專利名稱：新型吲唑化合物,其制備方法及含有它們的藥物組合物的制作方法
本申請為1998年9月2日提交的申請?zhí)?8124581.1的中國專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及新型吲哚和吲唑化合物及其制備方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。
文獻中記載了許多吲哚化合物。其中許多吲哚化合物已用來研究其5-HT1D～5-HT1-like興奮劑特性。舉例來說，可予列舉的文獻有WO97/11675、WO 97/06159、WO 96/04269及GB 2289465。專利說明書EP 135 781將吲唑化合物記載為具有神經(jīng)安定特性的中樞止痛藥(central analgesics)。
5-羥色胺(5-HT)受體又分成7大類，其中5-HT1受體形成一個異質(zhì)組，在該組中有許多受體尚未得以適當表征。
舒馬坦是抗偏頭痛劑中的一種，它能與被記載為5-HT1B、5-HT1D或者5-HT1-like類型的受體5-HT1相互作用(參見Sumner等，英國藥理學(xué)雜志，105，603，1992，Olesen，La Recherche，23，160，1992)。有人已提出，舒馬坦對那些5-HT1B、5-HT1D及5-HT1-like受體的選擇性是其涉及頸動脈脈管床選擇性血管收縮(Saxena等，T.I.P.S.，10，200，1989)的抗偏頭痛活性的主要原因(Macon等，醫(yī)藥化學(xué)雜志，37，2509，1994)。存在于靜脈系統(tǒng)中的這樣的受體也曾在腦中發(fā)現(xiàn)過，且其激活作用或抑制作用可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些疾病的起源處(Clitherow等，醫(yī)藥化學(xué)雜志，37，2253，1994)。
本發(fā)明化合物尤因取代雜環(huán)氮原子的胺化側(cè)鏈的存在和取代芳核的三唑結(jié)構(gòu)的存在而具有新型結(jié)構(gòu)。出乎意料的是，這種結(jié)構(gòu)使本發(fā)明化合物對5-HT1B、5-HT1D和5-HT1-like受體具有高度選擇性。因此，在治療靜脈機能不全及相關(guān)疾病時，在治療偏頭痛和與偏頭痛相關(guān)的疾病，“簇頭痛”、疼痛、與血管疾病相關(guān)的偏頭痛時，以及在治療高血壓、肥胖癥和飲食性疾病時，它們可以用作靜脈強壯劑(venotonicagent)。
本發(fā)明化合物的活性已經(jīng)藥理學(xué)試驗評定，該試驗測量這些化合物對從狗或兔中分離出來的隱靜脈的收縮電位，詳見Humphrey等所述(英國藥理學(xué)雜志，94，1123，1988)。
本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物 其對映體與非對映異構(gòu)體，及其與可藥用酸或堿的加成鹽，式中，-n為0或1，-A代表一個σ鍵或一個直鏈或支鏈的(C1-C8)亞烷基或者直鏈或支鏈的(C1-C8)亞鏈烯基，-X代表一個氮原子或者一個C-R2基團，其中R2代表一個氫原子或者一個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-R1代表一個氫原子或者一個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-G1代表一個吡咯烷基或者一個哌啶基，二者各可以在環(huán)的任何一個節(jié)點上由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?；?可以被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和/或取代或未取代的芐基所取代或未取代)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代或未取代，
應(yīng)該認識到，所述吡咯烷基和哌啶基可由任何一個環(huán)上的原子連到A上，或者G1代表一個 基團，式中，R3和R4分別代表一個氫原子、或者代表一個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者取代或未取代的芳基，或者R3和R4同與之連接的氮原子一起形成一個基團 式中，B代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且R5代表一個氫原子或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
“芳基”意指選自苯基和萘基的一個基團。
“雜芳基”意指選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、四唑基、吡嗪基及嘧啶基中的一個基團。
用來修飾術(shù)語“苯基”、“芐基”、“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”及“雜芳基烷基”的措詞取代或未取代的意指所述各基團可以被一個或多個鹵原子和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基所取代。
在可藥用酸之中，可提及的非限制性例子有鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸、草酸等。
在可藥用堿之中，可提及的非限制性例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁基胺等等。
有利的是，本發(fā)明涉及通式(I)所示、其中三唑基或三唑基甲基連在吲哚基或吲唑基6-位上的化合物。
本發(fā)明另一有利的方面涉及通式(I)所示、其中三唑基或三唑基甲基連在吲哚基或吲唑基5-位上的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是n為0的那些化合物。
本發(fā)明優(yōu)選涉及通式(I)所示、其中X代表一個CR2基團且R2優(yōu)選為一個氫原子的化合物。
其它優(yōu)選的通式(I)所示化合物為其中X代表一個氮原子的化合物。
在通式(I)所示的化合物中，R1優(yōu)選代表一個氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選涉及通式(I)所示的化合物，其中取代基A-G1中A代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈的(C1-C6)亞烷基，G1代表一個取代或未取代的吡咯烷基(例如3-吡咯烷基)、哌啶基(例如4-哌啶基)或1-哌嗪基。在優(yōu)選的取代基之中，提及一下下列基團是有利的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、雜芳基和/或雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。所述吡咯烷基與哌啶基以在氮原子上取代為有利。
本發(fā)明另一優(yōu)選的方面涉及通式(I)所示、其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基且G1代表一個 基團的化合物，式中R3和R4各自分別代表一個氫原子，或者代表一個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者取代或未取代的芳基。R3和R4以代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基為有利。
更具體地說，本發(fā)明涉及通式(I)所示的化合物，其中三唑基或三唑基甲基連在吲哚基或吲唑基的6-位上，X代表一個-CH-基團或者一個氮原子，R1代表一個氫原子，A代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，同時G1代表在環(huán)的任何節(jié)點上由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代或未取代的一個吡咯烷基或一個哌啶基，或者G1代表由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基在4-位氮原子上取代或未取代的一個1-哌嗪基，或者A代表一個直鏈或支鏈的(C1-C6)亞烷基，同時G1代表一個 基團，式中R3和R4各自分別代表一個氫原子，或者代表一個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
