專利名稱：一種藥物包被血管支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)療器械領(lǐng)域，涉及一種采用藥物包覆的血管擴(kuò)張支架，具體涉及一種含有沙坦類藥物包覆的血管支架。該藥物血管支架可有效防止支架術(shù)后再狹窄的發(fā)生。
背景技術(shù)：
自從血管支架作為介入治療心血管及外周血管阻塞病變的主要手段以來(lái)，該技術(shù)發(fā)展迅速，目前已占此類疾病治療的80％以上。但該技術(shù)的最大缺陷是支架術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生，從目前統(tǒng)計(jì)數(shù)字看，支架術(shù)后再狹窄發(fā)生率為15％-30％左右。支架術(shù)后血管再狹窄的原因在于支架擴(kuò)張?jiān)斐裳軆?nèi)膜損傷后誘發(fā)了血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)渡增殖，從而導(dǎo)致血管內(nèi)膜的增生，結(jié)果造成支架術(shù)后的再狹窄。
附圖1為內(nèi)皮形成機(jī)理示意圖。針對(duì)再狹窄的機(jī)理問(wèn)題人們進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為以下機(jī)制可能參與了再狹窄的過(guò)程(i)內(nèi)皮受損，炎癥過(guò)程的啟動(dòng)，受體被激活(ii)平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cell，SMC)的增殖、遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌生長(zhǎng)因子依賴的SMC的增殖，蛋白酶依賴的SMC向受損區(qū)域的遷移，細(xì)胞因子啟動(dòng)的基質(zhì)的沉積。
目前可以通過(guò)以下幾個(gè)途徑去抑制再狹窄的發(fā)生1、減小血管損傷該方法主要與支架及支架術(shù)操作有關(guān)，可以通過(guò)改善支架設(shè)計(jì)，提高支架的生物相容性。同時(shí)還可以在支架擴(kuò)張中采用低壓擴(kuò)張的方式，從而人為地減小對(duì)血管的損傷。
2、抑制炎癥反應(yīng)主要是通過(guò)提高生物相容性來(lái)達(dá)到。對(duì)支架表面進(jìn)行改性處理，如進(jìn)行鍍膜(如SiC，TiOx等鍍膜)將316L不銹鋼支架表面包覆，提高表面的抗血小板沉積能力，同時(shí)抑制不銹鋼材料中鎳、鉻等元素析出而造成的炎癥反應(yīng)。
此外還可以選擇一些抑制炎癥反應(yīng)的藥物進(jìn)行支架涂膜，如選用地塞米松(Dexamethasone)、甲基強(qiáng)地松龍(Methyl-prednisolone)等藥物來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，從而減小再狹窄的發(fā)生。
3、抑制細(xì)胞遷移因?yàn)榧?xì)胞遷移是血管平滑肌細(xì)胞(SMC)生長(zhǎng)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。阻礙了細(xì)胞遷移，也就意味著降低了細(xì)胞的增殖程度，減小了再狹窄的發(fā)生。如選用巴蒂瑪斯泰特(Batimastat)，脯氨酰基3-羥化酶抑制劑(Prolyl Hydroxylaseinhibitors)，海龍富基諾(halofuginone)，c-蛋白酶抑制劑(C-Proteinaseinhibitors)等MMP抑制劑可作為抑制細(xì)胞遷移的藥物。
4、抗細(xì)胞增殖的藥物細(xì)胞生長(zhǎng)周期中的增殖階段是支架導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生的原因。在這一階段可以選用抑制細(xì)胞增殖的藥物，如雷帕霉素(Rapamycin)，放射菌素甲氨喋呤(Actinomycin methothrexate)，QP-2，紫杉醇(Taxol)，Angiopeptin，BCP678，Paclitaxel，長(zhǎng)春新堿(Vincristine)，絲裂霉素(Mitomycin)及阿波特ABT-578(Abbott ABT-578)等藥物進(jìn)行支架涂膜，抑制支架術(shù)后的再狹窄，該類藥物是目前普遍采用的進(jìn)行抑制再狹窄的支架包覆藥物。
5、促進(jìn)愈合及內(nèi)皮化的藥物如選用BCP671，雌激素(Estrogen)和VE生長(zhǎng)因子(VEGF)都是可以促進(jìn)血管內(nèi)皮化的支架包膜藥物。
結(jié)合上述各種抑制支架術(shù)后再狹窄的途徑，可以發(fā)現(xiàn)抑制再狹窄的支架涂膜藥物可以從多個(gè)角度產(chǎn)生作用去抑制再狹窄。盡管如此，支架術(shù)后血管再狹窄的發(fā)病率仍未得到有效控制。為此，本發(fā)明不同于上述途徑，是從受體阻斷水平起作用的角度出發(fā)，選擇合適藥物制成藥物包被支架來(lái)預(yù)防再狹窄，從而實(shí)現(xiàn)減緩甚至消除血管再狹窄的發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是一種藥物包被血管支架，主要由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和載體組成，藥物通過(guò)載體包被在血管支架表面，所述藥物包含沙坦類藥物中的一種或一種以上的混合；所述沙坦類藥物包括纈沙坦(Valsartan)，氯沙坦(losartan)，依貝沙坦(irbesartan)，坎地沙坦(candesartan)，泰米沙坦(telmisartan)，愛(ài)坡沙坦(eprosartan)，塞瑞沙坦(saprisartan)，泰叟沙坦(tasosartan)和祖拉沙坦(zolasartan)。
