專利名稱：使用吡咯衍生物的方法、試劑盒和組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、特別是與阿爾茨海默氏病有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的方法、試劑盒和組合物。本發(fā)明還提供包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物和另外一種化合物的組合物、方法和試劑盒，該另外的化合物可用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛。
背景技術：
化合物(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮也稱pagoclone，是一種GABA(γ氨基丁酸)受體配體，目前在人臨床研究中被評價為可用于治療泛化性焦慮癥和恐慌癥。
化合物2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮是pagoclone的羥基代謝產(chǎn)物，它顯示GABA活性，能夠用于治療泛化性焦慮癥和恐慌癥。這種化合物已被公開，美國專利No.5,494,915指出了它的制備和每種對映體的制備。
發(fā)布于1990年10月2日的美國專利No.4,960,779涉及吡咯衍生物和包含吡咯衍生物的組合物，包括pagoclone，還涉及產(chǎn)生抗焦慮、催眠、抗驚厥、抗癲癇或肌肉松弛治療效果的方法，包含將吡咯衍生物給藥。
本發(fā)明涉及吡咯衍生物、具體是pagoclone或pagoclone的羥基代謝產(chǎn)物2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮的用途，用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛。
GABA是作用于GABA受體的神經(jīng)遞質(zhì)。已經(jīng)鑒別出兩種主要類型的GABA受體GABAA和GABAB。GABAA是受GABA門控的氯離子通道，而GABAB是與G-蛋白偶聯(lián)的受體。本發(fā)明主要與作用于GABAA受體的化合物有關。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的方法，該方法包含在必要時對患者給以治療學上有效量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，其中A與吡咯環(huán)構成異二氫吲哚環(huán)系；Het是二氮雜萘基原子團，它是未取代的或者被鹵素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子團取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子團；R是含有3至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基原子團；4至10個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烷基原子團；被羥基、烷氧基、環(huán)己基或二烷基氨基取代的4至10個碳原子的烷基原子團；苯基；或芐基。
在該方法的一種優(yōu)選實施方式中，該化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物。
在該方法的另一種優(yōu)選實施方式中，該化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。
在該方法的另外一種優(yōu)選實施方式中，該化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其旋光異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物。
在該方法的另一種實施方式中，除了式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物以外，還將另外一種可用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的化合物對患者給藥。
本發(fā)明還提供了試劑盒，用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛，該試劑盒包含A.藥物組合物，包含式I化合物 或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，其中A與吡咯環(huán)構成異二氫吲哚環(huán)系；Het是二氮雜萘基原子團，它是未取代的或者被鹵素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子團取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子團；R是含有3至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基原子團；4至10個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烷基原子團；被羥基、烷氧基、環(huán)己基或二烷基氨基取代的4至10個碳原子的烷基原子團；苯基；或芐基；和B.關于將包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物的藥物組合物對有此需要的患者給藥的說明書，用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛。
