專利名稱：新的苯磺胺化合物、其制備方法以及含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯磺胺化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
有苯磺酰胺鏈的化合物已經(jīng)在涉及到其NO-生成特性和其血栓烷A2(TXA2)受體拮抗劑特性的申請(qǐng)EP864561中，以及在僅涉及到其TXA2受體拮抗劑特性的申請(qǐng)EP648741中，或在WO9506046中有所描述。
本發(fā)明的化合物有新的結(jié)構(gòu)，賦予其TXA2受體拮抗劑和5HT2serotoninergic受體拮抗劑特性。
血小板凝集和血管痙攣在動(dòng)脈栓塞心血管疾病的病原學(xué)和發(fā)展方面起重要的作用。TXA2---花生四烯酸代謝物，和血清素(5HT)——一種神經(jīng)遞質(zhì)——均為有力的血管收縮劑，能夠?qū)е禄蚣訌?qiáng)血小板激活，導(dǎo)致其凝集。TXA2的血管收縮和促凝集作用通過稱為TP受體的膜受體的中介起作用(Medicinal Research Reviews，1991，11，5，p.503)，而血清素通過5HT1或5HT2受體起作用(T.I.P.S.，1991，121，p.223)。尋求找到阻斷TXA2生成和/或活化的試劑的研究策略已經(jīng)導(dǎo)致了對(duì)選擇性TP受體拮抗劑、TXA2-合酶抑制劑或表現(xiàn)出這兩種性質(zhì)的混合試劑的開發(fā)(MedicinalResearch Reviews，ibid.，T.I.P.S.，1991，121，158)。類似于TXA2，血清素通過刺激血小板和血管收縮而起作用，在動(dòng)脈栓塞疾病中發(fā)現(xiàn)其活性增加。
對(duì)即阻礙導(dǎo)致血栓烷變得活躍的過程又阻礙導(dǎo)致血清素變得活躍的過程的化合物的構(gòu)想對(duì)于臨床極為有用。這類產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)是提供更完全的保護(hù)以對(duì)抗血小板活化和對(duì)抗血管痙攣。因此這類產(chǎn)品可用于治療與提高的TXA2和5-HT活性相關(guān)的病癥的治療，特別是用于治療動(dòng)脈栓塞心血管疾病，諸如心肌炎、心絞痛、腦血管意外傷害、雷諾氏病和哮喘和支氣管痙攣以及偏頭痛和靜脈疾病。
本發(fā)明涉及式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽 其中 G表示基團(tuán)諸如 其中R1和R2獨(dú)立地表示氫原子、或烷基、環(huán)烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的雜芳基或可帶有取代基的雜芳基烷基，或R1和R2與氮原子一起形成式 的有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6表示氫原子、或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳烷基、可帶有取代基的芳基羰基、可帶有取代基的芳羰基烷基、可帶有取代基的二芳基烷基、可帶有取代基的二芳基鏈烯基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的雜芳基羰基或可帶有取代基的雜芳基羰基烷基， R3表示氫原子或烷基或可帶有取代基的苯基， Ra表示羥基、烷氧基，可帶有取代基的芳氧基、可帶有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可帶有取代基的芳氨基或可帶有取代基的芳基烷基氨基， Rb和Rc可以相同或不同，分別表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基或三鹵代烷基， m是0-1的整數(shù)(含0和1)， n和q是相同或不同的0-6的整數(shù)(含0和6)， p和r是相同或不同的1-6的整數(shù)(含1和6)，其中-術(shù)語“烷基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，-術(shù)語“烷氧基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基-氧基，-術(shù)語“三鹵代烷基”表示有1-3個(gè)碳原子的碳鏈和1-3個(gè)相同或不同的鹵原子，-術(shù)語“鏈烯基”表示有2-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)雙鍵的鏈，-術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和的有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，-術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，-術(shù)語“雜芳基”表示芳族單環(huán)基或雙環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)是芳基，有5-11個(gè)環(huán)原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，-術(shù)語“二芳基烷基”和“二芳基烯基”分別表示上文定義的烷基和烯基被兩個(gè)相同或不同的上文定義的芳基取代，-在涉及苯基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜芳基羰基烷基、芳基氨基和芳基烷基氨基時(shí)所用的術(shù)語“帶有取代基”表示所涉及的基團(tuán)在芳基部分被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵原子和烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可帶有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基)和基團(tuán)C(O)Rd，Rd選自羥基、烷氧基和氨基，其中雜芳基和雜芳基烷基還可被氧代基在雜芳基的非芳香部分取代。
在藥學(xué)可接受的酸中可提及鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等(不限于此)。
在藥學(xué)可接受的堿可提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等(不限于此)。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物是那些其中同時(shí)或分別值p為2，q的值為2，取代基R3表示氫原子，取代基Ra表示羥基，取代基Rb表示鹵原子和取代基Rc表示氫原子。
本發(fā)明特別有利的一個(gè)實(shí)施方案涉及式(I)化合物，其中p和q分別是2，Ra表示羥基，R3和Rc分別表示氫原子，Rb表示鹵原子，G表示氨基、二烷基氨基或芳基烷基氨基或下式的雜環(huán)烷基 其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6選自氫原子和可帶有取代基的芳基和可帶有取代基的雜芳基。
在優(yōu)選的式(I)化合物中，G表示二烷基氨基。
其它優(yōu)選的式(I)化合物是那些其中G表示取代的雜環(huán)烷基 其中● 表示有5或6個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，諸如吡咯基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，●在雜環(huán)烷基的碳或氮原子上取代的R6表示氫原子，可帶有鹵原子取代基的苯基，有9個(gè)環(huán)原子、其中含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子且可帶有鹵原子取代基的雜芳基。