上述技術(shù)方案的有關(guān)內(nèi)容和變化解釋如下
所述“血管支架”是指一種用于作為介入治療心血管及外周血管阻塞病變的血管擴(kuò)張支架，包括不銹鋼支架、鈷合金支架、以及鎳鈦合金支架等。血管支架是一種新型的微創(chuàng)傷(傷口僅2mm左右)介入治療方法，這種方法是利用PTCA手術(shù)中的球囊導(dǎo)管把支架送入變窄血管處，在球囊擴(kuò)張的同時(shí)，撐開(kāi)支架，從而達(dá)到擴(kuò)張血管的目的。目前最典型的支架是由不銹鋼管經(jīng)激光切割而成，整體為網(wǎng)形管狀結(jié)構(gòu)。使用時(shí)，在醫(yī)學(xué)影像設(shè)備的監(jiān)護(hù)下，利用穿刺針、導(dǎo)管等醫(yī)療器械，將該支架經(jīng)動(dòng)脈送到病變部位，然后使支架膨脹，撐開(kāi)病變動(dòng)脈，達(dá)到治療的目的。
上述技術(shù)方案中，所述“藥物包含沙坦類藥物中的一種或一種以上的混合”，其中“包含”表示開(kāi)放的含義，即藥物中沙坦類是必須，還可以包含其它藥物，當(dāng)然藥物中僅含沙坦類藥物也是允許的。其中“一種或一種以上的混合”表示可以選擇沙坦類藥物9種中的一種或者一種以上混合使用在支架上。根據(jù)這種解釋，本發(fā)明所述藥物一種較好的方案為沙坦類藥物中的一種或一種以上的混合。另一種較好的方案為沙坦類藥物中的一種或一種以上與抗細(xì)胞增殖類的混合藥物。
沙坦類藥物目前包括纈沙坦(Valsartan)，氯沙坦(losartan)，依貝沙坦(irbesartan)，坎地沙坦(candesartan)，泰米沙坦(telmisartan)，愛(ài)坡沙坦(eprosartan)，塞瑞沙坦(saprisartan)，泰叟沙坦(tasosartan)和祖拉沙坦(zolasartan)九種，其中前四種沙坦類藥物的中文名稱已被同行認(rèn)可，而后五種沙坦類藥物的中文名稱是譯音，應(yīng)以英文名稱為準(zhǔn)。另外，附帶說(shuō)明本發(fā)明專利申請(qǐng)文件中的名稱翻譯，如果不準(zhǔn)確均以英文或所表達(dá)的對(duì)象為準(zhǔn)。
本發(fā)明是將纈沙坦等沙坦類藥物以聚合物為載體包被在金屬支架表面，其結(jié)構(gòu)主要由金屬支架與聚合物載體和藥物的涂層組成。
當(dāng)選擇了合適的藥物后，合理的實(shí)現(xiàn)藥物的釋放是比較重要的。
本發(fā)明采用兩種釋放方式一種是coating釋放，即通過(guò)聚合物載體進(jìn)行釋放；另一種是膜釋放，即通過(guò)聚合物膜和生物材料膜等進(jìn)行釋放。
藥物的釋放速率與涂膜形式、涂膜表面積、涂膜厚度、藥物在聚合物載體中的擴(kuò)散系數(shù)等因素有關(guān)。因此選擇合適的涂膜方式、聚合物載體和控制涂膜厚度就決定了藥物的釋放。所述“載體”是指可以將藥物有效裝載在支架上的一種介質(zhì)，載體的作用至少有兩點(diǎn)一是裝載藥物，二是控制藥物的釋放速率。以下還要詳細(xì)介紹。
本發(fā)明采用的藥物包被支架的結(jié)構(gòu)和方式包括以下三種即包埋方式、吸附方式和夾套方式，其中包埋和吸附兩種方式屬于coating釋放方式，夾套方式屬于膜釋放方式。
1、包埋方式參見(jiàn)附圖2所示，所述載體為聚合物，血管支架表面涂覆一層聚合物涂層，該聚合物涂層外再涂覆一層藥物或混合藥物涂層，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層，以此構(gòu)成三明治式包埋藥物的支架結(jié)構(gòu)。具體可以先在支架表層coating一層純聚合物涂層，以增加支架與載藥涂層的親和力，接著coating一層載藥聚合物涂層或一層藥物，最外層為帶微孔的聚合物涂層。若要減緩藥物的釋放可以采用在最外層采用可生物降解的單純聚合物或含多孔的非降解聚合物的頂涂(Top-coat)來(lái)延緩藥物的釋放。以往減緩藥物的釋放是通過(guò)增加涂膜的厚度來(lái)實(shí)現(xiàn)，但往往涂膜的厚度增加后又容易使涂膜的力學(xué)性能下降。若要將藥物快速釋放可將藥物涂層作為最外層。
2、吸附方式參見(jiàn)附圖3所示，所述載體為聚合物，血管支架表面涂覆一層帶微孔的聚合物涂層，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層的微孔中，以此構(gòu)成微孔釋放藥物的支架結(jié)構(gòu)。具體操作時(shí)可以首先制備帶微孔的聚合物涂層，然后將藥物吸附于微孔之內(nèi)，通過(guò)毛細(xì)管原理將藥物釋放。
3、夾套方式參見(jiàn)附圖4所示，所述載體為聚合物膜或生物材料膜，血管支架表面涂覆藥物涂層，支架和藥物涂層整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜中間。夾套方式與包埋方式的區(qū)別為夾套方式是以整體膜夾持結(jié)構(gòu)來(lái)體現(xiàn)的，管網(wǎng)支架的桿上和桿件之間的空隙中都包含藥物，而包埋方式只在支架金屬桿上涂覆有藥物，一般情況桿件之間的空隙中沒(méi)有藥物。
