專利名稱：馬來(lái)酸替加色羅的藥物組合物及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服固體制劑范疇的藥物制劑，特別涉及一種馬來(lái)酸替加色羅的藥物組合物的處方組成和制備工藝，該藥物組合物以混合物或顆粒形式存在。
該制劑的有效成分為3-[[5-(甲氧基)-1H-吲哚-3-基]亞甲基]-N-戊基卡巴亞酰胺馬來(lái)酸鹽，英文化學(xué)名稱3-[[5-(methoxy)-1H-indol-3-yl]methylene]-N-pentylcarbazimidamidehydrogenomaleate，通用名為馬來(lái)酸替加色羅(tegaserod)，該化合物的結(jié)構(gòu)式可由下式表示 分子式C16H23N5O.C4H4O4分子量417.46研究背景及概述腸易激綜合征影響了西方人口的20％，是美國(guó)缺勤的第二大原因，四個(gè)咨詢消化科醫(yī)生的患者中就有一個(gè)是因?yàn)楸静《稹８鶕?jù)決策資源(Decision Resources)的新研究，專家們預(yù)測(cè)腸易激綜合征(IBS)至少可使10％的世界人口遭受痛苦。
目前臨床用藥主要針對(duì)的是胃動(dòng)力不足，常用藥物為胃復(fù)安(甲氧氯普胺)，嗎丁啉(多潘利酮)和普瑞博思(西沙必利)，其中普瑞博思為全消化道動(dòng)力藥，在治療運(yùn)用方面較以往的胃動(dòng)力藥更為廣泛，但是卻存在嚴(yán)重的致心律失常的副作用。
本發(fā)明所涉及的馬來(lái)酸替加色羅為新一類選擇性5-HT4受體部分激動(dòng)劑中的第一個(gè)藥物，也是第一個(gè)專門(mén)用于腸易激綜合征的藥物。本藥的主要特點(diǎn)有(1)為5-HT4受體的部分激動(dòng)劑，加速胃腸通過(guò)，提高進(jìn)餐前后結(jié)腸張力和動(dòng)力指數(shù)。胃腸道中的5-HT4受體具有很重要的作用，它能影響平滑肌的緊張度、粘膜電解質(zhì)的分泌和蠕動(dòng)反射。馬來(lái)酸替加色羅與該受體的結(jié)合具有高度特異性和效能，其結(jié)合力高于西沙必利和五羥色胺。因此能夠提高進(jìn)餐前后結(jié)腸張力和動(dòng)力指數(shù)，改善腹部不適、胃腸脹氣和便秘，使患者每月腹痛、腹脹的天數(shù)明顯減少。(2)雙重促進(jìn)胃腸道動(dòng)力作用。本品的作用機(jī)制除了對(duì)5-HT4受體的影響外，還可以直接影響消化道的蠕動(dòng)反射，因此可以對(duì)胃腸道的推動(dòng)力起雙重促進(jìn)作用。同時(shí)本品還可以降低內(nèi)臟感覺(jué)敏感性，使患者能夠很好地耐受。(3)毒副作用小。在臨床治療劑量范圍內(nèi)不會(huì)引起常見(jiàn)的心臟毒性，避免了以往類似藥物的毒副作用。
本發(fā)明所涉及的馬來(lái)酸替加色羅其片劑最早由諾華公司開(kāi)發(fā)研制并于2001年上市。
馬來(lái)酸替加色羅為水難溶性藥物，對(duì)酸敏感，根據(jù)該藥物性質(zhì)，諾華公司在WO00/10526中詳細(xì)闡述了一種馬來(lái)酸替加色羅片的處方組成及其制備工藝。該處方組成中，崩解劑為交聯(lián)聚維酮，用量為20％-60％；表面活性劑為泊洛沙姆，用量為0.1％-10％；潤(rùn)滑劑為單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇，用量為1％-20％；制備工藝為濕法制粒工藝。
在研究過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)，該處方組成所用輔料價(jià)格昂貴且用量大，其生產(chǎn)成本高，例如該處方中的崩解劑交聯(lián)聚維酮及表面活性劑泊洛沙姆尚不能普遍的大規(guī)模高質(zhì)量生產(chǎn)，因此價(jià)格昂貴，且交聯(lián)聚維酮用量極大，使生產(chǎn)成本大大提高，因而并不適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
