專利名稱:治療女性性功能障礙和鑒定可用于治療女性性功能障礙的化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明提供了治療與女性性功能障礙有關(guān)的各種疾病、病癥和情況的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素(melanocortin)受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。任選地,本發(fā)明的上述方法還包括黑皮質(zhì)素受體激動劑。任選地,上述方法還可與可用于治療女性性功能障礙的其它化合物例如雌激素激動劑/拮抗劑、可以升高環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸水平的化合物以及選擇性地含有孕激素的雌激素聯(lián)合使用。本發(fā)明還涉及藥物組合物以及含有該組合物的藥盒。
本發(fā)明還提供了鑒定可用于治療女性性功能障礙的化合物的方法,該方法包括如下步驟1)測定化合物是否可以影響刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;2)測定化合物是否可以影響α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;和3)選擇可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
背景技術(shù):
已證實刺鼠相關(guān)蛋白是一種有效的、選擇性的melancortin-3(MCR-3)和黑皮質(zhì)素-4(MCR-4)受體的內(nèi)源性拮抗劑,它與性功能(在男性中的Melanotan II數(shù)據(jù))和體重調(diào)節(jié)有關(guān)。還證實了人類AGRP在轉(zhuǎn)基因小鼠中的遍在表達會導致肥胖。相反,α-黑素細胞刺激激素(α-MSH)會減少進食并且是MCR-4和MCR-3的內(nèi)源性激動劑。此外,合成的MCR3/MCR4激動劑MTII在人類中是有效的導致勃起的物質(zhì)(參見,例如,H.Wessells等,“α-黑素細胞刺激激素類似物在患有器質(zhì)性勃起功能障礙的男性中對陰莖勃起和性欲的影響”,Urology,56641-646(2000))。據(jù)信α-MSH(以及MTII)和AGRP在黑皮質(zhì)素-4受體上的結(jié)合位點是不同的,但可能有部分重疊。還進行了鑒定選擇性的人melanocrtin-3受體的其它研究(參見,例如,P.Grieco等,“γ-黑素細胞-刺激激素的D-氨基酸掃描Trp8對人MC3受體選擇性的重要性”,J.Med.Chem.,43(26),4998-5002(2000))。此外,2001年1月16日申請的美國非臨時專利申請序列號09/761,320(也以EP1125579公開)公開了治療肥胖和鑒定可用于治療肥胖的化合物的方法。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供了鑒定可用于治療女性性功能障礙的化合物的方法,該化合物選自可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
女性性功能障礙(FSD)包括許多種類的疾病、情況和病癥。例如,F(xiàn)SD包括例如如下疾病、情況和病癥性欲低下、性快感缺乏、交媾困難、性喚起障礙和陰道痙攣。
女性正常的性功能取決于性反應(yīng)周期,該周期由先行的精神定向(性沖動狀態(tài)或性欲狀態(tài))、有效的血管充血喚起(腫脹和潤滑)、性高潮和消退組成。在女性中,性高潮伴隨著陰道外三分之一肌肉的收縮(并不總能感覺到這樣)。經(jīng)常會出現(xiàn)廣泛的肌肉緊張、會陰收縮以及不自覺的骨盆推進(每0.8秒一次)。高潮過后是消退,一種全身性的愉快、幸福的感覺以及肌肉的松弛。在該階段,女性幾乎可以立即對另外的刺激產(chǎn)生反應(yīng)。(一般性的綜述可以參見C.M.Meston等,“性功能的神經(jīng)生物學”,Arch.Gen.Psychiatry(2000),57(11),1012-1030)。
性反應(yīng)周期受到交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間精細、平衡的相互作用的調(diào)節(jié)。血管充血主要受副交感神經(jīng)(膽堿能的)外流的調(diào)節(jié);性高潮主要由交感神經(jīng)(腎上腺素能的)調(diào)節(jié)。這些反應(yīng)很容易被皮層的影響或受損的激素、神經(jīng)或血管機制而抑制。性反應(yīng)障礙可能涉及周期的一個或多個階段。通常,性欲、喚起和愉快的主觀成分以及性行為、血管充血和性高潮的客觀成分均出現(xiàn)障礙,盡管受得影響可能不同。性功能障礙可能是終身的(從未有過有效的性行為,通常是由于內(nèi)心的矛盾引起的)或后天的(在經(jīng)過一段正常的功能后);普遍的或是僅限于特定的情況或特定的伴侶;并且可以是完全的或部分的。
性欲低下是一種性幻想和對性活動的欲望的持續(xù)或反復的減弱或缺乏的病癥,會引起明顯的痛苦或與人交往的困難。性欲低下可以是終身的或后天的、普遍的或處境性的(伴侶特異性的)。性欲是一個基于大腦活動(以可變的周期的方式運行的“發(fā)生器”或“傳動器”)的復雜的身心過程,是一種不很確定的激素環(huán)境和認知描述,包括性渴望和沖動。這些成分的不協(xié)調(diào)導致了性欲低下。
性欲低下的后天形式通常是由于在長期相處中的厭煩或不快樂、抑郁(其通常導致對性的興趣降低,引起男性的陽痿或抑制女性的興奮)、對酒精或精神藥物的依賴、處方藥物(例如,抗高血壓的藥物、抗抑郁藥)的副作用和激素的缺乏所引起的。該病癥可繼發(fā)于性反應(yīng)周期的性喚起或性高潮期的受損的性功能。
性欲低下的癥狀和跡象包括患者主訴對性缺乏興趣,即使是在通常的性愛情境下。該病癥通常伴隨著性活動很少,經(jīng)常會引起嚴重的婚姻沖突。某些患者的性交非常頻繁以取悅其伴侶并且在性交時也沒有困難,但卻持續(xù)地性冷淡。當厭煩是起因時,與平常的伴侶的性交頻率減少,但對其他人的性欲可能是正常的甚至很強(處境形的)。
臨床上顯著的性功能障礙會引起個體的抑郁或與人交往的問題,并且通常完全可以通過身體障礙的直接的生理學影響進行解釋。由于身體障礙引起的性功能障礙通常是普遍的(對具體的伴侶或處境沒有特異性)。當來自患者病史、身體檢查或?qū)嶒炇以u估的證據(jù)可以在生理學上解釋功能障礙并且能夠排除可以更好地對其進行解釋的精神障礙時,可以作出診斷。身體障礙的消退通??梢詫е滦怨δ苷系K的消退或改善。當性功能障礙的起因是生理和心理因素的組合時,適當?shù)脑\斷是由于組合的因素引起的性功能障礙。
性快感缺乏(在性活動中快感降低或缺乏)不是一種正式的診斷。它通常劃分在性欲低下的類型下,因為快感的喪失通常會引起性欲的喪失(雖然性欲的喪失可能首先出現(xiàn))。如果快感缺乏是后天的和普遍的(與所有的伴侶在所有的處境下),其起因可能是抑郁或藥物;如果快感缺乏僅限于一個伴侶或一種處境,其起因可能是人與人之間的因素;或者當快感缺乏是終身的時,其起因可能是由于家族性的功能障礙或兒童期的創(chuàng)傷所引起的壓抑的因素(例如,內(nèi)疚、羞恥)。在終身的情況下,可能的診斷是性厭惡。
性喚起障礙是持續(xù)的或反復的無法達到或維持性興奮的潤滑-腫脹反應(yīng)直至性活動結(jié)束。盡管性刺激足夠的集中、強烈和持久,該障礙仍然會出現(xiàn)。該病癥可能是終身的,或者更常見的是,后天的并且僅限于某個伴侶?;颊叩闹髟V通常涉及缺乏性高潮,但也有些婦女稱缺乏興奮感。
雖然婦女在其一生中都可以達到性高潮,但由于伴侶的相對缺乏和未經(jīng)治療的生理學改變(例如,陰道粘膜的萎縮,它會引起干澀和性交疼痛),60歲以后的性活動通常會減少。
在陰道和陰蒂以及其它性器官發(fā)生生理學的變化以前,女性性喚起的性反應(yīng)期很難與性欲期相區(qū)分。性興奮和性快感伴隨著血管和神經(jīng)肌肉的活動,導致陰蒂、陰唇和陰道壁的充血,陰道潤滑的增加和陰道腔的擴張(參見,例如,Levin,R.J.,Clin.Obstet.Gynecol.,19807;213-252;Ottesen,B.,Gerstenberg,T.,Ulrichsen,H.等,Eur.J.Clin.Invest.,198313;321-324;Levin,R.J.,Exp.Clin.Endocrinol.,199198;61-69;Levin,R.J.,Ann.Rev.SexRes.,19923;1-48;Masters,W.H.,Johnson,V.E.Human SexualResponse.Little,BrownBoston,1996;Berman,J.R.,Berman,L.& Goldstein,L.,Urology,199954;38-391)。
陰道充血能夠產(chǎn)生滲出物,該過程與陰道潤滑的增加有關(guān)。滲出使血漿能夠通過上皮流出并流到陰道表面上,其驅(qū)動力是性喚起狀態(tài)時陰道毛細血管床內(nèi)血流的增加。此外,充血還可以導致陰道長度和陰道腔直徑的增加,特別在陰道的外2/3處。陰道腔的擴張是由于陰道壁平滑肌的松弛和骨盆底肌肉的骨骼肌松弛的共同作用引起的。某些性交疼痛障礙例如陰道痙攣被認為至少部分是由于松弛的不充分阻礙了陰道的擴張;仍需確定是否這主要是平滑肌或骨骼肌的問題(參見,例如,Masters,W.H.,Johnson,V.E.Human Sexual Response.Little,BrownBoston,1996;Berman,J.R.,Berman,L.&Goldstein,L.,Urology,199954;385-391)。
FSD的分類最好是通過將它們與正常女性的性反應(yīng)階段性欲、性喚起和性高潮相對照來定義。性欲或性沖動是性表達的驅(qū)動力。它的表現(xiàn)通常包括當與感興趣的伴侶在一起時或者當接觸到其它色情刺激時的性想法。性喚起是血管對性刺激的反應(yīng),是陰道潤滑和陰道伸長的重要部分。性高潮是在性喚起過程中達到高潮的性緊張的釋放。
因此,當婦女在性欲、性喚起或性高潮的任一階段有不充分或不滿意的反應(yīng)時,便會發(fā)生FSD。FSD的類型包括,例如,性欲低下,性喚起障礙、性高潮障礙和性交疼痛障礙。
如果一個婦女沒有或很少有性欲并且沒有或者很少有性想法或性幻想,則該婦女可能存在性欲低下。這種FSD可由睪酮水平低所引起,這是由于自然絕經(jīng)或手術(shù)造成的絕經(jīng)引起的。其它原因包括疾病、藥物、疲勞、抑郁和焦慮。
性喚起障礙(FSAD)的特點是生殖器對性刺激的反應(yīng)不充分。生殖器不經(jīng)歷正常性喚起特征性的充血。陰道壁的潤滑很差,從而出現(xiàn)性交疼痛。性高潮可能會受到妨礙。性喚起障礙可由絕經(jīng)期、生育孩子后和哺乳期的雌激素減少所引起,也可由與血管成分有關(guān)的疾病例如糖尿病和動脈粥樣硬化所引起。其它原因是由于用利尿藥、抗組胺藥、抗抑郁藥例如SSRI或抗高血壓藥治療所引起的。
性交疼痛障礙(包括交媾困難和陰道痙攣)的特點是由于插入引起的疼痛,它可由減少潤滑的藥物、子宮內(nèi)膜異位、骨盆炎性疾病、炎性腸疾病或尿道問題所引起。
交媾困難是疼痛的性交或未成功的性交。交媾困難通常是在進入時,但也可以發(fā)生在性交前、性交過程這和性交之后。將原因包括絕經(jīng)退化以及粘膜的干澀和變薄。主要的主訴是性交過程中或性交后的疼痛。
FSD的流行情況難以確定,這是因為該術(shù)語包括數(shù)種類型的問題,某些問題難以衡量并且也是因為最近才對FSD的治療產(chǎn)生興趣。許多婦女的性問題與女性的衰老過程直接相關(guān)或者與慢性疾病例如糖尿病或高血壓有關(guān)。
對FSD的發(fā)病率和流行情況有各種各樣的報道,一部分使用不同的評價標準來解釋,但大部分研究人員報道有相當比例的健康婦女有一種或多種FSD亞型的癥狀。例如,比較配偶間性功能障礙的研究表明63%的婦女有性喚起或性高潮障礙而40%的男性有勃起或射精障礙(參見,例如,F(xiàn)rank,E.,Anderson,C.&Rubinstein,D.,N.Engl.J.Med.,11229;111-115)。但是,女性性喚起障礙的流行情況在不同的調(diào)查中有明顯差別。在最近的國家健康和社會生活調(diào)查(National Health and Social Life Survey)中報道19%的婦女有潤滑困難而在臨床婦科門診中報道有14%的婦女有類似的潤滑困難(Rosen,R.,Taylor,J.,Leiblum,S.等,J.Sex Marital Ther.,199319;171-188)。
許多研究報道了在糖尿病的婦女中存在性喚起功能障礙(高大47%),包括陰道潤滑的降低(Wincze,J.P.,Albert,A.& Bansal,S.,Arch.Sex Behav.,199322;587-601)。在神經(jīng)病和性功能障礙之間沒有聯(lián)系。許多研究還表明總體上有11-48%的婦女可隨著年齡的增長而性欲降低。類似地,報道有11-50%的婦女有性喚起和潤滑的問題,所以有性交疼痛的經(jīng)歷。陰道痙攣較少見,大約有1%的婦女受其影響。對有性經(jīng)歷的婦女的研究表明5-10%有原發(fā)性的性快感缺失。另外10%偶爾有性高潮并且還有10%經(jīng)歷不協(xié)調(diào)的性高潮(Spector,I.P.&Carey,M.P.,Arch.Sex.Behav.,199019;389-408)。
FSAD是非常普遍地影響絕經(jīng)前、絕經(jīng)期間和絕經(jīng)后(±HRT)婦女的性功能障礙。其伴隨有例如抑郁、心血管疾病、糖尿病UG障礙等伴發(fā)的疾病。FSAD的第一個后果是缺乏充血/腫脹、缺少潤滑和缺少愉快的生殖器感覺。FSAD的第二個后果是性欲降低、性交疼痛和難以達到性高潮。最近有人提出假設(shè),至少一部分具有FSAD癥狀的患者是由于心血管方面的原因(Goldstein,L.& Berman,J.R.,Int.J.Impot.Res.,199810;S84-S90),并且動物數(shù)據(jù)支持該觀點(Park,K.,Goldstein,I.,Andry,C.等,Int.J.Impotence Res.,19979;27-37)。
根據(jù)本文中的教導,本發(fā)明所鑒定的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物可用于治療女性性功能障礙。
雌激素對男性和女性的血管系統(tǒng)均有深刻的影響,盡管給藥雌激素會伴隨著一些可能是不希望的其它作用。雌激素可以增加血管擴張并抑制血管對損傷的反應(yīng)以及動脈粥樣硬化的進展。雌激素誘導的血管擴張在雌激素給藥5至20分鐘后出現(xiàn)并且不依賴于基因表達的改變;雌激素的這一作用有時稱為“非基因組的”。雌激素誘導的抑制對血管損傷的反應(yīng)和雌激素對動脈粥樣硬化的預(yù)防作用在用雌激素治療數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)并且依賴于血管組織中基因表達的改變;這些作用有時稱為“基因組的”。
有兩種雌激素受體,雌激素受體α和雌激素受體β,這兩種受體均是甾族激素受體超家族的成員(Walter P.等,Proc Nad Acad Sci USA1985;827889-93;Ku iper G.G.J.M.等,Proc Nad Acad Sci USA1996;935925-30)。雌激素受體α和β具有相當?shù)耐葱?,并且,象所有的甾族激素受體一樣,當其被激活時是改變基因表達的轉(zhuǎn)錄因子(WalterP.等,Proc Nad Acad Sci USA1985;827889-93;Kuiper G.G.J.M.等,Proc Nad Acad Sci USA1996;935925-30;Shibata H.等,RecentProg Horm Res1997;52141-5;EVans R.M.,Science1988;240889-95;Brown M.,Hematol Oncol Clin North Am1994;8101-12)。血管是復雜的結(jié)構(gòu),具有含有平滑肌細胞的血管壁和內(nèi)皮細胞內(nèi)層。血管內(nèi)皮和平滑肌細胞以高親和性與雌激素結(jié)合(Mendelsohn M.E.等,Curr Opin Cardiol1994;9619-26;Farhat M.Y.等,F(xiàn)ASEB J1996;10615-24),并且在女性和男性的兩種類型的血管細胞(Karas R.H.等,Circulation1994;891943-50;Losordo D.W.等,Circulation1994;891501-10;Venkov C.D.等,Circulation 1996;94727-33;Kim-Schulze S.等,Circulation1996;941402-7;Caulin-GlaserT.等,J Clin Invest1996;9836-42)以及心肌細胞(Grohe C.等,F(xiàn)EBS Lett1997;416107-12)中均發(fā)現(xiàn)了雌激素受體α。
雌激素受體α可以激活血管平滑肌和內(nèi)皮細胞中的特定的靶基因(Karas R.H.等,Circulation1994891943-50,Venkov C.D.等,Circulation1996;94727-33;Kim-Schulze S.等,Circulation1996;941402-7;Caulin-Glaser T.等,J Clin Invest1996;9836-42;Koike H.等,J Vasc Sura1996;23477-82)。雌激素受體β在結(jié)構(gòu)和功能上與雌激素受體α不同。功能性的雌激素受體β還存在于心肌細胞中,其在該細胞中調(diào)節(jié)一氧化氮合酶的表達。