本發(fā)明中所述的涂膜或涂覆可以采用浸涂和噴涂?jī)煞N方法進(jìn)行，具體實(shí)施中要根據(jù)藥物和載體的濃度以及實(shí)際需要來(lái)定，一般情況下，藥物多數(shù)采用浸涂方式，以免造成噴涂的浪費(fèi)，而聚合物多數(shù)采用噴涂，因?yàn)楫?dāng)濃度高時(shí)浸涂容易造成掛膜。
包埋方式中先在支架上噴涂一層純聚合物涂層，成膜后再浸涂一定量的藥物分散液，最后再噴涂一層聚合物涂層(Top-coat)，從而形成三明治涂層結(jié)構(gòu)。這樣既節(jié)省了藥物，又滿足了支架使用過(guò)程中對(duì)聚合物涂層的要求，同時(shí)這種涂膜方式也實(shí)現(xiàn)了藥物以較理想的模式進(jìn)行釋放。
本發(fā)明所述的coating包埋釋放方式中聚合物載體為生物相容性較好的聚合物。所述的可生物降解的聚合物載體有如下幾種多聚乳酸(Polylactic acid—PLA)、脂肪族聚酯(aliphatic polyesters)，聚氨基酸poly(amino acids)，共聚(醚-酯)copoly(ether-esters)，聚烯烴草酸鹽(polyalkylenes oxalates)，聚酰胺(polyamides)，聚亞氨基碳酸鹽poly(iminocarbonates)，正聚酯(polyorthoesters)，聚醚酯(polyoxaesters)，聚酯酰胺(polyamidoesters)，帶氨基的聚醚酯(polyoxaesters containing amidogroups)，聚酐poly(anhydrides)，聚磷酸酯(polyphosphazenes)等。
本發(fā)明所述的聚合物同時(shí)要求具備良好的機(jī)械性能，即具有較高的斷裂伸長(zhǎng)率，并且與支架具有很好的粘附性，因此我們多采用可生物降解的聚合物彈性體材料。
本發(fā)明所述的coating包埋釋放方式中非生物降解的聚合物載體多為生物穩(wěn)定性較好的聚合物。所述的非生物降解的聚合物載體有如下幾種聚氨酯(Polyurethanes-PU)，硅樹(shù)脂(silicones)，聚甲基丙烯酸酯(poly(meth)acrylates)，聚酯(polyesters)，聚環(huán)氧乙烷polyalkyl oxides(polyethylene oxide)，聚乙烯醇(polyvinyl alcohols)，polyethylene glycols(聚乙二醇)and polyvinyl pyrrolidone(聚乙烯吡咯烷酮)，明膠蛋白(gelatin)，聚硅氧烷(Polysiloxane)等。
本發(fā)明所述的coating吸附釋放方式中聚合物載體為微孔的聚合物材料。如上述的聚合物載體包括多聚乳酸(Polylactic acid—PLA)、脂肪族聚酯(aliphatic polyesters)，聚氨基酸poly(amino acids)，共聚(醚-酯)copoly(ether-esters)，聚烯烴草酸鹽(polyalkylenes oxalates)，聚酰胺(polyamides)，聚亞氨基碳酸鹽poly(iminocarbonates)，正聚酯(polyorthoesters)，聚醚酯(polyoxaesters)，聚酯酰胺(polyamidoesters)，帶氨基的聚醚酯(polyoxaesters containing amido groups)，聚酐poly(anhydrides)，聚磷酸酯(polyphosphazenes)，聚氨酯(Polyurethanes-PU)，硅樹(shù)脂(silicones)，聚甲基丙烯酸酯(poly(meth)acrylates)，polyesters(聚酯)，polyalkyl oxides(polyethylene oxide)聚環(huán)氧乙烷，聚乙烯醇(polyvinylalcohols)，polyethylene glycols(聚乙二醇)and polyvinyl pyrrolidone(聚乙烯吡咯烷酮)，明膠蛋白(gelatin)，聚硅氧烷(Polysiloxane)等和微孔陶瓷。
本發(fā)明所述的膜釋放方式中聚合物載體為生物相容性及機(jī)械性能較好的聚合物。所述的聚合物載體有如下幾種聚氨酯(PU)，聚四氟乙烯(PTFE)，聚碳酸酯(PC)等。所述的生物材料有從動(dòng)物的腔靜脈和腔動(dòng)脈中提取的膠原蛋白。
溶劑的選擇應(yīng)綜合聚合物的粘度、聚集狀態(tài)及藥劑的溶解性，支架的潤(rùn)濕性，溶劑的蒸發(fā)速率等因素綜合考慮。首選的溶劑應(yīng)是藥劑及聚合物都能溶解在其中。在某些情況下則是聚合物可以溶解在溶劑中，而藥劑則是分散到聚合物與溶劑的混合溶液中。在這種情況下，應(yīng)選擇小的藥劑分子可以懸浮在其中，但又不使它集聚或凝聚成塊的溶劑，以防止使用時(shí)集聚的藥劑顆粒阻塞支架的空隙。雖然溶劑揮發(fā)性是我們選擇的主要依據(jù)，最好它能完全揮發(fā)，但溶劑的無(wú)毒性，無(wú)致癌性以及環(huán)境良好性也是我們選擇的重要指標(biāo)。我們也可使用混合溶劑系統(tǒng)來(lái)控制粘度和揮發(fā)速率。在任何情況下所選的溶劑都應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定，不與藥劑及聚合物載體反應(yīng)。
本發(fā)明首選的溶劑包括丙酮(acetone)，N-甲基吡咯(N-methylpyrrolidone)(NMP)，二甲基亞砜(DMSO)，甲苯(toluene)，二氯甲烷(methylene chloride)，氯仿(chloroform)，1，1，2-三氯乙烷(TCE)，氟里昂(freon)，二氧雜環(huán)乙烷(dioxane)，醋酸乙酯(ethyl acetate)，四氫呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)以及二甲基乙酰胺(DMAC)等。
