專利名稱：能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及制備工藝，具體地說，是一種能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
糖尿病是僅次于心血管疾病地第二號(hào)疾病，WHO調(diào)查結(jié)果顯示，目前全世界有數(shù)億糖尿病患者，其中90％以上是II型糖尿病患者。我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，一般人群中，II型糖尿病患者所占比例為1～2％，50歲以上人群中所占比例高達(dá)10％，經(jīng)確診為II型糖尿病的患者在我國(guó)超過3000萬(wàn)人。隨著人們生活水平的提高，糖尿病患病率近年來呈快速增長(zhǎng)勢(shì)頭，尤其是肥胖型II型糖尿病患者明顯增多，該類患者對(duì)胰島素敏感性差，一直成為臨床實(shí)踐中的難題。
糖尿病除本身疾病外，更為嚴(yán)重危害還在于它的各種并發(fā)癥，較為嚴(yán)重的是心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、眼部并發(fā)癥，每一種并發(fā)癥均嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量。
II型糖尿病目前的治療分為飲食與運(yùn)動(dòng)治療、口服降糖藥治療及胰島素治療。飲食與運(yùn)動(dòng)治療是各種治療的基礎(chǔ)，適用于所有II型糖尿病患者，但絕大數(shù)患者僅靠飲食和運(yùn)動(dòng)治療難以達(dá)到預(yù)期的效果。胰島素治療一般不主張用于II型糖尿病的一線治療，而主要是用于其它藥物難以控制的高血糖或嚴(yán)重感染或酮癥酸中毒急性期的治療。目前已上市的臨床使用較多的口服降糖藥物為磺脲類、雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑。由于α-葡萄糖苷酶抑制劑特殊的作用機(jī)制以及昂貴的價(jià)格，因此一般不單獨(dú)作為糖尿病的一線治療藥物，臨床使用最多的仍然是磺脲類和雙胍類藥物。
第一代磺脲類口服降糖藥物于20世紀(jì)50年代開始應(yīng)用于臨床，如甲磺丁脲和氯磺丙脲，但是由于它們的副作用較大和質(zhì)量不穩(wěn)定，目前臨床已極少使用。第二代磺脲類口服降糖藥物品種較多，且近年來也不斷有新品種上市。
格列齊特是第二代磺酰脲類降血糖藥，作用較強(qiáng)，其作用機(jī)理是選擇性地作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌，并提高進(jìn)食葡萄糖后的胰島素釋放，使肝糖生成和輸出受到抑制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床使用還證明格列齊特能降低血小板的聚集和粘附力，防止纖維蛋白沉積在微血管壁上，對(duì)糖尿病微血管病變有防治作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，長(zhǎng)期使用格列齊特能明顯降低膽固醇，降低甘油三酯和脂肪酸。組織學(xué)檢查表明，它可抑制由高膽固醇食物引起的動(dòng)脈、尤其是冠狀動(dòng)脈損傷，對(duì)減少心血管并發(fā)癥和改善視網(wǎng)膜病變有利。
藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，格列齊特口服給藥，在胃腸道迅速吸收，3-4小時(shí)可達(dá)血漿峰值，血漿蛋白結(jié)合率為92％，半衰期為10-12小時(shí)，口服后主要在肝臟代謝，經(jīng)尿排泄。
格列齊特適用于II型糖尿病，特別適用于肥胖型糖尿病、老年性糖尿病及伴有心血管并發(fā)癥的糖尿病的血糖控制。也可以試用于胰島素依賴性糖尿病，與胰島素聯(lián)合治療。
然而，格列齊特具有水溶性差、溶出速率和生物利用度低等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是通過改善此類藥物的水溶性，使制劑迅速崩解和均勻分散，從而提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效地發(fā)揮治療作用，同時(shí)也使老年患者、吞咽困難患者及在缺水情況下的服藥變得更為方便。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案以格列齊特作為原料藥，以微粉硅膠、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、吐溫—80、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等作為輔料。在每1重量份格列齊特中，配入0.625～0.75重量份助崩劑、0.75～1.125重量份崩解劑、0.125～0.25重量份表面活性劑和2～2.375重量份粘合劑。
上述助崩劑為微粉硅膠，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉，表面活性劑為吐溫—80和/或泊洛沙姆，粘合劑為微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素。
所述的能快速崩解、分散和溶出的格列齊特口服片劑的制備工藝為將格列齊特與填充劑(乳糖或甘露醇)充分混合均勻后進(jìn)行微粉處理(研磨成200目—500目的細(xì)粉)后，將2/3量的崩解劑及助崩劑、粘合劑配入所述的經(jīng)微粉化處理的細(xì)粉中(內(nèi)加崩解劑)混勻，將表面活性劑溶于濕潤(rùn)劑中，攪拌均勻，用于制軟材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解劑及潤(rùn)滑劑混勻后整粒(外加崩解劑)。
下面經(jīng)過檢測(cè)對(duì)照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測(cè)指標(biāo)及方法
1.崩解時(shí)限取樣品6片，照中國(guó)藥典2000年版二部附錄XA崩解時(shí)限檢查法檢測(cè)。
2.分散均勻性取樣品2片，置100ml水中(20±1℃)振搖，照中國(guó)藥典2000年版二部附錄IA分散均勻性檢查法檢測(cè)。
3.溶出速率照中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第二法溶出度測(cè)定法檢測(cè)。
以磷酸鹽緩沖液(pH7.4)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作。于5、10、20、30、45分鐘時(shí)取溶液適量濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml量瓶中，用磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻；另精密稱取格列齊特對(duì)照品適量，用磷酸鹽緩沖液(pH7.4)制成每1ml中含8μg的溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)于226nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，按二者吸收度的比值計(jì)算每片的溶出量。二、格列齊特片(市售普通片劑)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果
1.崩解時(shí)間26分鐘
2.分散均勻性在100ml 20±1℃水中振搖后不能均勻分散，不能全部通過2號(hào)篩。
3.溶出速率見表1。
表1.市售格列齊特普通片溶出速率檢測(cè)結(jié)果三、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果
①崩解時(shí)間12秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出速率見表2。