優(yōu)選的是(I)化合物是那些其中可帶有取代基的雜芳基表示可帶有鹵原子取代基的苯并異噁唑基或可帶有鹵原子取代基的苯并異噻唑基。
本發(fā)明有利地涉及式(I)化合物，其中，同時(shí)或分別地，取代基G-(CH2)r-O-與苯基的2或4兩個(gè)碳原子之一結(jié)合，取代基 結(jié)合到苯基的5’碳原子上，Rb結(jié)合到苯基的4”原子上。
在本發(fā)明優(yōu)選的化合物中，可述及-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸。
本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于1)當(dāng)需要得到其中m＝0且n不是1的式(I)化合物時(shí)，使用式(II)化合物作為起始原料 其中R3定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，WO-L表示下式基團(tuán) 其中W表示氫原子或芐基，p’和q’是0-3的整數(shù)，且n’+n”＝0-3的整數(shù)，條件是當(dāng)n’為0時(shí)，n”為0、2或3，-將其催化還原，當(dāng)W是芐基時(shí)，在脫芐基后，生成式(III)化合物 其中R3、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-然后在堿性介質(zhì)中，與式G-(CH2)r-X鹵化物縮合，其中X表示鹵原子，得到式(IV)化合物 其中G、R3、n、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-再通過在肼存在下分裂苯二酰亞氨基脫保護(hù)，得到相應(yīng)的胺，然后與式 可帶有取代基的苯磺酰鹵反應(yīng)，其中Rb和Rc定義如式(I)，X表示鹵原子，得到式(I/a)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，2)當(dāng)需要得到其中m＝1或其中m＝0且n＝1的式(I)化合物時(shí)，使用式(II/a)化合物作為起始原料 其中R3定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，HO-L’表示式HO-(CH2)n-基團(tuán)，q’和p’是0-3的整數(shù)且n是0-6的整數(shù)，-將其催化還原并鹵化得到式(V)化合物 其中R3、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，X表示鹵原子，式(V)化合物-或者，當(dāng)m＝1時(shí)，用式 化合物進(jìn)行親核進(jìn)攻生成式(VI)化合物 其中G、R3、n、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-通過在肼存在下分裂苯二酰亞氨基脫保護(hù)，得到相應(yīng)的胺，然后與式 可帶有取代基的苯磺酰鹵反應(yīng)，其中X表示鹵原子，得到式(I/b)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-或者，當(dāng)m＝0而n＝1時(shí)，與式 化合物反應(yīng)生成式(VII)化合物 其中R3、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-其在堿性介質(zhì)中與式G-(CH2)r-X鹵化物縮合，其中X表示鹵原子，得到式(VIII)化合物 其中G、R3、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-其通過在肼存在下分裂苯二酰亞氨基脫保護(hù)，得到相應(yīng)的胺，然后與式 可帶有取代基的苯磺酰鹵反應(yīng)，得到式(I/c)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，化合物(I/a)、(I/b)或(I/c)可以根據(jù)分子中存在的反應(yīng)性基團(tuán)在酸性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行酯官能團(tuán)的水解，生成(I/d)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、m、n、p、q和r定義如式(I)，(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)構(gòu)成了式(I)化合物的的全體，并且-如果需要，可根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)提純，-任選根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離成其立體異構(gòu)體，-如果希望，與藥學(xué)可接受的酸或堿一起轉(zhuǎn)化為其加成鹽。
在上述方法的路線中，在任何認(rèn)為適當(dāng)?shù)奈恢?，羧酸官能團(tuán)可被酯化，或者酯官能團(tuán)可被水解成相應(yīng)的酸，根據(jù)合成的需要，其可再次轉(zhuǎn)化為不同的酯。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括作為活性成分的至少一種式(I)化合物，其單獨(dú)存在或與一種或多種藥學(xué)可接受的惰性無毒賦形劑或載體結(jié)合。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可更特別地述及的有那些適于口服、非腸道或鼻內(nèi)給藥的片劑或糖衣丸，舌下含片，明膠膠囊，錠劑，栓劑，霜?jiǎng)浉?，皮膚凝膠等。
使用的劑量根據(jù)患者的年齡和體重、病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及給藥途徑變化，給藥途徑可以是口服，鼻內(nèi)、直腸內(nèi)或非腸道給藥。通常，單位劑量范圍是0.1mg-500mg，每24小時(shí)分1-3次給藥治療。
下述實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明而不對(duì)其以任何方式進(jìn)行限制。所述化合物的結(jié)構(gòu)已經(jīng)用常規(guī)的光譜學(xué)和光譜測定技術(shù)確定。
使用的起始原料是已知產(chǎn)品或根據(jù)已知方法制備的產(chǎn)品。制備例A(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二.氧代-1，3-二.氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(E)-2-(2-羥基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯步驟a3，5-二溴苯甲醛在-80℃向在1.8升乙醚中的0.222mol 1，3，5-三溴苯滴入0.222mol在己烷中的正丁基鋰。反應(yīng)混合物在-80℃攪拌1小時(shí)。緩慢加入在50ml乙醚中的0.222mol N，N-二甲基甲酰胺。溫度保持在-80℃1小時(shí)，然后升至室溫。攪拌一夜。加入450ml 1N鹽酸。反應(yīng)混合物用醚萃取。收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)除去溶劑后，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)。步驟b2-[(E)-2-(3，5-二溴苯基)乙烯基]苯酚在+5℃向在1.2升THF中的0.237mol(2-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻加入0.474mol在己烷中的正丁基鋰。