本發(fā)明還提供藥物組合物，包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，以及另外一種能夠用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的化合物。
在藥物組合物的優(yōu)選實施方式中，式I化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。
在藥物組合物的另一種優(yōu)選實施方式中，另外的化合物是選擇性血清素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑或抗焦慮劑。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的方法，該方法包含對有此需要的患者給以治療學上有效量的一種化合物，該化合物是GABAA配體。優(yōu)選地，該化合物是GABAA激動劑，更優(yōu)選為GABAA部分激動劑。最優(yōu)選地，該化合物是式I化合物 或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，其中A與吡咯環(huán)構成異二氫吲哚環(huán)系；Het是二氮雜萘基原子團，它是未取代的或者被鹵素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子團取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子團；R是含有3至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基原子團；4至10個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烷基原子團；被羥基、烷氧基、環(huán)己基或二烷基氨基取代的4至10個碳原子的烷基原子團；苯基；或芐基。
式I化合物還能夠用于治療抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、呃逆、注意渙散癥、雙極性精神障礙、間歇性暴發(fā)性精神障礙、進食障礙(例如食欲缺乏和食欲過盛)、邊界人格障礙或帕金森氏病。式I化合物還可用作食欲抑制劑、用于輔助戒煙、用于治療物質(zhì)戒斷(例如酒精戒斷)和用于治療錐體外癥狀。
在優(yōu)選的實施方式中，式I化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮。在另一種優(yōu)選的實施方式中，式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代-5-己烯-1-基)-異吲哚滿酮或旋光異構體、藥學上可接受的鹽、前體藥物或前體藥物的鹽。在另一種優(yōu)選的實施方式中，式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或旋光異構體、藥學上可接受的鹽、前體藥物或前體藥物的鹽。
本發(fā)明還提供了包含藥物組合物和說明書的試劑盒，該藥物組合物包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，該試劑盒用于將藥物組合物對有此需要的患者給藥，治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛。
本發(fā)明在另一方面提供藥物組合物，包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，以及另外一種或多種可用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的化合物。
本發(fā)明進一步提供藥物組合物，包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物和一種或多種可用于治療抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、呃逆、注意渙散癥、雙極性精神障礙、間歇性暴發(fā)性精神障礙、進食障礙(例如食欲缺乏和食欲過盛)、邊界人格障礙和帕金森氏病的化合物。式I化合物還能夠與其他可用作食欲抑制劑、用于輔助戒煙、用于治療物質(zhì)戒斷(例如酒精戒斷)和用于治療錐體外癥狀的化合物結合使用。
本發(fā)明在另一方面提供包含藥物組合物的試劑盒，該藥物組合物包含式I化合物或其旋光異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物和另外可用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的化合物。
強迫觀念與行為障礙是以復發(fā)的、多余的、侵入性觀念、想象或沖動為特征的，強烈要求做某事以弱化由這些觀念、想象或沖動導致的不適。目前的治療包括選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，例如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林。氯米帕明和其他三環(huán)抗抑郁劑也已得到應用。
創(chuàng)傷后精神緊張性障礙發(fā)生在患者重新體驗已經(jīng)發(fā)生的創(chuàng)傷事件之時，這種重新體驗導致強烈的恐懼、無助、驚恐，導致回避與創(chuàng)傷有關的刺激。目前關于創(chuàng)傷后精神緊張性障礙的治療包括抗抑郁劑，例如SSRI或單胺氧化酶抑制劑，或抗焦慮劑。
社會焦慮癥也稱社會恐怖，是以由社會處境或行為類處境所致焦慮為特征的。社會焦慮癥患者普遍在社會處境中感到不安，可能回避社會處境以減少有關的焦慮。
