專利名稱：一種治療男性陽痿和早泄的組合藥物及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物領域，具體涉及一種治療男性陽痿和早泄的組合藥物及制備方法。
研究表明，陽痿病人主要是由于海綿體血管功能不足引起。甲磺酸酚妥拉明是一種腎上腺素能α-受體阻斷劑，有血管舒張作用，能明顯降低周圍血管的阻力，增加周圍血流量，也有直接的血管擴張作用，特別是擴張小動脈和毛細血管，可增加組織的血流量，改善微循環(huán)。由于甲磺酸酚妥拉明對動脈有效，對靜脈無效，也就是，該藥能通過動脈增加陰莖海綿體的血液供應，同時對靜脈的血液回流不起作用，因此，甲磺酸酚妥拉明提高陰莖勃起、治療陽痿特別有利。目前，有通過海綿體注射甲磺酸酚妥拉明治療陽痿的，也有通過口服甲磺酸酚妥拉明治療的。海綿體注射法雖效果明顯，但不良反應也較多(如陰莖異常勃起、陰莖疼痛等)；口服給藥法一方面效果不明顯，另外還存在較大的毒副作用，如鼻塞、頭昏、惡心、嘔吐、食欲不振、心動過速、低血壓等癥狀，限制了其進一步發(fā)展。為了提高藥物的選擇性，減少毒副作用，有必要開發(fā)一種新型的甲磺酸酚妥拉明制劑。
此外，海綿體注射利多卡因?qū)υ缧咕哂忻黠@的治療效果，但局部注射易引起疼痛及局部組織壞死，且使用不便，目前尚無很好的同時治療陽痿和早泄的藥物。
本發(fā)明公開的治療男性陽痿和早泄的組合藥物由甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏組成，其中甲磺酸酚妥拉明乳膏為含甲磺酸酚妥拉明0.5～10％w/w的水包油(o/w)型乳膏制劑；利多卡因乳膏為含利多卡因1～20％w/w水包油(o/w)型乳膏制劑。
本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏中活性成分還可選用游離堿酚妥拉明；利多卡因透皮乳膏中活性成分還可選用鹽酸利多卡因。
本發(fā)明公開的含有甲磺酸酚妥拉明或利多卡因的水包油型乳膏劑具體來說是由水相、油相及乳化劑組成，乳化劑用量占制劑總量的0.1～25％w/w；其中水相由藥物活性成份、一種或多種水溶性附加劑及水組成；油相由白凡士林或液體石蠟或固體石蠟或硬脂酸或它們的混合物與一種或多種非水溶性附加劑組成。
本發(fā)明所述的乳化劑可選自十二烷基硫酸鈉、吐溫和司盤等非離子表面活性劑、一價皂(鈉、鉀、銨皂)、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、平平加、乳化劑OP等。
本發(fā)明所述的水溶性附加劑包括各種常用的抗氧劑如維生素C、亞硫酸氫鈉等；防腐劑如對羥基苯甲酸酯類、山梨酸、苯甲酸等；保濕劑如甘油、丙二醇等。
本發(fā)明所述的非水溶性附加劑包括各種常用的抗氧劑如維生素E；促透劑如氮酮、香精香料等。
本發(fā)明所要解決的另一技術問題是公開上述甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏的制備方法。
本發(fā)明公開的甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑和利多卡因透皮乳膏制劑的制備方法包括下列步驟(1)在消毒滅菌桶中將油相成分水浴加熱熔化，繼續(xù)加熱至80℃，保持該溫度備用；(2)在消毒滅菌桶中將除藥物以外的水相成分水浴加熱溶解于水中，溶解后，將水相加熱至與上述油相同樣溫度備用；(3)在80℃恒溫水浴下，將油相緩緩倒入水相中，邊倒邊攪拌，同時脫氣，攪拌速度1000～3000rpm，油相與水相混合后，繼續(xù)攪拌15～25分鐘；(4)將乳膏劑繼續(xù)保持在消毒滅菌桶中，繼續(xù)脫氣、攪拌，逐漸降低攪拌速度，同時降溫，在溫度達到50℃以下時，在膏體中加入藥物溶液，以200～800rpm攪拌速度攪拌均勻；(5)逐漸降低攪拌速度至50～100rpm直至乳膏體冷卻至室溫；(6)將冷卻至室溫的乳膏劑氮氣保護的條件下分裝于軟膏軟管、鋁塑或錫箔等軟包裝中，甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑的分裝單劑量為3克，利多卡因透皮乳膏制劑的分裝單劑量為1克。
