專利名稱：L-核苷衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種L-核苷衍生物及其用途。
本發(fā)明是現(xiàn)已批準(zhǔn)上市的抗乙肝病毒藥物拉咪呋啶類似物，這類藥物口服吸收后，分布于全身組織，臨床上長期使用常見的副作用有貧血、疲乏、惡心、頭痛、胰腺炎、中性粒細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)炎、嗜睡。對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，改善藥物在肝中的分布，降低藥物對(duì)其它非病變組織或器官副作用將顯得非常必要。
卡培他濱為Hoffmann-La Roche公司開發(fā)的一個(gè)氟嘧啶氨甲基甲酸酯類化合物，系氟尿嘧啶前體藥物，體外幾無細(xì)胞毒性作用，但口服進(jìn)入體內(nèi)后則可依次經(jīng)肝中一種60kDa羧酸酯酶和存在于腫瘤組織中的胞苷脫氨酶的作用轉(zhuǎn)化為5’-脫氧-5-氟胞苷和5’-脫氧-5-氟尿苷。此二代謝物仍無活性，其中后者只有再受到胸苷磷酸化酶的水解作用才會(huì)最終生成5-氟尿嘧啶，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)。然胸苷磷酸化酶雖能為胃腸道和正常乳腺等多種組織表達(dá)，但其細(xì)胞濃度卻較一些人型腫瘤，尤其是乳腺癌和結(jié)腸癌細(xì)胞為低?？ㄅ嗨麨I這種事實(shí)上的靶向給藥作用和“腫瘤激活”性質(zhì)意味著其副作用將大大低于氟尿嘧啶。而II期臨床試驗(yàn)結(jié)果確也證實(shí)了上述理論推測(cè)卡培他濱的骨髓抑制和脫發(fā)毒性很低，其報(bào)道最多副反應(yīng)雖包括腹瀉、惡心、嘔吐、口炎、疲勞和手-足綜合癥等，但這些副作用除后者外，其余均較氟尿嘧啶少(小)，且所有副作用均易于處理和逆轉(zhuǎn)，大多數(shù)癥狀往往還能自行消失?？ㄅ嗨麨I已于1998年4月起先后獲得美、加、瑞士等國的批準(zhǔn)，其適應(yīng)證為標(biāo)準(zhǔn)化療藥物、包括紫杉醇和多柔比星等蒽環(huán)類藥物治療無效的轉(zhuǎn)移乳腺癌。
受此啟發(fā)，對(duì)這些L-核苷化合物4-位氨基進(jìn)行烷氧甲?；揎?，得到本發(fā)明所公開的化合物，這些衍生物較母體化合物具有較小的極性，口服時(shí)胃腸道副作用將減小。此外，本發(fā)明所公開的化合物經(jīng)口服吸收后，可經(jīng)人體肝中特異性羧酸酯酶即異構(gòu)酶A轉(zhuǎn)化為活性藥物，但不能被肝或其它器官的異構(gòu)酶B轉(zhuǎn)化為活性藥物(Drugs of the Future1996，21(4)358-360)，從而產(chǎn)生事實(shí)上的肝導(dǎo)向作用，改善藥物在肝中的分布，藥物對(duì)其它組織或器官副作用將明顯降低。因此本發(fā)明所公開的化合物具有如下特點(diǎn)(1)肝導(dǎo)向作用，對(duì)其它組織的副作用將明顯降低。
(2)胃腸道副作用小，本發(fā)明所公開的化合物具有較小的極性，且不能在胃腸道轉(zhuǎn)化為活性藥物，因此其胃腸道副作用將更低。
本發(fā)明所提供的化合物為式(I)化合物 式(I)其中B選自下列基團(tuán) 或 其中R為氫或R3C*H(NH2)C(O)-；R1為三氟甲基或飽和或不飽和C1～C20烴基，該烴基是直鏈烴基或支鏈烴基，并可被含羥基、氧、氯或可水解的基團(tuán)取代；R2為氫、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；R3為氫、甲基、異丙基、異丁基、1-甲基異丁基或其它天然氨基酸(L-型)或非天然氨基酸(D-型)的殘基。
其優(yōu)選化合物為式(II)化合物 式(II)
R1為三氟甲基及飽和或不飽和C1～C20烴基，該烴基是直鏈烴基或者支鏈烴基，并可被含羥基、氧、氯或可水解的基團(tuán)取代。
另外優(yōu)選化合物為式(III)化合物 式(III)R1表示三氟甲基或飽和或不飽和C1～C20烴基，該烴基是直鏈烴基或者支鏈烴基，并可被含羥基，氧，氯及可水解的基團(tuán)取代。
優(yōu)選化合物還可以為式(IV)或式(V)的化合物 其中R1為三氟甲基或飽和或不飽和C1～C20烴基，該烴基是直鏈烴基或支鏈烴基，并可被含羥基、氧、氯或可水解的基團(tuán)取代；R3為氫、甲基、異丙基、異丁基、1-甲基異丁基或其它天然氨基酸或非天然氨基酸的殘基；與2-位羥甲基成酯的天然氨基酸優(yōu)選的為甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、甘氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、蘇氨酸、谷酰氨、天冬酰酸、蛋氨酸、絲氨酸、脯氨酸、谷氨酸、酪氨酸或色氨酸。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供一種方便有效的生產(chǎn)本發(fā)明L-核苷類似物的方法。
為實(shí)現(xiàn)這個(gè)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案先將4-氨基-5-取代基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮經(jīng)醋酐/吡啶的2-位羥基乙?；倥c氯甲酸酯在吡啶或三乙胺存在下反應(yīng)得烷氧甲酰胺衍生物，最后在堿如NaOH水溶液中脫去乙?；玫绞?II)或式(III)化合物，接著與N-芐氧羰-L-纈氨酸-N-羧酸酐縮合，最后催化氫解脫芐基得式(IV)化合物或式(V)化合物。
合成路線如

圖1所示 圖1本發(fā)明化合物可形成鹽，這些鹽的性質(zhì)沒有特殊限制，只有當(dāng)它們作治療用途時(shí)，是藥學(xué)上可接受的。當(dāng)它們作非治療用途時(shí)，例如作為制備其它更具活性的化合物的中間體上，甚至連一限制也沒有。本發(fā)明化合物含有堿性基團(tuán)可與酸成鹽。這類酸加成鹽的例子包括與無機(jī)酸，尤其是氫鹵酸(如氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氯酸)，硝酸，碳酸，硫酸或磷酸成的鹽；與低級(jí)烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的鹽；與芳基磺酸，如苯磺酸或?qū)妆交撬嵝纬傻柠}；與有機(jī)羧酸，如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸或檸檬酸形成的鹽；與氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸形成的鹽。本發(fā)明化合物可如本專業(yè)公知的那樣，通過普通手段，用酸來處理，轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明化合物為光學(xué)活性體，對(duì)DNA病毒或RNA病毒如艾滋病毒、乙型肝炎病毒有很好的抗病毒活性，因而以其為活性成份的藥物，可用于治療這些病毒感染引起的疾病。
