專利名稱：含環(huán)孢素a的微乳化預(yù)濃縮口服液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種微乳化預(yù)濃縮口服液，更具體地說，它是一種含有環(huán)孢素A的微化預(yù)濃縮口服液。
自環(huán)孢素A上市以來的近二十年時(shí)間里，科研人員為克服其不良的性質(zhì)，做了許多研究，并研制出了許多經(jīng)改良的藥物制劑。這些研究主要集中在增加環(huán)孢素A的溶解度上。比如包括植物油和表面活性劑組成的混合溶劑系統(tǒng)，也包括微球使用吸附作用的粉末組合物制劑，包涵復(fù)合物，固體分散體等。但這些改進(jìn)還是不能克服環(huán)孢素A低生物利用度及很大的個(gè)體差異。
為了提高環(huán)孢素A的生物利用度，減少個(gè)體之間生物利用度的懸殊差異等情況，經(jīng)許多研究者的努力終于有了微乳化預(yù)濃縮液的產(chǎn)生。微乳化具有非常低的表面張力，在水中形成0.05-0.10微米的小微粒，這使得環(huán)孢素A具有高吸收和透過性質(zhì)。近年來將環(huán)孢素A制成微乳制劑的專利申請及文獻(xiàn)報(bào)道很多，“山德士”公司及韓美藥品工業(yè)株式會(huì)社上市的“新山地明(Sandimmum Neoral)”和“因普蘭他(Implanta)”都是微乳化預(yù)濃縮的環(huán)孢素A組合物。市場銷售的良好業(yè)績證明微乳化是一個(gè)成功的制劑方向。近些年來，在“山德士”原配方工藝的基礎(chǔ)上又有許多改進(jìn)發(fā)明。如中國專利98811777(
公開日2001年1月17日)發(fā)明所公布的“包含環(huán)孢素A的微狀乳液預(yù)濃縮組合物”是由親脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性劑組成。中國專利99102848(
公開日2000年9月13日)所公布的“一種含環(huán)孢素A的藥物組合物”也提出了一個(gè)改進(jìn)配方，除活性成份、溶劑或表面活性劑助劑、增溶劑(親水性表面活性劑)外、還選用了中長鏈的飽和或不飽和脂肪酸、取代羧酸等藥用有機(jī)酸或其中一個(gè)或多個(gè)酸的混合物或魚油作為親油性組分，并可視具體情況加水或不加水。這兩個(gè)專利及其他一些專利的配方工藝雖然都做一些改進(jìn)，但都存在著類似缺陷，即配方的組份較多，這一缺陷會(huì)引起配制過程的繁雜及相應(yīng)的產(chǎn)品成本增加。
本發(fā)明提供了一種包含有環(huán)孢素A的微乳化預(yù)濃縮口服液，該口服液在水中均勻分散為幾乎透明的微乳溶液。
本發(fā)明所提供的一種含環(huán)孢素A的微乳化預(yù)濃口服液，包括以下主要成分1)作為活性成分的環(huán)孢素A2)作為溶劑的無水乙醇3)作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油4)作為助表面活性劑的油酸5)作為稀釋劑的丙二醇本發(fā)明所述的含環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh40時(shí)其各個(gè)成分所占重量比為環(huán)孢素A 10份無水乙醇 10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh4035-75份油酸5-15份丙二醇 余量本發(fā)明所述的含環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh40時(shí)，其各個(gè)成分所占重量比優(yōu)選為環(huán)孢素A 10份無水乙醇10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh4059份油酸9份丙二醇 余量本發(fā)明所述的環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh60時(shí)，其各個(gè)成分所占重量比為環(huán)孢素A 10份無水乙醇10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh6035-75份油酸10-40份丙二醇 余量本發(fā)明所述的環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh60時(shí)，其各個(gè)成分所占重量比優(yōu)選為環(huán)孢素A 10份無水乙醇10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh6046份油酸22份丙二醇 余量本發(fā)明之含環(huán)孢素A的微乳化口服液按常規(guī)配制工藝配制。在配制時(shí)，為增加藥物的穩(wěn)定性，還可以加入適量的維生素E或卵磷酯等藥用抗氧劑。
本發(fā)明是在研究了諸多微乳化配方工藝的基礎(chǔ)上，借鑒它們的長處，通過改良，克服了它們各自存在的配料組份較多、價(jià)格高等缺點(diǎn)。可以說本發(fā)明是一個(gè)配方工藝的優(yōu)選發(fā)明。
用本發(fā)明配方配制的微乳粒徑均勻，經(jīng)浙江大學(xué)理學(xué)院化學(xué)實(shí)驗(yàn)中心檢測證明，其加水后的粒徑集中分布在0.05--0.10微米間(見附圖1，2)。
為確定在使用條件下微乳的穩(wěn)定性，特進(jìn)行以下條件試驗(yàn)微乳的穩(wěn)定性試驗(yàn)。
模擬使用條件的依據(jù)環(huán)孢素口服劑量為0.6～1.1ml/kg，按體重60kg計(jì)算，每次用0.36～0.66ml，按每次用0.5ml，稀釋體積約為25ml。
試驗(yàn)方法取口服液1ml，加水50ml，稀釋溶解，分別在零時(shí)刻、2小時(shí)、4小時(shí)，進(jìn)行粒徑分布測定和環(huán)孢素含量測定，結(jié)果見表。

