專利名稱：呋芐青霉素抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種呋芐青霉素抗菌組合藥物。
背景技術(shù)：
20世紀(jì)80年代以來(lái)，由于抗生素使用增多和使用不當(dāng)，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增加，例如，肺炎鏈球菌引起細(xì)菌性腦膜炎、中耳炎、敗血癥和肺炎的重要致病菌，是兒童院外感染的主要致病菌，是成年人尤其是老年人社區(qū)感染的首位致病菌，由于肺炎鏈球菌對(duì)青霉素及其其他β-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生來(lái)了耐藥性，20世紀(jì)90年代以來(lái)耐青霉素的肺炎鏈球菌在全球廣泛傳播(國(guó)外醫(yī)學(xué)，藥學(xué)分冊(cè)200027(6)344)，藥物的治療效果下降，危及病人的生命。
草綠色鏈球菌能引起的腦膜炎，心內(nèi)膜炎及手術(shù)后的軟組織感染等，在患者因疾病或治療后抵抗力下降情況下，可以引起機(jī)會(huì)性感染。長(zhǎng)期以來(lái)，青霉素是治療鏈球菌病首選藥物。近來(lái)有關(guān)耐青霉素和耐頭孢菌素類的草綠色鏈球菌感染報(bào)道增多，給臨床治療帶來(lái)困難。
到目前為止，還沒有呋芐青霉素(Furbenicillin)(Can.966853專利)與克拉維酸(或稱為棒酸，Clavulanic acid)穩(wěn)定的鹽以及舒巴坦(青酶烷砜酸Sulbactam，代號(hào)為CP45899)的穩(wěn)定鹽組成組合物或協(xié)同作用的報(bào)道。文獻(xiàn)(Li JT，Moosdeen F，et al.J AntimicrobChemother 1982；9287)、(Li JT，F(xiàn)eng M，et al.Chin Med J 1981；94(9)617)、(李家泰等，北京醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)1982.14(3)195.)在β-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)β-內(nèi)酰胺酶提取物與產(chǎn)酶耐藥菌的影響等文中，對(duì)所使用的三種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作了詳細(xì)的說(shuō)明，并標(biāo)明其名稱、結(jié)構(gòu)式、來(lái)源，除UK-38006為鈉鹽外，克拉維酸和CP45899均為酸的形式。李家泰在中華醫(yī)學(xué)雜志.1984.64(8)486，和北京醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).1985.14(3)87，在提及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-克拉維酸時(shí)，均清晰地表示為克拉維酸本身，而非它鉀鹽等。(謝李家泰等中國(guó)抗生素雜志.1988 13(4)252.)中所提到的的青酶烷砜(CP45899)含量為100％，顯然是酸的形式。在《Merck索引》12版1518頁(yè)中，化合物的鈉鹽的代號(hào)(CP45899-2)與酸CP45899是不同的。美國(guó)專利4367175，4490295，指出克拉維酸鹽，如克拉維酸鉀(Potassiumclavulanate)比克拉維酸更好的化學(xué)穩(wěn)定性，更有利于產(chǎn)品的儲(chǔ)藏和使用。文獻(xiàn)指出β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的PH值對(duì)抑酶效果是有影響的，PH值接近中性，與抗生素協(xié)同殺菌作用越強(qiáng)(PH值對(duì)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶作用的影響，朱衛(wèi)明等，中國(guó)抗生素雜志2000；25(5)368-381)，文獻(xiàn)報(bào)道，克拉維酸和舒巴坦在低PH值條件下的抑酶效力均低于高時(shí)，而舒巴坦對(duì)PH值的敏感性表現(xiàn)特別明顯，其在不同PH的條件下的抑制效力差異較大，其IC50在PH＝6和PH＝7時(shí)相差1-8.8倍左右；克拉維酸在PH＝7時(shí)，對(duì)SHV β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用最大可提高2倍。β-內(nèi)酰胺酶水解β-內(nèi)酰胺環(huán)是細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物產(chǎn)生耐藥的主要機(jī)理，而克拉維酸和舒巴坦的鹽，特別是堿金屬鹽其PH值比酸更接近7，這對(duì)于提高抗菌效果，這對(duì)于對(duì)抗日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題具有非常積極的價(jià)值。而且，在制造生理上可接受的制劑時(shí)，在滿足主藥成分穩(wěn)定性的前提下，克拉維酸鉀鹽的PH值比克拉維酸更接近中性，人體的血液PH值范圍PH＝7.4左右，有利于減少注射過(guò)程的副作用。因此當(dāng)呋芐青霉素與克拉維酸或舒巴坦的鹽組合成制劑時(shí)，要比與它們的酸組合更具有優(yōu)越性！符合藥物制劑學(xué)的要求。

發(fā)明內(nèi)容
因此，開發(fā)新的、高效的抗感染藥物顯地非常迫切。本發(fā)明所提供的呋芐青霉素抗菌組合藥物，在對(duì)抗肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等致病菌方面，具有比單一組分更為突出的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明涉及具有協(xié)同作用的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其包括呋芐青霉素或其藥用鹽和克拉維酸的藥用鹽，或舒巴坦的藥用鹽，它們的組合物顯示了比使用某單一成分更大的抗菌作用，即協(xié)同作用。
本發(fā)明的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，它是由呋芐青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成，呋芐青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量百分比為16∶1至1∶10。
呋芐青霉素可以是呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物、或其藥用鹽。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為棒酸(Clavulanic acid)的衍生物或舒巴坦(Sulbactam)的衍生物；棒酸(Clavulanic acid)的衍生物為棒酸鉀、棒酸鈉、棒酸鈉四水合物、或其藥用鹽，舒巴坦(Sulbactam)的衍生物為舒巴坦鈉(代號(hào)CP45899-2，Merck Index12版1518頁(yè))，或其藥用鹽。
本發(fā)明呋芐青霉素抗菌藥物組合藥物的優(yōu)點(diǎn)是制成的粉針劑可以用于治療細(xì)菌感染，例如呼吸系統(tǒng)感染、肝膽系統(tǒng)感染、腹腔感染、尿路感染、軟組織和創(chuàng)面感染、盆腔感染、敗血癥、腦膜炎、以及其他婦科感染，粉針劑通常適用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，也對(duì)一些耐青霉素微生物有效，用于人類的感染疾病的治療，也適用于獸類感染疾病的治療，其優(yōu)點(diǎn)是抗菌譜更廣，抗菌作用更強(qiáng)，是原來(lái)抗菌藥物不能比擬的。
本發(fā)明的呋芐青霉素抗菌組合藥物通常為注射給藥，以靜脈滴注為主。
本發(fā)明的呋芐青霉素抗菌組合藥物經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)證明，呋芐青霉素與克拉維酸鉀、舒巴坦鈉表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，其抗菌能力比呋芐青霉素單獨(dú)使用時(shí)更強(qiáng)，且成倍提高。