軀體癥狀化障礙是一種嚴重的慢性精神病學障礙，是以臨床上顯著的多種復發(fā)性主訴為特征的，包括疼痛或胃腸、性或神經(jīng)病學癥狀，不能由身體障礙來解釋。
特定性社會恐怖是患者回避特定性社會處境的病癥。這種病與社會焦慮癥形成反差，因為患者的焦慮可歸因于特定的社會或行為類處境，而不是普遍的社會或行為類處境。例如，患者可能對公開講話感到非特性地焦慮。
經(jīng)前期煩躁不安癥是以嚴重的情緒擺動和身體癥狀為特征的，干擾日常生活，包括干擾與朋友和家庭的關系。通常，癥狀出現(xiàn)在月經(jīng)開始前約一周，結束于月經(jīng)開始后約數(shù)天。經(jīng)前期煩躁不安癥可以包括一組癥狀，例如易怒、沮喪情緒、焦慮、睡眠紊亂、注意力集中困難、突發(fā)憤怒、乳房觸痛或發(fā)腫。經(jīng)前期煩躁不安癥的治療包括SSRI的使用。
與醫(yī)學疾患有關的焦慮是臨床上顯著的被判斷為由醫(yī)學疾患引起的焦慮。能夠?qū)е陆箲]的醫(yī)學疾患實例是阿爾茨海默氏病。其他導致焦慮的醫(yī)學疾患實例包括AIDS/HIV和癌癥。
伴有焦慮情緒的適應性障礙是焦慮的一種類型，不象創(chuàng)傷后精神緊張性障礙是由極度刺激所致，它是由不太極度的刺激所致。情緒或行為癥狀通常響應于可辨別的心理社會緊張刺激而產(chǎn)生。
精神抑郁癥(dysthymia)已知也叫精神抑郁癥(dysthymicdisorder)，是抑郁的一種形式，通常開始于兒童或青春期?；颊呖梢栽陂L時間階段內(nèi)有輕微的抑郁，在此期間也會呈現(xiàn)更嚴重的抑郁。精神抑郁癥患者可能是習慣性憂郁、悲觀、缺乏幽默感或無趣的?；颊哌€可能是消極、冷漠、內(nèi)向、懷疑、苛刻或抱怨的，可以是律己嚴格、自責、自我貶損和專注于不適當?shù)?、失敗的或負面事件。SSRI是可取的治療，但是三環(huán)抗抑郁劑和單胺氧化酶抑制劑也已用于治療精神抑郁癥。
特定性恐怖是對特定空間、事物或處境的過分或不合理的恐懼，沒有明顯的理由，例如懼怕血液、人群、狗、蛇、高度、騎乘的公共運輸、開車、飛行、雷暴雨、水等。通常，成年患者認識到這種恐懼是過分的或不合理的，但是兒童可能認識不到這點。
纖維肌痛是一組非關節(jié)性障礙，以肌肉、肌腱植入部位和鄰近軟組織結構的疼痛、觸痛和強直為特征。包含纖維肌痛的障礙包括肌筋膜疼痛綜合征、纖維組織炎和纖維肌炎。纖維肌痛已經(jīng)用三環(huán)抗抑郁劑、非甾族消炎藥(NSAID)和SSRI治療。
上述障礙和疾病是本領域技術人員熟知的。這些疾病的診斷方法和說明可以在Diagnostic And Statistical Manual of Mental Disorders(精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊)，第四版，美國精神病學會，Washington，D.C.，1994中找到。
本發(fā)明方法、試劑盒和組合物所優(yōu)選的化合物包括式I化合物 或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，其中A與吡咯環(huán)構成異二氫吲哚環(huán)系；Het是二氮雜萘基原子團，它是未取代的或者被鹵素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子團；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子團；R是含有3至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基原子團；4至10個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烷基原子團；被羥基、烷氧基、環(huán)己基或二烷基氨基取代的4至10個碳原子的烷基原子團；苯基；或芐基。
優(yōu)選的式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物。更優(yōu)選的式I化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽或前體藥物?？梢杂迷诒景l(fā)明中的另一種式I化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其旋光異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物。
動詞和名詞“治療”包括預防(例如防止)和減輕性治療或提供預防或減輕性治療的行為。
術語“患者”表示動物，特別是哺乳動物。優(yōu)選的患者是人。
措辭“有此需要的患者”表示患者具有或面臨患上本文所述疾病的危險。
“藥學上可接受的鹽”這一表達方式既包括藥學上可接受的酸加成鹽，也包括藥學上可接受的陽離子鹽?！八帉W上可接受的陽離子鹽”這一表達方式打算包括但不限于這樣的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉和鉀)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂)、鋁鹽、銨鹽和與有機胺所形成的鹽，有機胺例如苯乍生(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因?！八帉W上可接受的酸加成鹽”這一表達方式打算包括但不限于這樣的鹽，例如氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明化合物的藥學上可接受的酸加成鹽可以從化合物本身或其任意的酯生成，包括經(jīng)常用在藥物化學中的藥學上可接受的鹽。例如，鹽可以是與無機或有機酸生成的，例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磺酸(包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、鄰苯二甲酸、乳酸等，最優(yōu)選為氫氯酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、乙酸或丙酸。