本發(fā)明還涉及通式(I)所示化合物的制備方法，該方法的特征在于，◆當所需的通式(I)所示化合物中X代表一個C-R2基團時，以通式(II/a)所示的化合物作原料 式中，R1和R2為通式(I)中所定義的基團，如果在所需的通式(I)所示化合物中n為0，Y代表一個硝基，或者如果在所需的通式(I)所示化合物中n為1，Y代表一個羥甲基，該化合物-抑或與通式(III/a)所示的化合物縮合Z-A-G1(III/a)式中，A和G1為通式(I)中所定義的基團，Z代表一個鹵原子或一個甲酰基，生成通式(IV)所示的化合物 式中，A、Y、G1、R1及R2的定義同上所述，
該化合物經(jīng)氧化反應(yīng)生成通式(V/a)所示的化合物 式中，A、Y、G1、R1及R2的定義同上所述，而且當G1基團代表一個吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基時，需要時可在堿性介質(zhì)中，于氮原子上進行取代，或者經(jīng)還原性胺化反應(yīng)以羰基化合物取代，-抑或與通式(III/b)所示的化合物在堿性介質(zhì)中進行縮合Br-A-OH (III/b)式中，A的定義如上所述，生成通式(IV′)所示的化合物 式中，Y、A、R1及R2的定義如上所述，所得化合物經(jīng)溴化及氧化后，與通式G1H所示、G1定義如通式(I)所述的化合物縮合，生成上述通式(V/a)所示的化合物，或者，◆當通式(I)所示的所需化合物中，X代表一個氮原子時，以通式(II/b)所示的化合物作原料 式中，Y和R1的定義如上所述，
該原料化合物-抑或與通式(III/c)所示的化合物在堿性介質(zhì)中進行縮合Hal-A-G1(III/c)式中，A和G1的定義如上所述，Hal代表一個鹵原子，生成通式(V/b)所示的化合物 式中，A、Y、G1和R1的定義如上所述，以及當G1基團代表一個吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基時，需要時，在堿性介質(zhì)中于氮原子上取代，或者經(jīng)還原性胺化反應(yīng)以羰基化合物取代，-抑或與上面定義的通式(III/b)所示的化合物縮合，生成通式(VI)所示的化合物 式中Y、A及R1的定義如上所述，所得化合物經(jīng)溴化后，與通式G1H所示、G1的定義如通式(I)所述的化合物縮合，生成上述通式(V/b)所示的化合物，所述通式(V/a)和通式(V/b)所示的化合物構(gòu)成通式(V)所示的所有化合物 式中，X、Y、A、R1和G1的定義同通式(I)中所述，而且Y的定義如上所述，
通式(V)所示的化合物，經(jīng)還原Y基團(當Y代表一個羥甲基時，于轉(zhuǎn)化成疊氮化物后)，生成通式(VII)所示的化合物 通式(VII)中，n、X、A、G1及R1的定義如上所述，使該化合物在酸性介質(zhì)中與N，N-二甲基甲酰胺吖嗪縮合，生成通式(I)所示的化合物，-非必須地將該化合物用常規(guī)提純方法加以提純，-非必須地用常規(guī)分離方法分離成其對映體，-在適宜情況下，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸或堿的加成鹽，-應(yīng)當認識到，當Y含有一個羥基時，視所用試劑的情況而定，可對該基團加以保護或去保護。
本發(fā)明還涉及含有至少一種通式(I)所示化合物作為活性組分，單獨或配以一種或多種惰性、無毒的可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。在本發(fā)明藥物組合物中，可予特別提及的是那些適于經(jīng)口給藥、非腸道給藥或經(jīng)鼻給藥的組合物、片劑、糖衣丸、舌下片劑、明膠膠囊、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮用凝膠等等。
可用的劑量因患者的年齡與體重、疾病性質(zhì)與疾病嚴重程度以及給藥方案而異，給藥方案可為經(jīng)鼻、經(jīng)直腸、經(jīng)胃腸外或經(jīng)口。對于每24小時給藥1至3次的治療，單位劑量一般在1至500mg的范圍內(nèi)變化。
下列實施例舉例說明本發(fā)明，且絕不限制本發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)常用的光譜技術(shù)予以確定。
實施例11-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚步驟a1-(N-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基甲基)-6-硝基-2，3-二氫吲哚在20℃下，將91.5mmol(19.4g)固態(tài)三乙酸基硼氫化鈉緩緩加入到由60.8mmol(12.1g)1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷、60.8mmol(10g)6-硝基二氫吲哚和60.8mmol(3.65g)乙酸溶于100ml二氯甲烷所成的溶液中。攪拌2小時后，以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。先用水洗滌有機相至pH為8，再以二氯甲烷萃取水相。蒸發(fā)除去溶劑后，即得預(yù)期產(chǎn)物。
步驟b1-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基甲基)-6-硝基吲哚將100g二氧化錳加入到由63.4mmol(20g)前一步驟中所得化合物溶于1升甲苯所成的溶液中?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物2小時。冷卻后，濾除無機鹽并濃縮濾液。以二氯甲烷/甲醇混合液(99/1)作洗脫液，在硅膠上對殘留物進行色譜提純，即得所需產(chǎn)物。
步驟c6-氨基-1-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基甲基)吲哚將28.1mmol(9.7g)前一步驟中所得化合物溶于350ml乙醇所成的溶液，在氫氣壓力下和4.7g碳負載的鈀的存在下，攪拌15分鐘。濾除催化劑，濃縮濾液，即得所需化合物。
步驟d1-(N-叔丁氧羰基-吡咯烷-3-基甲基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚將由24.8mmol前一步驟中所得化合物、24.6mmol N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(按醫(yī)藥化學(xué)雜志，1967，1664中所述的方法制得)和300mg對甲苯磺酸溶于100ml甲苯中所成的溶液回流加熱12小時。冷卻后，用水洗滌有機相，再用二氯甲烷萃取水相。合并各有機相并予濃縮，以二氯甲烷/甲醇/氨混合液(95/5/0.5)作洗脫液，在硅膠上對殘留物進行色譜提純，即得所需產(chǎn)物。
實施例21-(二甲氨基乙基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述的方法，以專利申請文件WO 95/32967中所述的6-氨基-1-(2-二甲氨基乙基)吲哚作原料，制得期望化合物。相應(yīng)的二鹽酸鹽是通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用獲得的。
熔點254-～256℃實施例31-(1-芐基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-硝基-2，3-二氫吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以N-芐基-4-哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-硝基吲哚按實施例1中步驟b所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c6-氨基-1-(1-芐基哌啶-4-基)吲哚按實施例1中步驟c所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟d1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，繼之通過用滴定過的鹽酸乙醇溶液處理這種堿，制得期望產(chǎn)物。