在絕經(jīng)前的婦女中,由卵巢生產(chǎn)的17β-雌二醇是主要的循環(huán)雌激素。血清雌二醇的濃度在青春前期的女孩中較低并在月經(jīng)初潮時增加。在女性中,其范圍從卵泡期的約100pg每毫升(367pmol每升)至排卵時的約600pg每毫升(2200pmol每升)。在懷孕期間,其濃度可以上升至接近20,000pg每毫升(70,000pmol每升)。絕經(jīng)后,血清雌二醇的濃度下降至接近或低于同齡男性的值(5至20pg每毫升[18至74pmol每升])(Yen,S.S.C.和Jaffe,R.B.編,ReproductiveEndocrinologyPhysiology,Pathophysiology and ClinicalManagement,第3版,PhiladelphiaW.B.Saunders,1991)。
雖然雌激素的作用可以提供血管方面的益處并可在絕經(jīng)后的婦女中預(yù)防和逆轉(zhuǎn)陰道萎縮,但單獨給藥雌激素可能會產(chǎn)生有害的作用。例如,乳腺癌是一種激素依賴性的疾病。卵巢無功能并且從未接受過雌激素替代療法的婦女不會出現(xiàn)乳腺癌。該疾病女性與男性的比例為150比1。大量的發(fā)現(xiàn)表明,激素在該疾病中起促進劑的重要作用。對于大部分上皮的惡性腫瘤,發(fā)病率和年齡的對數(shù)-對數(shù)曲線表明隨著生命中的每一年直線增加。關(guān)于乳腺癌的類似曲線顯示了同樣的直線增加,但斜率從絕經(jīng)的年齡開始下降。在女性生命中,對乳腺癌的發(fā)病率有重要影響的三個日期是月經(jīng)初潮的年齡、第一次全程妊娠的年齡以及絕經(jīng)的年齡。在16歲時經(jīng)歷月經(jīng)初潮的女性在其一生中發(fā)生乳腺癌的危險性僅為在12歲時經(jīng)歷月經(jīng)初潮的女性的50%至60%。同樣,在中年(52歲)的10年前出現(xiàn)絕經(jīng),無論是自然的還是手術(shù)引起的,均可使一生中發(fā)生乳腺癌的危險性降低約35%。與未生育過的女性相比,在18歲時有過第一次全程妊娠的女性有30%至40%乳腺癌的危險性。因此,月經(jīng)生命的長度-特別是在第一次全程妊娠之前的那部分-是乳腺癌的全部危險因素的重要部分。該因素可以解釋在不同國家乳腺癌的頻率相差70%至80%。
國際間的差異對于激素的致癌作用提供了最為重要的線索。在北美,活到80歲的婦女發(fā)生侵入性乳腺癌的機會為1/9。亞洲的婦女發(fā)生乳腺癌的危險性為北美或西歐婦女的1/5至1/10。亞洲婦女具有明顯低的雌激素和孕酮濃度。這些差異不能在遺傳的基礎(chǔ)上進行解釋,因為生活在西方環(huán)境中的亞洲婦女的危險性與西方的婦女相同。這些婦女在其身高和體重上也與生活在亞洲的亞洲婦女有明顯差異;身高和體重是月經(jīng)初潮年齡的決定性的調(diào)節(jié)劑,并且對血漿的雌激素濃度有實質(zhì)性的影響(Lippman,M.E.,Breast Cancer,第91章,Harrison’s Principles of Internal Medicine,第14版,1998)。因此,雖然雌激素具有維持健康的有益作用,但給藥雌激素也會引起對個體健康的不利影響,例如乳腺癌的危險性增加。
在美國,絕經(jīng)在平均年齡50至51歲時自然發(fā)生。隨著卵巢的老化,對垂體促性腺激素(卵泡刺激激素[FSH]和黃體化激素[LH])的應(yīng)答降低,開始引起更短的卵泡期(從而使月經(jīng)周期更短)、排卵更少、孕酮的生產(chǎn)減少以及周期的更加不規(guī)則。最后,卵泡將無法應(yīng)答并且不能生產(chǎn)雌激素。過渡期在絕經(jīng)前開始,女性在該期間告別生育階段。其被稱為更年期或絕經(jīng)期間,但也有許多人將其稱為絕經(jīng)期。
過早絕經(jīng)是指在40歲以前發(fā)生的不明原因的卵巢衰竭。它可能與吸煙、在高海拔下生活或營養(yǎng)狀況差有關(guān)。人工絕經(jīng)可能由卵巢切除術(shù)、化療、對骨盆的輻射或任何其它可以損傷卵巢血液供給的處置所引起。
本發(fā)明所確定的化合物可用于治療女性性功能障礙。這些化合物可以單獨給藥或與其它用于治療女性性功能障礙的物質(zhì)例如雌激素激動劑/拮抗劑聯(lián)合給藥,以下將進行進一步的描述。
此外,為了對患有性功能障礙的女性進行治療,可將本發(fā)明所確定的化合物單獨給藥或與可以升高環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸(cGMP)水平的物質(zhì)聯(lián)合給藥??梢陨遚GMP水平的物質(zhì)是公知的,并且可以通過多種機制起作用。其中的一個例子是可以選擇性地抑制主要參與cGMP破壞的酶例如cGMP依賴性的磷酸二酯酶的物質(zhì)。
具體地講,環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)抑制劑是廣為人知的用于治療心絞痛、高血壓和充血性心衰等病癥的心血管藥物。最近發(fā)現(xiàn),可以抑制V型磷酸二酯酶(cGMP PDEv)的cGMP PDE抑制劑可有效地治療男性勃起功能障礙,重要的是通過口服給藥。參見,例如PCT/EP94/01580,以WO 94/28902公開,其指定了美國。
附圖概述
圖1是PPTN和17β-雌二醇對人雌激素受體的對數(shù)線性競爭結(jié)合曲線。X軸表示放射性標記的雌激素與受體結(jié)合的百分比。Y軸表示加入的配體的摩爾濃度。數(shù)值是平均值±SEM。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療女性性功能障礙的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
本發(fā)明還提供了治療女性性功能障礙的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者聯(lián)合施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物。
在治療女性性功能障礙的方法的一個優(yōu)選實施方案中,女性性功能障礙不是性欲低下、性快感缺乏或交媾困難。
本發(fā)明提供了在女性患者中治療性喚起障礙的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
本發(fā)明提供了在女性患者中治療陰道痙攣的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
本發(fā)明提供了在女性患者中增加性高潮的頻率或強度的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
本發(fā)明提供了在女性患者中增強性欲、優(yōu)選強于正常值的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實施方案中,黑皮質(zhì)素受體是黑皮質(zhì)素-3和/或4受體。
在本發(fā)明方法的一個更優(yōu)選的實施方案中,黑皮質(zhì)素受體是黑皮質(zhì)素-4受體。
本發(fā)明的另一方面提供了上述的方法,該方法包括施用上述化合物并共同施用治療有效量的雌激素激動劑/拮抗劑。
本發(fā)明的另一方面提供了上述的方法,該方法包括施用上述化合物并共同施用治療有效量可以升高3’,5’-一磷酸水平的物質(zhì)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中,患者是女性患者。例如,女性患者可以是絕經(jīng)后的女性個體。
本發(fā)明的另一方面提供了上述的方法,該方法包括施用上述化合物并共同施用治療有效量的選擇性地含有孕激素的雌激素。
本發(fā)明的另一方面提供了上述的方法,該方法包括施用上述化合物并共同施用治療有效量的選自下列的化合物前列腺素;阿樸嗎啡;催產(chǎn)素調(diào)節(jié)劑;α-2腎上腺素拮抗劑;雄激素;選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM);丁氨苯丙酮;血管活性腸肽(VIP);中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP);和神經(jīng)肽Y受體拮抗劑(NPY)。
本發(fā)明還提供了鑒定可用于治療女性性功能障礙的化合物的方法,該方法包括如下步驟1)測定化合物是否可以影響刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;2)測定化合物是否可以影響α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;和3)選擇可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
在鑒定化合物的方法的一個優(yōu)選實施方案中,測定化合物是否可以影響刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合是用競爭性的結(jié)合試驗完成的。
在鑒定化合物的方法的一個優(yōu)選實施方案中,測定化合物是否可以影響α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合是用競爭性的結(jié)合試驗完成的。
在鑒定化合物的方法的一個更優(yōu)選的實施方案中,測定化合物是否可以影響刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合是用競爭性的結(jié)合試驗完成的,并且測定化合物是否可以影響α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合是用競爭性的結(jié)合試驗完成的。
在鑒定化合物的方法的一個優(yōu)選實施方案中,黑皮質(zhì)素受體是黑皮質(zhì)素-3和/或黑皮質(zhì)素-4受體。
在鑒定化合物的方法的一個更優(yōu)選的實施方案中,黑皮質(zhì)素受體是黑皮質(zhì)素-4受體。
本發(fā)明還提供了用于治療女性性功能障礙的藥物組合物,該組合物含有可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療女性性功能障礙的藥物組合物,該組合物含有1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物。
本發(fā)明還提供了含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,該化合物可用于治療女性性功能障礙;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;和3)用于治療女性性功能障礙的第二種化合物。
本發(fā)明還提供了含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,該化合物可用于治療女性性功能障礙;和2)用于治療女性性功能障礙的第二種化合物。
本發(fā)明還提供了用于治療女性性功能障礙的藥盒,該藥盒含有a)含有可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物的第一種藥物組合物;b)含有用于治療女性性功能障礙的第二種化合物的第二種藥物組合物;和c)用于包含第一種和第二種組合物的容器。
另一方面,本發(fā)明提供了用于由消費者、優(yōu)選絕經(jīng)后的女性使用來治療女性性功能障礙的藥盒。該藥盒含有a)含有可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的第一種藥物組合物;和,選擇性的,b)含有雌激素激動劑/拮抗劑和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的第二種藥物組合物;和,選擇性的,c)描述使用藥物組合物來治療女性性功能障礙的方法的說明。當藥盒含有本發(fā)明的化合物和雌激素激動劑/拮抗劑時,還可選擇性地將它們合并在同一藥物組合物中。
另外的藥盒含有a)含有可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的第一種藥物組合物;和,選擇性的,b)含有可以升高cGMP水平的物質(zhì)和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑的第二種藥物組合物;和,選擇性的,c)描述使用藥物組合物來治療女性性功能障礙的方法的說明。當藥盒含有本發(fā)明的化合物和可以升高cGMP水平的物質(zhì)時,還可選擇性地將它們合并在同一藥物組合物中。
本發(fā)明還提供了如下藥物組合物和藥盒,例如含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,和2)雌激素激動劑/拮抗劑或其可藥用鹽。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;和3)雌激素激動劑/拮抗劑或其可藥用鹽。
在這些組合物的一個優(yōu)選的實施方案中,所述雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇或其光學或幾何異構(gòu)體;可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或其前藥。更優(yōu)選所述的雌激素激動劑/拮抗劑是D-酒石酸鹽的形式。
在這些組合物的一個優(yōu)選的實施方案中,所述雌激素激動劑/拮抗劑選自他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、苯并二氫吡喃、艾多昔芬、6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮、EM-652、EM-800、GW5638、GW7604、TSE-424及其光學或幾何異構(gòu)體;及其可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥。
用于治療女性性功能障礙的藥物組合物,其含有1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和2)選自可以升高環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸水平的物質(zhì)的化合物。在該組合物的一個優(yōu)選的實施方案中,所述可以升高環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸水平的物質(zhì)是PDEv磷酸二酯酶抑制劑。在一個更優(yōu)選的實施方案中,所述PDEv磷酸二酯酶抑制劑是1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)4-乙氧基-苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和2)選擇性地含有孕激素的雌激素。在所述組合物的一個優(yōu)選的實施方案中,雌激素是Premarin。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和2)選自下列的化合物前列腺素;阿樸嗎啡;催產(chǎn)素調(diào)節(jié)劑;α-2腎上腺素拮抗劑;雄激素;選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM);丁氨苯丙酮;血管活性腸肽(VIP);中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP);和神經(jīng)肽Y受體拮抗劑(NPY)。
用于治療女性性功能障礙的藥物組合物,其含有1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;3)選自可以升高環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸水平的物質(zhì)的化合物。在一個優(yōu)選實施方案中,所述可以升高環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸水平的物質(zhì)是PDEv磷酸二酯酶抑制劑。在一個更優(yōu)選的實施方案中,所述PDEv磷酸二酯酶抑制劑是1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)4-乙氧基-苯基]磺?;鵠-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;和3)選擇性地含有孕激素的雌激素。在一個優(yōu)選實施方案中,雌激素是Premarin。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;和3)選自下列的化合物前列腺素;阿樸嗎啡;催產(chǎn)素調(diào)節(jié)劑;α-2腎上腺素拮抗劑;雄激素;選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM);丁氨苯丙酮;血管活性腸肽(VIP);中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP);和神經(jīng)肽Y受體拮抗劑(NPY)。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,該化合物可用于治療性喚起障礙、治療陰道痙攣、增強性欲強于正常情況或增加性高潮的頻率或強度;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;和3)用于治療性喚起障礙、治療陰道痙攣、增強性欲強于正常情況或增加性高潮的頻率或強度的第二種化合物。