由于上述技術(shù)方案運(yùn)用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)和積極效果本發(fā)明采用的血管緊張素拮抗劑作為AT1受體阻斷劑，不同于以往的作用于影響細(xì)胞周期的抗增殖的藥物，如免疫抑制劑雷帕霉素(Rapamycin)，后者對(duì)細(xì)胞有損傷作用，影響內(nèi)皮的愈合，導(dǎo)致血栓的形成。
以往將它們作為治療高血壓病的一種血管緊張素II(AngII)使用，由于血管緊張素II(AngII)是參與血管內(nèi)皮功能和內(nèi)膜增生的最重要的因素之一，現(xiàn)在將沙坦類藥物作為AT1受體阻斷劑。AT1受體阻斷劑對(duì)內(nèi)皮功能有高度的保護(hù)作用，可預(yù)防新生內(nèi)膜的增生。目前，對(duì)于AT1受體阻斷劑的作用機(jī)理并不十分明確，主要認(rèn)為其機(jī)制可能是抑制低密度脂蛋白的氧化從而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化；減少自由基的釋放和血管的收縮；阻斷血小板衍生生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)和表皮生長(zhǎng)因子(EGF)對(duì)平滑肌細(xì)胞增殖的協(xié)同作用；抗炎作用。最新公布的Val-PREST試驗(yàn)結(jié)果表明纈沙坦對(duì)復(fù)雜的B2型和C型病變置入支架后新生內(nèi)膜的增生有預(yù)防作用，使纈沙坦對(duì)有高度再狹窄風(fēng)險(xiǎn)患者的再狹窄率從近40％降至20％。
Val-PREST試驗(yàn)結(jié)果表明纈沙坦全身給藥可降低PTCA及支架術(shù)后再狹窄率。是否采用纈沙坦包被支架可更有效的預(yù)防再狹窄，目前尚未發(fā)現(xiàn)此方面的文獻(xiàn)報(bào)道。
本發(fā)明的具有防再狹窄血管緊張素拮抗劑涂層的血管支架，可有效地減少血管阻塞病人介入治療后再狹窄的發(fā)生率，大幅度減低病人的并發(fā)癥發(fā)生，提高病人的存活率及生活質(zhì)量；從經(jīng)濟(jì)角度來(lái)看，由于再狹窄發(fā)生率的降低，減少了病人再狹窄的治療費(fèi)用。


附圖1為本內(nèi)皮形成機(jī)理示意圖；附圖2為本發(fā)明包埋方式的藥物支架涂層結(jié)構(gòu)示意圖；附圖3為本發(fā)明吸附方式的藥物支架涂層結(jié)構(gòu)示意圖；附圖4為本發(fā)明夾套方式的藥物支架結(jié)構(gòu)示意圖。
以上附圖中1、純聚合物涂層；2、藥物或混合藥物涂層；3、生物降解聚合物或微孔聚合物涂層；4、金屬支架；5、微孔；6、聚合物涂層；7、聚合物膜或生物材料膜。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述實(shí)施例1見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1g HCL，40℃條件下混合分散均勻后，2小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架置于80℃烘箱，固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇溶液中1min-60min。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的纈沙坦或氯沙坦藥物涂層支架。
實(shí)施例2見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1g HCL，40℃條件下混合分散均勻后，2小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架置于80℃烘箱，固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷溶液中1min-60min。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的依貝沙坦藥物涂層支架。
實(shí)施例3見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gHCL，40℃條件下混合分散均勻后，2小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架置于80℃烘箱，固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇溶液中1min-60min。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的坎地沙坦藥物涂層支架。
實(shí)施例4見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，70℃分散1小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架于150℃條件下固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇溶液中1min-60min。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的纈沙坦或氯沙坦藥物涂層支架。
