專利名稱：一種治療短暫性腦缺血發(fā)作的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療短暫性腦缺血發(fā)作的藥物，具體地說是以純天然動(dòng)、植物為基礎(chǔ)原料，經(jīng)現(xiàn)代科學(xué)先進(jìn)技術(shù)萃取有效成份組合物制備的純天然中藥制劑，本發(fā)明還涉及該純天然中藥制劑的制備方法。
短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是一種短暫性、可逆性、局灶性腦血流循環(huán)障礙，與完全腦卒中關(guān)系密切，是嚴(yán)重危害人類健康的腦卒中(中風(fēng))的預(yù)兆疾病，故世界醫(yī)藥界把它視為腦卒中的先兆或“早期警號(hào)”！TIA發(fā)病率約為68/10萬，占腦血管病中的9.7％左右，我國較西歐發(fā)病率較低，且有逐年增多趨勢(shì)，腦卒中患者有TIA病史者約12.9％～14.8％，好發(fā)年齡在中年后階段，40歲～68歲多見，男女之比3∶1.3，絕大多數(shù)伴有高血壓病、高脂血癥、高血凝癥、動(dòng)脈硬化癥、心臟病及糖尿病、發(fā)病緩慢逐漸加重，偶而發(fā)病急驟，癥狀和體征常在數(shù)秒鐘或數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生發(fā)展至危峰，形成血栓與阻塞造成腦梗塞、腦出血等危象，當(dāng)重要器官(心、腦、腎)梗死之日，就是人的壽終正寢之時(shí)，是對(duì)人類健康威脅比癌癥還要厲害的兇殘殺手。
目前，國內(nèi)外對(duì)本病藥物治療遇到以下難關(guān)1、治療TIA的藥物少，療效顯著針對(duì)性強(qiáng)的藥物品種更少，且有一些胃脘嘈雜惡心便粘副反應(yīng)，病患有畏懼矛盾心理。
2、因某些藥物久用損害肝、腎，產(chǎn)生耐受性。
3、現(xiàn)已公認(rèn)的西藥阿斯匹林、華法林對(duì)預(yù)防缺血性腦卒中有比較好的療效，但對(duì)腦出血中風(fēng)患者無效，還可增加再次在中風(fēng)的危害性，且有一定的副反應(yīng)。
本發(fā)明的目的在于提供一種安全、有效、可控、穩(wěn)定、持久之純天然新中藥，是一種兼具調(diào)整血脂代謝，降低血壓，降低血液粘滯度，抗動(dòng)脈粥化硬化，抗血栓形成，治療TIA，截?cái)嗖幔まD(zhuǎn)病情，預(yù)防，減少腦卒中發(fā)生發(fā)展治療的劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供該TIA治療劑的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是基于中西醫(yī)學(xué)對(duì)TIA的發(fā)病基因機(jī)理的認(rèn)識(shí)及筆者歷經(jīng)二十余年臨床觀察提出新的活血逐瘀、豁痰清阻通絡(luò)舒痙宣痹抗栓之治療原則，從純天然中藥庫中，經(jīng)數(shù)千次反復(fù)篩選出通經(jīng)活絡(luò)，瘀祛絡(luò)通純中藥，按中醫(yī)理論君、臣、佐使組方、遵現(xiàn)代生物科學(xué)先進(jìn)技術(shù)萃取有效成份組合物，使其發(fā)揮降壓調(diào)脂、抗凝、溶栓、降低血液“濃、粘、凝、聚”度，調(diào)節(jié)前列環(huán)素和血栓烷系統(tǒng)失衡，抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，增加腦血流量，改善腦的血供、氧供和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，減輕腦水腫，桔抗血栓，截?cái)嗖?shì)，扭轉(zhuǎn)病情從而起到治療TIA、減少預(yù)防發(fā)生發(fā)展中的完全性腦卒中顯著作用。
本發(fā)明藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)地龍12～20份川芎16～28份槐米26～32份蒺藜26～32份水蛭6～18份制備本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量配比范圍是地龍12～18份川芎18～26份槐米26～30份蒺藜26～30份水蛭6～12份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是地龍16份川芎18份槐米28份蒺藜28份水蛭8份將上述各組份制成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是1、取水蛭槍水洗10min，瀝干后，置于恒溫箱中50℃左右連續(xù)烘干，水份控制在3％～5％以內(nèi)，粉碎過篩為120目細(xì)粉，臭氧滅菌20min，密閉保存?zhèn)溆谩?br> 2、川芎加蒸餾水為藥材量的28倍，浸泡1.5h，提取16h，收集揮發(fā)油和芳香藥液，加入防腐劑貯備備用。