含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,該化合物可用于治療性喚起障礙、治療陰道痙攣、增強性欲強于正常情況或增加性高潮的頻率或強度;和2)用于治療性喚起障礙、治療陰道痙攣、增強性欲強于正常情況或增加性高潮的頻率或強度的第二種化合物。
用于治療性喚起障礙、治療陰道痙攣、增強性欲強于正常情況或增加性高潮的頻率或強度的藥盒,其含有a)含有可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物的第一種藥物組合物;b)含有用于治療性喚起障礙、治療陰道痙攣、增強性欲強于正常情況或增加性高潮的頻率或強度的第二種化合物的第二種藥物組合物;c)用于包含第一種和第二種組合物的容器。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了治療女性性功能障礙的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。優(yōu)選該受體是黑皮質(zhì)素-3和/或黑皮質(zhì)素-4受體。更優(yōu)選該受體是黑皮質(zhì)素-4受體。
本發(fā)明還提供了鑒定可用于治療女性性功能障礙的化合物的方法,該方法包括如下步驟1)測定化合物是否可以影響刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;2)測定化合物是否可以影響α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;和3)選擇可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。在該方法的一個優(yōu)選實施方案中,黑皮質(zhì)素受體是黑皮質(zhì)素-3和/或黑皮質(zhì)素-4受體。更優(yōu)選該受體是黑皮質(zhì)素-4受體。
術(shù)語“治療有效量”是指可以改善、減弱或消除具體疾病或病癥的一種或多種癥狀或預(yù)防或延遲具體疾病或病癥的一種或多種癥狀發(fā)作的化合物或化合物的聯(lián)合形式的量。
術(shù)語“患者”是指動物,例如狗、貓、牛、馬、羊、鵝和人。特別優(yōu)選的患者是哺乳動物,包括雄性和雌性。
術(shù)語“可藥用的”是指物質(zhì)或組合物必需能夠與制劑的其它成分相容并且對患者無害。
術(shù)語“絕經(jīng)后的婦女”不僅包括已經(jīng)經(jīng)過了絕經(jīng)期的老齡婦女,而且還包括進行了子宮切除或由于其它原因抑制了雌激素的生產(chǎn)的婦女,例如長期服用皮質(zhì)類固醇、患有Cushions綜合征或生殖腺發(fā)育不全的婦女。
關(guān)于抑制AGRP或α-MSH結(jié)合的術(shù)語“減弱”是指化合物可以阻止AGRP或α-MSH與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合或降低AGRP與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合親和性。在減弱AGRP結(jié)合的情況下,優(yōu)選所試驗的化合物可以抑制25%的AGRP結(jié)合。更優(yōu)選化合物可以抑制50%、首選大于75%AGRP與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合。類似地,關(guān)于α-MSH與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合,優(yōu)選的化合物阻斷不超過50%的α-MSH結(jié)合。更優(yōu)選化合物阻斷不超過25%的α-MSH結(jié)合。在更優(yōu)選的實施方案中,所測試的化合物可以阻斷大于75%的AGRP結(jié)合并阻斷小于25%的α-MSH結(jié)合。結(jié)合的抑制百分比很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過競爭和其它抑制試驗根據(jù)本說明書的描述進行測定。阻斷可以是競爭性的、非競爭性的或它們的組合。在一個優(yōu)選實施方案中,結(jié)合的減弱是針對MCR-3和/或MCR-4測定的,更優(yōu)選MCR-4。
術(shù)語“反應(yīng)惰性溶劑”或“惰性溶劑”是指不會與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物以對所需產(chǎn)物有不利影響的方式相互作用的溶劑或溶劑的混合物。
術(shù)語“治療”包括預(yù)治(例如預(yù)防性的)和對癥治療。
短語“本發(fā)明所確定的化合物”及其語法上的改變形式是指可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物或該化合物的立體異構(gòu)體、化合物的可藥用鹽、化合物的前藥或前藥的可藥用鹽。用于和本發(fā)明所確定的化合物聯(lián)用的任何另外的藥物活性化合物也可以是該另外的活性化合物的立體異構(gòu)體、該另外的活性化合物的鹽、該另外的化合物的前藥或前藥的鹽的形式。
短語“可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物”包括化合物的立體異構(gòu)體、化合物的鹽、化合物的前藥以及前藥的鹽。
有患有女性性功能障礙危險性的患者的特點是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的,包括有心血管疾病、包括高血壓和動脈粥樣硬化家族史的患者、肥胖患者、很少運動的患者、有高膽固醇血癥、高脂血癥和/或高甘油三酯血癥的患者、存在高LDL或Lp(a)水平的患者、存在低HDL水平(低α脂蛋白血癥)的患者等。
術(shù)語可藥用鹽或前藥是指在可靠的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)的、適于患者使用而沒有不適當?shù)亩拘?、刺激、過敏反應(yīng)等、有合理的益處/危險性比并且對其應(yīng)用有效的本發(fā)明化合物的鹽和前藥,以及兩性離子形式,如果可能的話。
術(shù)語“鹽”是指化合物的無機和有機鹽。這些鹽可以在最終的分離和純化化合物的過程中就地制備,或通過將游離堿形式的純凈化合物與適宜的有機或無機酸反應(yīng)然后分離所形成的鹽制得。代表性的鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。其可以包括基于堿金屬和堿土金屬的陽離子,例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等,以及無毒的銨、季銨和胺陽離子,包括但不僅限于,銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。參見,例如,S.M.Berge等,”藥物鹽”J Pharm Sci,661-19(1977)。
術(shù)語“前藥”是指可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化形成活性化合物的化合物。轉(zhuǎn)化可以通過各種機制發(fā)生,例如通過在血液中水解。關(guān)于前藥的用途的討論可以參見T.Higuchi和W.Stella,“作為新的釋放系統(tǒng)的前藥”,A.C.S.專題論文集第14卷,Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche編,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987。
例如,如果活性化合物含有羧酸功能基,則前藥可以含有通過將酸基團的氫原子用如下基團代替所形成的酯例如,(C1-C8)烷基、(C1-C12)鏈烷酰氧基甲基、含有4至9個碳原子的1-(鏈烷酰氧基)乙基、含有5至10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷酰氧基)乙基、含有3至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、含有4至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、含有3至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、含有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴豆內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲?;?(C1-C2)烷基和1-哌啶基-、1-吡咯烷基-或4-嗎啉基(C2-C3)烷基。
類似地,如果化合物含有醇功能基,則前藥可以通過將醇基團的氫原子用如下基團代替而形成例如,(C1-C6)鏈烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀?;?、(C1-C6)鏈烷酰基、α-氨基(C1-C4)鏈烷?;⒎减;挺?氨基?;颚?氨基?;?α-氨基?;?,其中的各α-氨基?;舜霜毩⒌剡x自天然的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(除去糖的一個半縮醛形式的羥基所形成的基團)。
如果化合物含有胺功能基,則前藥可以是通過將氨基中的一個氫原子用如下基團代替所形成的基團例如,R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基,其中R和R’彼此獨立地是((C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基,或者R-羰基是天然的α-氨基?;蛱烊坏摩?氨基酰基-天然的α-氨基?;?C(OH)C(O)OY,其中(Y是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY0)Y1,其中Y0是(C1-C4)烷基,Y1是((C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3,其中Y2是H或甲基,Y3是單-N-或二-N,N-(C1-C6)烷基氨基、4-嗎啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本發(fā)明所確定的化合物可以含有不對稱或手性中心,因此可以以不同的立體異構(gòu)體形式存在?;衔锏乃辛Ⅲw異構(gòu)體形式及其混合物、包括外消旋混合物,均構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。此外,本發(fā)明包括所有的幾何和位置異構(gòu)體。例如,如果化合物含有雙鍵,則順式和反式的形式以及混合物的形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
異構(gòu)體、包括立體異構(gòu)體的混合物可以根據(jù)其物理化學的差異通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如色譜法和/或分級結(jié)晶的方法分離成其單個的異構(gòu)體。對映體可以通過將對映體混合物與適宜的光學活性的化合物(例如醇)反應(yīng)轉(zhuǎn)化成非對映體混合物,分離非對映體并將單個的非對映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純凈對映體來分離。此外,某些本發(fā)明的化合物還可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳基化合物)并且構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明所確定的化合物可以以非溶劑化物的形式以及與可藥用溶劑例如水、乙醇成的溶劑化物的形式存在。本發(fā)明涉及并包括溶劑化物以及非溶劑化物的形式。
本發(fā)明所確定的化合物還可以以不同的互變異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體。例如,咪唑部分的所有互變異構(gòu)體形式均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外,所有的酮-烯醇或亞胺-烯胺形式的化合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解,本文中所包含的化合物名稱可以基于化合物的特定互變異構(gòu)體。盡管可能使用僅一種特定的互變異構(gòu)體的名稱,但所有的互變異構(gòu)體均包括在特定的互變異構(gòu)體的名稱中并且所有的互變異構(gòu)體均構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
還應(yīng)當理解,本文所公開的發(fā)明包括用實驗室技術(shù)例如合成化學家所熟知的技術(shù)在體外合成的化合物;或用體內(nèi)的方法例如通過代謝、發(fā)酵、消化等合成的化合物。本發(fā)明還涉及可以用體外和體內(nèi)方法的組合來合成的化合物。
本發(fā)明還包括同位素標記的化合物,該化合物與本文中描述的化合物相同,但有一個或多個原子被原子質(zhì)量或原子數(shù)不同于自然界中常見的原子質(zhì)量或原子數(shù)的原子所代替??梢該饺氲奖景l(fā)明所確定的化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明所確定的化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些同位素標記的本發(fā)明化合物,例如摻入了放射性同位素3H和14C的化合物,可用于藥物和/或底物組織分布試驗。特別優(yōu)選氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素,因其易于制備和檢測。此外,用較重的同位素例如氘(即2H)取代可以因代謝穩(wěn)定性較大而產(chǎn)生某些治療上的優(yōu)點,例如體內(nèi)半衰期增加或所需劑量減少,因此在某些情況下是優(yōu)選的。同位素標記的化合物可以通過用易得的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑進行制備。
本發(fā)明所確定的化合物以治療有效量向患者給藥??蓪⒒衔飭为毥o藥或作為可藥用組合物的一部分給藥。此外,可將化合物或組合物單次(例如,通過快速濃注)、分多次(例如,通過一組片劑)給藥或在一段時間內(nèi)基本均勻地釋放(例如,使用經(jīng)皮釋放)。還應(yīng)注意,化合物的劑量可以隨著時間而改變。
此外,本發(fā)明所確定的化合物可以單獨、與本發(fā)明所確定的其它化合物聯(lián)合或與其它藥物活性化合物聯(lián)合給藥。其它藥物活性化合物可以是用于治療與本發(fā)明所確定的化合物相同的疾病或病癥或不同的疾病或病癥的。如果患者準備接受或正在接受多種藥物活性化合物,可將化合物同時或以任何順序順序給藥。例如,在片劑的情況下,活性化合物可以存在于一種片劑或不同的片劑中,這些片劑可以同時給藥或以任何順序順序給藥。此外,應(yīng)當理解,組合物可以是不同的形式。例如,可將一種或多種化合物通過片劑給藥,而將另一種通過注射或以糖漿的形式口服給藥。本發(fā)明涉及所有的聯(lián)合形式、給藥方法以及給藥順序。
例如,將本發(fā)明所確定的化合物和雌激素激動劑/拮抗劑,可以升高cGMP的物質(zhì)或其它活性物質(zhì)“共同給藥”是指可將這些成分以組合物的形式或作為相同的單元劑量形式的一部分一起給藥?!肮餐o藥”還包括將本發(fā)明所確定的化合物和雌激素激動劑/拮抗劑、可以升高cGMP的物質(zhì)以及其它活性物質(zhì)分別但作為同一治療程序或方案的一部分給藥。各成分無需以基本相同的時間給藥,但在需要時也可以這么做。因此,“共同給藥”包括例如將本發(fā)明所確定的化合物和雌激素激動劑/拮抗劑、可以升高cGMP的物質(zhì)或其它活性物質(zhì)以不同的劑量或劑量形式但在相同的時間給藥?!肮餐o藥”還包括在不同的時間以任何順序分別給藥。例如,如果合適的話,患者可以在早晨服用一種或多種治療成分而在晚上服用一種或多種另外的成分。
由于本發(fā)明的一個方面涉及用可以分別給藥的藥物活性成分的聯(lián)合形式治療疾病/病癥,因此本發(fā)明還涉及將不同的藥物組合物以藥盒的形式合并。例如,藥盒可以含有兩種不同的藥物組合物本發(fā)明所確定的化合物;和第二種藥物活性化合物。藥盒還含有用于包含不同組合物的容器,例如分開的藥瓶或分開的箔包裝。容器的其它例子包括注射器、盒子、藥袋等。通常,藥盒含有用于給藥不同成分的說明。當所述不同的組分優(yōu)選以不同的劑型(例如口服和胃腸外)、以不同的給藥間隔給藥或者當需要由處方醫(yī)生確定組合中每個組分的用量時,藥盒的形式是特別有利的。
所述藥盒的一個實例是凸泡包裝。凸泡包裝是包裝工業(yè)熟知的,并被廣泛用于包裝藥物單位劑量形式(片劑、膠囊等)。凸泡包裝通常由相對較硬材料的薄片組成,其上覆蓋有優(yōu)選是透明塑料材料的箔。在包裝過程中,在塑料箔上形成凹穴。所述凹穴與待包裝片劑或膠囊的大小和形狀相同。然后,將片劑或膠囊放在凹穴中,并在與凹穴形成相反的表面,將相對較硬材料的薄片與塑料箔密封。結(jié)果,片劑或膠囊被密封在塑料箔和所述薄片之間的凹穴內(nèi)。優(yōu)選所述薄片的強度是用手壓在凹穴上時可在凹穴處的薄片形成開口,這樣可從凸泡包裝中取出片劑或膠囊。然后經(jīng)所述開口取出所述片劑或膠囊。