堿性化合物通過與適合的酸反應可以生成鹽。鹽通常是在適度溫度下生成的，收率高，經(jīng)常是這樣制備的，作為合成的最后一步，從適合的酸性洗液中分離化合物。將成鹽的酸溶于適當?shù)挠袡C溶劑，或含水有機溶劑，例如醇、酮或酯。另一方面，如果需要化合物的游離堿形式，可以從最后一步堿性洗滌中分離之。優(yōu)選用于制備氫氯化物的工藝是將游離堿溶于適合的溶劑，充分干燥該溶液，例如經(jīng)過分子篩，然后向其中通入氯化氫氣體。將化合物的無定型形式給藥也被公認是可能的。
本領域普通技術人員將認識到，某些本發(fā)明化合物將含有一個或多個可以處于特定立體化學、互變異構或幾何異構構型的原子，形成立體異構體、互變體和構型異構體。所有這樣的互變體和異構體及其混合物都包括在本發(fā)明中。還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
本發(fā)明還包括同位素標記的化合物，若非一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替，它們在結構上等同于上文所公開的那些?？梢越Y合在本發(fā)明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物與所述前體藥物的藥學上可接受的鹽均屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標記的本發(fā)明化合物、例如其中結合有放射性同位素、例如3H和14C的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定。氚、即3H、和碳-14、即14C同位素是特別優(yōu)選的，因為它們易于制備和檢測。此外，用較重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代謝穩(wěn)定性更高而能夠賦予某些治療上的優(yōu)點，例如體內(nèi)半衰期延長或所需劑量減少，因此在某些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標記的本發(fā)明化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，進行已知的或引用的操作，并且用易于得到的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑。
本領域普通技術人員將認可的是，具有易受影響的羥基的生理活性化合物可以以藥學上可接受的酯的形式給藥。本發(fā)明化合物可以以在羥基上所生成的酯而有效給藥。有可能通過酯基的適當選擇來調(diào)整化合物的作用速率或持續(xù)時間。
術語“前體藥物”表示體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的化合物。轉(zhuǎn)化作用可以通過各種機理而發(fā)生，例如在血液中水解。下列文獻提供了使用前體藥物的討論T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”(前體藥物新穎的釋放系統(tǒng))A.C.S.SymposiumSeries Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design(藥物設計中的生物可逆性載體)，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本發(fā)明化合物含有羧酸官能團，那么前體藥物可以包含酸基氫原子被諸如下列基團代替所生成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二-(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、或哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代-(C2-C3)烷基。
同樣，如果本發(fā)明化合物包含醇官能團，那么前體藥物可以是醇基氫原子被諸如下列基團代替所生成的(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀?；?C1-C6)烷?；?、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳?；?、或α-氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；渲忻總€α-氨基?；毩⒌剡x自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去半縮醛形式碳水化合物的羥基所得原子團)。
如果本發(fā)明化合物包含胺官能團，那么前體藥物可以是胺基氫原子被諸如下列基團代替所生成的RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX，-羰基(其中RX和RX，各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者RX-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基?；?天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基，YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)或-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基，YX3是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)。