反應(yīng)混合物保持在+5℃1小時(shí)，然后滴加溶于360mlTHF的0.21mol上述步驟得到的化合物。反應(yīng)混合物緩慢升至室溫，然后水解，用乙醚萃取。收集有機(jī)層并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)除去溶劑后，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯95/5)。步驟c3-溴-5-[(E)-2-(2-羥基苯基)乙烯基]苯甲醛在-80℃向在3升乙醚中的0.172mol上述步驟得到的化合物加入0.378mol在己烷中的正丁基鋰。反應(yīng)混合物在-80℃保持1小時(shí)，然后緩慢加入在100ml乙醚中的0.172mol N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)混合物在該溫度保持保持1小時(shí)，然后升至+10℃，用1N鹽酸水溶液水解。混合物用乙醚萃取，收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)除去溶劑后，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯90/10)。步驟d(2E)-3-{3-溴-5-[(E)-2-(2-羥基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯向在2升甲苯中的0.15mol上述步驟得到的化合物加入0.3mol(三苯基膦亞基)乙酸叔丁酯。反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15)。步驟e(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(E)-2-(2-羥基苯基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯向2.5升N，N-二甲基甲酰胺和10ml水中連續(xù)加入0.1607mol上述步驟得到的化合物、0.016mol乙酸鈀、0.032mol三(2-甲基苯基)膦、0.402mol二異丙基胺和0.1607mol乙烯基鄰苯二甲酰亞胺。反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)，然后降至室溫。水解后，用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)到pH4，然后用二氯甲烷萃取。收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。過濾并蒸發(fā)除去溶劑后，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯70/30)。制備例B(2E)-3-{3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]-5-[(羥基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯步驟a3，5-二溴苯甲醛根據(jù)與制備例A步驟a中所述相同的方法得到產(chǎn)物。步驟b(3，5-二溴苯基)甲醇向650ml甲醇和200mlTHF中的0.3mol上述步驟得到的化合物分批加入0.506mol硼氫化鈉，同時(shí)保持溫度為+30℃。攪拌4小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉溶液300ml。蒸發(fā)除去溶劑。濾出得到的固體，用水洗滌，干燥。步驟c3-溴-5-(羥基甲基)苯甲醛在-80℃向在2.3升乙醚中的0.285mol上述步驟得到的化合物加入0.628mol正丁基鋰。反應(yīng)混合物在該溫度保持4小時(shí)30分鐘。在-80℃加入溶于100ml乙醚中的22mlDMF。混合物在-80℃保持1小時(shí)，然后溫度返回到+10℃。加入1N鹽酸溶液直至達(dá)到酸性pH。傾析混合物，用乙醚萃取，用硫酸鎂干燥。在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)。步驟d(2E)-3-[3-溴-5-(羥基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯向在1.65升甲苯中的0.175mol上述步驟得到的化合物加入0.35mol(三苯基膦亞基)乙酸叔丁酯。反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶于異丙醚，回流加熱1小時(shí)。緩慢冷卻后，濾除沉淀。蒸發(fā)濾液，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯85/15)。步驟e(2E)-3-[3-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]-5-(羥基甲基)苯基]-2-丙烯酸叔丁酯制備方法與制備例A步驟e所用的相同。制備例C(2E)-3-{3-[(2E)-3-[2-(芐氧基)苯基]-2-丙烯基]-5-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯步驟a(3，5-二溴芐基)(三苯基)溴化鏻向在800ml乙腈中的0.20mol制備例A步驟a得到的化合物加入0.20mol三苯基膦氫溴化物?；旌衔锘亓骷訜?4小時(shí)，然后冷卻。隨后蒸發(fā)除去溶劑，濾出沉淀并隨后干燥。步驟b[2-(芐氧基)苯基]乙醛向500ml四氫呋喃中的0.08mol[2-(2-芐氧基)苯基]乙醇加入0.104mol羥基-1-氧代-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮。反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，然后冷卻。濾除沉淀，蒸發(fā)濾液。步驟c1-{(2E)-3-[2-(芐氧基)苯基]-2-丙烯基}-3，5-二溴苯向在800ml四氫呋喃中的0.13mol步驟a得到的化合物加入0.13mol叔丁醇鉀。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入0.066mol上一步驟得到的化合物。攪拌12小時(shí)后，加入150ml水，然后用二氯甲烷進(jìn)行萃取。收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。在二氧化硅柱上用層析提純產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/二氯甲烷80/20)。步驟d(2E)-3-(3-{(2E)-3-[2-(芐氧基)苯基]-2-丙烯基}-5-(溴苯基)-2-丙烯酸叔丁酯方法與制備例A步驟c和d所用的相同。步驟e(2E)-3-{3-[(2E)-3-[2-(芐氧基)苯基]-2-丙烯基]-5-[(E)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙烯基]苯基}-2-丙烯酸叔丁酯制備方法與制備例A步驟e所用的相同。實(shí)施例13-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于720ml乙醇的0.048mol制備例A步驟e得到的化合物加入5mmol氯化三(三苯基膦)銠。反應(yīng)混合物在+50℃加熱3天直到氫氣壓力為6atm。反回到室溫后，蒸除溶劑，在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)。步驟b3-{3-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯將溶于100ml甲苯中的0.01mol上述步驟得到的化合物緩慢加入到預(yù)先用戊烷洗滌、懸浮在100ml甲苯中的0.01mol氫化鈉中。反應(yīng)混合物回流加熱30分鐘，然后緩慢加入溶于40ml甲苯中的0.013mol 2-氯-N，N-二甲基乙胺。