還可在藥盒上提供記憶輔助裝置,例如在片劑或膠囊旁邊的數(shù)字,該數(shù)字與應(yīng)當攝取片劑或膠囊的給藥方案的天數(shù)相對應(yīng)。所述記憶輔助裝置的另一實例是印在卡片上的日歷,例如“第一周,星期一、星期二…等…,第二周,星期一、星期二…”等。記憶輔助裝置的其它改變形式是顯而易見的?!懊咳談┝俊笨梢允菃蝹€片劑或膠囊或是需要在一天內(nèi)攝入的多個片劑或膠囊。此外,本發(fā)明所確定的化合物的每日劑量還可由一粒片劑或膠囊組成,而第二種化合物的每日劑量可由數(shù)粒片劑或膠囊組成,反之亦然。記憶輔助裝置應(yīng)說明這些情況并幫助正確地服用活性成分。
本發(fā)明的另一具體實施方案提供了一種分散器,該分散器被設(shè)計成可以按照其使用順序每次分散一個每日劑量。優(yōu)選在分散器上配有記憶輔助裝置,從而更有利于遵從給藥方案。所述記憶輔助裝置的一個實例是一個機械計數(shù)器,該計數(shù)器顯示已經(jīng)分散的每日劑量數(shù)。所述記憶輔助裝置的另一個實例是一個與液晶讀數(shù)器相連的以電池為能源的微芯片記憶裝置,或可發(fā)聲的提醒信號裝置,所述裝置可讀出上一次服藥的日期和/或提醒下一次服藥日期。
配制方法是本領(lǐng)域熟知的并且公開于例如RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy,Mack出版公司,Easton,Pa.,第19版(1995)。用于本發(fā)明的藥物組合物可以是無菌、無熱源的液體溶液或混懸液、包衣的膠囊、栓劑、冷凍干燥的粉末、經(jīng)皮貼劑或本領(lǐng)域已知的其它形式。
如需要,可將本發(fā)明所確定的化合物和其它藥物活性化合物向患者口服、直腸、胃腸外(例如,靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(例如,散劑、軟膏或滴劑)給藥,或以頰部含片或鼻噴霧的形式給藥。
適于胃腸外注射的組合物可以包括生理可接受的無菌含水或非水溶液、分散液、混懸液或乳液,以及用于重建成無菌可注射的溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其適宜的混合物、甘油三酯,包括植物油例如橄欖油以及可注射的有機酯例如油酸乙酯。優(yōu)選的載體是Miglyol??梢酝ㄟ^使用包衣例如卵磷脂、在分散液的情況下通過保持所需的粒度以及通過使用表面活性劑來保持適宜的流動性。
這些組合物還可以含有輔劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑??梢酝ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸等來防止組合物被微生物污染。還可以含有等滲劑例如糖、氯化鈉等??梢酝ㄟ^使用能夠延緩吸收的物質(zhì)例如一硬脂酸鋁和明膠來延長可注射藥物組合物的吸收。
用于口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、散劑和顆粒劑。在所述固體劑量形式中,將活性化合物與至少一種惰性的常用賦形劑(或載體)例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣或(a)填料或增量劑例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸;(b)粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠;(c)濕潤劑例如甘油;(d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽和碳酸鈉;(e)溶解遲延劑例如石蠟;(f)吸收促進劑例如季銨化合物;(g)潤濕劑,例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯;(h)吸附劑,例如高齡土和膨潤土;和/或(i)潤滑劑,例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉或其混合物混合。在膠囊和片劑的情況下,劑型中還可含有緩沖劑。
相同類型的固體組合物還可以在使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的填充的軟或硬明膠膠囊中用作填料。
片劑、糖衣丸、膠囊和顆粒劑等固體劑型可以用包衣和外殼、例如腸溶包衣和本領(lǐng)域已知的其它包衣來制備。它們還可以含有不透明劑,并且還可以是能夠以延遲的方式釋放活性化合物的組合物形式??梢允褂玫陌窠M合物的例子是聚合物和蠟。活性化合物還可以是微膠囊的形式,如需要,可以含有一種或多種上述的賦形劑。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用的乳液、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除活性化合物外,液體劑型還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑,例如水或其它溶劑,增溶劑和乳化劑,例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、特別是棉子油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油、Miglyol、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除了所述惰性稀釋劑外,組合物中還可含有輔劑,例如潤濕劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、矯味劑和芳香劑。
除活性化合物外,混懸劑中還可含有助懸劑,例如乙氧基化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)、膨潤土、瓊脂和西黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑,其可以通過將本發(fā)明的化合物與適宜的無刺激性的賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備,這些賦形劑或載體在常溫下為固體,但在體溫下為液體,從而可以在直腸或陰道內(nèi)熔化并釋放出活性成分。
用于局部給藥本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、粉末、噴霧劑和吸入劑。將活性化合物在無菌條件下與可藥用載體以及可能需要的各種防腐劑、緩沖劑或拋射劑混合。眼科制劑、眼用軟膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明所確定的化合物可以以約0.7至約7000mg每天的劑量水平向患者給藥。對于體重約為70kg的正常成年人,適宜的劑量通常為約0.01至約100mg每公斤體重??梢允褂玫木唧w劑量和劑量范圍取決于多種因素,包括患者的需要、所治療的病癥或疾病的嚴重程度以及所給藥的化合物的藥理學活性。對于具體患者的劑量范圍和最佳劑量的確定是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的,特別是參照本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
以下段落描述了用于非人類動物的示例性的制劑、劑量等。藥物活性化合物的給藥可以通過口服或非口服(例如通過注射)的方式進行。給藥一定量的本發(fā)明化合物以達到有效的劑量,當向動物口服給藥時,通常是0.01至1000mg/kg體重、優(yōu)選0.1至50mg/kg體重的每日劑量。方便地,可將化合物加入到飲用水中從而使治療劑量的化合物隨著每日的水供給一起被攝取。可將化合物直接計量加入飲用水中,優(yōu)選以液體的、水溶性濃縮物(例如水溶性鹽的水溶液)的形式加入。方便地,還將化合物直接或以動物飼料添加劑的形式(也稱為預(yù)混物或濃縮物)加入到飼料中?;衔镌谳d體中的預(yù)混物或濃縮物常用于在飼料中包含藥物。適宜的載體是液體或固體,例如水、各種粗粉例如苜蓿粉、大豆粉、棉籽油粉、亞麻籽油粉和玉米粉、糖蜜、脲、骨粉和無機物混合物例如常用于家禽飼料的那些。特別有效的載體是各種動物飼料本身;即,一小部分該飼料。載體有助于化合物在與預(yù)混物混合的最終的飼料中均勻分布。將化合物充分混入預(yù)混合物中然后再混入飼料中是非常重要的。就此而言,可將化合物分散或溶解在適宜的油性賦形劑例如大豆油、玉米油、棉籽油等或揮發(fā)性的有機溶劑中然后與載體混合。應(yīng)當理解,化合物在濃縮物中的比例可以有很大的變化,因為在最終的飼料中的活性化合物的量可以通過將適當比例的預(yù)混物與飼料混合進行調(diào)整以達到所需的化合物的水平。
高效濃縮物可由飼料生產(chǎn)商與蛋白質(zhì)載體例如大豆油粉和以上描述的其它粗粉混合,以生產(chǎn)適于直接喂給動物的濃縮的添加劑。在該情況下,可以使動物進食常規(guī)的食物?;蛘?,可將所述濃縮的添加劑直接添加到飼料中以產(chǎn)生營養(yǎng)平衡的、含有治療有效量的本發(fā)明化合物的最終飼料。將混合物通過常規(guī)方法(例如在雙殼拌合機中)充分混合以確保均勻。
如果將添加劑用作飼料的頂部飼料,還有助于確保化合物在施加的飼料的頂部分布均勻。
優(yōu)選的含有藥物的豬、牛、綿羊和山羊的飼料含有1至400克活性化合物/噸飼料,對于這些動物的最佳量通常為約50至300克/噸飼料。
優(yōu)選的家禽和家養(yǎng)寵物飼料通常含有約1至400克、優(yōu)選10至400克活性化合物/噸飼料。
對于動物的胃腸外給藥,可將本發(fā)明化合物制成糊劑或小藥丸的形式并以植入劑的形式給藥,通常是植入動物頭部或耳部的皮膚下。
通常,胃腸外給藥涉及注射足夠量的本發(fā)明化合物以向動物提供0.01至100mg/kg體重每天的活性成分。對于家禽、豬、牛、綿羊、山羊和家養(yǎng)寵物的優(yōu)選劑量為0.1至50mg/kg/天。
糊劑可以通過將本發(fā)明的化合物分散在油例如花生油、芝麻油、玉米油等中進行制備。
含有有效量活性化合物的小藥丸可以通過將混合物與稀釋劑例如碳蠟、巴西棕櫚蠟等混合進行制備并可加入潤滑劑例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣以改善造粒過程。
當然,應(yīng)當理解,可以向動物給藥一個以上的小藥丸以達到所需的劑量水平。此外,還發(fā)現(xiàn)可以在動物治療期內(nèi)定期地進行植入以在動物體內(nèi)保持適宜的活性物質(zhì)水平。
本發(fā)明的治療方法還包括聯(lián)合療法,其中,將用于治療女性性功能障礙的其它藥物活性成分與本發(fā)明所確定的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物聯(lián)合使用。例如,可將可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物與其它用于治療女性性功能障礙的化合物聯(lián)合使用。
“雌激素激動劑/拮抗劑”是可以影響某些、但不是全部可以被雌激素影響的相同受體的化合物,在某些情況下,它可以拮抗或阻斷雌激素。它并被稱為“選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑”(SERM)。雌激素激動劑/拮抗劑還指抗雌激素,盡管它們在某些雌激素受體上具有雌激素活性。因此,雌激素激動劑/拮抗劑不是通常所指的“純粹的抗雌激素”。也可以起激動劑作用的抗雌激素稱為I型抗雌激素。I型抗雌激素可以激活雌激素 受體在核內(nèi)長時間地緊密結(jié)合但會影響受體的再生(Clark等,Steroids1973;22707,Capony等,Mol Cell Endocrinol,1975;3233)。
當將雌激素激動劑/拮抗劑作為同一組合物的一部分或以另外的組合物的形式與本發(fā)明所鑒定的化合物共同給藥時,可有效地治療女性性功能障礙。通過治療女性性功能障礙,本發(fā)明的組合物和方法適于治療各種病癥。這些病癥包括性喚起、疼痛和性高潮障礙,例如女性性喚起障礙;性欲低下;性快感缺乏;交媾困難和陰道痙攣。雌激素激動劑/拮抗劑可以全身或局部給藥。對于全身性的應(yīng)用,可將本發(fā)明的化合物按照常規(guī)方法配制成用于胃腸外(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或經(jīng)皮)或經(jīng)腸(例如,口服或直腸)給藥的形式。靜脈內(nèi)給藥可以通過一系列的注射或較長時間內(nèi)的連續(xù)輸注來完成。通過注射或其它間隔的給藥途徑的給藥可以以一周為間隔或每天一至三次來進行。
優(yōu)選的本發(fā)明的雌激素激動劑/拮抗劑包括US5,552,412中所記載的化合物。這些化合物由以下給出的式(I)所表示 其中A選自CH2和NR;B、D和E彼此獨立地選自CH和N;Y是(a)苯基,其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(b)萘基,其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(c)C3-C8環(huán)烷基,其選擇性地被1-2個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(d)C3-C8環(huán)烯基,其選擇性地被1-2個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(e)含有最多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的5元雜環(huán),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(f)含有最多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的6元雜環(huán),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;或(g)由一個與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)組成的二環(huán)環(huán)系,所述雜環(huán)含有最多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子,其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-;(b)-O(CH2)pCR5R6-;
(c)-O(CH2)pW(CH2)q-;(d)-OCHR2CHR3-;或(e)-SCHR-CHR3-;G是(a)-NR7R8;(b) 其中n是0、1或2;m是1、2或3;Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-;其選擇性地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環(huán)稠合并且選擇性地彼此獨立地在碳上被1至3個取代基取代,并且選擇性地彼此獨立地在氮上被選自R4的化學上適宜的取代基取代;或(c)含有5至12個碳原子的二環(huán)胺,其可以是橋接或稠合的并且選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;或者 Z1和G合在一起可以是W是(a)-CH2-;(b)-CH=CH-;(c)-O-;(d)-NR2-;(e)-S(O)n-;(f)-C(=O)-;(g)-CR2(OH)-;(h)-CONR2-;(i)-NR2CO-;(j) ;或(k)-C≡C-;R是氫或C1-C6烷基;R2和R3彼此獨立地是(a)氫;或(b)C1-C4烷基;R4是(a)氫;(b)鹵素;(c)C1-C6烷基;(d)C1-C4烷氧基;(e)C1-C4酰氧基;(f)C1-C4烷硫基;(g)C1-C4烷基亞磺?;?;(h)C1-C4烷基磺?;?;(i)羥基(C1-C4)烷基;(j)芳基(C1-C4)烷基;(k)-CO2H;(i)-CN;(m)-CONHOR;(n)-SO2NHR;(o)-NH2;(p)C1-C4烷基氨基;(q)C1-C4二烷基氨基;(r)-NHSO2R;(s)-NO2;(t)-芳基;或(u)-OH;R5和R6彼此獨立地是C1-C8烷基或合在一起形成C3-C10碳環(huán);R7和R8彼此獨立地是(a)苯基;(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán);(c)含有最多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環(huán);(d)H;(e)C1-C6烷基;或(f)與R5或R6形成3至8元含氮的環(huán);線性或環(huán)狀的R7和R8可以選擇性地被最多3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基所取代;由R7和R8形成的環(huán)可以選擇性地與苯環(huán)稠合;e是0、1或2;m是1、2或3;n是0、1或2;p是0、1、2或3;q是0、1、2或3;其光學和幾何異構(gòu)體;及其無毒的可藥用酸加成鹽酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥。