另外根據(jù)需要，在上述藥物中還可以含有一種或多種藥學(xué)上可接受載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等，必要時(shí)還可以加入香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明的藥物可以合成片劑、粉劑、粒劑、膠囊、口服液或注射劑等多種劑型。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
上述藥物的用量一般為每天1-80mg/kg體重。
具體實(shí)施例方式
為實(shí)施例1 4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-H)的制備。
1.4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制備。
在500ml三頸圓底燒瓶中，加入4-氨基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮50g，加入醋酐100ml，吡啶60ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h，減壓蒸餾除去溶劑得4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮52g，產(chǎn)率87.9％，質(zhì)譜(FAB)272(M+1)。
2.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制備。
在100ml三頸圓底燒瓶中加入4-氨基-1-(2R-乙酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮5g，加入Et3N 2.1g，CH2Cl210ml，冰浴冷卻至0-5℃，加入氯甲酸正戊酯3.1g，在0-5℃攪拌反應(yīng)2h，室溫反應(yīng)5h，加5ml稀鹽酸洗，干燥，水洗，過濾，濃縮，硅膠柱層析，用CH2Cl2為洗脫劑，得目標(biāo)化合物5.0g，產(chǎn)率70.4％。質(zhì)譜(FAB)386(M+1)。元素分析C16H23N3O6S，計(jì)算值C49.87％、H5.97％、N10.91％、S8.31％，分析值C50.08％、H5.73％、N10.71％、S8.47％。
3.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-H)的制備。
在100ml三頸圓底燒瓶中加入5g上一步產(chǎn)物，溶于50ml乙醇中，加0.1N NaOH15ml，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，薄層層析示反應(yīng)完全，加稀鹽酸中和至pH7，濃縮后加50mlCH2Cl2萃取，水洗，干燥(Na2SO4)，濃縮得4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮4.0g，產(chǎn)率89.7％。質(zhì)譜(FAB)344(M+1)。元素分析C14H21N3O5S，計(jì)算值C48.98％、H6.12％、N12.24％、S9.33％，分析值C49.21％、H5.92％、N12.46％、S9.17％。
按上述方法合成了下列化合物4-異丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-H)；4-正丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-H)；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-H)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-H)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-H)；4-正壬氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-H)；4-正癸氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-H)。實(shí)施例2.參考實(shí)施例1的方法合成了下列化合物4-異丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-F)；4-正丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-F)；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-F)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-F)；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-F)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-F)；4-正壬氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-F)；
4-正癸氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-F)；實(shí)施例3 4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-AH)的制備。
1.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制備。