本文所用術語“有效量”表示化合物能夠治療所述疾病的量。按照本發(fā)明給藥的化合物的具體劑量當然將取決于與病情有關的特定條件，例如包括所給藥的化合物、給藥途徑和所治療疾病的嚴重性。
本發(fā)明化合物對患者給藥的劑量可在相當寬的范圍內(nèi)變化，這由主治醫(yī)師來判定。應當注意，當以鹽的形式給藥時，例如月桂酸鹽，調(diào)整化合物的劑量可能是必要的，因為其成鹽部分具有一定的分子量。
下列劑量是關于體重約65kg至約70kg的普通人患者的。本領域技術人員基于患者的病史，將容易能夠確定體重在65kg至70kg范圍以外的患者所需劑量。本文所述所有劑量都是游離堿或酸形式的每日劑量。通過簡單的相對于所涉及種類分子量的比例換算，容易完成游離堿或酸形式的其他形式、例如鹽或水合物的劑量計算。
式I化合物有效給藥速率的一般范圍從約0.01mg/天至約20mg/天。優(yōu)選的劑量范圍從約0.05mg/天至約5.0mg/天。更優(yōu)選的范圍是約0.3mg/天至約1.2mg/天。當然，實際的做法經(jīng)常是每日劑量的化合物在當天內(nèi)不同時間分次給藥。不過，在任意既定情況下，化合物的給藥量將取決于這樣的因素，例如具體化合物的效力、化合物的溶解度、所用制劑和給藥途徑。
下列段落描述可用于非人動物的示范性制劑、劑量等。本發(fā)明化合物的給藥可以通過口服或非口服途徑、例如注射進行。將一定量的化合物給藥，以便達到有效的劑量，一般為每日劑量，在對動物口服給藥時通常在約0.01與約100mg/kg體重之間，優(yōu)選地在約0.1與約50mg/kg體重之間。適宜的話，將藥物投放在飲用水中，以便隨著每日水的供應攝入治療劑量的藥物。藥物可以直接量入飲用水，優(yōu)選為液體、水溶性濃縮物(例如水溶性鹽的水溶液)的形式。適宜的話，還可以將活性成分原樣或者以動物飼料添加劑的形式直接加入到飼料中，也稱為預混合物或濃縮物。更普遍地采用治療劑在載體中的預混合物或濃縮物，用于在飼料中包含藥物。適合的載體是液體或固體，視需要而定，例如水、各種粗粉(例如苜蓿粉、大豆粉、棉子油粉、亞麻子油粉、玉米芯粉和玉米粉)、糖蜜、尿素、骨粉和例如在家禽飼料中普遍采用的礦質(zhì)混合物。特別有效的載體是各種動物飼料本身；也就是小部分這樣的飼料。載體有利于活性物質(zhì)均勻分布在最終與預混合物摻合的飼料中。重要的是化合物充分摻合到預混合物、隨后是飼料中。在這點上，可以將藥物分散或溶解在適合的油性賦形劑(例如大豆油、玉米油、棉子油等)或揮發(fā)性有機溶劑，然后與載體摻合。不言而喻，活性物質(zhì)在濃縮物中的比例可以各不相同，因為藥物在最終飼料中的量是可以調(diào)整的，通過摻合適當比例的預混合物與飼料，獲得所需水平的治療劑。
飼料制造商可以摻合高效濃縮物與蛋白類載體，例如上述大豆油粉和其他粗粉，以生產(chǎn)適合于直接飼喂動物的濃縮添加劑。在這樣的場合中，允許動物消費普通的飲食?；蛘?，可以直接向飼料中加入這類濃縮添加劑，以生產(chǎn)營養(yǎng)均衡的最終飼料，其中含有治療學上有效水平的根據(jù)本發(fā)明的化合物。混合物是通過標準操作充分摻合的，例如雙壁摻合機，以確保均勻。
如果添加劑是作為飼料頂肥使用的，它同樣有助于確保活性物質(zhì)均勻分布在飼料頂肥中。
糊劑可以這樣制備，將活性化合物分散在藥學上可接受的油中，例如花生油、芝麻油、玉米油等。
含有有效量式I化合物的顆粒劑可以這樣制備，將式I化合物與稀釋劑混合，例如碳蠟、巴西棕櫚蠟等，并且可以加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂或鈣，以改進制粒方法。
公認可以將不止一種顆粒劑對動物給藥，以達到所需的劑量水平。不過，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在動物治療期間還可以定期進行植入，目的是在動物體內(nèi)維持一定水平的活性藥物。
制劑方法是本領域熟知的，例如RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy(Remington藥學科學與實踐)，Alphonso R.Genaro，Mack Publ ishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。用在本發(fā)明中的藥物組合物可以是無菌非致熱性液體溶液或懸液、包衣膠囊劑、栓劑、凍干粉劑、透皮貼劑或本領域已知的其他劑型。
膠囊劑是這樣制備的，將化合物與適合的稀釋劑混合，在膠囊內(nèi)填充適量的混合物。常用的稀釋劑包括惰性粉狀物質(zhì)，例如多種不同種類的淀粉、粉狀纖維素(尤其是結晶與微晶纖維素)、糖(例如果糖、甘露糖醇和蔗糖)、谷粉和類似的可食粉末。
片劑是通過直接壓制、濕法造粒或干法造粒制備的。在制劑中通常結合有稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑，以及化合物。典型的稀釋劑例如包括各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無機鹽(例如氯化鈉)和粉狀糖。粉狀纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑例如淀粉、明膠和糖，糖例如乳糖、果糖、葡萄糖等。天然與合成的樹膠也是適宜的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纖維素和蠟也能充當粘合劑。