實施例41-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-(3-羥丙基)-6-硝基吲哚將0.13mol叔丁醇鉀及0.13mol 3-溴丙醇加入到由0.11mol 6-硝基吲哚溶于400ml二甲基甲酰胺所成的溶液中。在80℃下，將反應(yīng)混合物加熱3小時。冷卻后，添加10％碳酸鉀溶液300ml，再以乙酸乙酯稀釋該混合物。潷析后，以二氯甲烷萃取水相，合并有機相并濃縮之，在硅膠上進行色譜提純，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(3-溴丙基)-6-硝基吲哚先往由0.1mol前一步驟中所述化合物溶于300ml二氯甲烷所成的溶液中，加入0.12mol四溴化碳，繼而加入由0.12mol三苯基膦溶于100ml二氯甲烷所成的溶液。室溫下攪拌4小時后，濃縮反應(yīng)混合物，在硅膠上進行色譜提純，即得預(yù)期化合物。
步驟c1-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-6-硝基吲哚將12mmol三乙胺和12mmol 4-芐基哌啶加入到由10mmol前一步驟中所述化合物溶于30ml二乙酮所成的溶液中。室溫下，攪拌反應(yīng)混合物6小時。經(jīng)水解后，以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并進行萃取。濃縮有機相，并在硅膠上進行色譜提純，即得預(yù)期化合物。
步驟d6-氨基-1-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-吲哚按實施例1中步驟c所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟e1-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例51-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-硝基吲哚按實施例4中步驟c所述方法，以4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪替代4-芐基哌啶制得期望產(chǎn)物。
步驟b6-氨基-1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-吲哚按實施例1中步驟c所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
熔點130～132℃實施例61-(二甲氨基乙基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a1-(2-二甲氨基乙基)-6-硝基吲唑?qū)?.11mol叔丁醇鉀加入到由0.11mol(20g)6-硝基吲唑溶于400ml四氫呋喃所成的溶液中。完全溶解后，加入由0.24mol(27g)2-氯乙基-N，N-二甲胺溶于300ml甲苯所成的溶液。回流加熱反應(yīng)介質(zhì)3小時。冷卻后，加入300ml的10％碳酸鈉溶液。以乙酸乙酯稀釋混合物并潷析，繼而用二氯甲烷萃取水相。有機相經(jīng)濃縮后，用二氯甲烷/甲醇(98/2)混合液作洗脫液，在硅膠上色譜提純殘留物，即得預(yù)期化合物。
步驟b6-氨基-1-(2-二甲基氨基乙基)吲唑按實施例1中步驟c所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-(2-二甲基氨基乙基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例71-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]-三唑-4-基)吲唑步驟a1-(3-羥丙基)-6-硝基吲唑按實施例4中步驟a所述方法，以6-硝基吲唑替代6-硝基吲哚，并在分離所產(chǎn)生的位置異構(gòu)體后，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(3-溴丙基)-6-硝基吲唑按實施例4中步驟b所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步聚c1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-硝基吲唑按實施例4中步驟c所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，以4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
步驟d6-氨基-1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-吲唑按實施例1中步驟c所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟e1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]-三唑-4-基)吲唑按實施例1中步驟d所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
實施例81-(1-甲基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基-2，3-二氫吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以N-甲基-4-哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-硝基吲哚按實施例1中步驟b所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c6-氨基-1-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚按實施例1中步驟c所述方法，以前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟d1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。然后，用滴定過的鹽酸乙醇溶液將所得的堿轉(zhuǎn)化成鹽。
熔點195～198℃實施例91-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-硝基吲哚按實施例4中步驟c所述方法，以N-(2-苯乙基)哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
步驟b6-氨基-1-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}吲哚按實施例1中步驟c所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。然后，用滴定過的鹽酸乙醇溶液將所得堿轉(zhuǎn)化成鹽。
熔點＞270℃實施例101-(吡咯烷-3-基甲基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽在-10℃下，以鹽酸液流處理由30mmol實施例1所述化合物溶于300ml乙酸乙酯所成的溶液4分鐘。濾出所產(chǎn)生的沉淀物并用乙醚沖洗，即得標題化合物。