保持回流7小時(shí)。返回到室溫后，水解反應(yīng)混合物，然后用乙醚萃取。收集有機(jī)相，用1N氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。步驟c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯向在27ml甲醇和4.5ml水中的0.01mol上述步驟得到的化合物加入0.0115mol肼一水合物。混合物回流加熱2小時(shí)30分鐘，然后冷卻。加入91ml 1N碳酸鉀溶液和75ml二氯甲烷后，進(jìn)行傾析，用二氯甲烷萃取，蒸除溶劑。在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5)。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯向在50ml二氯甲烷中的0.005mol上述步驟得到的化合物加入0.005mol三乙胺。反應(yīng)混合物冷卻到+5℃。加入0.005mol 4-氯苯磺酰氯。反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，然后在水解前攪拌45分鐘。用二氯甲烷萃取并用硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純用于下一步驟。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。粗產(chǎn)物置于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。元素微量分析C H NS％實(shí)驗(yàn)62.306.315.015.73％計(jì)算61.926.434.855.38實(shí)施例23-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟b的相同，用N-(3-氯丙基)-N，N-二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺。步驟c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-(3-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)-5-{2-[(苯基磺?；?氨基]乙基}苯基)丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸
0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。將粗產(chǎn)物溶于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。沉淀、過濾并用水洗滌以及最后干燥提純產(chǎn)物。元素微量分析C H Cl N S％實(shí)驗(yàn)62.876.516.19 4.895.59％計(jì)算62.766.586.30 4.815.51實(shí)施例33-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用1-(2-氯乙基)吡咯烷代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。將粗產(chǎn)物溶于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。在二氧化硅柱上用層析提純產(chǎn)物(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/1)。元素微量分析C H Cl N S％實(shí)驗(yàn)63.636.376.064.795.48％計(jì)算63.306.476.304.835.23實(shí)施例43-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用4-(2-氯乙基)嗎啉代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸根據(jù)實(shí)施例1步驟e中所述的相同方法得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H Cl N S％實(shí)驗(yàn)61.946.205.904.665.33％計(jì)算61.826.266.214.705.10實(shí)施例53-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(4-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同，在制備A步驟b中用(4-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻代替(2-羥基芐基)(三苯基)溴化鏻作為費(fèi)悌錫(Wittig)試劑。步驟b3-{3-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸根據(jù)實(shí)施例1步驟e中所述的相同方法得到預(yù)期產(chǎn)物，在二氧化硅柱上用層析提純(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/1)。元素微量分析C HCl NS％實(shí)驗(yàn)62.306.316.345.015.73％計(jì)算62.026.146.085.035.36實(shí)施例63-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸根據(jù)實(shí)施例3步驟e中所述的相同方法得到預(yù)期產(chǎn)物，在二氧化硅柱上用層析提純(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.3)。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)64.015.955.116.054.62％計(jì)算63.586.175.425.954.31實(shí)施例73-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸根據(jù)實(shí)施例1步驟e中所述的相同方法得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)64.446.125.015.934.53％計(jì)算63.496.005.095.844.13實(shí)施例83-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基)丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用N-(4-氯丁基)-N，N-二甲基胺代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-[3-(2-氨基乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基]苯基]乙基]苯基}丙酸除了在二氧化硅柱上用層析提純的洗脫液之外(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨97/3/0.3)，根據(jù)實(shí)施例3步驟e中所述的相同方法得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C H Cl N S％實(shí)驗(yàn)63.416.696.044.775.46％計(jì)算63.386.966.124.745.21實(shí)施例93-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步驟a3-(3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用3-[1-(2-氯乙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并異噁唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。