專利名稱：一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于鎮(zhèn)痛(緩釋)注射液，特別是關(guān)于一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的鎮(zhèn)痛注射液是用吲哚美辛(出處《中國科技成果數(shù)據(jù)庫》MFN175102)等為數(shù)很少的幾篇文章介紹，且僅限于實驗室階段，不足之處在于藥物止痛維持時間短。經(jīng)測定其在家兔體內(nèi)的生物利用度和藥動學(xué)參數(shù)與包囊的IMC相比有顯著性差異(P＜0.05)，其中前者Tmax為1.15h，Cmax是1.38μg·ml-1，t1/2是4.5h，F(xiàn)i175.6％；而后者的Tmax是3h，Cmax1.45μg·ml-1，t1/2是14.3h，F(xiàn)i184.28％。而現(xiàn)有的杜冷丁，通過采用熱板法對小鼠痛域的比較試驗顯示，雖然杜冷丁的痛域提高率為100％，辛消痛微囊注射液痛域提高率為97％，止痛效果基本相近，但杜冷丁的起效時間最快是3分鐘，達(dá)峰時間為30分鐘，后快速回落，至2小時，痛域值率維持在18.52％～20％之間，大為降低。還有一種止痛效果較好的嗎啡注射液有成癮性，副作用較大。
本發(fā)明的目的是提供一種鎮(zhèn)痛注射液配方及制備工藝，它止痛效果好，止痛時間長，無成癮性和任何毒副作用。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝它由中藥“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”一起制成微囊注射液。
它以阿拉伯膠—明膠為囊材，將“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”采用相分離—復(fù)凝聚法制成微囊，再配制成注射液。
細(xì)辛揮發(fā)油6ml-10ml、吲哚美辛8g-14g。
細(xì)辛揮發(fā)油8ml，吲哚美辛12g，制成微囊，配液時加入苯甲醇4.5ml，和經(jīng)提油后的芳香水，以注射用水調(diào)整至450ml。
用液體或固體的囊心物加阿拉伯膠—明膠溶液制成乳劑，加稀醋酸調(diào)PH3.5～4.5，置45℃水浴中攪拌呈凝聚囊，加40℃水2～4倍量在45℃水浴內(nèi)繼續(xù)攪拌，稀釋凝聚囊置水浴中攪拌至20℃～18℃，加固化劑用氫氧化鈉調(diào)PH為8，繼續(xù)攪拌一小時，放入冰箱24小時后取出濾干，用蒸餾水適量洗微囊至無固化劑氣味即得中間體，再依次配液、灌封、滅菌、檢查、成品入庫。
所述的囊心物是細(xì)辛提取的揮發(fā)油和“吲哚美辛”分別初乳化的混合物；所述的囊材最佳是阿拉伯膠—明膠，還可以是桃膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素，還可以是羧基—乙基聚合體、β環(huán)糊精或果膠、明膠。
所述的“微囊”膠凝時，采用5％～10％醋酸，也可以采用5％～10％鹽酸；固化劑是戊二醛，還可以是甲醛。
所述的技術(shù)參數(shù)為最佳初乳時間為10分鐘左右，水浴溫度為40℃～45℃，水浴內(nèi)攪拌時間為15～30分鐘，膠凝時PH為3.8～4；還可以是初乳時間為15～25分鐘，水浴溫度為45℃～60℃，水浴內(nèi)攪拌時間為40～60分鐘，膠凝時PH為3.5～4.5。
固化時，最佳PH為5.5～6.5，還可以是PH為6.5～8。
所述的配液是細(xì)辛提取揮發(fā)油后的芳香水和注射用水再加入適量的苯甲醇，有一定的消炎作用，另還可以采用苯甲酸、三梨酸鉀等。
本發(fā)明的特點是1、它由細(xì)辛和吲哚美辛兩種藥物組成，其中細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛(Asarum hetero tropoides Fr.Schmidt var.mandshuricum(maxim.)Ktag.的干燥全草，具有祛風(fēng)、散寒、止痛作用；吲哚美辛(Indomethacin)，又名消炎痛，是一種非甾體抗炎藥，其分子式為C19H16ClNO4，具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，機理抑制前列腺素(PG)合成酶，從而阻斷PG的前軀物—花生四烯酸合成前列腺素，解除內(nèi)源性PG的致炎作用。