3、地龍槐米蒺藜以及川芎提油后的藥渣，加煮餾水群藥共煮，加水量為藥材量的12倍，浸泡1h，煎煮2次，每次1.5h合并濾液，濾液靜置12h。
4、取上清液和提油后芳香藥液合并澄濾濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.08，50℃測(cè)得，得濃縮液，加入乙醇使醇的體積分?jǐn)?shù)達(dá)62％，放置12h，濾除沉淀濾液回收乙醇并至無醇味，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.32、25℃測(cè)得稠浸膏。
5、將稠浸膏置于恒溫箱中50℃左右烘干，水分控制在3％～5％以內(nèi)，將干燥后的浸膏塊粉碎過篩為120目細(xì)粉備用。
6、取上述細(xì)粉采用等量倍增法加入水蛭粉，均勻噴入揮發(fā)油，混合均勻密閉6n，臭氧滅菌20min分裝膠囊。
本發(fā)明藥物的一個(gè)優(yōu)特點(diǎn)是藥劑中含有有效成份纖溶酶等，具有擴(kuò)張外周血管，通過抑制血漿中血管緊張素的合成，釋放，間接，使血管擴(kuò)張，血管阻力降低而產(chǎn)生穩(wěn)定、持久、維持血流供求平衡，降低血壓作用。
本發(fā)明藥物的又一個(gè)優(yōu)特點(diǎn)是藥劑改善腎功能使腎小球?yàn)V過率，腎血流量顯著增加，改善尿素肌酐、磷、鈉排量顯著增加。
本發(fā)明藥物的又一個(gè)優(yōu)特點(diǎn)是藥劑中含有有效成份阿魏酸鈉，川芎內(nèi)酯，水蛭素等，具有對(duì)平滑肌有抗氫作用，并通過調(diào)節(jié)前列腺素和血栓烷系統(tǒng)，激活機(jī)體纖溶系統(tǒng)，加速纖維蛋白溶解，吸收，改善血液動(dòng)力學(xué)及流變學(xué)狀態(tài)，抑制紅細(xì)胞聚集，降低血液粘稠度，抗凝，擴(kuò)張心腦血管，增加心腦動(dòng)脈血流量，改善心腦組織的供血供氧狀態(tài)，降低心肌耗氧量，提高心肌耐缺氧能力，提高紅細(xì)胞電泳率，降低改善血液高濃、高粘、高凝、高聚的“四高”狀態(tài)。使大量毛細(xì)血管開放增加組織血液灌注量，降低腦血管阻力，提高血腦屏障的通透性，抑制血小板聚集抑制血栓形成。
本發(fā)明藥物的另一個(gè)優(yōu)特點(diǎn)是藥劑中含有有效成份蒺藜甙，蘆丁，槲皮素等具有改善脂質(zhì)代謝，降低總膽固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，升高其高密度脂蛋白，糾正脂蛋白或載脂蛋白代謝紊亂，防止脂質(zhì)在血管內(nèi)壁上的沉積，防止動(dòng)脈硬化形成。
總之，本發(fā)明藥物藥簡效宏，性平力專，行止有當(dāng)，推陳致新，安全有效，是一種理想調(diào)整血脂代謝，平衡血壓降低血液粘滯度，抗動(dòng)脈粥樣硬化，改善臨床癥狀，防治TIA，減少預(yù)防腦卒中等多重作用的純天然中藥新制劑。
本發(fā)明藥物臨床使用結(jié)果表明，有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明藥物選用純天然動(dòng)植物為基礎(chǔ)原料，各藥名符合《中國藥典》名稱，符合藥政法，利用各味中藥的綜合作用治療TIA，預(yù)防腦卒中發(fā)生發(fā)展。
2、本發(fā)明藥物能迅速消除改善TIA癥狀。
3、本發(fā)明藥物適用長期服用，劑量準(zhǔn)確，服用量小，安全性高，無副反應(yīng)。
4、本發(fā)明藥物價(jià)格合理，成本低廉，適于大眾。
5、本發(fā)明藥物無胃腸道刺激，耐受性好。
6、本發(fā)明藥物治療TIA兼治高血壓病、高脂血癥、高血凝癥、冠心病、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈痙攣等均有顯著效用。
為表明本發(fā)明藥物對(duì)TIA的防治療果，于1996年1月～2002年1月期間應(yīng)用本發(fā)明藥物防治TIA進(jìn)行臨床研究。
1、資料與方法1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1993年11月全國腦病協(xié)作組第二次會(huì)議通過《中風(fēng)先兆診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》。
(2)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國卒中對(duì)策協(xié)作委員會(huì)(JCSF標(biāo)準(zhǔn)1975)《一過性腦缺血發(fā)作(TIA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)》。