將粗產(chǎn)物溶于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)相并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑。在二氧化硅柱上用層析提純粗產(chǎn)物(洗脫液二氯甲烷/甲醇95/5)。元素微量分析C HCl NS％實(shí)驗(yàn)63.795.634.835.724.37％計(jì)算63.745.825.045.664.01實(shí)施例103-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基]乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸鹽酸鹽步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用3-[4-(2-氯乙基)-4-哌嗪基]-1，2-苯并異噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基]乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-[2-(2-{2-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙氧基)苯基}乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丙酸鹽酸鹽0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。將粗產(chǎn)物溶于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。濾出預(yù)期產(chǎn)物，用水洗滌，然后置于二氯甲烷中。加入1當(dāng)量在乙醚中的1N鹽酸溶液后，濾出沉淀的產(chǎn)物。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)59.295.504.617.288.33％計(jì)算59.065.574.707.137.97實(shí)施例113-{3-(2-([(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用3-[1-(2-氯乙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并異噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌啶基]乙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。粗產(chǎn)物置于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。粗產(chǎn)物通過沉淀，然后在過濾后用醚洗滌純化。在二氧化硅柱上用層析提純預(yù)期產(chǎn)物(洗脫液二氯甲烷/甲醇97/3)。元素微量分析C H Cl N S％實(shí)驗(yàn)62.435.514.725.608.55％計(jì)算62.195.604.865.588.08實(shí)施例123-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丙酸鹽酸鹽步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用3-[4-(3-氯丙基)-1-哌嗪基]-1，2-苯并異噻唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-[3-[2-(2-{3-[4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]丙氧基}苯基)乙基]-5-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)苯基]丙酸鹽酸鹽0.004mol上述步驟得到的化合物溶于25ml三氟乙酸中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后蒸除三氟乙酸。粗產(chǎn)物置于2N氫氧化鈉溶液中。用乙醚萃取后，用乙酸酸化水相直至得到pH4-5。沉淀提純粗產(chǎn)物，然后在過濾后用醚洗滌。在二氧化硅柱上用層析提純預(yù)期產(chǎn)物(洗脫液二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5)。將預(yù)期產(chǎn)物置于二氯甲烷中。加入1當(dāng)量1N鹽酸在醚中的溶液，濾出沉淀的產(chǎn)物。元素微量分析
C HCl N S％實(shí)驗(yàn)59.765.669.057.158.18％計(jì)算59.765.679.056.977.54實(shí)施例133-{3-(2-{[4-(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸步驟a3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-羥基苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a的相同。步驟b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例1步驟b所述的方法，用3-[1-(3-氯丙基)-4-哌啶基]-6-氟-1，2-苯并異噁唑代替2-氯-N，N-二甲基乙胺，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟c3-{3-(2-氨基乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟c中所用的相同。步驟d3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯用于得到產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)條件與實(shí)施例1步驟d中所用的相同。步驟e3-{3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-[2-(2-{3-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基}苯基)乙基]苯基}丙酸除了在二氧化硅柱上用層析提純的洗脫液之外(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨95/5/0.5)，根據(jù)實(shí)施例8步驟e中所述的相同方法得到預(yù)期產(chǎn)物。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)64.205.794.745.624.28％計(jì)算63.895.954.415.464.12實(shí)施例143-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸步驟a3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(羥基甲基)苯基]丙酸叔丁酯制備例B步驟e的產(chǎn)物在與實(shí)施例1步驟a相同的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行催化氫化。步驟b3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于320ml二氯甲烷中的0.052mol上述步驟得到的化合物加入0.063mol三苯基膦，然后緩慢加入0.063mol四溴化碳在85ml二氯甲烷中的溶液，同時(shí)保持溫度低于30℃?