熔點206℃實施例111-[(N-乙基-吡咯烷-3-基)甲基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-[(吡咯烷-3-基)甲基]-6-硝基吲哚按實施例10所述方法，用實施例1步驟b中所述化合物為原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-[(N-乙基-吡咯烷-3-基)甲基]-6-硝基吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以乙醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，用前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-[(N-乙基吡咯烷-3-基)甲基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c和d所述方法，用前一步驟中的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例121-{[N-(環(huán)己基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-{[N-(環(huán)己基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-硝基吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以環(huán)己烷羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并使用實施例11步驟a中所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-{[N-(環(huán)己基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例131-{[N-(2-呋喃甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-{[N-(呋喃甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-硝基吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以2-糠醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例11中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步聚b1-{[N-(2-呋喃甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例141-{[N-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步聚a6-硝基-1-{[N-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以2-吡啶羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例11中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-{[N-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例151-(4-哌啶基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-(1-乙酯基-4-哌啶基)吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以N-乙酯基-4-哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(1-乙酯基-4-哌啶基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-(4-哌啶基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例10所述方法，用前一步驟中所述化合物為原料和用鹽酸水溶液，制得期望產(chǎn)物。
實施例161-[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-[1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶-4-基]吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以2-吡啶羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例15中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例171-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-[1-(2-呋喃甲基)哌啶-4-基]-6-硝基吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以2-糠醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例15中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-[1-(2-呋喃甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例181-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-[1-(3-苯基-2-丙烯基)哌啶-4-基]-吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以肉桂醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例15中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例191-[1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-[1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基]-6-硝基吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以環(huán)己烷羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例15中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-[1-(環(huán)己基甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例201-[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以2-甲基哌啶替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例211-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以4-甲基哌啶替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例221-[3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以2，6-二甲基哌啶替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例231-[3-(3，5-二甲基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以3，5-二甲基哌啶替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例241-[2-(芐氨基)乙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟a中以2-溴乙醇替代3-溴丙醇，在步驟c中以芐胺替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例251-[3-(芐氨基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以芐胺替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例261-[3-(苯氨基