1.2納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡符合上述中醫(yī)中風(fēng)先兆及西醫(yī)TIA的診斷(1)年齡在40～68歲。(2)為短暫、可逆、局灶性的腦血液循環(huán)障礙，可反復(fù)發(fā)作，少則1～2次，多則數(shù)十次，多與動(dòng)脈硬化有關(guān)，也可是腦梗死的前驅(qū)癥狀。(3)表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)和(或)椎-基體動(dòng)脈系統(tǒng)的癥狀和體征。(4)每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間通常在數(shù)分鐘至1h左右，癥狀和體征在24h內(nèi)消失。(5)腦CT或MRI檢查排除其它腦部疾患。(6)有高血壓病史或目前血壓高于160/95mmHg。(7)血清膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白反低。(8)動(dòng)脈硬化。
必具備上述1、2、3、4、5、6、7、8條中5條方可納入。
1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)不符合以上中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者。(2)凡有嚴(yán)重心、肝、腎功能異常者。(3)未按規(guī)定用藥，無法判斷療效者或資料不全或安全性判斷者。
1.4一般資料
(1)分組方法本試驗(yàn)采用隨機(jī)分組，雙盲對(duì)照(雙盲雙模擬法)的方法，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為治療組60例，對(duì)照組60例，治療組男42例，女18例，年齡43～69歲，平均50.6±9.2歲，病程0.6～12年，平均6.4±1.6年；臨床診斷頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA12例，椎一基底動(dòng)脈系統(tǒng)TIA39例，雙系統(tǒng)TIA9例，并發(fā)癥高血壓48例，高脂血癥51例，腦動(dòng)脈硬化39例，動(dòng)脈痙攣29例，冠心病12例，糖尿病9例。中醫(yī)辯證分型(1)肝膽火旺痰瘀閉阻12例，風(fēng)痰內(nèi)盛、瘀血阻絡(luò)30例，氣陰兩虛脈絡(luò)瘀滯18例。每次發(fā)作時(shí)間4-56min，個(gè)別超過62min。對(duì)照組男39例，女21例，年齡43-68歲，平均51.2±9.3歲，病程0.5-11年，平均6.2±1.4年；臨床診斷頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)TIA9例，椎一基底動(dòng)脈系統(tǒng)41例，雙系統(tǒng)TIA10例，并發(fā)癥高血壓46例，高脂血癥49例，腦動(dòng)脈硬化36例，動(dòng)脈痙攣26例，冠心病10例，糖尿病7例；中醫(yī)辯證分型(1)肝膽火旺痰瘀閉阻13例，風(fēng)痰內(nèi)盛瘀血阻絡(luò)26例，氣陰兩虛脈絡(luò)瘀滯21例。每次發(fā)作時(shí)間6-52min，個(gè)別超過58min。
兩組患者一般情況在性別、年齡、病程、臨床診斷、并發(fā)癥、中醫(yī)分型方面比較，無顯著性差異，具有可比性(齊同性檢驗(yàn)、P值均＜0.05)1.5治療方法1.5.1治療組用山西省晉城中藥研究所研制純天然中藥有效部位提取物(主含纖溶酶，阿魏酸鈉、槲皮素)分裝成龍芎膠囊，每粒含提取物360mg(相當(dāng)于生藥6.6g)1粒/次、1次/d。
1.5.2對(duì)照級(jí)將阿斯匹林分裝在同一型號(hào)的膠囊，每粒膠囊含阿斯匹林300mg，1粒/次 1次/d。
1.53療程12mo根據(jù)統(tǒng)一表格和觀察指標(biāo)，每2mo隨訪一次，記錄TIA發(fā)作情況及臨床癥狀變化情況。
1.6觀察指標(biāo)1.6.1安全性觀測(cè)(1)一般體檢項(xiàng)目，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
(2)血尿便常規(guī)，治療前后血、尿、便常規(guī)化驗(yàn)檢查。
(3)心、肝、腎功能檢查治療前后進(jìn)行心電圖、肝功能(GPT)腎功能(Bun，Cr)檢查。
1.6.2療效性檢查(1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)于服藥觀察前后清晨空腹(≥12h)，前臂靜脈采血測(cè)定。(1)血脂，包括TC、TG、HDL、LDL，用酶法測(cè)定，在VITAAB全自動(dòng)生化分析儀上完成。