本發(fā)明所要解決的再一技術問題是公開上述甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏在制備治療男性陽痿和早泄藥物中的應用。
本發(fā)明根據(jù)男性陽痿和早泄常常相伴出現(xiàn)，將治療陽痿的甲磺酸酚妥拉明和治療早泄的利多卡因有機地結(jié)合起來，分別制成透皮乳膏制劑，在行房事前45分鐘將甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑涂抹于陰莖龜頭、陰莖以及陰囊周圍，使陰莖勃起，以治療陽痿；為防治早泄，于陰莖勃起后，將利多卡因透皮乳膏制劑涂抹于龜頭。
甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏劑作用特點有1.該制劑涂抹整個男性外生殖器官，包括龜頭、陰莖、陰囊，因此藥物吸收面積比較大，從而使藥物滲透性好、皮膚吸收量大。
2.龜頭屬于人體粘膜部位，粘膜下分布著豐富的毛細血管，藥物吸收快，是皮膚吸收量1000倍以上。
3.在人體表皮中，陰莖、陰囊部位的皮膚滲透性高于人體其它部位的皮膚100倍以上。
與注射法相比，甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑能避免對陰莖海綿組織的直接損害。與口服法相比，能提高療效，并能避免口服給藥在肝臟、腸胃的首過副作用，安全性也大大增加。與透皮貼劑相比，用藥簡單，便于潤滑，無侵襲性，容易清洗，保密性好，能提高當事雙方的快感。
同時本發(fā)明利多卡因透皮乳膏劑有效地配合甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏防止早泄，該乳膏制劑可避免海綿體局部注射給藥引起的疼痛以及局部組織的壞死，一方面龜頭藥物吸收好，另一方面可大大降低對粘膜的刺激性。
甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑和利多卡因透皮乳膏制劑根據(jù)使用劑量可采用一次性包裝。甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑每個包裝內(nèi)含藥物乳膏3克，利多卡因透皮乳膏制劑每個包裝內(nèi)含藥物乳膏1克，二者套配包裝使用。
對本發(fā)明甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑和利多卡因透皮乳膏制劑進行有關藥效學與毒性實驗1.陰莖勃起能力實驗取雄性健康家兔3只，體重2～3kg，于陰莖、陰囊處涂以0.5克甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑，以空白乳膏基質(zhì)作為對照，觀察5小時之內(nèi)的陰莖勃起時間、長度。結(jié)果見表，結(jié)果表明，甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑能顯著誘發(fā)兔陰莖勃起，陰莖勃起長度以及勃起率與空白基質(zhì)相比有顯著性增加。
表1 甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑對兔陰莖勃起的影響

2.皮膚刺激性實驗取健康家兔6只，雌雄不限，體重2～3kg。將6只家兔背部對稱脫毛4塊，每塊2.5cm×3cm。脫毛后第2天，左側(cè)脫毛區(qū)分別涂以2.17％甲磺酸酚妥拉明乳膏劑和8％利多卡因乳膏劑各0.5克，右側(cè)脫毛區(qū)涂以除藥物以外的空白乳膏基質(zhì)，涂藥24h溫水清洗藥物和空白基質(zhì)，觀察發(fā)現(xiàn)局部無紅斑和水腫反應。然后連續(xù)涂藥7天，同樣觀察24h、72h后的皮膚反應。結(jié)果仍未發(fā)現(xiàn)皮膚出現(xiàn)紅斑和水腫反應。實驗結(jié)果表明甲磺酸酚妥拉明乳膏劑和利多卡因乳膏劑對皮膚無刺激性。
3.皮膚過敏實驗取健康豚鼠30只，雌雄各半，隨機分為3組，分別為甲磺酸酚妥拉明乳膏、利多卡因乳膏以及空白乳膏基質(zhì)組。將豚鼠兩側(cè)對稱脫毛3cm×3cm，脫毛24h后在脫毛區(qū)分別涂以甲磺酸酚妥拉明乳膏、利多卡因乳膏及空白乳膏基質(zhì)各0.5克，連續(xù)3天，第14天再重復一次，以致過敏。此后，14天后再給藥以激發(fā)過敏反應。6h后除掉藥物，分別在24h、48h、72h觀察皮膚有無紅斑、水腫等皮膚過敏反應。研究表明甲磺酸酚妥拉明乳膏、利多卡因乳膏以及空白乳膏基質(zhì)均未引起豚鼠皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫等過敏反應，表明無皮膚過敏反應。