潤滑劑在片劑制劑中可能是必要的，以防止藥片和沖壓機沖模粘合。潤滑劑從光滑的固體中選擇，例如滑石、硬脂酸鎂與鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是當藥片變濕時有利于藥片崩解釋放化合物的物質(zhì)。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠，更確切地例如可以使用玉米與馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果漿和羧甲基纖維素，以及月桂基硫酸鈉。
片劑經(jīng)常包以糖衣作為矯味劑和密封劑，或者包以成膜保護劑，以改變片劑的溶解性質(zhì)。還可以將化合物配制成咀嚼片，方法是在制劑中使用大量可口性物質(zhì)，例如甘露糖醇，這在本領域中現(xiàn)已十分成熟。
當需要將化合物作為栓劑給藥時，可以使用典型的基質(zhì)。可可脂是傳統(tǒng)的栓劑基質(zhì)，加入蠟可以略微提高它的熔點。水可混溶性栓劑基質(zhì)包含，具體地說，各種分子量的聚乙二醇，已有廣泛應用。
通過適當?shù)闹苿┛梢匝舆t或延長化合物的作用。例如，可以制備化合物的緩溶性顆粒，結合在片劑或膠囊劑中。該工藝還可以包括制備若干不同溶解速率的顆粒，向膠囊內(nèi)填充顆粒的混合物。片劑或膠囊劑可以包被抗溶解達預定時間的膜衣。局部制劑經(jīng)過設計，可以提供化合物的延遲和/或延長經(jīng)皮吸收。甚至腸胃外制劑也可以被制成長效型，方法是將化合物溶解或懸浮在油性或乳化的賦形劑中，允許其緩慢分散在血清中。
本發(fā)明還提供試劑盒，用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛。
試劑盒包含A)藥物組合物，該組合物包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物；和B)說明書，描述使用藥物組合物治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的方法。在優(yōu)選的試劑盒中，該化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽或前體藥物，或2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或旋光異構體、藥學上可接受的鹽、前體藥物或該前體藥物的鹽。
本發(fā)明還提供包含藥物組合物的試劑盒，該組合物包含式I化合物或其旋光異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物，和另外一種可用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的化合物。
用在本申請中的“試劑盒”包括含有藥物組合物的容器，還可以包括分開的容器，例如分開的瓶子或分開的箔包。容器可以是本領域已知的任意常規(guī)形狀或形式，由藥學上可接受的材料制成，例如紙或紙板盒，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如盛放置于不同容器內(nèi)的“再裝滿的”藥片)，或泡罩包裝，按照治療安排從該包裝中壓出單個的劑量。所采用的容器可以取決于所涉及的確切劑型，例如常規(guī)的紙板盒一般不用于盛放液體懸液。在單一包裝內(nèi)一起使用不止一個容器是可行的，作為單一劑型銷售。例如，在瓶子內(nèi)可以含有片劑，進而在盒子內(nèi)含有瓶子。
這樣一種試劑盒的實例是所謂的泡罩包裝。泡罩包裝在包裝工業(yè)中是熟知的，廣泛用于藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)的包裝。泡罩包裝一般由相對堅硬的材料薄片組成，其上覆蓋有一層箔，優(yōu)選為透明的塑料材料。在包裝過程期間，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形狀與所要包裝的藥片或膠囊相符。下一步，將藥片或膠囊置于凹陷內(nèi)，在與形成凹陷相反的方向?qū)⑾鄬杂驳牟牧媳∑盟芰喜芊狻＝Y果，將藥片或膠囊密封在塑料箔與薄片之間的凹陷內(nèi)。優(yōu)選地，薄片的強度是使藥片或膠囊可以這樣從泡罩包裝中取出，手工向凹陷施加壓力，位于凹陷處的薄片形成破口。然后可以經(jīng)由所述破口取出藥片或膠囊。
可能需要提供書面提示，其中該書面提示為醫(yī)師、藥師或其他健康護理人員、或患者提供這樣的信息，例如藥片或膠囊旁邊的數(shù)字，由此這些數(shù)字對應于所指定藥片或膠囊按照給藥方案應被攝入的日期，或者例如含有相同類型信息的卡片。這樣一種提示的另一個實例是印在卡片上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二……”等……“第二周，星期一、星期二……”等。提示的其他變例將是顯而易見的?！懊咳談┝俊笨梢允菃我凰幤蚰z囊，或者是若干藥片或膠囊，在給定的一天內(nèi)服用。
試劑盒的另一種具體實施方式
是分配器，它被設計用來每次分配一份每日劑量。優(yōu)選地，分配器帶有提示，以便進一步有利于順應給藥方案。這樣一種提示的一個實例是機械計數(shù)器，它指示已被分配的每日劑量數(shù)。這樣一種提示的另一個實例是電池驅(qū)動的微型芯片存儲器，與液晶讀數(shù)器連接，或者是聲音提醒信號，例如讀出已經(jīng)服用的最后一次每日劑量的日期和/或提醒所要服用的下一次劑量。