從以上的試驗(yàn)可以得出結(jié)論本發(fā)明的配方穩(wěn)定性好。
而且本發(fā)明的藥物配制重量比例(優(yōu)選)按藥典要求而設(shè)計(jì)，不需要修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因此可以簡化補(bǔ)充申請的報(bào)批手續(xù)，便于在生產(chǎn)中的應(yīng)用。而且所用的溶劑易得、價(jià)廉，可以適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。


附圖1當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh40時(shí)，浙江大學(xué)理學(xué)院化學(xué)實(shí)驗(yàn)中心微粒檢測報(bào)告附圖2當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh60時(shí)，浙江大學(xué)理學(xué)院化學(xué)實(shí)驗(yàn)中心微粒檢測報(bào)告
具體實(shí)施例方式
1.當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh40時(shí)，配制100毫升微乳化預(yù)濃縮液的各組份的用量(克)如下

2.當(dāng)聚氧乙烯氫化蓖麻油采用Cremaphor Rh60時(shí)，配制100毫升微乳化預(yù)濃縮液的各組份的用量(克)如下

權(quán)利要求
1.一種含環(huán)孢素A的微乳化預(yù)濃口服液，其特征在于包括以下主要成分1)作為活性成分的環(huán)孢素A2)作為溶劑的無水乙醇3)作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油4)作為助表面活性劑的油酸5)作為稀釋劑的丙二醇
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，其特征是其各個(gè)成分所占重量比為環(huán)孢素A10份無水乙醇 10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh40 35-75份油酸 5-15份丙二醇 余量
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，其特征是其各個(gè)成分所占重量比優(yōu)選為環(huán)孢素A10份無水乙醇 10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh40 59份油酸 9份丙二醇 余量
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，其特征是其各個(gè)成分所占重量比為環(huán)孢素A10份無水乙醇 10-20份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh60 35-75份油酸 10-40份丙二醇 余量
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含環(huán)孢素A微乳化預(yù)濃縮口服液，其特征是其各個(gè)成分所占重量比優(yōu)選為環(huán)孢素A 10份無水乙醇 10份聚氧乙烯氫化蓖麻油Cremaphor Rh60 46份油酸 22份丙二醇 余量
全文摘要
本發(fā)明是一個(gè)含環(huán)孢素A的微乳化預(yù)濃縮口服液的優(yōu)選發(fā)明，配方簡單。該口服液配方包括作為活性成分的環(huán)孢素A、作為溶劑的無水乙醇、作為表面活性劑的聚氧乙烯氫化蓖麻油、作為助表面活性劑的油酸、作為稀釋劑的丙二醇。用此配方所配制的口服液在水中均勻分散為幾乎透明的微乳溶液，經(jīng)測定微乳粒徑均勻，所選用的溶劑易得、價(jià)廉，因此可以簡化配制工序，適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/107GK1463746SQ02112110
公開日2003年12月31日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月18日
發(fā)明者程元榮, 鄭衛(wèi), 卓錦明, 鄭德霖, 施紅兵 申請人:福建科瑞藥業(yè)有限公司