其制備工藝采用濕法制粒工藝則對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的要求較高。我們以潤(rùn)滑劑對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的影響為例進(jìn)行說(shuō)明，在該處方中潤(rùn)滑劑為必須的處方組成，其原因如下其一，該處方組成中，崩解劑交聯(lián)聚維酮用量很大，因此制粒后顆粒流動(dòng)性不好，必須加入有助流作用的潤(rùn)滑劑，以改善顆粒的流動(dòng)性，保證顆?？梢詨浩^(guò)程中在壓片過(guò)程順利填充于沖模中。其二，在壓片機(jī)高速運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)，片面與沖頭摩擦生熱，會(huì)使交聯(lián)聚維酮受熱發(fā)粘而粘沖，其嚴(yán)重后果是導(dǎo)致?lián)p毀沖頭，造成停產(chǎn)，如果沖頭崩出則可能使生產(chǎn)操作人員傷亡，因此也要求必須加入潤(rùn)滑劑以減少壓片過(guò)程中的粘沖現(xiàn)象。由于該處方中潤(rùn)滑劑為低熔點(diǎn)蠟質(zhì)潤(rùn)滑劑，其存在就限定了濕顆粒干燥溫度必須控制在40度以下，否則會(huì)造成低熔點(diǎn)的潤(rùn)滑劑熔化，導(dǎo)致最終產(chǎn)品表面粗糙及呈現(xiàn)黃斑，并影響藥物的穩(wěn)定性，所以必須嚴(yán)格控制干燥溫度并延長(zhǎng)干燥時(shí)間，也因而延長(zhǎng)了藥物的生產(chǎn)周期。
因此根據(jù)現(xiàn)有輔料和生產(chǎn)條件，在保證馬來(lái)酸替加色羅具有良好的體外溶出度和藥物穩(wěn)定性的前提下，有必要研究出一種適宜的處方組成及制備工藝，以期達(dá)到較好的生物利用度，并且具有較低的生產(chǎn)成本及簡(jiǎn)單易行的制備工藝，以適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
由于馬來(lái)酸替加色羅為難溶于水的藥物，所以當(dāng)其制劑形式為口服固體制劑形式如片劑、膠囊劑時(shí)，馬來(lái)酸替加色羅是否能于體外快速溶出是處方設(shè)計(jì)的關(guān)鍵之一，為此我們進(jìn)行了大量的研究工作，其結(jié)果表明非離子性表面活性劑中的脂肪酸甘油酯類、蔗糖脂肪酸酯類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類和聚氧乙烯脂肪醇醚類表面活性劑均能顯著增加馬來(lái)酸替加色羅在水中的溶解度。以制劑形式為片劑或膠囊劑為例，在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，選用最為常用且價(jià)格便宜的輔料，當(dāng)溶出介質(zhì)為水時(shí)，馬來(lái)酸替加色羅5分鐘溶出5％-90％，10分鐘30％-100％，30分鐘50％-100％，45分鐘75％-100％，60分鐘90％-100％。表面活性劑用量為0.1％-20％。
因此如果以本發(fā)明所述表面活性劑為處方組成制備口服固體制劑，處方組成中的其余輔料如填充用輔料、崩解用輔料、粘合用輔料、潤(rùn)滑用輔料、助流用輔料、矯味用輔料等常用輔料的選擇范圍廣，避免了因?yàn)檩o料的性質(zhì)而導(dǎo)致的生產(chǎn)工藝的受限。
發(fā)明目的研制一種馬來(lái)酸替加色羅片的處方及制備工藝，使由該方法制備的馬來(lái)酸替加色羅的藥物組合物具有如下特點(diǎn)a、主藥馬來(lái)酸替加色羅穩(wěn)定性更好；b、成本降低，制備工藝簡(jiǎn)便易行，更適于工業(yè)生產(chǎn)。技術(shù)方案本發(fā)明提供了一種涉及如下成分的混合物或顆粒a、主藥為馬來(lái)酸替加色羅。
b、輔料包括稀釋劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、矯味劑等。稀釋劑選用常用輔料如乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、糊精、淀粉、磷酸氫鈣等，本發(fā)明優(yōu)選微晶纖維素；稀釋劑用量為60％-98％。
崩解劑選用常用輔料如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素等，本發(fā)明優(yōu)選羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素；崩解劑用量為0.1％-19％。
表面活性劑選用非離子性表面活性劑中的脂肪酸甘油酯類，如單硬脂酸甘油酯，脂肪酸二甘油酯；蔗糖脂肪酸酯類，如蔗糖酯；脂肪酸山梨坦類，如司盤(pán)；聚山梨酯類，如吐溫；聚氧乙烯脂肪酸酯類，如賣澤；聚氧乙烯脂肪醇醚類，如芐澤、西土馬哥、平平加O、埃莫爾弗等，本發(fā)明優(yōu)選單硬脂酸甘油酯、司盤(pán)60、吐溫80。表面活性劑用量為0.1％-20％。
潤(rùn)滑劑可選用如硬脂酸、硬脂酸鎂、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇等，本發(fā)明優(yōu)選硬脂酸鎂。