除了式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物以外，本發(fā)明的試劑盒、方法和組合物還可以包括另外一種或多種藥學上的活性化合物，它們能夠用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛。優(yōu)選地，所有另外的化合物都是GABAA受體配體或另一種可用于治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的化合物。另外，式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物還可以與另外一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物結合使用。式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物還可以與可用于治療抑郁、焦慮、恐慌發(fā)作、呃逆、注意渙散癥、雙極性精神障礙、間歇性暴發(fā)性精神障礙、進食障礙(例如食欲缺乏和食欲過盛)、邊界人格障礙和帕金森氏病的化合物結合使用。式I化合物還可以與其他可用作食欲抑制劑、用于輔助戒煙、用于治療物質(zhì)戒斷(例如酒精戒斷)和用于治療錐體癥狀的化合物結合使用。
任意GABA激動劑都可以作為另外的化合物用在本發(fā)明的方法、組合物和試劑盒中。利用本領域技術人員已知的方法可以容易地測定GABA激動劑的活性，包括公開在Janssens de Verebeke，P.等，Biochem.Pharmacol.(生化藥物學)，31，2257-2261(1982)；Loscher，W.，生化藥物學，31，837-842，(1982)和/或Phillips，N.等，生化藥物學，31，2257-2261中的操作。
可以利用本領域操作制備的優(yōu)選GABA激動劑包括蠅蕈醇、氟柳雙胺、利魯唑、巴氯芬、加巴噴丁(Neurontin)、氨己烯酸、丙戊酸、噻加賓(Gabitril)、拉莫三嗪(Lamictal)、pregabalin、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、托吡酯(Topamax)或N-{[3-氟-4-(2-丙氨基乙氧基)]苯基}-4-氧代-4，5，6，7-四氫-1H-吲哚-3-甲酰胺，或這些GABA激動劑的旋光異構體、前體藥物或藥學上可接受的鹽。其他可以用在本發(fā)明方法、試劑盒和組合物中的GABA激動劑包括公開在WO 01/14337中的那些，它們是選擇性GABAA受體配體，對α2和/或α3亞單位具有較高的結合親合性。
用于治療抑郁并且可以與本發(fā)明方法、組合物和試劑盒中的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物結合使用的化合物包括選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)，例如西酞普蘭(Celexa)、帕羅西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、鹽酸舍曲林(Zoloft)和氟伏沙明(Luvox)；三環(huán)化合物，例如阿米替林(Elvanil)、奮乃靜與阿米替林(Etrafon)、米帕明(Tofranil)、甲氨二氮與阿米替林(Limbitrol)、地昔帕明(Norpramin)、多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)和普羅替林(Vivactil)；單胺氧化酶抑制劑，例如苯乙肼(Nardil)和反苯環(huán)丙胺(Parnate)；和其他用于治療抑郁的化合物，例如文拉法辛(Effexor)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮(Serzone)和安非他酮(Wellbutrin)。優(yōu)選的組合是pagoclone和鹽酸舍曲林。
用于治療焦慮并且可以與本發(fā)明方法、組合物和試劑盒中的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物結合使用的化合物包括苯并二氮雜，例如勞拉西泮(Ativan)、甲氨二氮(Librium)、甲氨二氮與阿米替林(Limbitrol)、氯氮鎓(Tranxene)、地西泮(Valium)和阿普唑侖(Xanax)。其他可以結合使用的抗焦慮劑包括羥嗪(Atarax)、丁螺環(huán)酮(BuSpar)、文拉法辛(Effexor)、甲苯比妥(Mebaral)、Miltown、帕羅西汀(Paxil)、多塞平(Sinequan)、奮乃靜與阿米替林(Triavil)、氯硝西泮(Klonopin)、ozazepam(Serax)和羥嗪(Vistaril)。
用于治療恐慌發(fā)作并且可以與本發(fā)明方法、組合物和試劑盒中的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物結合使用的化合物包括氯硝西泮(Klonopin)、帕羅西汀(Paxil)、阿普唑侖(Xanax)和鹽酸舍曲林(Zoloft)。
式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物(包括pagoclone)的優(yōu)選組合包括與加噴丁、pregabalin、苯妥英、舍曲林、苯乙肼、羥嗪和多塞平的組合。還有可能將式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物與諸如donepezil、他克林和celecoxib等化合物結合給藥。式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物與鹽酸donepezil或鹽酸他克林的組合特別適用于治療與阿爾茨海默氏病有關的焦慮。式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物與選擇性COX-2抑制劑的組合優(yōu)選用于治療纖維肌痛。