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮2g溶于10ml二氯甲烷中，冰浴冷卻至0-5℃，加入N-芐氧羰基-L-纈氨酸-N-羧酸酐1.6g，反應(yīng)完全后，加水稀釋，水洗2次，有機(jī)相干燥，濃縮，硅膠柱層析，以乙酸乙酯/石油醚(5∶1)為洗脫劑，得產(chǎn)物2.7g，產(chǎn)率82％，質(zhì)譜(FAB)577(M+1)。元素分析C27H36N4O8S，計(jì)算值C56.25％、H6.25％、N9.72％、S5.56％，分析值C56.48％、H6.08％、N9.46％、S5.82％。2.4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮的制備。
4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(N-芐氧羰基-L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮2.0g，溶于50ml乙醇中，加少許冰乙酸，Pd/C(5％)1.0g，5大氣壓催化氫解，濃縮，二氯甲烷萃取，碳酸鈉水溶液洗滌，干燥，濃縮，硅膠柱層析，以乙酸乙酯/三乙胺(5∶1)為洗脫劑得1.1g，產(chǎn)率71.7％。質(zhì)譜(FAB)443(M+1)。元素分析C19H30N4O6S，計(jì)算值C51.58％、H6.79％、N12.67％、S7.24％，分析值C51.35％、H6.88％、N12.46％、S7.42％。
同法合成了下列化合物4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-AH)；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-AH)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-AH)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-AH)；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-AH)；
4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-AH)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-AH)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(9-AH)；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(10-AH)；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(11-AH)；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(12-AH)。實(shí)施例4.參考實(shí)施例3的方法合成了下列化合物4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(1-AF)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(2-AF)；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(3-AF)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(4-AF)；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(5-AF)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(6-AF)；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(7-AF)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(8-AF)；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(9-AF)；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(10-AF)；
4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(11-AF)；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮(12-AF)。實(shí)施例5本發(fā)明化合物對(duì)2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg的抑制作用。
2.2.15細(xì)胞引自廣州空軍醫(yī)院病毒室，用DMEM培養(yǎng)液(GIBCO)，培養(yǎng)液添加10％胎牛血清，G418 100μg/ml(GIBCO)，0.03％谷氨酰胺，用0.23％HePes調(diào)pH至6.48。稱取適量樣品加0.2ml DMSO，完全溶解后補(bǔ)加3.79ml 2％DMEM過濾，除菌得含藥培養(yǎng)液，用0.06％胰蛋白酶將2.2.15細(xì)胞分散成單個(gè)細(xì)胞懸液，按3×104細(xì)胞/孔濃度接種于96孔板，2天后換用含藥培養(yǎng)液。與細(xì)胞作用12天后，吸上清液做ELISA測(cè)定HBsAg、HBeAg，余下細(xì)胞用MTT法測(cè)定藥物細(xì)胞毒性。