鹵代是指氯代、溴代、碘代或氟代,鹵素是指氯、溴、碘或氟。
烷基是指直鏈或支鏈的飽和烴。所述烷基的例子(假定指定的長度包括特定的例子)是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。
烷氧基是指通過氧連接的直鏈或支鏈的飽和烷基。所述烷氧基的例子(假定指定的長度包括特定的例子)是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。
在本文的命名中所用的括號內(nèi)的負號或正號是指具體的立體異構(gòu)體使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向。
其它優(yōu)選的本發(fā)明化合物公開于美國專利號5,552,412中,并且由式(IA)所表示 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl;B和E彼此獨立地選自CH和N。
特別優(yōu)選的用于本發(fā)明的組合物和方法的化合物是(順)-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇;(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇(也稱為lasofoxifene);順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇;順-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1,2,3,4-四氫萘;1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉;順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶基-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇;1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉及其可藥用鹽。
特別優(yōu)選的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇的鹽是酒石酸鹽。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑公開于美國專利5,047,431中。這些化合物的結(jié)構(gòu)式如下式(II)所示 其中R1A和R2A可以相同或不同并且分別是H、甲基、乙基或芐基;其光學或幾何異構(gòu)體;及其可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是他莫昔芬(乙胺,2-[-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N,N-二甲基,(Z)-2-,2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸酯(1∶1))和美國專利4,536,516中公開的其它化合物;4-羥基他莫昔芬(其中的2-苯基部分在4位帶有羥基的他莫昔芬)和美國專利4,623,660中公開的其它化合物;屈洛昔芬(3-羥基他莫昔芬;或(E)-3-[1-[4-(2-(二甲基氨基)乙氧基苯基-1-丁烯基)苯酚);雷洛昔芬(甲酮,[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)-乙氧基]苯基]-,鹽酸鹽)和美國專利4,418,068;5,393,763;5,457,117;5,478,847和5,641,790中公開的其它化合物;托瑞米芬(乙胺,2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基-,(Z)-,2-羥基-1,2,3-丙烷三甲酸酯(1∶1)和美國專利4,696,949和4,996,225中公開的其它化合物;苯并二氫吡喃1-[2-[[4-(-甲氧基-2,2-二甲基-3-苯基-苯并二氫吡喃-4-基)苯氧基]乙基]-吡咯烷和美國專利3,822,287中公開的其它化合物;艾多昔芬吡咯烷,1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]和美國專利4,839,155中公開的其它化合物;6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇和美國專利5,484,795中公開的其它化合物;以及{4-[2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮和公開的國際專利申請WO-95/10513中公開的其它化合物。其它優(yōu)選的化合物包括GW5638和GW7604,其合成記載于Willson等,J.Med.Chem.,1994371550-1552。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括EM-652(如式(III)所示)和EM-800(如式(IV)所示)。EM-652和EM-800的合成和各種對映體的活性記載于Gauthier等,J.Med.Chem.,1997;402117-2122。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括TSE-424和美國專利5,998,402、美國專利5,985,910、美國專利5,780,497、美國專利5,880,137以及歐洲專利申請EP 0802183 A1中公開的其它化合物,包括下式V和VI的化合物 其中R1B選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀的)烷基醚或鹵素;或是C1-C4鹵代的醚,包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B彼此獨立地選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀的)烷基醚、鹵素或C1-C4鹵代的醚,包括三氟甲基醚和三氯甲基醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)或三氟甲基,條件是,當R1B是H時,R2B不是OH。
XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素;s是2或3;YA選自a)下式的基團
其中R7B和R8B彼此獨立地選自H、C1-C6烷基或選擇性地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈的)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基;b)含有最多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N=和-S(O)u-的雜原子的5元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán),其中u是0至2的整數(shù),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺?;?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR18、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和選擇性地被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基;c)含有最多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N=和-S(O)u-的雜原子的6元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán),其中u是0至2的整數(shù),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;1-C4烷基磺?;?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和選擇性地被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基;d)含有最多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N=和-S(O)u-的雜原子的7元飽和、不飽和或部分不飽和的雜環(huán),其中u是0至2的整數(shù),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;1-C4烷基磺?;⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和選擇性地被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基;或e)橋接或稠合的含有6至12個碳原子并且含有最多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-和-S(O)u-的雜原子的二環(huán)雜環(huán),其中u是0至2的整數(shù),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺?;⒘u基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-N=、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和選擇性地被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基;其光學或幾何異構(gòu)體;及其無毒的可藥用酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽及前藥。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是具有以上通式V或VI的化合物,其中R1B選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚以及鹵素;R2B、R3B、R4B、R5B和R6B彼此獨立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基,優(yōu)選三氟甲基,條件是,當R1B是H時,R2B不是OH;XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素;YA是下式的基團 R7B和R8B彼此獨立地選自H、C1-C6烷基或通過-(CH2)w-結(jié)合(其中w是2至6的整數(shù))形成環(huán),該環(huán)選擇性地被最多3個選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺?;?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)、-HNCO(C1-C4)和-NO2;其光學和幾何異構(gòu)體;及其無毒的可藥用酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽及前藥。
上述通過R7B和R8B連接形成的環(huán)可以包括但不僅限于,氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺或七亞甲基胺環(huán)。
首選的上述式V和VI的化合物是如下化合物,其中R1B是OH;R2B-R6B如上所定義;XA選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3;YA是下式的基團 R7B和R8B以-(CH2)t-(其中t是4至6的整數(shù))的形式連接在一起,形成選擇性地被最多3個選自下列的取代基取代的環(huán)氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺?;?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、NHCO(C1-C4)烷基和-NO2;其光學和幾何異構(gòu)體;及其無毒的可藥用酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽及前藥,包括下式(Va)的TSE-424 本發(fā)明的雌激素激動劑/拮抗劑的可藥用酸加成鹽可由化合物本身或其酯形成,包括藥物化學領(lǐng)域常用的可藥用鹽。例如,鹽可與無機或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磺酸,包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、鄰苯二甲酸、乳酸等形成,優(yōu)選與鹽酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、乙酸和丙酸形成。
以上討論的本發(fā)明的雌激素激動劑/拮抗劑可以以酸加成鹽的形式給藥。鹽可以通過將堿性化合物與適宜的酸、例如以上所討論的酸反應(yīng)而形成。鹽以高收率在溫和的溫度下迅速形成,通常是通過在合成的最后步驟中用適宜的酸洗滌而分離得到。將成鹽的酸溶于適宜的有機溶劑或含水的有機溶劑,例如醇、酮或酯中。另一方面,如果本發(fā)明的化合物需要游離堿的形式,該形式可以按照常規(guī)的方法通過堿性的最后洗滌步驟分離得到。優(yōu)選的制備鹽酸鹽的方法是將游離堿溶于適宜的溶劑然后將溶液用分子篩充分干燥,然后向其中通入氯化氫氣體。優(yōu)選的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇的鹽是D-(-)-酒石酸鹽??梢岳斫?,還可以給藥無定形形式的雌激素激動劑/拮抗劑。
對于女性性功能障礙的治療,可將升cGMP劑與本發(fā)明所確定的化合物分別或以單一組合物的形式共同給藥。
優(yōu)選的升cGMP劑是cGMP PDE抑制劑。特別優(yōu)選對cGMP PDE的選擇性大于環(huán)狀的腺苷3’,5’,-一磷酸磷酸二酯酶(cAMP PDE)和/或是cGMP PDEv同功酶的選擇性抑制劑的cGMP PDE抑制劑。所述特別優(yōu)選的cGMP PDE抑制劑公開于美國專利5,250,534;5,346,901;5,272,147以及指定了美國的公開號為WO 94/28902的國際專利申請,所有這些均引入本文作為參考。
優(yōu)選的cGMP PDEv(也稱為PDE5)抑制劑包括式(VII)的化合物 其中R1B是H;C1-C3烷基;C1-C3全氟代烷基;或C3-C5環(huán)烷基;R2B是H;選擇性地被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基;C1-C3全氟代烷基;或C3-C6環(huán)烷基;
R3B是選擇性地被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基;C1-C6全氟代烷基;C3-C5環(huán)烷基;C3-C6鏈烯基;或C3-C6鏈炔基;R4B是選擇性地被OH、NR5BR6B、CN、CONR5BR6B或CO2R7B取代的C1-C4烷基;選擇性地被CN、CONR5BR6B或CO2R7B取代的C2-C4鏈烯基;選擇性地被NR5BR6B取代的C2-C4鏈烷?;?;選擇性地被NR5BR6B取代的(羥基)C2-C4烷基;選擇性地被OH或NR5BR6B取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基;CONR5BR6BCO2R7B;鹵素;NR5BR6B;NHSO2NR5BR6B;NHSO2R8B;SO2NR9BR10B或苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基,所有這些基團均選擇性地被甲基取代;R5B和R6B彼此獨立地是H或C1-C4烷基,或與它們所連接的氮原子合在一起形成吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-N(R11B)-哌嗪基或咪唑基,其中所述的基團選擇性地被甲基或OH取代;R7B是H或C1-C4烷基;R8B是選擇性地被NR5BR6B取代的C1-C3烷基;R9B和R10B與它們所連接的氮原子合在一起形成吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基或4-N(R12B)-哌嗪基,其中所述的基團選擇性地被C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR13BR14B或CONR13BR14B取代;R11B是H;選擇性地被苯基取代的C1-C3烷基;(羥基)C2-C3烷基或C1-C4鏈烷?;?;R12B是H;C1-C6烷基;(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基;(羥基)C2-C6烷基;(R13BR14BN)C2-C6烷基;(R13BR14BNOC)C1-C6烷基;CONR13BR14B;CSNR13BR14B或C(NH)NR13BR14B;R13B和R14B彼此獨立地是H;C1-C4烷基;(C1-C3)烷氧基C2-C4烷基或(羥基)C2-C4烷基;或其可藥用鹽;或含有任意物質(zhì)的可藥用組合物。