實(shí)施例5見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，70℃分散1小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架于150℃條件下固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷溶液中1min-60min。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的依貝沙坦藥物涂層支架。
實(shí)施例6見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，70℃分散1小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架于150℃條件下固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇溶液中1min-60min。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的坎地沙坦藥物涂層支架。
實(shí)施例7見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附混合藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1g HCL，40℃條件下混合分散均勻后，2小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架置于80℃烘箱，固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例8見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附混合藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1g HCL，40℃條件下混合分散均勻后，2小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架置于80℃烘箱，固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例9見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附混合藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，70℃分散1小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架于150℃條件下固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例10見(jiàn)附圖3所示，一種多孔吸附混合藥物涂層支架，支架4表面涂覆一層帶微孔5的聚合物涂層6，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層6的微孔5中。具體為10g正硅酸乙酯(TEOS)加入10g水，再加入0.1gNaOH，70℃分散1小時(shí)形成溶膠，然后噴涂于支架表面，再將支架于150℃條件下固化24小時(shí)，然后將其在250-800℃之間干燥使其致密化，形成多孔硅凝膠陶瓷包被支架。再將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥脫除溶劑，即制備成多孔硅凝膠陶瓷吸附的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例11見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即制成三明治結(jié)構(gòu)的多層Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例12見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即制成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例13見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于60℃固化2小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例14見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于60℃固化2小時(shí)固化成膜，即制成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例15見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Irbesartan(依貝沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例16見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于60℃固化2小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Irbesartan(依貝沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