(2)動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(AI)＝TC-HKL-C/HDL-C。
(3)血液流變字含全血粘度全血還原粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白元、血沉等項(xiàng)，采用XBH-3型錐板旋轉(zhuǎn)式血液粘度儀測(cè)定，有一項(xiàng)異常即記一個(gè)“+”。
(4)主要臨床癥狀采用分級(jí)計(jì)分法表示輕重程度及其變化。無癥狀或癥狀消失，記0分；癥狀較輕不影響工作和休息，記1分；癥狀較重，尚能忍耐對(duì)工作和休息有一定影響，記2分；癥狀嚴(yán)重，難以忍耐，影響工作與休息記3分。
1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理實(shí)驗(yàn)各參數(shù)值以均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X±S)表示，數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用Ridit分析。
2、結(jié)果2.1療效判斷標(biāo)準(zhǔn)臨床痊愈觀察1y后，TIA未見發(fā)作，眩暈肢麻等癥狀明顯消失或減輕，TCD檢查有明顯改善。
顯效TIA發(fā)作頻率明顯減少，發(fā)作持續(xù)時(shí)間明顯縮短，眩暈肢麻等癥狀明顯減輕，TCD檢查有改善。
有效TIA發(fā)作頻率減少發(fā)作持續(xù)時(shí)間縮短，眩暈、肢麻等癥狀有所減輕，TCD檢查偶有改善。
無效TIA發(fā)作頻率無變化增加發(fā)作，持續(xù)時(shí)間延長，癥狀未有改善，或發(fā)生完全性腦卒中。
2.2中醫(yī)證候療效判斷標(biāo)準(zhǔn)療效指數(shù)h＝[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100％臨床痊愈≥90％ 顯效≥70％ 有效≥30％ 無效＜30％3、結(jié)果3.1臨床療效 治療組總有效率98.3％，其中臨床痊愈60％；對(duì)照組總有效率68.4％，其中臨床痊愈35％，兩組總有效率比較有顯著性差異(X2＝19.44，P＜0.01)臨床痊愈比較也有顯著性差異(X2＝7.52，P＜0.01)，且對(duì)照組有11例發(fā)生完全性腦卒中，治療組無1例發(fā)生。見表1表1 兩組臨床療效比較
注與對(duì)照組比較·P＜0.01(下表同)3.2臨床癥狀積分值見表2表2 兩組治療前后主要臨床癥狀積分值比較(X±S)
注與治療前后比較·P＜0.01與對(duì)照組比較△·P＜0.05(下表同)3.3椎-基底動(dòng)脈Vs變化見表3表3 兩組椎-基底動(dòng)脈Vs變化(cm/s x±s)
3.4血壓心率變化見表4表4 兩組治療前后血壓心率變化(x±s)
3.5血指指標(biāo)見表5表5 兩組治療前后血脂AI的變化比較(mm01/2 x±s)
注與本組治療前比較·P＜0.005··P＜0.01與對(duì)照組治療后比較△·P＜0.05△△P＜0.01(下表同)3.6血液流變學(xué)指標(biāo)見表6表6 兩組治療前后血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)比較(x±s)
3.7安全性檢測(cè)及不良反應(yīng)在長達(dá)1年后臨床試驗(yàn)中對(duì)治療組及對(duì)照組患者進(jìn)了血、尿、便常規(guī)、肝、腎功能心電圖檢查治療前后無異常變化，也未見任何不良反應(yīng)。
從上述臨床研究結(jié)果表明本發(fā)明藥物能增強(qiáng)機(jī)體功能，抗凝，擴(kuò)張血管，去纖，增加心腦血流量，溶栓，降壓，改善動(dòng)脈外周阻力、調(diào)降血脂，平衡血壓，降低血液粘滯度，改善微循環(huán)，抑制血小板活性，桔抗血栓形成，防止血栓擴(kuò)大，更大限度地保護(hù)心腦細(xì)胞，治療TIA，減少、截?cái)?、降低進(jìn)展性中風(fēng)的發(fā)生率，從而降低病死率及致殘率。