優(yōu)選的cGMP PDEv抑制劑包括西地那非(優(yōu)選檸檬酸鹽)(Viagra){1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基-苯基]磺?;鵠-4-甲基哌嗪},其具有式(VIII)的結(jié)構(gòu) 及其可藥用鹽,具有式(IX)結(jié)構(gòu)的化合物 及其可藥用鹽,以及下式(X)的化合物,3-乙基-5-{5-[(4-乙基-1-哌嗪基)磺?;鵠-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基}-2-(2-吡啶基甲基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 式(IX)化合物公開于,例如美國專利5,272,147和5,426,107中。
其它優(yōu)選的cGMP PDEv抑制劑是公開于PCT/EP95/00183(公開號為WO95/19978,其中指定了美國,該專利引入本文作為參考)的化合物,所述化合物具有式(XI)的結(jié)構(gòu) 其鹽和溶劑化物,其中R0C表示氫、鹵素或C1-C6烷基;R1C表示氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基或雜芳基C1-C3烷基;R2C表示選擇性取代的選自苯、噻吩、呋喃和吡啶的單環(huán)芳香族環(huán)或選擇性取代的二環(huán) 其通過苯環(huán)的碳原子之一與分子的其余部分連接,并且其中稠合的環(huán)A是5-或6-元環(huán),其可以是飽和的或部分或完全不飽和的并且含有碳原子和選擇性的一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子;R3C表示氫或C1-C3烷基,或者R1C和R3C合在一起表示3-或4-元烷基或烯基環(huán)。
一組優(yōu)選的化合物具有式XIa的結(jié)構(gòu)(也公開于WO95/19978),包括下式化合物 其鹽及其溶劑化物,其中R0C表示氫、鹵素或C1-C6烷基;R1C表示氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基或雜芳基C1-C3烷基;R2C表示選擇性取代的選自苯、噻吩、呋喃和吡啶的單環(huán)芳香族環(huán)或選擇性取代的二環(huán) 其通過苯環(huán)的碳原子之一與分子的其余部分連接,并且其中稠合的環(huán)A是5-或6-元環(huán),其可以是飽和的或部分或完全不飽和的并且含有碳原子和選擇性的一個或兩個選自氧、硫和氮的雜原子。
適用于本發(fā)明的cGMP PDE5抑制劑包括EP-A-0463756中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物;EP-A-0526004中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物;公開的國際專利申請WO93/06104中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物;公開的國際專利申請WO93/07149中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物異構(gòu)體;公開的國際專利申請WO93/12095中公開的喹唑啉-4-酮化合物;公開的國際專利申請WO94/05661中公開的吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮化合物;公開的國際專利申請WO94/00453中公開的嘌呤-6-酮化合物;公開的國際專利申請WO98/49166中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物;公開的國際專利申請WO99/54333中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物;EP-A-0995751中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮化合物;公開的國際專利申請WO00/24745中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮化合物;EP-A-0995750中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮化合物;公開的國際申請WO95/19978中公開的化合物;公開的國際申請WO99/24433中公開的化合物以及公開的國際申請WO93/07124中公開的化合物。
應(yīng)當理解,以上公開的專利申請的內(nèi)容、特別是其中的通式和所列舉的化合物均全部引入本文作為參考。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的V型磷酸二酯酶抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非),也稱為1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(參見EP-A-0463756);5-(2-乙氧基-嗎啉代乙?;交?-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見EP-A-0526004);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO98/49166);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO99/54333);(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,也稱為3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺?;鵠-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO99/54333);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,也稱為1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-乙基哌嗪(參見以下的實施例1);5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見以下的實施例2);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見以下的實施例3);5-(5-乙?;?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見以下的實施例4);5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見以下的實施例5);(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’,1’6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351)(Cialis),即公開的國際申請WO95/19978的實施例78和95的化合物以及實施例1、3、7和8的化合物;2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(vardenafil)(BAY38-9456),也稱為1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪,即公開的國際申請WO99/24433的實施例20、19、337和336的化合物;和公開的國際申請WO93/07124(EISAI)的實施例11的化合物;和Rotella DP,J.Med.Chem.,2000,43,1257的化合物3和14。
可用于本發(fā)明的又一種cGMP PDE5抑制劑包括4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)噠嗪酮;1-[4-[(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸一鈉鹽;(+)-順-5,6a,7,9,9,9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[2,1-b]嘌呤-4(3H)酮;furazlocillin;順-2-己基-5-甲基-3,4,5,6a,7,8,9,9a-八氫環(huán)戊二烯并[4,5]咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮;3-乙?;?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯;3-乙?;?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯;4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮;1-甲基-5-(5-嗎啉代乙?;?2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;1-[4-[(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸一鈉鹽;Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No.5051(Bayer);Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko;參見WO96/26940);Pharmaprojects No.5069(Schering Plough);GF-196960(Glaxo Wellcome);E-8010和E-4010(Eisai);Bay-38-3045&38-9456(Bayer)和Sch-51886。
具體的cGMP PDE5抑制劑的適合性很容易通過用文獻中的方法評估其效力和選擇性然后按照常規(guī)的藥學實踐評估其毒性、吸收、代謝、藥動學等來確定。
優(yōu)選地,cGMP PDE5抑制劑具有小于100納摩爾的IC50值,更優(yōu)選小于50納摩爾的IC50值,仍更優(yōu)選小于10納摩爾的IC50值。
cGMP PDE5抑制劑的IC50值可以用已經(jīng)建立的文獻中的方法,例如EP0463750-B1和EP0526004-A1中描述的方法來測定。
優(yōu)選所用的cGMP PDE5抑制劑對PDE5酶是選擇性的。優(yōu)選它們對PDE3具有選擇性,更優(yōu)選對PDE3和PDE4具有選擇性。優(yōu)選地,cGMPPDE5抑制劑對PDE3、更優(yōu)選對PDE3和PDE4的選擇性比值大于100,更優(yōu)選大于300。
選擇性比值很容易由技術(shù)人員進行確定。對PDE3和PDE4酶的IC50值可以用已經(jīng)建立的文獻中的方法來測定,參見S A Ballard等,Journal of Urology,1998,159卷,2164-2171頁。cGMP實施例12-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 將以下步驟i)的產(chǎn)物(0.75mmol)、二(三甲基硅烷基)氨基鉀(298mg,1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升,0.75mmol)在乙醇(10ml)中的混合物于120℃下在密封的容器中加熱12小時。將冷卻的混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配,然后分層。將有機相干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑得到標題化合物,164mg;實測值C,53.18;H,6.48;N,18.14;C23H33N7O5S;0.20C2H5CO2CH3的理論值C,53.21;H,6.49;N,18.25%;δ(CDCl3)1.04(3H,t),1.40(3H,t),1.58(3H,t),2.41(2H,q),2.57(4H,m),3.08(2H,q),3.14(4H,m),3.30(3H,s),3.92(2H,t),4.46(2H,t),4.75(2H,q),8.62(1H,d),9.04(1H,d),10.61(1H,s);LRMSm/z 520(M+1)+;mp161-162℃。原料的制備a)吡啶-2-氨基-5-磺酸
將2-氨基吡啶(80g,0.85mol)在30分鐘內(nèi)分批加入到發(fā)煙硫酸(320g)中并將形成的溶液于140℃加熱4小時。冷卻后,將反應(yīng)液倒在冰(200g)上并將混合物在冰/鹽浴中繼續(xù)攪拌2小時。將形成的懸浮液過濾,將固體用冰水(200ml)和冷的IMS(200ml)洗滌并在抽吸下干燥得到固體狀標題化合物,111.3g;LRMSm/z 175(M+1)+b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸 將溴(99g,0.62mol)在1小時內(nèi)滴加到熱的步驟a)的產(chǎn)物(10g,0.62mol)的水(600ml)溶液中并保持穩(wěn)定的回流。加料結(jié)束時,將反應(yīng)液冷卻并將形成的混合物過濾。將固體用水洗滌并在抽吸下干燥得到標題化合物,53.4g;δ(DMSOd6,300MHz)8.08(1H,s),8.14(1H,5);LRMSm/z 253(M)+。c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯 將亞硝酸鈉(7.6g,110.0mmol)的水(30ml)溶液滴加到冰冷的步驟b)的產(chǎn)物(25.3,100.0mmol)的鹽酸(115ml,20%)溶液中并保持溫度低于6℃。將反應(yīng)液于0℃攪拌30分鐘,然后于室溫下繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并將殘余物在70℃下真空干燥72小時。將該固體、五氯化磷(30.0g,144mmol)和三氯氧磷(1ml,10.8mmol)的混合物于125℃加熱3小時然后冷卻。將反應(yīng)混合物倒在冰(100g)上,將形成的固體過濾并用水洗滌。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷,干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)得到黃色固體狀標題化合物,26.50g;δ(CDCl3,300MHz)8.46(1H,s),8.92(1H,s)。d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶 將1-乙基哌嗪(11.3ml,89.0mmol)和三乙胺(12.5ml,89.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液滴加到用冰冷卻的步驟c)的產(chǎn)物(23.0g,79.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中并將反應(yīng)液于0℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘余的棕色油通過硅膠柱色譜純化,采用二氯甲烷∶甲醇(99∶1至97∶3)的梯度洗脫得到橙色固體狀標題化合物,14.5g;δ(CDCl3,300MHz)1.05(3H,t),2.42(2H,q),2.55(4H,m),3.12(4H,m),8.24(1H,s),8.67(1H,s)。e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶 將步驟d)的產(chǎn)物(6.60g,17.9mmol)和乙醇鈉(6.09g,89.55mmol)在乙醇(100ml)中的混合物加熱回流18小時然后冷卻。將反應(yīng)混合物減壓濃縮,將殘余物在水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之間進行分配,然后分層。將水層用乙酸乙酯(2×100ml)萃取,將合并的有機溶液干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)得到棕色固體狀的標題化合物,6.41g;實測值C,41.27;H,5.33;N,11.11。C13H20BrN3O3S的理論值C,41.35;H,5.28;N,10.99%;δ(CDCl3,300MHz)1.06(3H,t),1.48(3H,t),2.42(2H,q),2.56(4H,m),3.09(4H,m),4.54(2H,q),8.10(1H,s),8.46(1H,s);LRMSm/z 378,380(M+1)+。f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-3-甲酸乙酯 將步驟e)的產(chǎn)物(6.40g,16.92mmol)、三乙胺(12ml,86.1mmol)和三(三苯基膦)鈀(O)在乙醇(60ml)中的混合物于100℃和200psi下、在一氧化碳氣氛下加熱18小時然后冷卻。