表2.實(shí)例1樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果四、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果
①崩解時(shí)間68秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出速率見表3。
表3.實(shí)例2樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果五、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果
①崩解時(shí)間72秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出速率見表4。
表4.實(shí)例3樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果六、實(shí)例4樣品檢測(cè)結(jié)果 ①崩解時(shí)間46秒鐘 ②分散均勻性在100ml20±1水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出速率見表5。
表5.實(shí)例4樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果七、實(shí)例5樣品檢測(cè)結(jié)果
①崩解時(shí)間50秒鐘
②分散均勻性在100ml20±1℃水中迅速膨脹均勻分散，并全部通過2號(hào)篩。
③溶出速率見表6。
表6.實(shí)例5樣品溶出速率檢測(cè)結(jié)果
以上檢測(cè)對(duì)照說明，本發(fā)明與市售普通格列齊特片劑比較，本品具有快速崩解、溶出、分散均勻，提高藥物的溶出度和生物利用度的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
(一)實(shí)例1
格列齊特 40g
乳糖 80g
甘露醇 30g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素 80g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g
羧甲基淀粉鈉 10g
吐溫-80 5g
泊洛沙姆 5g
硬脂酸鎂 1g
900％乙醇2000ml
制成 1000片(二)實(shí)例2
格列齊特 40g
乳糖 100g
低取代羥丙基纖維素 40g
微粉硅膠 25g
微晶纖維素 55g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15g
吐溫-80 5g
泊洛沙姆 5g
硬脂酸鎂 1.5g
9n％乙醇 200ml
制成 1000片(三)實(shí)例3
格列齊特 40g
乳糖 80g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素95g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g
吐溫-80 4g
泊洛沙姆 5g
聚乙烯吡咯烷酮K30 1g
50％乙醇 210ml
硬脂酸鎂 2g
制成 1000片(四)實(shí)例4
格列齊特 40g
乳糖 80g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素95g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25g
吐溫-80 4g
泊洛沙姆 5g
30％乙醇 200ml
硬脂酸鎂 2g
制成 1000片(五)實(shí)例5
格列齊特 40g
乳糖 80g
微粉硅膠 30g
微晶纖維素95g
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 25g
泊洛沙姆5g
30％乙醇270ml
硬脂酸鎂1g
制成1000片上述實(shí)例中制劑制備工藝
1.將主藥(原料)與填充劑充分混合均勻后置高速磨粉機(jī)中研磨，進(jìn)行微粉化處理，得極細(xì)粉(200目—500目)。
2.將以上極細(xì)粉與助崩劑、粘合劑及2/3量崩解劑充分混合均勻。
3.將表面活性劑溶于濕潤(rùn)劑中，攪拌均勻，用于②的混合粉制軟材，18目篩制粒。
4.制成的顆粒于80℃以下干燥4小時(shí)后加入另1/3量的崩解劑、潤(rùn)滑劑，16目篩整粒，混合均勻。
5.壓片，壓力為3～4kg/cm2。
其中1.填充劑乳糖和/或甘露醇。
2.助崩劑微粉硅膠。
3.粘合劑微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素。
4.崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉等。
5.表面活性劑吐溫—80和/或泊洛沙姆。
6.濕潤(rùn)劑乙醇、水。
7.潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂。
權(quán)利要求
1.一種能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于以格列齊特作為原料藥，在每1重量份格列齊特中，配入0.625～0.75重量份助崩劑、0.75～1.125重量份崩解劑、0.125～0.25重量份表面活性劑和2～2.375重量份粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于助崩劑為微粉硅膠。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于表面活性劑為吐溫—80和/或泊洛沙姆。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑，其特征在于粘合劑為微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素。
6.一種權(quán)利要求1所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑的制備工藝，其特征在于將格列齊特與填充劑充分混合均勻后進(jìn)行微粉處理，研磨成200目—500目的細(xì)粉，將2/3量的崩解劑及助崩劑、粘合劑配入所述的經(jīng)微粉化處理的細(xì)粉中混勻、制軟材、制粒、干燥后再加入另1/3量崩解劑及潤(rùn)滑劑混勻后整粒、壓片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑的制備工藝，其特征在于上述填充劑為乳糖和/或甘露醇，助崩劑為微粉硅膠，粘合劑為微晶纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮K30和/或低取代羥丙基纖維素，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉，表面活性劑為吐溫—80和/或泊洛沙姆，濕潤(rùn)劑為乙醇、水，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能快速崩解、溶出的格列齊特口服片劑及其制備工藝，該制劑是以1重量份格列齊特作為原料藥，以0.625～0.75重量份助崩劑、0.75～1.125重量份崩解劑、0.125～0.25重量份表面活性劑和2～2.375重量份粘合劑作為輔料制備而成。該制劑在水中可以迅速膨脹分散并使格列齊特迅速溶出，從而極大地提高藥物的溶出度和生物利用度，更有效地發(fā)揮治療糖尿病的作用，更有利于老年患者及吞咽困難患者服用，也可在缺水條件下將該制劑在口腔中分散或咀嚼后服用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1404832SQ02114329
公開日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月5日
發(fā)明者劉智, 錢進(jìn), 朱丹, 劉孝樂 申請(qǐng)人:南昌弘益醫(yī)藥研究所