本發(fā)明提供的混合物或顆粒的制備方法可為該領(lǐng)域已知的任何制備方法。但是值得注意的是，在選擇本發(fā)明所述表面活性劑作為處方組成時(shí)，需要考慮溫度對(duì)表面活性劑的影響。我們以制備口服片劑或膠囊劑為例進(jìn)行說(shuō)明，馬來(lái)酸替加色羅與輔料(1)采用粉末直接混合方法獲得的混合物與(2)制粒方法獲得的顆粒物或混合物所選用的輔料，尤其是表面活性劑的選擇是不同的。
粉末直接混合制備藥物組合物的方法其優(yōu)點(diǎn)在于方法簡(jiǎn)便易行，可避免在濕法制粒過(guò)程中對(duì)藥物的破壞。所選用的輔料應(yīng)該保證所制得的粉末具有良好的流動(dòng)性以利于膠囊的灌裝，如果是需要壓制成型的，除了具備較好的流動(dòng)性使粉末能夠順利填于沖模中外，還必須具備良好的可壓性，但是在不影響藥物穩(wěn)定性的前提下，本發(fā)明所述表面活性劑的選擇是不受限的。
濕法制粒方法由于可以顯著改善混合物料的流動(dòng)性，因此在除表面活性劑以外的其他必要輔料的選擇上范圍較廣，但是在選擇表面活性劑時(shí)卻必須考慮表面活性劑本身性質(zhì)對(duì)制備工藝的影響。例如脂肪酸甘油酯類、脂肪酸山梨坦類表面活性劑的熔點(diǎn)較低，烘干過(guò)程中容易熔化，冷卻后顆粒變硬，崩解性大大減少，導(dǎo)致藥物溶解性下降，應(yīng)該避免應(yīng)用于制備方法為濕法制粒的處方中。
實(shí)施例及制備工藝如下
低取代羥丙纖維素2.60g吐溫-80 6.50g硬脂酸鎂2.60g制成1000片制備工藝處方量吐溫-80與馬來(lái)酸替加色羅及5g微晶纖維素混合過(guò)60目篩，混合物與剩余輔料(除硬脂酸鎂)等量遞加法過(guò)60目篩混合，加入濃度約為5％低取代羥丙纖維素水溶液適量，制軟材，過(guò)18目篩，濕顆粒50度烘干，LOD≤2％，過(guò)20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，片重約為130mg，7mm淺凹沖，片子硬度控制在50N左右，壓片即可。
權(quán)利要求
1.一種馬來(lái)酸替加色羅的藥物組合物的處方組成和制備工藝，該藥物組合物以混合物或顆粒形式存在。其特征是主要成分為主藥、表面活性劑及其它必要的輔料。其中a、主藥為馬來(lái)酸替加色羅。b、表面活性劑為脂肪甘油酯類、蔗糖脂肪酯類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酯類和聚氧乙烯脂肪醇醚類非離子性表面活性劑。c、崩解用輔料為常用崩解劑輔料如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素等。d、其它必要的輔料包括稀釋用輔料、潤(rùn)滑用輔料等。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中主藥馬來(lái)酸替加色羅的含量為每片0.5mg～100.0mg。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述表面活性劑為脂肪酸甘油脂類、蔗糖脂肪酸酯類、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、聚氧乙烯脂肪酸酯類和聚氧乙烯脂肪醇醚類非離子性表面活性劑，表面活性劑用量占處方重量的0.1％～20.0％。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述崩解用輔料為常用崩解劑輔料如羧甲基淀粉鈉、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素等，崩解劑用量占處方重量的0.1％-19％。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物處方及制備方法，其中藥物組合物的形式為混合物。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物處方及制備方法，其中藥物組合物的形式為顆粒形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服固體制劑范疇的藥物制劑，特別涉及馬來(lái)酸替加色羅的藥物組合物的處方組成和制備工藝，該藥物組合物以混合物或顆粒形式存在。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1452962SQ02117188
公開(kāi)日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者邵妍, 宿彥偉, 羅德球 申請(qǐng)人:北京萬(wàn)全陽(yáng)光醫(yī)藥科技有限公司