shí)還可加入著色劑(色素、TiO2等)、增塑劑(甘油、山梨醇等)、表面活性劑(Tween 80、十二烷基硫酸鈉、豆磷脂)、填充劑(CaCO3、SiO2、淀粉)，脫膜劑(液體石蠟)等材料。
陰道用軟膏的基質(zhì)可為烴類(如凡士林、固體石蠟、液體石蠟，硅酮等)、油脂類(如花生油、棉子油、氫化植物油等)、類脂(如羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟、羊毛醇、膽固醇等)，以上基質(zhì)可一種或幾種混用。
陰道用乳膏劑基質(zhì)可為W/O或O/W型。乳化劑及穩(wěn)定劑可為天然乳化劑(阿拉伯膠、大豆磷脂及卵磷脂、動(dòng)物膠、海藻酸鹽等)，合成乳化劑(Span、Tween、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、烷基酚聚氧乙烯醚類、蔗糖脂肪酸酯類、硬脂酸甘油酯、陰離子型乳化劑、纖維素衍生物)，固體乳化劑(高嶺土、氫氧化鋁、膨潤土、滑石、硬脂酸鎂、甘油三硬脂酸酯、碳黑等)。上述乳化劑可一種或二種以上混合用。
陰道凝膠基質(zhì)為甘油明膠、淀粉、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等)、聚羧乙烯及聚乙二醇等?？梢环N或幾種混用。
藥物在膜劑或軟膏劑中的含量一般為口服日劑量的1/20-1/2。藥物為達(dá)那唑時(shí)，每劑含藥量為1-200mg，優(yōu)選的為10-100mg，最優(yōu)選的為25-50mg。藥物為米非司酮時(shí)，每劑含藥量為0.5-300mg，優(yōu)選的為5-100mg，最優(yōu)選的為10-50mg。
本發(fā)明采用陰道給藥制劑，治療婦科疾病，特別是用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、內(nèi)異癥引起的不孕癥、老年性陰道炎及婦科腫瘤的治療或輔助治療。本發(fā)明制劑可避免肝臟的首過代謝，大大減少用藥量，減輕毒副反應(yīng)。對陰道粘膜無刺激性、過敏性，使用安全、有效、方便、病人順應(yīng)性好。本發(fā)明通過以下的實(shí)施例作進(jìn)一步闡述，但不限止本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
干燥后的薄膜厚約100μm，切成4×4cm2的大小，含藥量為50mg/片。體外滲透試驗(yàn)結(jié)果表明，兔陰道粘膜體外滲透量每日可達(dá)2.5mg。
家兔(雌性，2.5kg左右)，分成口服、陰道給藥兩組，每組20只，口服給藥(市售膠囊)12mg/kg，陰道給藥3mg/kg。分別于給藥后0.5、1、2、4、8小時(shí)處死，取子宮組織，稱重后制成勻漿，加內(nèi)標(biāo)醋酸甲地孕酮60ng，搖勻，以環(huán)已烷-異丙醇(98∶2)4ml×2和(95∶5)4ml×1萃取。合并三次萃取液用氮?dú)獯蹈?，殘?jiān)?00μl甲醇溶解，取20μl進(jìn)高效液相測定。子宮組織達(dá)那唑濃度見下表，濃度曲線見附圖
。由表、附圖可見陰道給藥雖僅為口服給藥量的1/4，子宮組織藥物濃度卻高于口服給藥組。
兔陰道粘膜刺激性試驗(yàn)將家兔(雌性，體重2.5kg左右)，分成給藥組、賦形劑及空白對照組，每組4只，將膜片置于陰道內(nèi)，每日一次，連續(xù)一周，于末次給藥后24h處死，取出局部陰道組織，經(jīng)觀察，上述三組均無充血、紅腫現(xiàn)象。表陰道和口服給藥達(dá)那唑在子宮組織中含量的比較給藥途徑 給藥時(shí)間(h)0.5 1 2 48口服68.47±24.18 155.32±91.88 137.26±61.7857.16±26.71 25.91±5.10陰道119.06±46.70177.11±101.43200.08±49.43163.92±80.5245.94±14.26
干燥后的薄膜厚約110μm，切成3×4cm2的大小，含藥量為10mg/片。兔陰道粘膜刺激性試驗(yàn)家兔(雌性，體重2.5kg左右)4只，將膜片置于陰道內(nèi)，每日一次，連續(xù)一周，于末次給藥后24h處死，取出局部陰道組織，經(jīng)觀察，均無充血、紅腫現(xiàn)象。
兔陰道粘膜刺激性試驗(yàn)家兔(雌性，體重2.5kg左右)4只，將膜片置于陰道內(nèi)，每日一次，連續(xù)一周，于末次給藥后24h處死，取出局部陰道組織，經(jīng)觀察，均無充血、紅腫現(xiàn)象。實(shí)施例4安宮黃體酮 0.5g液體石蠟適量凡士林加至 20g取安宮黃體酮置于研缽中，加入適量液體石蠟研成糊狀，分次加入凡士林混合研勻即得。分劑量包裝，每劑1g，含藥25mg。
權(quán)利要求
1.一種治療婦科疾病用的陰道給藥制劑，用膜劑與軟膏劑，其特征是由活性藥物、成膜材料或軟膏基質(zhì)，滲透促進(jìn)劑等組成，藥物可經(jīng)微粉化或制成固體分散體，加熱、溶解、攪拌、冷凝，研勻得陰道用膜劑及軟膏劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是藥物為達(dá)那唑、米非司酮、三烯高諾酮、安宮黃體酮、炔諾酮、三苯氧胺、促性腺激素釋放激素增放劑、棉酚、雌三醇等。上述藥物可為一種或幾種混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征是雌三醇為膜劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是滲透促進(jìn)劑為親水性小分子、飽和或不飽和脂肪酸及其酯、聚乙二醇、月桂氮酮和表面活性劑、β環(huán)糊精及其烷基取代物、螯合劑、蛋白酶抑制劑等。上述滲透促進(jìn)劑可一種或幾種混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是成膜材料為天然或合成高分子物質(zhì)等。
6.根據(jù)權(quán)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是軟膏基質(zhì)為烴類、油脂類、類脂等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是軟膏劑包括乳膏劑和凝膠劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的軟膏劑，其特征是乳化劑及穩(wěn)定劑為天然乳化劑、合成乳化劑、固體乳化劑等。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的軟膏劑，其特征是凝膠劑基質(zhì)為甘油明膠、淀粉、纖維素衍生物、聚羧乙烯及聚乙二醇等。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征是藥物為達(dá)那唑或米非司酮，每劑含藥量達(dá)那唑?yàn)?-200mg或米非司酮為0.5-300mg。
全文摘要
一種用于治療婦科疾病的陰道給藥制劑,特別是用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、內(nèi)異癥引起的不孕癥、老年性陰道炎及婦科腫瘤的治療或輔助治療的陰道用膜劑與軟膏劑。由活性藥物與一定的成膜材料或軟膏基質(zhì)、滲透促進(jìn)劑等組成,對陰道粘膜無刺激性、過敏性。使用安全、有效、方便、順應(yīng)性好。
文檔編號A61K9/70GK1382444SQ0211167
公開日2002年12月4日 申請日期2002年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月13日
發(fā)明者陳國神, 陳留村, 王俏 申請人:浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 陳留村