HBeAg HBsAg化合物 TC50(μM)ID50(μM)TI TC50(μM)ID50(μM) TI3TC 10 0.14 71.410 0.25403-H 30 0.15 200 23 0.3 76.74-H 28.5 0.18 158.3 28.5 0.27105.65-H 35.5 0.25 142.0 35.6 0.32111.31-AH 24.6 0.12 205.0 24.6 0.21117.110-AH33.4 0.19 175.8 33.4 0.25133.63-F 25.3 0.17 148.8 25.3 0.22115.04-F 32 0.21 152.4 32 0.24133.35-F 27.5 0.23 119.6 27.5 0.3091.79-AF 38.3 0.28 136.8 38.3 0.34112.610-AF29.7 0.27 110.0 29.7 0.3195.8TC50藥物對(duì)2.2.15細(xì)胞半數(shù)毒性濃度。ID50為HBsAg或HBsAg抑制率為50％時(shí)的藥物濃度。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物及其該化合物藥學(xué)上可接受的鹽。 B選自下列基團(tuán) 或 其中R為氫或R3C*H(NH2)C(O)-；R1為三氟甲基或飽和或不飽和C1～C20烴基，該烴基是直鏈烴基或支鏈烴基，并可被含羥基、氧、氯或可水解的基團(tuán)取代；R2為氫、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴或碘；R3為氫、甲基、異丙基、異丁基、1-甲基異丁基或其它天然氨基酸(L-型)或非天然氨基酸(D-型)的殘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物，其特征在于所述的化合物為式(II)所示 式(II)R1的定義如權(quán)利要求1所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述化合物為4-異丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正丁氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正壬氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正癸氧基甲酰胺基-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
4.根據(jù)權(quán)利1所述化合物，其特征在于所述的化合物為式(III)所示 R1的定義如權(quán)利要求1所述。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述化合物為4-異丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正丁氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正壬氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正癸氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-羥甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
6.根據(jù)權(quán)利1所述化合物，其特征在于所述的化合物為式(IV)所示 式(Iv)R1、R3的定義如權(quán)利要求1所述。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于所述化合物為4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正辛氧基甲酰胺基-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于所述無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽，硫酸鹽，氫鹵酸鹽，硝酸鹽或磷酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其特征在于所述化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其特征在于所述的有機(jī)酸鹽為乙酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽或檸檬酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利1所述化合物，其特征在于所述的化合物為式(V)所示 式(V)R1、R3的定義如權(quán)利要求1所述。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其特征在于所述化合物為4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-甘氨酰氧甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-丙氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正戊氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正己氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮；4-正庚氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮或4-正辛氧基甲酰胺基-5-氟-1-(2R-(L-纈氨酰氧)甲基-[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷-5S-基)-1H-嘧啶-2-酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于所述無機(jī)酸鹽為鹽酸鹽，硫酸鹽，氫鹵酸鹽，硝酸鹽或磷酸鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于所述化合物的鹽為藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其特征在于所述的有機(jī)酸鹽為乙酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽或檸檬酸鹽。
18.一種抗病毒藥物，以權(quán)利要求1所述式(I)化合物為活性成份與藥學(xué)上可接受的輔料制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種式(I)化合物及其制備方法與應(yīng)用，以式(I)化合物為活性成份的藥物可以作為抗病毒劑，包括DNA病毒和RNA病毒。式(I)其中R為氫或－C(O)C
文檔編號(hào)A61P31/12GK1465574SQ0212353
公開日2004年1月7日 申請(qǐng)日期2002年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月1日
發(fā)明者張文祥 申請(qǐng)人:張文祥