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以苯胺替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例271-[3-(環(huán)己基氨基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以環(huán)己胺替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例281-[3-(1-哌嗪基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以大過量哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例291-[3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以4-苯基哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例301-{3-[4-(2-吡啶基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以1-(2-吡啶基)哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例311-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以1-甲基哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例321-[3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以環(huán)己基哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例331-{3-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-{3-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]丙基}吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以2-吡啶羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用(實施例28中所述化合物制備方法中分離的)6-硝基-1-[(1-哌嗪基)丙基]吲哚作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-{3-[4-(2-吡啶基甲基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例341-{3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，在步驟c中以1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例351-[N-(叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)甲基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑按實施例1中步驟a、c及d所述方法，以6-硝基吲唑替代6-硝基二氫吲哚，制得期望產(chǎn)物。
實施例361-(3-吡咯烷基甲基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例10所述方法，用實施例35中所述化合物為原料，制得期望產(chǎn)物。
實施例371-{[N-(環(huán)己基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-(3-吡咯烷基甲基)吲唑按實施例10所述方法，用實施例35中所述化合物制備方法過程中分離的1-[N-(叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)甲基]-6-硝基吲唑為原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-{[N-(環(huán)己基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-硝基吲唑按實施例1中步驟a所述方法，以環(huán)己烷羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用前一步驟中所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-{[N-(環(huán)己基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例381-{[N-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-{[N-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}吲唑按實施例1中步驟a所述方法，以2-吡啶羧甲醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例37中步驟a所述化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-{[N-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
相應(yīng)的二鹽酸鹽經(jīng)滴定過的鹽酸乙醇溶液作用而制得。
實施例391-(4-哌啶基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a6-硝基-1-(1-乙酯基-4-哌啶基)吲唑按實施例1中步驟a所述方法，以N-乙酯基-4-哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用6-硝基吲唑作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(1-乙酯基-4-哌啶基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟c1-(4-哌啶基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例10所述方法，用前一步驟中所述化合物為原料，并用鹽酸水溶液，制得期望產(chǎn)物。
實施例401-(N-芐基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a1-(N-芐基哌啶-4-基)-6-硝基吲唑按實施例1中步驟a所述方法，以N-芐基-4-哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用6-硝基吲唑作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(N-芐基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例411-[N-(2-呋喃甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a1-[N-(2-呋喃甲基)哌啶-4-基]-6-硝基吲唑按實施例1中步驟a所述方法，以2-糠醛替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用實施例39中步驟a所述化合物，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-[N-(2-呋喃甲基)哌啶-4-基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例421-(N-甲基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽步驟a1-(N-甲基哌啶-4-基)-6-硝基吲唑按實施例1中步驟a所述方法，以N-甲基-4-哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，制得期望產(chǎn)物。