例17見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Candesartan(坎地沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例18見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例19見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于60℃固化2小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Candesartan(坎地沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例20見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取10g新蒸餾過(guò)的甲基丙烯酸甲酯單體放入干凈的干燥錐形瓶中，加入引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰(為單體重的0.1％)。為防止預(yù)聚時(shí)水汽進(jìn)入錐形瓶?jī)?nèi)，可在瓶口包上一層玻璃紙，再用橡皮圈扎緊。用80-90℃水浴加熱錐形瓶，至瓶?jī)?nèi)預(yù)聚物粘度與甘油粘度相近時(shí)，立即停止加熱并用冷水使預(yù)聚物冷至室溫。將該溶液噴涂到支架上。將上述涂好膜的支架放入40℃烘箱中，繼續(xù)使單體聚合24小時(shí)以上，然后再100℃處理1小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于60℃固化2小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例21見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例22見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于40℃固化3小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例23見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Irbesartan(依貝沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例24見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于40℃固化3小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Irbesartan(依貝沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例25見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即制成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例26見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于40℃固化3小時(shí)固化成膜，即制成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例27見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Candesartan(坎地沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例28見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將10g明膠蛋白溶于90g水中形成10％明膠水溶液，再加入1g丙三醇，分散均勻后，加入0.5g固化劑(三嗪∶甲醛＝1∶3)，分散均勻后，將分散液噴涂于支架上，取出后室溫固化24小時(shí)，即生成三明治結(jié)構(gòu)的混合藥物涂層支架。
實(shí)施例29見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸入濃度為1-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇藥物溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于40℃固化3小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)的多層Candesartan(坎地沙坦)藥物涂層支架。
實(shí)施例30見(jiàn)附圖2所示，一種三明治式包埋混合藥物涂層支架，支架表面涂覆一層純聚合物涂層1，該聚合物涂層1外再涂覆一層混合藥物涂層2，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層3。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將該溶液噴涂于支架表面后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。再將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后將20g聚乳酸(PLA)溶于20g氯仿溶液中，加入0.5g吐溫-80，分散均勻后涂覆于支架內(nèi)外表面，再于40℃固化3小時(shí)固化成膜，即生成三明治結(jié)構(gòu)混合藥物涂層支架。