；旌衔飻嚢?5小時(shí)，然后濃縮至干。用層析提純產(chǎn)物(洗脫液環(huán)己烷/乙酸乙酯80/20)。步驟c3-{3-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯在15ml甲苯中懸浮的0.0083mol 4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚加入到預(yù)先用戊烷洗滌在90ml甲苯中的0.0196mol氫化鈉?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)，然后引入溶于90ml甲苯中的0.0064mol上述步驟得到的化合物。保持回流4小時(shí)。加入水并用乙醚萃取后，有機(jī)相用1N氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾后，粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純即可使用。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-({4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸用上述合成的產(chǎn)物作為原料，胺的去保護(hù)、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的實(shí)驗(yàn)條件分別與實(shí)施例1步驟c、步驟d和最后的步驟e相同。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)59.945.936.324.995.71％計(jì)算59.956.046.944.975.43實(shí)施例153-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸步驟a3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(羥基甲基)苯基]丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟a相同。步驟b3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟b相同。步驟c3-{3-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例14步驟c所述的方法，用2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚代替4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-({2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟d相同。元素微量分析C H Cl N S％實(shí)驗(yàn)59.945.936.324.995.71％計(jì)算60.346.166.774.915.31實(shí)施例163-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸步驟a3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(羥基甲基)苯基]丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟a相同。步驟b3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟b相同。步驟c3-{3-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯根據(jù)實(shí)施例14步驟c所述的方法，用2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯酚代替4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯酚，得到預(yù)期產(chǎn)物。步驟d3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-({2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯氧基}甲基)苯基]丙酸實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟d相同。元素微量分析
C HCl N S％實(shí)驗(yàn)60.566.136.164.875.58％計(jì)算61.576.596.094.625.52實(shí)施例173-(3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}苯基)丙酸鹽酸鹽步驟a3-{3-(溴甲基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例14步驟b相同。步驟b3-{3-[2-(芐氧基)芐基]-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于130ml 80/50甲苯/乙醇混合物中的0.017mol上述步驟得到的化合物中連續(xù)加入0.017mol 2-芐氧基苯基硼酸、34ml 2M Na2CO3溶液和0.85mol四(三苯基膦)鈀。反應(yīng)混合物回流加熱3小時(shí)30分鐘，然后冷卻。加入水和甲苯后，傾析混合物，用甲苯萃取3次。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純即可使用。步驟c3-[3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-(2-羥基芐基)苯基]丙酸叔丁酯向在90ml 50/40乙醇/THF混合物中的0.0125mol上述步驟得到的化合物中加入1.4g-二氫氧化鈀?；旌衔镌跉錃獯嬖谙略谑覝胤胖?小時(shí)。過濾混合物，蒸除溶劑。產(chǎn)物無需進(jìn)-步提純即可使用。步驟d3-{3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例2步驟b相同。步驟e3-(3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]芐基}苯基)丙酸鹽酸鹽胺的去保護(hù)、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的實(shí)驗(yàn)條件分別與實(shí)施例1步驟c、步驟d和最后的步驟e相同。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)60.326.219.214.855.55％計(jì)算59.316.348.884.575.61實(shí)施例183-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸步驟a3-{3-{3-[2-(芐氧基)苯基]丙基}-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟a相同，用制備例C步驟e的化合物作為原料代替制備例A步驟e的化合物。步驟b3-{3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-5-[3-(2-羥基苯基)丙基]苯基}丙酸叔丁酯向溶于80ml乙醇中的8.40mmol上述步驟得到的化合物加入10％氫氧化鈀?；旌衔餁浠?.5小時(shí)，蒸除溶劑。