步驟b1-(N-甲基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例1中步驟c及d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
相應(yīng)的二鹽酸鹽通過滴定過的鹽酸乙醇溶液的作用而制得。
實施例431-[3-(芐氨基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，用6-硝基吲唑作原料，在步驟c中以芐胺替代4-芐基哌啶，在步驟d中在鎳存在下以肼為還原劑，制得期望產(chǎn)物。
實施例441-[3-(1-哌嗪基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，用6-硝基吲唑作原料，在步驟c中以大過量哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例451-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，用6-硝基吲唑作原料，在步驟c中以4-(2-苯乙基)哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例461-{3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，用6-硝基吲唑作原料，在步驟c中以1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例471-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，用6-硝基吲唑作原料，在步驟c中以1-甲基哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例481-[3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽按實施例4中所述方法，用6-硝基吲唑作原料，在步驟c中以環(huán)己基哌嗪替代4-芐基哌啶，制得期望產(chǎn)物。
實施例49至56中的化合物按前列各實施例中所述的方法，用3-甲基-6-硝基吲哚作原料制得。
實施例491-(二甲基氨基乙基)-3-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例503-甲基-1-[(吡咯烷-3-基)甲基]-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例513-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例521-(1-芐基哌啶-4-基)-3-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例531-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-3-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例541-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-3-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例553-甲基-1-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例561-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-甲基-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例571-(1-芐基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基甲基)吲哚二鹽酸鹽步驟a1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-羥甲基吲哚按實施例1中步驟a所述方法，以N-芐基哌啶酮替代1-(叔丁氧羰基)-3-甲酰吡咯烷，并用6-羥甲基吲哚(由相應(yīng)羧酸制得)作原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟b甲磺酸[1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-吲哚基]甲基酯向12mmol(3.85g)前一步驟所述化合物溶于50ml二氯甲烷所成的溶液中，加入14.5mmol(2ml)三乙胺，并滴加14.5mmol(1.12ml)甲磺酰氯。室溫下，攪拌反應(yīng)混合物5小時。經(jīng)水解并用二氯甲烷萃取后，以0.1N鹽酸水溶液洗滌有機相、干燥并濃縮，即得期望的化合物。
步驟c6-(疊氮甲基)-1-(1-芐基哌啶-4-基)吲哚將21.6mmol疊氮化鈉加入到由10.8mmol前一步驟中所述化合物溶于20ml二甲亞砜所成的溶液中。室溫下，攪拌反應(yīng)混合物1小時。經(jīng)水解后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)介質(zhì)，并將有機相干燥并濃縮，即得期望的產(chǎn)物。
步驟d6-氨甲基-1-(1-芐基哌啶-4-基)吲哚按實施例1中步驟c所述方法，用前一步驟所述的化合物為原料，制得期望產(chǎn)物。
步驟e1-(1-芐基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基甲基)吲哚二鹽酸鹽按實施例1中步驟d所述方法，用前一步驟所述的化合物作原料，制得期望產(chǎn)物。
熔點＞270℃(分解)以同樣方式可制得實施例58至65中的化合物。
實施例581-(1-甲基哌啶-4-基)-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲哚二鹽酸鹽實施例591-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲哚二鹽酸鹽實施例601-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲哚二鹽酸鹽實施例611-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲哚二鹽酸鹽實施例621-{[N-(2-吡啶甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲哚二鹽酸鹽實施例631-(二甲氨基乙基)-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲唑二鹽酸鹽實施例641-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲唑二鹽酸鹽實施例651-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基-甲基)吲唑二鹽酸鹽以類似于前列各實施例中所述的方法，以5-硝基吲哚和5-硝基吲唑替代6-硝基吲哚和6-硝基吲唑作原料，制得實施例66至79中的化合物。
