專利名稱：苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途。
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供了一種操作簡單、安全，生產(chǎn)成品低、節(jié)省能源的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝。
本發(fā)明的另一目的是驗(yàn)證苯羥乙酸及其鹽類治療瘧疾的新用途。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是1)將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在50～60℃之間，至反應(yīng)物剛好變黃；2)將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在40～50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；3)將油狀物慢慢滴入其重量4～5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在40～65℃之間，滴完后再反應(yīng)50分鐘；4)加入濃鹽酸使pH為1；分離出少量油狀產(chǎn)物，得到水溶液；5)向水溶液中加入少量食鹽使氯化鈉濃度在14～18％之間，置于0～10℃下鹽析約10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；6)若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂8～10倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；7)若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
有效成份用苯羥乙酸及其鹽類制備治療瘧疾的藥物用途。
本發(fā)明不僅去除了有毒、易爆的乙醚、苯，而且去掉了比較麻煩的“液-液萃取”操作與有機(jī)溶劑回收等過程，使水解、重排反應(yīng)與苯羥乙酸的分離、純化均在水溶液中進(jìn)行。這不僅使該合成工藝的操作簡化、安全、無毒，而且節(jié)省了有機(jī)溶劑和能源，大大降低了生產(chǎn)成本。若要回收鹽析后溶液其余少量的苯羥乙酸，可將其通過一根大孔吸附樹脂柱進(jìn)行吸附，水洗后再用少量酒精溶液洗脫即可。
苯羥乙酸鹽類治療瘧疾是從抗惡性瘧原蟲的體外試驗(yàn)中得到的，其ID50＝39.7mg/L；其殺死惡性瘧原蟲K1株的最低有效劑量為104.4mg/L。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1，將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在50℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在65℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為14％，置于10℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂8倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
實(shí)施例2，將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在52℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在40℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4.1倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在40℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為16％，置于7℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂8.5倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
實(shí)施例3，將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在55℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在43℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4.5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在46℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為17％，置于9℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂8.7倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
實(shí)施例4，將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在58℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在46℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4.8倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在49℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為18％，置于5℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂9倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
實(shí)施例5，將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在60℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在48℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在54℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為15％，置于3℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂10倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
實(shí)施例6，將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在60℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在65℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度為18％，置于0℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂10倍量70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若要得到苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
苯羥乙酸鹽體外抑制瘧原蟲試驗(yàn)采用微量法，即將體外連續(xù)培養(yǎng)的同步化的感染率為1％惡性瘧原蟲K1株環(huán)狀體置于96孔微量測定板上，加入苯羥乙酸鈉水溶液，用倍量稀釋法配成15個(gè)濃度分別包被成2種倍比稀釋的測定板，于48小時(shí)內(nèi)觀察惡性瘧原蟲裂殖體生成的抑制情況，計(jì)算出ID50和MIC，試驗(yàn)數(shù)據(jù)如表1、表2所示表1
表2
苯羥乙酸作為治療瘧疾的藥物可制備成片劑和注射劑，片劑有200mg/片和100mg/片兩種規(guī)格，其組份和用量為苯羥乙酸鈉2kg(200mg/片)或1kg(100mg/片)，淀粉1kg，18％淀粉漿適量，硬脂酸鎂適量。
以上各原料按常規(guī)方法制粒、壓片即可。用法與用量每日3次，每次1～2片。
注射劑供靜脈注射用，也可溶入葡萄糖大輸液中靜脈滴注，其規(guī)格為2ml 200mg，其組份和用量為苯羥乙酸鈉100g，注射用水加至1000ml。
以上組份按一般制劑程序，配料、灌封即可。用法與用量每日一次，每次2支。
權(quán)利要求
1.一種苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特征在于1)將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在50～60℃之間，至反應(yīng)物剛好變黃；2)將反應(yīng)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在40～50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；3)將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4～5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在40～65℃之間，待滴完后再反應(yīng)50分鐘；4)加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；5)向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度在14～18％之間，置于0～10℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；6)若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂8～10倍量的70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；7)若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用酸中和得到。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特征在于所說的將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在52～58℃之間，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在43～47℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量4～5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在45～60℃之間，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度在15～17％之間，置于5～10℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂8倍量的70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特征在于所說的將苯乙酮溶于6倍量的冰醋酸中，通入氯氣，控制氯氣的流速使氯氣溫度在60℃，至反應(yīng)物剛好變黃；將反應(yīng)產(chǎn)物倒入3倍量的冰水中，溫度控制在50℃，析出乳白色油狀物，分離出油狀物；將分離出的油狀物慢慢滴入其重量5倍的11％的氫氧化鈉溶液中，激烈攪拌，溫度控制在65℃，滴完后再反應(yīng)50分鐘；加入濃鹽酸使pH為1，分離出油狀產(chǎn)物，得到水溶液；向水溶液中加入食鹽使氯化鈉濃度在18％，置于10℃下鹽析10小時(shí)，析出大量白色結(jié)晶，濾出即為苯羥乙酸；若要回收鹽析后溶液中所余的少量苯羥乙酸，可將苯羥乙酸食鹽溶液倒入一根大孔吸附樹脂柱中，待吸附柱達(dá)到飽和后，用水洗去雜質(zhì)，再用吸附樹脂10倍量的70％的乙醇溶液洗脫，回收乙醇后即得其余部分的苯羥乙酸；若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝，其特征在于所說的氯氣的流速是通過控制氯氣的溫度來實(shí)現(xiàn)的。
5.有效成份用苯羥乙酸及其鹽類在制備治療瘧疾中的藥物用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯羥乙酸及其鹽類的合成工藝及治療瘧疾的新用途,其制備工藝為:將苯乙酮溶于冰醋酸中,通入氯氣至反應(yīng)物變黃;倒入冰水中,析出乳白色油狀物,將油狀物滴入氫氧化鈉溶液中;加入濃鹽酸使pH為1,分離出油狀產(chǎn)物,得到水溶液;向水溶液中加入食鹽,析出苯羥乙酸;若需苯羥乙酸鹽可將苯羥乙酸用堿中和得到。本發(fā)明不僅去除了有毒、易爆的乙醚、苯等有機(jī)溶劑,而且去掉了比較麻煩的“液－液萃取”過程,使整個(gè)操作過程簡單、安全、無毒,而且節(jié)省了有機(jī)溶劑和能源,大大降低了生產(chǎn)成本。而且本發(fā)明還驗(yàn)證了有效成份用苯羥乙酸及其鹽類制備治療瘧疾的藥物用途。
文檔編號(hào)A61P33/06GK1373115SQ0211446
公開日2002年10月9日 申請日期2002年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月8日
發(fā)明者樊振民, 樊炎生 申請人:西安交通大學(xué)