實(shí)施例按下述配比稱取原料地龍320g川芎660g槐米900g蒺藜900g水蛭108g取上水蛭槍水洗10min。瀝干后，置于恒溫箱中，50℃左右連續(xù)烘干，水份控制在3％-5％以內(nèi)，粉碎過篩為120目細(xì)粉，臭氧滅菌20min，密閉保存?zhèn)溆?；川芎提取揮發(fā)油，加蒸餾水量為藥材量的28倍，浸泡1.5h，提取16h，收集揮發(fā)油和芳香藥液加入防腐劑貯備備用；地龍槐米蒺藜 以及川芎提油后的藥渣加蒸餾水群藥共煎，加水量為藥村量的12倍，浸泡60min，煎煮2次，每次90min，合并濾液濾過，濾液靜置12h，取上清液芳香藥液合并澄濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.08，50℃測(cè)得濃縮液，加入乙醇使醇的體積分?jǐn)?shù)達(dá)62％，放置12h，濾除沉淀，回收乙醇并至無醇味，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.32，25℃測(cè)得稠浸膏，將浸膏置于恒溫箱中50℃左右烘干，水份控制在3％-5％以內(nèi)，將干燥后的浸膏塊粉碎過篩為120目細(xì)粉；取上藥細(xì)粉采用等量倍增法加入水蛭粉，均勻噴入揮發(fā)油，混合均勻，密閉6h，臭氧滅菌20min，分裝膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)的純天然動(dòng)植物中有效成份組合物，其特征在于由下列重量配比的原料經(jīng)現(xiàn)代中藥萃取技術(shù)制備的中藥制劑地龍12～20份川芎20～28份槐米26～32份蒺藜26～32份水蛭6～18份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療TIA的純天然動(dòng)值物中有效成份組合物，其特征在于其中的原料的重量配比是地龍12～18份川芎22～26份槐米26～30份蒺藜26～30份水蛭6～12份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療TIA的純天然動(dòng)植物中有效成份組合物，其中各原料的重量配比是地龍16份川芎18份槐米28份蒺藜28份水蛭8份
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述治療TIA的純天然動(dòng)植物中有效成份組合物，其特征在于所說的純中藥制劑是藥物制劑學(xué)中所說的任何一種劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述治療TIA的純天然動(dòng)植物中有效成份組合物，其特征在于所說的劑型是膠囊劑。
6.權(quán)利要求5所述治療TIA的純天然動(dòng)植物中有效成份組合物膠囊制備工藝方法，其特征在于取上水蛭槍水洗10min，瀝干后，置于恒溫箱中50℃左右連續(xù)烘干，水份控制在3％～5％以內(nèi)，粉碎過篩為120目細(xì)粉，臭氧滅菌20min，密閉保存?zhèn)溆?；川芎提取揮發(fā)油，加蒸餾水量為藥材量的28倍，浸泡1.5h、提取16h，收集揮發(fā)油和芳香藥液加入防腐劑貯備備用；地龍、槐米、蒺藜以及川芎提油后的藥渣加蒸餾水群藥共煎，加水量為藥材量的12倍、浸泡60min，煎煮2次，每次90min，合并濾液濾過，濾液靜置12h，取上清液和芳香藥液合并澄濾，濾液減壓濃縮至相對(duì)密度1.08 50℃測(cè)得濃縮液，加入乙醇使醇的體積分?jǐn)?shù)達(dá)62％，放置12h濾除沉淀，濾液回收乙醇并至無醇味減壓濃縮至相對(duì)密度為1.32 25℃測(cè)得稠浸膏，將浸膏置于恒溫箱中50℃左右烘干，水份控制在3％～5％以內(nèi)，將干燥后的浸膏塊粉碎過篩為120目細(xì)粉；取上藥細(xì)粉采用等量倍增法加入水蛭粉，均勻噴入揮發(fā)油，混合均勻，密閉6h臭氧滅菌20min分裝膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新穎的治療短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)截?cái)嗖?shì)，扭轉(zhuǎn)病情，預(yù)防腦卒中發(fā)生發(fā)展的純天然藥物有效成份組合物及其制備工藝方法，它是以地龍、川芎、槐米、蒺藜、水蛭天然動(dòng)植物為基礎(chǔ)原料，經(jīng)選料、水浸提取揮發(fā)油、煎煮、澄濾、醇沉、濃縮、干燥粉碎、混合、滅菌、裝囊配制，本發(fā)明組方獨(dú)特，配方合理，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，制備科學(xué)，工藝先進(jìn)，劑量準(zhǔn)確，服用方便，安全穩(wěn)定，無副反應(yīng)，經(jīng)臨床應(yīng)用治療TIA，預(yù)防腦卒中，減少腦卒中發(fā)生發(fā)展及腦卒中二次復(fù)發(fā)效果顯著。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1471932SQ0212568
公開日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日
發(fā)明者邢潼關(guān), 邢瑞忠 申請(qǐng)人:邢瑞忠