實施例661-(二甲氨基乙基)-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例671-(吡咯烷-3-基甲基)-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例681-(1-甲基哌啶-4-基)-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例691-[1-(2-吡啶基甲基)哌啶-4-基]-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例701-(1-芐基哌啶-4-基)-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例711-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例721-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例731-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例741-{3-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]丙基}-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例751-(二甲氨基乙基)-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例761-(1-甲基哌啶-4-基)-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例771-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例781-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例791-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-5-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽以同樣方式，用4-硝基吲哚作原料，制得實施例80至85中的化合物。
實施例801-(二甲氨基乙基)-4-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例811-(吡咯烷-3-基甲基)-4-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例821-(1-甲基哌啶-4-基)-4-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例831-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-4-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例841-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-4-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽實施例851-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-4-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚二鹽酸鹽以同樣方式，用7-硝基吲唑作原料，制得實施例86至90中的化合物。
實施例861-(二甲氨基乙基)-7-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例871-(1-甲基哌啶-4-基)-7-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例881-[3-(4-芐基哌啶-1-基)丙基]-7-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例891-{3-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基]丙基}-7-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽實施例901-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-7-([1，2，4]三唑-4-基)吲唑二鹽酸鹽本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例A隱靜脈收縮試驗在先用戊巴比妥(30mg/kg i.v.)麻醉過的狗(10～25kg)或兔子(2～3kg)的隱靜脈上進行。所用隱靜脈迅速取出并切成環(huán)狀體。在保持37℃并盛裝生理鹽水溶液(組成以mM計NaCl 118.3、KCl 4.7、CaCl22.5、MgSO41.2、KH2PO41.2、NaHCO325.0、Ca-EDTA0.026及葡萄糖 11.1)的容器中，各環(huán)狀體裝掛在兩個吊鉤之間。
生理鹽水溶液中成泡鼓入由95％O2和5％CO2組成的混合氣體。下部吊鉤構(gòu)成固定點，而上部吊鉤連有等力傳感器(isometric forcesensor)。對這些組織施加1.5克的基底張力(狗)和1克的基底張力(兔)。試驗用藥物于使用前即時制備；將其溶于水中或二甲亞砜中。裝載后，令標本靜置60分鐘，每隔30分鐘進行一次沖洗操作。然后，在苯氧芐胺(5×10-8M)存在下，將器官放置20分鐘。在45分鐘的過程中，進行多次相繼洗滌操作，消除該藥劑。經(jīng)重新調(diào)節(jié)基底張力后，用KCl(100mM)產(chǎn)生收縮。經(jīng)洗滌并返回基準線后，用5-羥色胺(10-5M)誘導(dǎo)收縮。
經(jīng)洗滌并返回基準線后，加和計算累積劑量(10-9至10-4M)，產(chǎn)生藥物的劑量/響應(yīng)曲線。
這種試驗可測定本發(fā)明化合物的50％有效濃度(EC50)。
EC50以下述方式進行計算先將張力值換算成相對于KCl誘導(dǎo)的最大效應(yīng)的百分數(shù)。用按照Michaelis-Menten質(zhì)量作用定律模型的非線性回歸來測定有效濃度的50％(EC50)。
結(jié)果實施例5及6中的化合物分別使兔子隱靜脈在0.30μM和0.12μM的EC50值下發(fā)生收縮，并且最大響應(yīng)分別為75％和87％。在狗的隱靜脈上，實施例6中化合物的EC50值為0.17μM，最大響應(yīng)為47％。實施例5中化合物在濃度為100μM時，產(chǎn)生的最大收縮為6％。
實施例B藥物組合物制備1000片每片含有10mg活性成分的配方實施例5中的化合物......................................10g羥丙基纖維素...........................................2g小麥淀粉...............................................10g乳糖...................................................100g硬脂酸鎂...............................................3g滑石粉.................................................3g
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其對映體與非對映異構(gòu)體，及其與可藥用酸或堿的加成鹽 式中，-n為0或1，-A代表一個σ鍵或一個直鏈或支鏈(C1-C8)亞烷基或者直鏈或支鏈(C1-C8)亞鏈烯基，-X代表一個氮原子，-R1代表一個氫原子或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，-G1代表一個吡咯烷基或者一個哌啶基，二者各可在環(huán)的任何一個節(jié)點上由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?；?可以被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和/或取代或未取代的芐基所取代或未取代)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代或未取代，其中，所述吡咯烷基和哌啶基可由任何一個環(huán)上的原子連到A上或者G1代表一個 基團，式中，R3和R4分別代表一個氫原子、或者代表一個直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基或者取代或未取代的芳基，或者R3和R4同與之連接的氮原子一起形成一個基團 式中，B代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且R5代表一個氫原子或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，“芳基”意指選自苯基和萘基的一個基團，“雜芳基”意指選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、四唑基、吡嗪基及嘧啶基中的一個基團，用來修飾術(shù)語“苯基”、“芐基”、“芳基”、“芳烷基”、“雜芳基”及“雜芳基烷基”的措詞取代或未取代的意指所述各基團可以被一個或多個鹵原子和/或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基和/或直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基所取代。