式I化合物還可以與其他能夠用于治療精神分裂癥的化合物結合使用，例如ziprasidone(Geodon)或奧氮平(Zyprexa)。
式I化合物還可以與其他能夠用于治療勃起功能障礙的化合物結合使用，例如檸檬酸昔地那非(Viagra)或其他PDE5配體。式I化合物還可以與IC351(CialisTM)或vardenafil結合使用。
本發(fā)明化合物還可以與抗精神病藥結合使用，例如利培酮(Risperdal)。
式I化合物還可以與用于輔助戒煙的化合物結合使用，例如安非他酮(Zyban)、7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6H-吡嗪并[2，3-h][3]benzapine(CAS登記號249296)或其藥學上可接受的鹽或前體藥物，或者與煙堿釋放系統(tǒng)結合使用，例如Nicorrette膠、Nicotrol吸入劑或Nicotrol貼劑。
式I化合物還可以與去甲腎上腺素再攝取抑制劑結合使用，例如瑞波西汀、苯并二氮雜或NK1拮抗劑。
式I化合物還可以與用于治療特定性恐怖的化合物結合使用，例如勞拉西泮(Ativan)、丁螺環(huán)酮(BuSpar)、mepabromate(Equanil或Miltown)、普萘洛爾(Inderal)、氯硝西泮(Klonopin)、甲氨二氮(Librium)、氟伏沙明(Luvox)、帕羅西汀(Paxil)、奧沙西泮(Serax)、氯氮鎓二鈉(Tranxene)、地西泮(Valium)、鹽酸咪達唑侖(Versed)或阿普唑侖(Xanax)。
上述商品可以是活性化合物的特定的鹽或前體藥物。例如Zoloft是活性化合物舍曲林的鹽酸鹽。本發(fā)明打算包括活性化合物的鹽和前體藥物。因而，當使用商品名(例如舍曲林)或商標(例如Zoloft)時，它打算表示活性化合物或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。
還應注意，pagoclone可以與2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其旋光異構體、藥學上可接受的鹽或前體藥物結合使用。
在本發(fā)明方法、組合物和試劑盒的組合方面，式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物和任意另外的化合物可以在同一劑型或分開的劑型中給藥。劑型可以是相同的(例如都是片劑)或不同的。同樣，化合物可以在相同時間或不同時間給藥。所有變化都打算包括在本發(fā)明的方法和試劑盒中。
本文所引用的全部文獻、包括專利和專利申請都結合在此作為參考文獻。
權利要求
1.治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的方法，該方法包含對有此需要的患者給以治療學上有效量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物，其中A與吡咯環(huán)構成異二氫吲哚環(huán)系；Het是二氮雜萘基原子團，它是未取代的或者被鹵素或(1至4C)烷基、(1至4C)烷氧基或(1至4C)烷硫基原子團取代；Y是CO、C＝NOH或CHOH原子團；R是含有3至10個碳原子的直鏈或支鏈烯基原子團；4至10個碳原子的直鏈或支鏈未取代的烷基原子團；被羥基、烷氧基、環(huán)己基或二烷基氨基取代的4至10個碳原子的烷基原子團；苯基；或芐基。
2.權利要求1的方法，其中該化合物是2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-5-羥基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物。
3.權利要求1的方法，其中該化合物是(+)-2-(7-氯-1，8-二氮雜萘-2-基)-3-(5-甲基-2-氧代己基)-1-異吲哚滿酮或其藥學上可接受的鹽或前體藥物。
4.權利要求1的方法，其中該治療針對強迫觀念與行為障礙。
5.權利要求1的方法，其中該治療針對急性精神緊張性障礙。
6.權利要求1的方法，其中該治療針對創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。
7.權利要求1的方法，其中該治療針對社會焦慮癥。
8.權利要求1的方法，其中該治療針對軀體癥狀化障礙。
9.權利要求1的方法，其中該治療針對特定性社會恐怖。
10.權利要求1的方法，其中該治療針對經(jīng)前期煩躁不安癥。
11.權利要求1的方法，其中該治療針對與醫(yī)學疾患有關的焦慮。
12.權利要求1的方法，其中該治療針對伴有焦慮情緒的適應性障礙。
13.權利要求1的方法，其中該治療針對精神抑郁癥。
14.權利要求1的方法，其中該治療針對特定性恐怖。
15.權利要求1的方法，其中該治療針對纖維肌痛。
全文摘要
本發(fā)明提供利用式I化合物,或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物治療強迫觀念與行為障礙、急性精神緊張性障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、社會焦慮癥、軀體癥狀化障礙、特定性社會恐怖、經(jīng)前期煩躁不安癥、與醫(yī)學疾患有關的焦慮、伴有焦慮情緒的適應性障礙、精神抑郁癥、特定性恐怖或纖維肌痛的方法和試劑盒。本發(fā)明還提供包含式I化合物或其藥學上可接受的鹽、旋光異構體或前體藥物和另外一種可用于治療上述疾患的化合物的組合物。
文檔編號A61P25/20GK1384104SQ0211610
公開日2002年12月11日 申請日期2002年4月18日 優(yōu)先權日2001年4月30日
發(fā)明者C·M·卡拉瑞, J·B·范比克, P·S·誒斯曼, S·D·丹尼范, A·C·攀德, R·J·卡沃斯, L－F·瑪 申請人:沃尼爾·朗伯公司