呋芐青霉素與克拉維酸鉀體外抗菌試驗(yàn)(MICmg/l)細(xì)菌(株數(shù)) 呋芐青霉素鈉棒酸鉀組合物(2∶1)金黃色葡萄球菌6 0.062-0.5 8-64 0.016-0.25草綠色鏈球菌5 0.008-0.062 8-32 0.002-0.031肺炎鏈球菌6 0.008-0.062 8-32 0.001-0.031綠膿桿菌80.25-8 ＞128 0.062-4傷寒桿菌70.5-8 16-64 0.062-2呋芐青霉素與舒巴坦鈉體外抗菌試驗(yàn)(MICmg/l)細(xì)菌(株數(shù)) 呋芐青霉素鈉舒巴坦鈉組合物(2∶1)金黃色葡萄球菌6 0.062-0.5 64-256 0.031-0.25流感桿菌5 0.25-4 32-256 0.031-1奇異變形桿菌5 0.5-16 64-256 0.25-8大腸桿菌7 1-324-320.5-8具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述。
實(shí)施例1本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.25克與克拉維酸鉀0.0625克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例2本-呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.125克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例3本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例4本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉2克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例5本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例6本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例7本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉2克與克拉維酸鉀1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例8本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.125克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例9本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例10本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉2克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例11本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例12本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例13本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與克拉維酸鉀2克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例14本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1.6克與克拉維酸鉀0.1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例15本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與克拉維酸鉀0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例16本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與克拉維酸鉀0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例17本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與克拉維酸鉀1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例18本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與舒巴坦鈉0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例19本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與舒巴坦鈉0.25克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例20本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉0.5克與舒巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例21本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例22本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉1克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例23本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例24本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉1克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例25本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鈉1克與舒巴坦鈉2克制成組合制劑，按凍干粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
實(shí)施例26本呋芐青霉素抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與舒巴坦鈉0.2克制成組合制劑，按粉針制備工藝程序操作進(jìn)行。
此外，兩個(gè)活性成分也可以分別填充在兩個(gè)不同的西林瓶中，形成組合包裝，在臨床治療中發(fā)揮其協(xié)同作用。
本發(fā)明不限于以上所述的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于它是由呋芐青霉素(Furbenicillin)與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成，呋芐青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量百分比為16∶1至1∶10。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于；呋芐青霉素為呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物、或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為棒酸(Clavulanic acid)的衍生物或舒巴坦(Sulbactam)的衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求書3所述的呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其特征在于棒酸(Clavulanic acid)的衍生物為棒酸鉀(Potassiumclavulanate)、棒酸鈉、棒酸鈉四水合物、或其藥用鹽，舒巴坦(Sulbactam)的衍生物為舒巴坦鈉，舒巴坦鉀、或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽。
全文摘要
一種呋芐青霉素抗菌藥物組合物，其包括呋芐青霉素或其藥用鹽和克拉維酸的藥用鹽，或舒巴坦的藥用鹽，它們的組合物顯示了比使用某單一成分更大的抗菌作用，即協(xié)同作用。
文檔編號(hào)A61K31/43GK1448136SQ0211565
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2002年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月1日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:劉力