2.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物、其對映體與非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中所述三唑基或三唑甲基連在吲唑基的6-位上。
3.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物、其對映體與非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中所述三唑基或三唑甲基連在吲唑基的5-位上。
4.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物、其對映體與非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中n＝0。
5.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物、其對映體與非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中X代表一個氮原子。
6.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物、其對映體與非對映異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中A代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈的(C1-C6)亞烷基，G1代表一個吡咯烷基或者一個哌啶基，二者各可以在環(huán)的任何一個節(jié)點上由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、腈基、羧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲?；?可以被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、取代或未取代的苯基和/或取代或未取代的芐基所取代或未取代)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代或未取代，或者G1代表一個基團 式中，B代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，并且R5代表一個氫原子或者一個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或者取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。
7.權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物，以及該化合物的對映體和非對映異構(gòu)體，及其與可藥用酸或堿的加成鹽，式中A代表一個直鏈支鏈(C1-C6)亞烷基，G1代表一個 基團，式中R3和R4各自或分別代表一個氫原子或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基-直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，或者取代或未取代的芳基。
8.權(quán)利要求1所述的通式(I)所示化合物及該化合物的對映體和非對映異構(gòu)體，及其與可藥用酸或堿的加成鹽，其中三唑基或三唑甲基連在吲唑基的6-位上，X代表一個氮原子，R1代表一個氫原子，A代表一個σ鍵或者一個直鏈或支鏈的(C1-C6)亞烷基，而G1則代表在環(huán)的任何一個節(jié)點上由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代或未取代的一個吡咯烷基或一個哌啶基，或者G1代表在4-位氮原子上由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的雜芳基或取代或未取代的雜芳基-直鏈或支鏈(C1-C6)烷基所取代或未取代的一個1-哌嗪基，或者A代表一個直鏈或支鏈(C1-C6)亞烷基，同時G1代表一個 基團，式中R3和R4各自分別代表一個氫原子或者直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基。
9.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物及其與可藥用酸的加成鹽，所述化合物為1-(二甲氨基乙基)-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚。
10.權(quán)利要求1中所述的通式(I)所示化合物及其與可藥用酸的加成鹽，所述化合物為1-{3-[4-(5-甲氧基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]丙基}-6-([1，2，4]三唑-4-基)吲哚。
11.通式(I)所示化合物的制備方法，其特征在于，◆當通式(I)所示的所需化合物中，X代表一個氮原子時，以通式(II/b)所示的化合物作原料 式中，Y和R1的定義如上所述，該原料化合物-抑或與通式(III/c)所示的化合物在堿性介質(zhì)中進行縮合Hal-A-G1(III/c)式中，A和G1的定義如上所述，Hal代表一個鹵原子，生成通式(V/b)所示的化合物 式中，A、Y、G1和R1的定義如上所述，以及當G1基團代表一個吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基時，需要時，在堿性介質(zhì)中于氮原子上取代，或者經(jīng)還原性胺化反應(yīng)以羰基化合物取代，-抑或與上面定義的通式(III/b)所示的化合物縮合，生成通式(VI)所示的化合物 式中Y、A及R1的定義如上所述，所得化合物經(jīng)溴化后，與通式G1H所示、G1的定義如通式(I)所述的化合物縮合，生成上述通式(V/b)所示的化合物，所述通式(V/a)和通式(V/b)所示的化合物構(gòu)成通式(V)所示的所有化合物 式中，X、Y、A、R1和G1的定義同通式(I)中所述，而且Y的定義如上所述，通式(V)所示的化合物，經(jīng)還原Y基團(當Y代表一個羥甲基時，于轉(zhuǎn)化成疊氮化物后)，生成通式(VII)所示的化合物 通式(VII)中，n、X、A、G1及R1的定義如上所述，使該化合物在酸性介質(zhì)中與N，N-二甲基甲酰胺吖嗪縮合，生成通式(I)所示的化合物，-非必須地將該化合物用常規(guī)提純方法加以提純，-非必須地用常規(guī)分離方法分離成其對映體，和-在適宜情況下，將其轉(zhuǎn)化成與可藥用酸或堿的加成鹽，-應(yīng)當認識到，當Y含有一個羥基時，視所用試劑的情況而定，可對該基團加以保護或去保護。
12.含有權(quán)利要求1至11任一項所述的至少一種化合物作為活性組分，單獨或配以一種或多種惰性、無毒的可藥用賦形劑或載體的藥物組合物。
13.權(quán)利要求12所述藥物組合物，含有權(quán)利要求1至11任一項所述的至少一種活性組分、用于治療靜脈機能不全及相關(guān)疾病和/或治療偏頭痛及與脈管疾病相關(guān)的偏頭痛。
全文摘要
通式I所示化合物，及含有該類化合物的藥物，式中，n為0或1，A代表一個σ鍵或一個亞烷基或者亞鏈烯基，X代表一個氮原子，R
文檔編號A61K31/415GK1510034SQ02118468
公開日2004年7月7日 申請日期1998年9月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月3日
發(fā)明者G·拉維勒, O·默勒, C·瓦塞特斯－庫卡伊, J－J·德斯克姆伯斯, T·沃比蘭, G 拉維勒, 廝 庫卡伊, 壤, 濾箍四凡 申請人:瑟維爾實驗室