實(shí)施例31見(jiàn)附圖4所示，一種夾套藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將支架浸于該溶液30s-30min后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。然后將該支架浸入濃度為1-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇溶液30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后再將支架浸于聚氨酯溶液中30s-30min后，于40℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥24小時(shí)。即制成聚氨酯夾套Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物的涂層支架。
實(shí)施例32見(jiàn)附圖4所示，一種夾套藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將支架浸于該溶液30s-30min后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。然后將該支架浸入濃度為1-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷溶液中30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后再將支架浸于聚氨酯溶液中30s-30min后，于40℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥24小時(shí)。即制成聚氨酯夾套Irbesartan(依貝沙坦)藥物的涂層支架。
實(shí)施例33見(jiàn)附圖4所示，一種夾套混合藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將支架浸于該溶液30s-30min后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。然后將該支架浸于濃度1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥處理10小時(shí)。最后再將支架浸于聚氨酯溶液中30s-30min后，于40℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥24小時(shí)。即制成聚氨酯夾套混合藥物的涂層支架。
實(shí)施例34見(jiàn)附圖4所示，一種夾套藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將支架浸于該溶液30s-30min后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。然后將該支架浸入濃度為1-60％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇溶液中30分鐘，取出后40℃干燥處理10小時(shí)。最后再將支架浸于聚氨酯溶液中30s-30min后，于40℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥24小時(shí)。即制成聚氨酯夾套Candesartan(坎地沙坦)藥物的涂層支架。
實(shí)施例35見(jiàn)附圖4所示，一種夾套混合藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取1g聚氨酯(顆粒狀)溶于8ml二甲基甲酰胺中，制成溶液。將支架浸于該溶液30s-30min后，將其置于通風(fēng)柜在紅外燈下干燥10-12h，將大部分溶劑揮發(fā)后于60℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥8-10小時(shí)。然后將該支架浸于濃度1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液中1min-60min，混合比例為1∶0.5-1.0。取出支架后40℃下真空干燥處理10小時(shí)。最后再將支架浸于聚氨酯溶液中30s-30min后，于40℃真空烘箱[真空度＜1.33KPa(10mmHg)]干燥24小時(shí)。即制成聚氨酯夾套混合藥物的涂層支架。
實(shí)施例36見(jiàn)附圖4所示，一種夾套藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取合適尺寸的PTFE膜縫于支架內(nèi)部。然后將濃度為1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)乙醇溶液噴涂于支架外表面，40℃真空干燥處理10小時(shí)。最后再將一層PTFE膜縫于支架外表面。即制成PTFE膜夾套Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物的支架。