2、它的制備工藝為將兩種藥物用阿拉伯膠—明膠為囊材以相分離—復(fù)凝聚法制成微囊，再配制成注射液。而“微囊”是近代發(fā)展起來的一種中間劑型，它可以根據(jù)需要被制備成多種劑型使用。由于藥物被包裹在微小的球形囊內(nèi)，能起到提高藥物穩(wěn)定性；掩蓋不良臭味；改善藥物對消化道的反應(yīng)，減少副作用；延長藥物療效等多種作用，是一種很有發(fā)展前途的劑型。正是基于這一原因，這種由中藥“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”一起制成微囊注射液提高了藥物穩(wěn)定性，避免消化道反應(yīng)，維持作用時間長，是一種中、西藥協(xié)同配伍、組方高效止痛新型藥物。本藥制備工藝成熟，質(zhì)量較穩(wěn)定，經(jīng)臨床證實，止痛效果與杜冷丁相比，差異性不顯著(P＞0.05)，且有效率達(dá)99.7％。尤其該品更具備杜冷丁所不及的兩處創(chuàng)新特性止痛維持時間長達(dá)8小時以上，最長者可達(dá)24小時；無依賴性及其它毒副作用。故本項目可望成為取代杜冷丁，無毒副作用的高效止痛藥，具有非常巨大的潛在的社會效益和經(jīng)濟效益。
3、它與注射用吲哚美辛比較注射用吲哚美辛止痛作用維持時間短，經(jīng)測定其在家兔體內(nèi)的生物利用度和藥動學(xué)參數(shù)與包囊的IMC相比有顯著性差異(P＜0.05)，其中前者Tmax為1.15h，Cmax是1.38μg·ml-1，t1/2是4.5h，F(xiàn)i175.6％；而后者的Tmax是3h，Cmax1.45μg·ml-1，t1/2是14.3h，F(xiàn)i184.28％。數(shù)據(jù)結(jié)果顯示該微囊注射液可望成為生物利用度高且具有緩釋鎮(zhèn)痛的新劑型，維持時間遠(yuǎn)比吲哚美辛長。
4、與杜冷丁比較，本發(fā)明止痛維持時間長。通過采用熱板法用兩種注射液對小鼠痛域的比較試驗顯示雖然杜冷丁的痛域提高率為100％，本發(fā)明注射液痛域提高率為97％，止痛效果基本相近，但杜冷丁的起效時間最快是3分鐘，達(dá)峰時間為30分鐘，后快速回落，至2小時，痛域值率維持在18.52％～20％之間，大為降低。而該注射液起效達(dá)峰時間為2小時，而后平緩回落，痛域值率維持在80％，至24小時以上。而且無毒副作用和依賴性。試驗表明，杜冷丁毒副作用為20.37％，依賴性100％；該注射液毒副作用為0.29％，依賴性為0。
5、它與痛痹寧搽劑比較劑型不一，給藥途徑不同，生物利用度不同。藥劑與療效之間的關(guān)系十分密切，它取決于多種因素，但對藥物吸收的影響最大。藥物吸收由快到慢依次是靜脈＞吸入＞肌肉＞皮下＞直腸或舌下＞口服＞皮膚。本發(fā)明的藥劑通過肌肉吸收，而痛痹寧搽劑通過皮膚吸收，可見本發(fā)明的注射液生物利用度遠(yuǎn)高于痛痹寧，而且它們組方不同，功效上有區(qū)別。痛痹寧搽劑由制馬錢子等15種中西藥組成，適應(yīng)于風(fēng)濕、類風(fēng)濕、肩周炎、骨質(zhì)增生、扭傷及各種勞損引起的局部腫痛，本發(fā)明的注射液由細(xì)辛、吲哚美辛組成，適應(yīng)于痔漏、腫瘤及其他手術(shù)后的疼痛、頭痛、牙痛、風(fēng)濕關(guān)節(jié)痛等。細(xì)辛揮發(fā)油與吲哚美辛分別初乳后混合，再制成微囊，這也符合微囊制備工藝的一種方法，即藥粉分散于植物油中，并且細(xì)辛揮發(fā)油有消炎鎮(zhèn)痛作用，它和吲哚美辛組方制劑，以取長補短，增強協(xié)同作用。
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
取細(xì)辛揮發(fā)油8ml用阿拉伯膠初乳4分鐘；吲哚美辛12g，用明膠研磨6分鐘后兩者混合成乳劑，再用加稀醋酸調(diào)PH4，置45℃水浴中攪拌呈凝聚囊，加40℃水3倍量在45℃水浴內(nèi)繼續(xù)攪拌30分鐘，稀釋凝聚囊置水浴中攪拌至20℃～18℃，加固化劑用氫氧化鈉調(diào)PH8，繼續(xù)攪拌一小時，置冰箱24小時后取出濾干，用蒸餾水適量洗微囊至無固化劑氣味即得中間體，然后用提取揮發(fā)油后的芳香水、4.5ml苯甲醇配液，注射用水調(diào)整450ml再灌封、滅菌、檢查、成品入庫。
權(quán)利要求