上述試驗結(jié)果顯示本發(fā)明透皮乳膏制劑安全、對皮膚無刺激和過敏反應且藥效顯著。
本發(fā)明根據(jù)男性性功能障礙的特點，提供了一種能同時治療陽痿和早泄的組合藥物，并首次采用了甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏相結(jié)合，使治療方便、安全、舒適、副作用小、保密性好、效果顯著。
方法按處方組成，取白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸及十八醇水浴加熱熔化，保溫80℃左右，作為油相；另取月桂醇硫酸鈉、尼泊金乙酯及丙二醇溶于上述同溫的水中，作為水相；在攪拌下將油相緩緩加入水相，同時脫氣，不斷攪拌至冷凝成膏狀，并于50℃以下時，將甲磺酸酚妥拉明水溶液(或利多卡因水溶液)加入上述基質(zhì)中，加適量香精，攪勻，分裝，即得。實例2甲磺酸酚妥拉明21.7g(或利多卡因80g)，吐溫-80 50g，硬脂酸120g，單硬脂酸甘油酯50g，十八醇60g，白凡士林50g，液體石蠟60ml，尼泊金乙酯1g，丙二醇90ml，香精適量，蒸餾水加至1000g。
方法按處方組成，取白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸及十八醇水浴加熱熔化，保溫80℃左右，作為油相；取適量蒸餾水置另一容器中加熱至約80℃，依次加入尼泊金乙酯及丙二醇溶解，最后加入吐溫-80攪勻，作為水相；在攪拌下將油相緩緩加入水相，同時脫氣，不斷攪拌至冷凝成膏狀，并于50℃以下時，將甲磺酸酚妥拉明水溶液(或利多卡因水溶液)加入上述基質(zhì)中，加適量香精，較勻，分裝，即得。實例3甲磺酸酚妥拉明21.7g(或利多卡因80g)，月桂醇硫酸鈉10g，硬脂酸100g，單硬脂酸甘油酯60g，三乙醇胺5g，白凡士林50g，液體石蠟100ml，丙二醇100ml，尼泊金乙酯1g，香精適量，蒸餾水加至1000g。
方法按處方組成，取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林及液體石蠟于水浴加熱熔化，保溫80℃左右，作為油相；另取月桂醇硫酸鈉、尼泊金乙酯、三乙醇胺及丙二醇溶于上述同溫的水中，作為水相；在攪拌下將油相緩緩加入水相，同時脫氣，不斷攪拌至冷凝成膏狀，并于50℃以下時，將甲磺酸酚妥拉明水溶液(或利多卡因水溶液)加入上述基質(zhì)中，加適量香精，較勻，分裝，即得。實例4甲磺酸酚妥拉明21.7g(或利多卡因80g)，平平加25g，硬脂酸120g，單硬脂酸甘油酯120g，白凡士林40g，液體石蠟120ml，丙二醇90ml，尼泊金乙酯1g，香精適量，蒸餾水加至1000g。
方法取處方中的油相(硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟)、水相(平平加、尼泊金乙酯、丙二醇、蒸餾水)分別在水浴上加熱至約85℃，在攪拌下將油相緩緩加入水相，同時脫氣，不斷攪拌至冷凝成膏狀，并于50℃以下時，將甲磺酸酚妥拉明水溶液(或利多卡因水溶液)加入上述基質(zhì)中，加適量香精，較勻，分裝，即得。實例5甲磺酸酚妥拉明21.7g(或利多卡因80g)，硬脂酸120g，單硬脂酸甘油酯30g，三乙醇胺8g，白凡士林10g，液體石蠟100ml，丙二醇90ml，尼泊金乙酯1g，香精適量，蒸餾水加至1000g。方法按處方組成，取硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、白凡士林及液體石蠟于水浴加熱熔化，保溫80℃左右，作為油相；另取尼泊金乙酯、三乙醇胺及丙二醇溶于上述同溫的水中，作為水相；在攪拌下將油相緩緩加入水相，同時脫氣，不斷攪拌至冷凝成膏狀，并于50℃以下時，將甲磺酸酚妥拉明水溶液(或利多卡因水溶液)加入上述基質(zhì)中，加適量香精，較勻，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療男性陽痿和早泄的組合藥物，其特征在于該組合藥物由甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏組成，其中甲磺酸酚妥拉明乳膏為含甲磺酸酚妥拉明0.5～10％w/w的水包油型乳膏制劑；利多卡因乳膏為含利多卡因1～20％w/w水包油型乳膏制劑。