實(shí)施例37見(jiàn)附圖4所示，一種夾套藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取合適尺寸的PTFE膜縫于支架內(nèi)部。然后將濃度為1％-60％的Irbesartan(依貝沙坦)二氯甲烷溶液噴涂于支架外表面，40℃真空干燥處理10小時(shí)。最后再將一層PTFE膜縫于支架外表面。即制成PTFE膜夾套Irbesartan(依貝沙坦)藥物的支架。
實(shí)施例38見(jiàn)附圖4所示，一種夾套藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取合適尺寸的PTFE膜縫于支架內(nèi)部。然后將濃度為1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)甲醇溶液噴涂于支架外表面，40℃真空干燥處理10小時(shí)。最后再將一層PTFE膜縫于支架外表面。即制成PTFE膜夾套Candesartan(坎地沙坦)藥物的支架。
實(shí)施例39見(jiàn)附圖4所示，一種夾套混合藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取合適尺寸的PTFE膜縫于支架內(nèi)部。然后將濃度為1％-80％的Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)或Irbesartan(依貝沙坦)與Rapamycin混合的乙醇溶液噴涂于支架外表面，40℃真空干燥處理10小時(shí)。藥物混合比例為1∶0.5-1.0。最后再將一層PTFE膜縫于支架外表面。即制成PTFE膜夾套Valsartan(纈沙坦)或Losartan(氯沙坦)藥物的支架。
實(shí)施例40見(jiàn)附圖4所示，一種夾套混合藥物支架，支架4表面涂覆藥物涂層2，支架4和藥物涂層2整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜7中間。具體為取合適尺寸的PTFE膜縫于支架內(nèi)部。然后將濃度為1％-80％的Candesartan(坎地沙坦)與Rapamycin混合的甲醇溶液噴涂于支架外表面，40℃下真空干燥處理10小時(shí)。藥物混合比例為1∶0.5-1.0。最后再將一層PTFE膜縫于支架外表面。即制成PTFE膜夾套混合藥物的支架。
權(quán)利要求
1.一種藥物包被血管支架，主要由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和載體組成，藥物通過(guò)載體包被在血管支架表面，其特征在于所述藥物包含沙坦類藥物中的一種或一種以上的混合；所述沙坦類藥物包括纈沙坦(Valsartan)，氯沙坦(losartan)，依貝沙坦(irbesartan)，坎地沙坦(candesartan)，泰米沙坦(telmisartan)，愛(ài)坡沙坦(eprosartan)，塞瑞沙坦(saprisartan)，泰叟沙坦(tasosartan)和祖拉沙坦(zolasartan)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管支架，其特征在于所述藥物為沙坦類藥物中的一種或一種以上的混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管支架，其特征在于所述藥物為沙坦類藥物中的一種或一種以上與抗細(xì)胞增殖類的混合藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管支架，其特征在于所述載體為聚合物，血管支架表面涂覆一層聚合物涂層，該聚合物涂層外再涂覆一層藥物或混合藥物涂層，該層外再涂覆一層可生物降解聚合物或微孔聚合物涂層，以此構(gòu)成三明治式包埋藥物的支架結(jié)構(gòu)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管支架，其特征在于所述載體為聚合物，血管支架表面涂覆一層帶微孔的聚合物涂層，藥物經(jīng)過(guò)浸涂方式吸附于聚合物涂層的微孔中，以此構(gòu)成微孔釋放藥物的支架結(jié)構(gòu)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管支架，其特征在于所述載體為聚合物膜或生物材料膜，血管支架表面涂覆藥物涂層，支架和藥物涂層整體夾在兩層聚合物膜或生物材料膜中間。
全文摘要
一種藥物包被血管支架,主要由管網(wǎng)狀血管支架、藥物和載體組成,藥物通過(guò)載體包被在血管支架表面,其特征在于:所述藥物包含沙坦類藥物中的一種或一種以上的混合;所述沙坦類藥物包括纈沙坦(Valsartan),氯沙坦(losartan),依貝沙坦(irbesartan),坎地沙坦(candesartan),泰米沙坦(telmisartan),愛(ài)坡沙坦(eprosartan),塞瑞沙坦(saprisartan),泰叟沙坦(tasosartan)和祖拉沙坦(zolasartan)。本發(fā)明不同于以往藥物作用途徑,是從受體阻斷水平起作用,選擇了沙坦類藥物作為AT1受體阻斷劑,并采用包埋、吸附和夾套等多種方式包被支架,較好地控制了藥物釋放速度,可有效地減少血管阻塞病人介入治療后再狹窄的發(fā)生率,大幅度減低病人的并發(fā)癥發(fā)生,提高病人的存活率及生活質(zhì)量。
文檔編號(hào)A61L27/00GK1378865SQ0211295
公開(kāi)日2002年11月13日 申請(qǐng)日期2002年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者曾敏, 顧興中, 陳毅生, 賈三慶, 王雷 申請(qǐng)人:維科醫(yī)療器械(蘇州)有限公司