步驟c3-{3-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)-5-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]苯基}丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例2步驟b相同，用上述步驟制備的化合物作為原料。步驟d3-[3-(2-氨基乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸叔丁酯實(shí)驗(yàn)方法與實(shí)施例1步驟c相同，用上述步驟制備的化合物作為原料。步驟e3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(3-{2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}丙基)苯基]丙酸胺的去保護(hù)、苯磺酰氯的加成和最后酯的水解所用的實(shí)驗(yàn)條件分別與實(shí)施例1步驟c、步驟d和最后的步驟e相同。元素微量分析C HCl N S％實(shí)驗(yàn)63.416.696.04 4.775.46％計(jì)算62.936.696.60 4.705.35藥理學(xué)研究實(shí)施例A在人體中血小板的凝集從志愿者獲得靜脈血，這些志愿者在實(shí)驗(yàn)前至少14天沒有服用過阿司匹林。血液通過檸檬酸鈉(0.109M)(1體積檸檬酸鹽用于9體積血液)。在200g離心分離(20℃)10分鐘得到富含血小板的血漿(PRP)。血小板數(shù)平均為250000PL/mm3。PRP在室溫儲(chǔ)存直至試驗(yàn)，在取出后2小時(shí)內(nèi)使用。TXA2激動(dòng)劑U46619在1μM的濃度使用，5-羥基色胺在10μM的濃度使用，后者存在0.3μM二磷酸腺苷和1μM腎上腺素。
本發(fā)明的化合物抑制TXA2激動(dòng)劑導(dǎo)致的和5-羥基色胺產(chǎn)生的血小板凝集。例如，在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)中，實(shí)施例2的化合物的IC50值分別為3.3μM和0.96μM。
數(shù)值表明本發(fā)明的化合物是有力的血小板抗凝劑，其在TXA2和血清素兩個(gè)激活路線上以均衡的方式作用。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽 其中 G表示基團(tuán)諸如 其中R1和R2獨(dú)立地表示氫原子、或烷基、環(huán)烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的雜芳基或可帶有取代基的雜芳基烷基，或R1和R2與氮原子一起形成式 的有5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)烷基，其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6表示氫原子、或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、可帶有取代基的芳基、可帶有取代基的芳烷基、可帶有取代基的芳基羰基、可帶有取代基的芳羰基烷基、可帶有取代基的二芳基烷基、可帶有取代基的二芳基鏈烯基、可帶有取代基的雜芳基、可帶有取代基的雜芳基烷基、可帶有取代基的雜芳基羰基或可帶有取代基的雜芳基羰基烷基， R3表示氫原子或烷基或可帶有取代基的苯基， Ra表示羥基、烷氧基，可帶有取代基的芳氧基、可帶有取代基的芳烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、可帶有取代基的芳氨基或可帶有取代基的芳基烷基氨基， Rb和Rc可以相同或不同，分別表示氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、羥基或三鹵代烷基， m是0-1的整數(shù)(含0和1)， n和q是相同或不同的0-6的整數(shù)(含0和6)， p和r是相同或不同的1-6的整數(shù)(含1和6)，其中-術(shù)語“烷基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，-術(shù)語“烷氧基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基-氧基，-術(shù)語“三鹵代烷基”表示有1-3個(gè)碳原子的碳鏈和1-3個(gè)相同或不同的鹵原子，-術(shù)語“鏈烯基”表示有2-6個(gè)碳原子和1-3個(gè)雙鍵的鏈，-術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和的有3-8個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)，-術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，-術(shù)語“雜芳基”表示芳族單環(huán)基或雙環(huán)基，其中至少一個(gè)環(huán)是芳基，有5-11個(gè)環(huán)原子和1-5個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，-術(shù)語“二芳基烷基”和“二芳基鏈烯基”分別表示上文定義的烷基和烯基被兩個(gè)相同或不同的上文定義的芳基取代，-在涉及苯基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳基羰基烷基、二芳基烷基、二芳基鏈烯基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基羰基、雜芳基羰基烷基、芳基氨基和芳基烷基氨基時(shí)所用的術(shù)語“帶有取代基”表示所涉及的基團(tuán)在芳基部分被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，所述的取代基選自鹵原子和烷基、烷氧基、羥基、氰基、硝基、氨基(可帶有一個(gè)或兩個(gè)烷基取代基)和基團(tuán)C(O)Rd，Rd選自羥基、烷氧基和氨基，其中雜芳基和雜芳基烷基還可被氧代基在雜芳基的非芳香部分取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中p為2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中q為2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中R3表示氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中Ra表示羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中取代基Rb表示鹵原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中Rc表示氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中p和q分別是2，Ra表示羥基，R3和Rc分別表示氫原子，Rb表示鹵原子，G表示氨基、二烷基氨基或芳基烷基氨基或下式的雜環(huán)烷基 其中Y表示氮原子、氧原子或CH2基，R6選自氫原子和可帶有取代基的芳基和可帶有取代基的雜芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中G表示二烷基氨基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中G表示取代的雜環(huán)烷基 其中● 表示有5或6個(gè)環(huán)原子的基團(tuán)，諸如吡咯基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，●在雜環(huán)烷基的碳或氮原子上取代的R6表示氫原子，任選被鹵原子取代的苯基，有9個(gè)環(huán)原子、其中含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子且任選被鹵原子取代的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8或10任一項(xiàng)的的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中可帶有取代基的雜芳基表示可帶有鹵原子取代基的苯并異噁唑基或可帶有鹵原子取代基的苯并異噻唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中取代基G-(CH2)r-O-與苯基的2或4兩個(gè)碳原子之一鍵接。