2.一種如權(quán)利要求1所述的治療男性陽痿和早泄的組合藥物，其特征在于其中所述的甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏中活性成分還可選用游離堿酚妥拉明；利多卡因透皮乳膏中活性成分還可選用鹽酸利多卡因。
3.一種如權(quán)利要求1所述的治療男性陽痿和早泄的組合藥物，其特征在于其中所述的甲磺酸酚妥拉明或利多卡因的水包油型乳膏劑是由水相、油相及乳化劑組成，乳化劑用量占制劑總量的0.1～25％w/w；其中水相由藥物活性成份、一種或多種水溶性附加劑及水組成；油相由白凡士林或液體石蠟或固體石蠟或硬脂酸或它們的混合物與一種或多種非水溶性附加劑組成。
4.一種如權(quán)利要求1或3所述的治療男性陽痿和早泄的組合藥物，其特征在于其中所述的乳化劑選自十二烷基硫酸鈉、吐溫和司盤等非離子表面活性劑、一價皂、單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、平平加、乳化劑OP等；所述的水溶性附加劑為各種常用的抗氧劑、防腐劑、保濕劑等；所述的非水溶性附加劑為各種常用的抗氧劑、促透劑等。
5.一種如權(quán)利要求1或3所述的治療男性陽痿和早泄的組合藥物的制備方法其特征在于該制備甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑或利多卡因透皮乳膏制劑的方法包括下列步驟(1)在消毒滅菌桶中將油相成分水浴加熱熔化，繼續(xù)加熱至80℃，保持該溫度備用；(2)在消毒滅菌桶中將除藥物以外的水相成分水浴加熱溶解于水中，溶解后，將水相加熱至與上述油相同樣溫度備用；(3)在80℃恒溫水浴下，將油相緩緩倒入水相中，邊倒邊攪拌，同時脫氣，攪拌速度1000～3000rpm，油相與水相混合后，繼續(xù)攪拌15～25分鐘；(4)將乳膏劑繼續(xù)保持在消毒滅菌桶中，繼續(xù)脫氣、攪拌，逐漸降低攪拌速度，同時降溫，在溫度達到50℃以下時，在膏體中加入藥物溶液，以200～800rpm攪拌速度攪拌均勻；(5)逐漸降低攪拌速度至50～100rpm直至乳膏體冷卻至室溫；(6)將冷卻至室溫的乳膏劑氮氣保護的條件下分裝于軟膏軟管、鋁塑或錫箔等軟包裝中。
6.一種如權(quán)利要求1所述的組合藥物在制備治療男性陽痿和早泄藥物中的應用。
7.一種如權(quán)利要求6所述的組合藥物在制備治療男性陽痿和早泄藥物中的應用，其特征在于在行房事前45分鐘將甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏制劑涂抹于陰莖龜頭、陰莖以及陰囊周圍，使陰莖勃起，以治療陽痿；為防治早泄，于陰莖勃起后，將利多卡因透皮乳膏制劑涂抹于龜頭。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療男性陽痿和早泄的組合藥物及制備方法。本發(fā)明公開的治療男性陽痿和早泄的組合藥物由甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏組成,其中甲磺酸酚妥拉明乳膏為含甲磺酸酚妥拉明0.5～10%w/w的水包油(o/w)型乳膏制劑;利多卡因乳膏為含利多卡因1～20%w/w水包油(0/w)型乳膏制劑。本發(fā)明公開了上述乳膏制劑的制備方法。本發(fā)明根據(jù)男性性功能障礙的特點,提供了一種能同時治療陽痿和早泄的組合藥物,并首次采用了甲磺酸酚妥拉明透皮乳膏和利多卡因透皮乳膏相結(jié)合,使治療方便、安全、舒適、副作用小、保密性好、效果顯著。
文檔編號A61P15/10GK1383820SQ02111868
公開日2002年12月11日 申請日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月29日
發(fā)明者陳建明, 傅順根 申請人:陳建明, 傅順根