1.一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝它由中藥“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”一起制成微囊注射液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，其制備工藝是它以阿拉伯膠—明膠為囊材，將“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”采用相分離—復(fù)凝聚法制成微囊，再配制成注射液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，其配比是細(xì)辛揮發(fā)油6ml-10ml、吲哚美辛8g-14g。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，其最佳配比是細(xì)辛揮發(fā)油8ml，吲哚美辛12g，制成微囊，配液時加入苯甲醇4.5ml，和經(jīng)提油后的芳香水，以注射用水調(diào)整至450ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，其制備工藝是用液體或固體的囊心物加阿拉伯膠—明膠溶液制成乳劑，加稀醋酸調(diào)PH3.5～4.5，置45℃水浴中攪拌呈凝聚囊，加40℃水2～4倍量在45℃水浴內(nèi)繼續(xù)攪拌，稀釋凝聚囊置水浴中攪拌至20℃～18℃，加固化劑用氫氧化鈉調(diào)PH為8，繼續(xù)攪拌一小時，放入冰箱24小時后取出濾干，用蒸餾水適量洗微囊至無固化劑氣味即得中間體，再依次配液、灌封、滅菌、檢查、成品入庫。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，其制備工藝是所述的囊心物是細(xì)辛提取的揮發(fā)油和“吲哚美辛”分別初乳化的混合物；所述的囊材最佳是阿拉伯膠—明膠，還可以是桃膠、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素，還可以是羧基—乙基聚合體、β環(huán)糊精或果膠、明膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，其制備工藝是所述的“微囊”膠凝時，采用5％～10％醋酸，也可以采用5％～10％鹽酸；固化劑是戊二醛，還可以是甲醛。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，所述的技術(shù)參數(shù)為最佳初乳時間為10分鐘左右，水浴溫度為40℃～45℃，水浴內(nèi)攪拌時間為15～30分鐘，膠凝時PH為3.8～4；還可以是初乳時間為15～25分鐘，水浴溫度為45℃～60℃，水浴內(nèi)攪拌時間為40～60分鐘，膠凝時PH為3.5～4.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝，固化時，最佳PH為5.5～6.5，還可以是PH為6.5～8。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝所述的配液是細(xì)辛提取揮發(fā)油后的芳香水和注射用水再加入適量的苯甲醇，有一定的消炎作用，另還可以采用苯甲酸、三梨酸鉀等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于鎮(zhèn)痛(緩釋)注射液,特別是關(guān)于一種鎮(zhèn)痛注射液的配方及制備工藝。它由中藥“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”一起制成微囊注射液。其制備工藝是:它以阿拉伯膠—明膠為囊材,將“細(xì)辛”和西藥“吲哚美辛”采用相分離—復(fù)凝聚法制成微囊,再配制成注射液。其配比是:細(xì)辛揮發(fā)油6ml－10ml、吲哚美辛8g－14g。這種鎮(zhèn)痛(緩釋)注射液止痛效果好,止痛時間長,無成癮性和任何毒副作用。
文檔編號A61K31/405GK1380083SQ02114540
公開日2002年11月20日 申請日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者馮菊農(nóng) 申請人:吳芳