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中取代基 鍵接到苯基的5’碳原子上。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的的式(I)化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，以及其與藥學(xué)可接受的酸或堿的加成鹽，其中Rb鍵接到苯基的4”碳原子上。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9和12-14的式(I)化合物，其為3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-8、10和12-14的式(I)化合物，其為-3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(1-吡咯烷基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸，-和3-[3-(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}乙基)-5-(2-{2-[2-(4-嗎啉基)-乙氧基]苯基}乙基)苯基]丙酸。
17.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于1) 當(dāng)需要得到其中m＝0且n不是1的式(I)化合物時(shí)，使用式(II)化合物作為起始原料 其中R3定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，WO-L表示下式基團(tuán) 其中W表示氫原子或芐基，p’和q’是0-3的整數(shù)，且n’+n”＝0-3的整數(shù)，條件是當(dāng)n’為0時(shí)，n”為0、2或3，-將其催化還原，當(dāng)W是芐基時(shí)，在脫芐基后催化還原，生成式(III)化合物 其中R3、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-再在堿性介質(zhì)中，與式G-(CH2)r-X鹵化物縮合，其中X表示鹵原子，得到式(IV)化合物 其中G、R3、n、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-再通過在肼存在下分裂苯二酰亞氨基脫保護(hù)，得到相應(yīng)的胺，然后與式 可帶有取代基的苯磺酰鹵反應(yīng)，其中Rb和Rc定義如式(I)，X表示鹵原子，得到式(I/a)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，2)當(dāng)需要得到其中m＝1或其中m＝0且n＝1的式(I)化合物時(shí)，使用式(II/a)化合物作為起始原料 其中R3定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，HO-L’表示式HO-(CH2)n-基團(tuán)，q’和p’是0-3的整數(shù)且n是0-6的整數(shù)，-將其催化還原并鹵化得到式(V)化合物 其中R3、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，X表示鹵原子，該式(V)化合物-或者，當(dāng)m＝1時(shí)，用式 化合物進(jìn)行親核進(jìn)攻生成式(VI)化合物 其中符號(hào)G、R3、n、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-使其通過在肼存在下分裂苯二酰亞氨基脫保護(hù)，得到相應(yīng)的胺，然后與式 可帶有取代基的苯磺酰鹵反應(yīng)，其中X表示鹵原子，得到式(I/b)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、r、n、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-或者，當(dāng)m＝0而n＝1時(shí)，與式 化合物反應(yīng)生成式(VII)化合物 其中R3、p和q定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-使其在堿性介質(zhì)中與式G-(CH2)r-X鹵化物縮合，其中X表示鹵原子，得到式(VIII)化合物 其中G、R3、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，-使其通過在肼存在下分裂苯二酰亞氨基脫保護(hù)，得到相應(yīng)的胺，然后與式 可帶有取代基的苯磺酰鹵反應(yīng)，得到式(I/c)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、p、q和r定義如式(I)，R’a表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，化合物(I/a)、(I/b)或(I/c)可以根據(jù)分子中存在的反應(yīng)性基團(tuán)在酸性或堿性介質(zhì)中進(jìn)行酯官能團(tuán)的水解，生成(I/d)化合物，為式(I)化合物的一種特定情況 其中G、Rb、Rc、R3、m、n、p、q和r定義如式(I)，(I/a)、(I/b)、(I/c)和(I/d)構(gòu)成了式(I)化合物的的全體，并且-如果需要，可根據(jù)常規(guī)提純技術(shù)提純，-可根據(jù)常規(guī)分離技術(shù)分離成其立體異構(gòu)體，-如果希望，與藥學(xué)可接受的酸或堿一起轉(zhuǎn)化為其加成鹽。在上述方法的路線中，在任何認(rèn)為適當(dāng)?shù)奈恢?，羧酸官能團(tuán)可被酯化，或者酯官能團(tuán)可被水解成相應(yīng)的酸，根據(jù)合成的需要，其可再次轉(zhuǎn)化為不同的酯。
18.藥物組合物，其包括作為活性成分的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物，其單獨(dú)存在或與一種或多種藥學(xué)可接受的惰性無毒賦形劑或載體結(jié)合。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16的活性成分用于生產(chǎn)用作TXA2受體和5-HT受體拮抗劑的藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-16的活性成分用于生產(chǎn)治療治療諸如心肌炎、心絞痛、腦血管意外傷害、雷諾氏病和哮喘和支氣管痙攣以及偏頭痛和靜脈疾病等動(dòng)脈栓塞心血管疾病的藥物。
全文摘要
式(I)化合物其中√G表示基團(tuán)諸如其中R
文檔編號(hào)A61P9/10GK1397547SQ0212416
公開日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2002年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者G·拉維勒, T·迪比費(fèi), B·西默蒂埃, T·韋伯朗, S·西莫內(nèi), C·韋塞特－庫爾蔡 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室