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并將殘余物通過硅膠柱色譜純化,采用二氯甲烷∶甲醇(100∶0至97∶3)的洗脫梯度得到橙色油狀的標題化合物,6.2g;δ(CDCl3,300MHz)1.02(3H,t),1.39(3H,t),1.45(3H,t),2.40(2H,q),2.54(4H,m),3.08(4H,m),4.38(2H,q),4.55(2H,q),8.37(1H,s),8.62(1H,s);LRMSm/z 372(M+1)+g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-3-甲酸 將步驟f)的產(chǎn)物(4.96g,13.35mmol)和氫氧化鈉水溶液(25ml,2N,50.0mmol)在乙醇(25ml)中的混合物于室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至一半體積,用乙醚洗滌然后用4N鹽酸酸化至pH5。將水溶液用二氯甲烷(3×30ml)萃取,將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)得到黃褐色固體狀的標題化合物,4.02g;δ(DMSOd6,300MHz)1.18(3H,t),1.37(3H,t),3.08(2H,q),3.17-3.35(8H,m),4.52(2H,q),8.30(1H,s),8.70(1H,s)。h)4-[2-乙氧基-5(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO9849166,制備例8)(9.2g,59.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液加入到步驟g)的產(chǎn)物(21.7g,62.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(10.1g,66.0mmol)和三乙胺(13.15ml,94.3mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.26g,69.2mmol)并將反應(yīng)液室溫攪拌6小時。減壓蒸除二氯甲烷,將剩余的溶液倒入乙酸乙酯(400ml)中,然后將該混合物用碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌。濾出析出的結(jié)晶,用乙酸乙酯洗滌然后真空干燥,得到白色粉末狀標題化合物,22g;δ(CDCl3+1滴DMSOd6)0.96(3H,t),1.18(3H,t),1.50(3H,t),2.25-2.56(6H,m),2.84(2H,q),3.00(4H,m),4.70(2H,q),5.60(1H,br s),6.78(1H,br s),8.56(1H,d),8.76(1H,d),10.59(1H,s),12.1-12.30(1H,s);LRMSm/z 480(M+1)+。i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加入到步驟h)的產(chǎn)物(750mg,1.56mmol)和碳酸銫(1.12g,3.44mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中并將反應(yīng)液于60℃攪拌18小時。將冷卻的混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配,然后分層。將有機層干燥(MgSO4),減壓濃縮然后與甲苯共沸得到固體。將該產(chǎn)物用乙醚重結(jié)晶得到白色固體狀的標題化合物。cGMP實施例25-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 將以下步驟b)的產(chǎn)物(90mg,0.156mmol)、二(三甲基硅烷基)氨基鉀(156mg,0.78mmol)和乙酸乙酯(14mg,0.156mmol)在異丙醇(12ml)中的混合物在密封的容器中于130℃攪拌6小時。將冷卻的混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)中,用乙酸乙酯(60ml)萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)得到膠狀物。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92.6∶6.6∶0.6)通過硅膠柱色譜純化得到淡棕色泡沫狀標題化合物,36mg;δ(CDCl3)1.01(3H,t),1.12(6H,d),1.39(3H,t),1.94(2H,m),2.15(2H,m),2.22-2.44(6H,m),2.55(6H,m),3.02(4H,m),3.14(4H,m),4.22(1H,m),4.43(2H,d),8.60(1H,d),9.00(1H,d),10.54(1H,s)。原料的制備a)2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-4-[2-乙氧基-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將氫化鈉(64mg,60%礦物油分散液,1.6mmol)加入到實施例1,步驟h)的產(chǎn)物(1.46mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中,然后將溶液攪拌10分鐘。加入4-[(甲基磺?;?氧基]-1-哌啶甲酸叔丁酯(WO9319059)(1.60mmol)并將反應(yīng)液于60□攪拌3天。將冷卻的混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配然后分液。將水層用乙酸乙酯萃取,將合并的有機溶液干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑得到白色泡沫狀的標題化合物,310mg;δ(CDCl3)1.02(3H,t),1.23(3H,t),1.49(9H,s),1.57(3H,m),1.93(2H,m),2.16(2H,m),2.40(2H,q),2.54(4H,m),2.82-2.97(4H,m),3.10(4H,m),4.30(3H,m),4.79(2H,q),5.23(1H,s),6.65(1H,s),8.63(1H,d),8.82(1H,d),10.57(1H,s)。b)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-5-甲酰胺 將三氟乙酸(1.5ml)加入到以上步驟a)的產(chǎn)物(320mg,0.48mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中并將該溶液室溫攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)并將殘余物用乙醚充分研磨然后真空干燥,得到白色固體。將甲醛(217微升,37%水溶液,2.90mmol)加入到中間體胺的二氯甲烷(8ml)溶液中,然后將溶液劇烈攪拌30分鐘。加入乙酸(88微升,1.69mmol),將溶液繼續(xù)攪拌30分鐘,然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(169mg,0.80mmol)并將反應(yīng)液室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物倒入碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取液干燥(MgSO4)然后減壓蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化,用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(91.75∶7.5∶0.75)作為洗脫劑得到標題化合物,70mg;δ(CDCl3)1.02(3H,t),1.22(3H,t),1.58(3H,t),1.92(2H,m),2.14(2H,m),2.25-2.45(7H,m),2.54(4H,m),2.91(2H,q),2.99-3.16(6H,m),4.08(1H,m),4.78(2H,q),5.11(1H,brs),6.65(1H,brs),8.63(1H,d),8.83(1H,d),10.53(1H,s)。cGMP實施例35-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 將吡啶(0.1ml,1.08mmol)加入到以下步驟a)的產(chǎn)物(250mg,0.54mmol)、乙酸銅(II)一水合物(145mg,0.72mmol)、苯硼酸(132mg,1.08mmol)和4埃分子篩(392mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中,將反應(yīng)液室溫攪拌4天。將反應(yīng)混合物過濾然后將濾液減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.5)作為洗脫劑通過硅膠柱色譜純化,然后用乙醚∶己烷研磨。將形成的固體過濾然后用異丙醇∶二氯甲烷重結(jié)晶得到固體狀標題化合物,200mg,δ(CDCl3)1.02(3H,t),1.47(3H,t),1.60(3H,t),2.42(2H,q),2.58(4H,m),3.10(2H,q),3.17(4H,m),4.76(2H,q),7.40(1H,m),7.51(2H,m),7.80(2H,d),8.67(1H,d),9.16(1H,s),10.90(1H,s);LRMSm/z 538(M+1)+。原料的制備a)5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 將二(三甲基硅烷基)氨基鉀(8.28g,41.6mmol)加入到實施例1,步驟h)(10.0g,20.8mmol)和乙酸乙酯(2ml,20mmol)的乙醇(160ml)溶液中并將反應(yīng)混合物在密封的容器中于120℃加熱12小時。將冷卻的混合物減壓蒸發(fā)并將殘余物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑通過硅膠柱色譜純化得到標題化合物,3.75g;δ(CDCl3)1.03(3H,t),1.42(3H,t),1.60(3H,t),2.42(2H,q),2.58(4H,m),3.02(2H,q),3.16(4H,m),4.78(2H,q),8.66(1H,d),9.08(1H,d),11.00(1H,s)11.05-11.20(1H,brs),LRMSm/z 462(M+1)+。cGMP實施例45-(5-乙?;?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
將以下步驟h)的產(chǎn)物(0.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并加入丙酮(0.01ml)。攪拌30分鐘后,加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51mmol)并繼續(xù)攪拌14小時。補加丙酮(0.01ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51mmol)并繼續(xù)攪拌4.5小時。仍有原料剩余,于是再加入丙酮(0.01ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51mmol)并繼續(xù)攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋,依次用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(用94∶6∶0.6二氯甲烷/甲醇/0.88氨洗脫)得到固體狀的產(chǎn)物,M.p.162.8-163.6℃;1H NMR(400MHz,MeOD)δ=1.00(app.d,9H),1.30(t,3H),1.84(app.q,2H),2.60(s,3H),2.62-2.72(m,1H),3.00-3.10(q,2H),3.75(t,2H),3.90(t,2H),4.50(t,2H),5.25(t,1H),8.70(s,1H),8.90(s,1H);LRMS(TSP-正離子)439(MH+);分析實測值C,61.92;H,6.84;N,18.70。C23H30O3N6.0.1CH2Cl2的計算值C,62.07;H,6.81;N,18.80。原料的制備a)2-丙氧基-5-碘煙酸 將N-碘代琥珀酰亞胺(18.22g,0.08mol)、三氟乙酸(100ml)和三氟乙酸酐(25ml)加入到2-丙氧基煙酸(0.054mol)中。將混合物回流2.5小時,冷卻然后蒸除溶劑。將殘余物用乙酸乙酯從水中萃取并將有機層用水(兩次)和鹽水(兩次)洗滌,干燥(MgSO4)然后濃縮。將紅色的殘余物重新溶于乙酸乙酯,用硫代硫酸鈉溶液(兩次)、水(兩次)、鹽水(兩次)洗滌,再次干燥(MgSO4)然后濃縮得到固體狀的所需產(chǎn)物;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.05(t,3H),1.85-2.0(m,2H),4.5(t,2H),8.5(s,1H),8.6(s,1H);分析實測值C,35.16;H,3.19;N,4.46。C9H10INO3的計算值C,35.19;H,3.28;N,4.56%。b)N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基-煙酰胺 將草酰氯(15.9mmol)加入到攪拌中的步驟a)的產(chǎn)物(3.98mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中并加入3滴N,N-二甲基甲酰胺。2.5小時后,蒸除溶劑并將殘余物與二氯甲烷共沸3次。將殘余物重新懸浮在二氯甲烷(4ml)中然后加入到攪拌中的4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(按照WO 98/49166中的描述制備)(3.58mmol)和三乙胺(7.97mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。1小時后,蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分出有機相并用2N HCl(兩次)、碳酸氫鈉溶液(兩次)和鹽水洗滌,干燥(MgSO4)然后濃縮。將產(chǎn)物用乙醚研磨然后過濾得到固體狀的標題產(chǎn)物。將母液濃縮然后通過快速柱色譜純化(用80%乙酸乙酯∶己烷洗脫)得到另一批產(chǎn)物;1H NMR(300MHz,d4-MeOH)δ=1.0(t,3H),1.25(t,3H),1.85-2.0(m,2H),2.8(q,2H),4.5(t,2H),8.5(s,1H),8.6(s,1H);LRMS(TSP)444(MH+)c)3-碘-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯
將3-[(甲基磺?;?氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(按照Synlett 1998,379中的描述制備;5.0g,19.9mmol)和碘化鉀(16.5g,99.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物于100℃加熱42小時。將冷卻的混合物在水和乙酸乙酯之間進行分配然后分層。將有機相用MgSO4干燥,減壓濃縮并將殘余物與二甲苯共沸。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(用二氯甲烷作為洗脫劑)得到標題化合物,3.26g;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ=1.43(s,9H),4.28(m,2H),4.46(m,1H),4.62(m,2H);LRMS(TSP)284(MH)+d)3-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯 將碳酸銫(3.59mmol)在氮氣氛下加入到攪拌中的步驟b)的產(chǎn)物(1.79mmol)和步驟c)的產(chǎn)物(2.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將混合物于80℃加熱24小時。將混合物冷卻然后用乙酸乙酯從水中萃取。將有機層干燥(MgSO4)然后濃縮得到棕色的油。通過快速柱色譜純化(從100%二氯甲烷至90%二氯甲烷/MeOH梯度洗脫)得到標題產(chǎn)物;1H NMR(400MHz,DMSO)δ=0.95(t,3H),1.05(t,3H),1.40(s,9H),1.78-1.88(m,2H),2.68(q,2H),4.22-4.35(m,4H),4.40(t,2H),5.33 (t,1H),7.35(bs,1H),7.52(bs,1H),8.40(s,1H),8.55(s,1H),10.10(s,1H);LRMS(TSP-正離子)373.2(MH+-BOC和I);分析實測值C,45.11;H,5.07;N,13.56。C23H31O5N6I.0.2DCM的計算值C,45.28;H,5.14;N,13.66。e)3-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯 將步驟d)的產(chǎn)物(28.4mmol)溶于正丙醇(200ml),加入乙酸乙酯(6ml)和叔丁醇鉀(28.4mmol)并將形成的混合物加熱回流6小時。補加叔丁醇鉀(14.2mmol)并將混合物繼續(xù)加熱2小時,然后真空蒸除溶劑。將殘余物在水(50ml)和二氯甲烷(100ml)之間進行分配并將有機相分離。將水相用二氯甲烷(2×100ml)萃取,將合并的有機相用MgSO4干燥然后濃縮得到固體。通過柱色譜純化(用乙酸乙酯洗脫)得到標題化合物;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.05(t,3H),1.30(t,3H),1.43(s,9H),1.87-1.96(m,2H),3.00(q,2H),4.34(t,2H),4.49(t,2H),4.60(br s,2H),5.20(t,1H),8.41(d,1H),8.94(s,1H),10.75(br s,1H);LRMS(TSP-正離子)598.1(MNH4+);分析實測值C,47.54;H,5.02;N,14.09。C23H29O4N6IC,47.60;H,5.04;N,14.48。f)3-[3-乙基-7-氧代-5{2-丙氧基-5[(三甲基硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯
將步驟e)的產(chǎn)物(0.25mmol)懸浮在三乙胺(2ml)和三甲基硅烷基乙炔(0.39mmol)和乙腈(2ml以試圖溶解反應(yīng)物)中。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.006mmol)和碘化亞銅(0.006mmol)并攪拌反應(yīng)混合物。1小時后,補加一份三甲基硅烷基乙炔(0.19mmol)并繼續(xù)攪拌2小時。蒸除溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和水之間進行分配。將有機層用鹽水洗滌,干燥(MgSO4)然后濃縮。通過快速柱色譜純化(從100%二氯甲烷至99%二氯甲烷/甲醇)得到標題化合物;1H NMR(400MHz,MeOD)δ=0.25(s,9H),1.05(t,3H),1.31(t,3H),1.44(s,9H),1.87-1.96(m,2H),3.00(q,2H),4.33(t,2H),4.52(t,2H),4.54-4.80(m,2H),5.1-5.25(m,1H),8.32(d,1H),8.74(d,1H);LRMS(TSP-正離子)569(MNH4+),452.0(MH+);分析實測值C,60.82;H,6.90;N,15.15。C28H38O4N6Si的計算值C,61.07;H,6.95;N,15.26。g)3-[3-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯 將氟化鉀(0.38mmol)于0℃下加入到攪拌中的步驟f)的產(chǎn)物(0.19mmol)的含水N,N-二甲基甲酰胺(2ml N,N-二甲基甲酰胺/0.2ml水)溶液中。10分鐘后,將反應(yīng)液升溫至室溫并攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水、1N鹽酸(3次)和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)然后濃縮得到固體狀標題化合物;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.05(t,3H),1.30(t,3H),1.43(s,9H),1.8-2.00(m,2H),3.00(q,2H),3.19(s,1H),4.35(app t,2H),4.52(appt,2H),4.60-4.80(br s,2H),5.22(t,1H),8.39(s,1H),8.80(s,1H),10.75(br s,1H);LRMS(TSP-正離子)496(MNH4+)。h)5-(5-乙?;?2-丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-氮雜環(huán)丁基)-3-乙基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 將步驟g)的產(chǎn)物(1.44g,3.0mmol)在丙酮(50ml)和硫酸(1N,3ml)中的溶液用硫酸汞(268mg,9.0mmol)處理然后加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮至約20ml,倒入碳酸氫鈉(飽和水溶液,20ml)中然后用二氯甲烷(6×20ml)萃取。將合并的有機層用鹽水(20ml)洗滌,用MgSO4干燥然后濃縮得到棕色的油,將其加入40%三氟乙酸的二氯甲烷(50ml)和水(1ml)溶液中然后室溫攪拌1小時。真空蒸發(fā)后,將殘余物通過柱色譜純化(用95∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨洗脫)得到白色吸濕性泡沫狀的標題化合物(1.65g);m.p.128.5-130.0℃;1H NMR(400MHz,MeOD)δ=1.00(t,3H),1.30(t,3H),1.7-1.90(m,2H),2.60(s,3H),3.00-3.10(q,2H),4.50(t,2H),4.60-4.70(m,4H),5.65-5.78(m,1H),8.65(s,1H),8.90(s,1H);LRMS(TSP-正離子)397(MH+)。cGMP實施例55-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮 將原料(120mg,0.28mmol)和碳酸銫(274mg,0.84mmol)溶于正丁醇(4ml)然后和分子篩一起在氮氣氛下于90℃加熱96小時。然后將混合物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之間進行分配。分出有機層并將水層用二氯甲烷(3×15ml)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(95∶5∶0.5-90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)得到無色玻璃狀的標題化合物(77mg,0.18mmol);m.p.91.6-93.7℃;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=1.00-1.05(m,6H),1.38(t,3H),1.50-1.62(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.63(s,3H),2.63-2.70(m,2H),3.02(q,2H),3.75(t,2H),3.90(t,2H),4.68(t,2H),5.10-5.20(m,1H),8.84(s,1H),9.23(s,1H),10.63(br s,1H);LRMS(TSP-正離子)439(MH+);分析實測值C,60.73;H,7.06;N,18.03。C23H30O3N6.0.2MeOH.0.1 DIPE的計算值C,60.88;H,7.26;N,17.90。原料的制備5-(5-乙?;?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮
將氰基硼氫化鈉(92mg,1.47mmol)在氮氣氛和室溫下加入到攪拌中的實施例4的步驟h)的產(chǎn)物(500mg,0.98mmol)和乙酸鈉(161mg,1.96mmol)的甲醇(10ml)溶液中。1小時后,將混合物倒入NaHCO3(飽和水溶液,20ml)中并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)然后真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(95∶5∶0.5-80∶20∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)得到白色固體狀的標題化合物(140mg,0.33mmol);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=0.97(t,3H),1.03(t,3H),1.30(t,3H),2.82-2.97(m,2H),2.58-2.65(m,5H),2.98(q,2H),3.68(t,2H);3.85(dd,2H),4.58(dd,2H),5.05-5.17(m,1H),8.79(s,1H),9.18(s,1H),10.62(brs,1H);LRMS(TSP-正離子)426(MH+)。
上述升cGMP劑的口服日劑量范圍可以從約1mg至約200mg,優(yōu)選的范圍從約20mg至約100mg。在性活動前約15分鐘至約4小時服藥。對于局部劑量形式例如霜劑或氣霧劑,可以對給藥的劑量和時間進行調(diào)整。本發(fā)明的升cGMP劑包括所述化合物的前藥、立體異構(gòu)體、水合物、互變異構(gòu)體和鹽。本發(fā)明的升cGMP劑可以按照以上關(guān)于雌激素激動劑/拮抗劑的描述進行配制和給藥。
可以在本發(fā)明中用作升cGMP劑的cGMP PDE抑制劑可以選自本領(lǐng)域已知的或隨后發(fā)現(xiàn)和/或開發(fā)的那些。適宜的cGMP PDE抑制劑包括在以下美國專利中所公開的那些US4,666,908中公開的5-取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮;US4,634,706、4,783,532、5,498,819、5,532,369、5,556,975和5,616,600中公開的griseolic酸衍生物;US4,885,301中公開的2-苯基嘌呤酮衍生物;US5,254,571中公開的苯基吡啶酮衍生物;US5,047,404中公開的稠合的嘧啶衍生物;US5,075,310中公開的稠合的稠合的嘧啶衍生物;US5,162,316中公開的嘧啶并嘧啶衍生物;US5,073,559中公開的嘌呤化合物;
US5,147,875中公開的喹唑啉衍生物;US5,118,686中公開的苯基嘧啶酮衍生物;US5,055,465和5,166,344中公開的咪唑并喹喔啉酮衍生物;US5,290,933中公開的苯基嘧啶酮衍生物;US5,436,233或5,439,895中公開的4-氨基喹唑啉衍生物;US5,405,847中公開的4,5-二氫-4-氧代-吡咯并[1,2-a]喹喔啉衍生物;US5,393,755中公開的多環(huán)的胍衍生物;US5,576,322中公開的含氮雜環(huán)化合物;US4,060,615中公開的喹唑啉衍生物;US5,294,612中公開的6-雜環(huán)基吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮;和US5,436,233中公開的4-氨基喹唑啉衍生物;其它關(guān)于cGMP PDE抑制劑的公開文獻包括如下文獻,所有這些文獻均引入本文作為參考歐洲專利申請(EPA)公開號0428268;歐洲專利0442204;國際專利申請公開號WO 94/19351;日本專利申請5-222000;European Journal of Pharmacology,251,(1994),1;國際專利申請公開號WO 94/22855;歐洲專利申請0636626中公開的吡唑并嘧啶衍生物;歐洲專利申請0640599中公開的4-氨基嘧啶衍生物;國際專利申請WO95/06648中公開的咪唑并喹唑啉衍生物;國際專利申請WO95/18097中公開的鄰氨基苯甲酸衍生物;國際專利申請WO95/19978中公開的四環(huán)衍生物;歐洲專利申請0668280中公開的咪唑并喹唑啉衍生物;和歐洲專利申請0669324中公開的喹唑啉化合物。
化合物的cGMP PDE抑制作用可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的試驗來測定,例如US5,250,534中所公開的試驗。優(yōu)選相對于cAMP PDE而言是cGMPPDE的選擇性抑制劑的化合物,在US5,250,534中也教導了對該化合物的測定方法。特別優(yōu)選可以選擇性地抑制PDEv同功酶的化合物,例如在上述PCT/EP94/01580(公開號為WO 94/28902)中公開的化合物。
可以理解,某些上述升cGMP劑含有游離的羧酸或游離的胺基團作為化學結(jié)構(gòu)的一部分。此外,本發(fā)明范圍內(nèi)的某些升cGMP劑含有內(nèi)酯部分,其與游離的羧酸形式平衡存在。這些內(nèi)酯可以通過制備內(nèi)酯的可藥用鹽而保持羧酸鹽的形式。因此,本發(fā)明包括這些羧酸或胺基團的可藥用鹽。
詞語“可藥用鹽”包括可藥用的酸加成鹽以及可藥用的陽離子鹽。詞語“可藥用的陽離子鹽”包括但不僅限于堿金屬鹽(例如鈉和鉀)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂)、鋁鹽、銨鹽以及與有機胺例如苯乍生(N,N’-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙基胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇)和普魯卡因形成的鹽。詞語“可藥用的酸加成鹽”包括但不僅限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。還應(yīng)當理解,可以給藥升cGMP劑的無定形形式。
含有游離羧酸的升cGMP劑的可藥用陽離子鹽可以通過將升cGMP劑與適宜的堿(通常是1當量)在共溶劑中反應(yīng)制得。典型的堿是氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苯乍生、膽堿、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。鹽通過濃縮至干或加入不良溶劑進行分離。在許多情況下,鹽優(yōu)選通過將酸的溶液與不同的陽離子鹽(例如,乙基己酸鈉或鉀、油酸鎂)的溶液混合進行制備,采用可以析出所需的陽離子鹽的溶劑(例如,乙酸乙酯),或者可以通過濃縮和/或加入不良溶劑進行分離。
含有游離胺基團的升cGMP劑的可藥用酸加成鹽很容易通過將升cGMP劑的游離堿與適宜的酸反應(yīng)進行制備。當鹽是一元酸的鹽(例如,鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽)、二元酸的氫形式(例如,硫酸氫鹽、琥珀酸鹽)或三元酸的二氫形式(例如,磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽)時,采用至少1摩爾當量、通常是1摩爾過量的酸。但是,當需要硫酸鹽、半琥珀酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽等鹽時,通常使用適宜和精確化學當量的酸。通常將游離堿和酸在所需的鹽可以析出沉淀的共溶劑中混合,或者可以通過濃縮和/或加入不良溶劑進行分離。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解,當本發(fā)明所確定的化合物與某些以上描述的雌激素激動劑/拮抗劑或與某些以上描述的升cGMP劑聯(lián)合使用時,激動劑/拮抗劑或升cGMP劑可以含有一個或多個可以是特定的立體化學、互變異構(gòu)或幾何構(gòu)型的原子,從而產(chǎn)生立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明內(nèi)。還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
本發(fā)明還包括同位素標記的雌激素激動劑/拮抗劑或升cGMP劑,這些化合物可與本發(fā)明所確定的化合物聯(lián)合使用,并且與以上公開的化合物結(jié)構(gòu)相同,只是有一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替??梢該饺氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發(fā)明化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
藥物化學家很容易理解,帶有可反應(yīng)的羥基的生理學活性化合物通常以可藥用酯的形式給藥。涉及這些化合物例如雌二醇的文獻提供了大量的這些酯的例子。正如藥物化學領(lǐng)域的技術(shù)人員可以預(yù)期的,本發(fā)明的化合物在這方面沒有例外,并且可以有效地以在羥基上形成的酯的形式給藥。正如在藥物化學中早就已知的,可以通過適當?shù)剡x擇酯基團來調(diào)節(jié)化合物的起效速率或持續(xù)時間。
某些酯優(yōu)選作為本發(fā)明化合物的組成部分。如上所述,本發(fā)明所確定的化合物可與雌激素激動劑/拮抗劑或升cGMP劑、包括式I、IA、II、III、IV、V、Va、VI、VII、VIII、IX、X、XI或XIa的化合物聯(lián)合使用,這些化合物可以在以上所定義的各個位置上含有酯基團,這些基團用-COOR表示,R是C1-C14烷基、C1-C3氯代烷基、C1-C3氟代烷基、C5-C7環(huán)烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基單或二取代的苯基。
當然,根據(jù)本發(fā)明,化合物的具體給藥劑量應(yīng)根據(jù)與病例有關(guān)的具體情況來確定,例如,所給藥的化合物、給藥途徑、患者的身體狀況、所治療的病理學情況的嚴重程度等。向個體給藥的本發(fā)明化合物的劑量可以有很大變化,并且應(yīng)由主治醫(yī)師來判斷。應(yīng)當注意,當將化合物以鹽例如月桂酸鹽(其成鹽部分具有較大的分子量)的形式給藥時,需要對化合物的劑量進行調(diào)整。
下述劑量以及在本說明書和所附的權(quán)利要求書中列出的其它劑量是針對體重約為65kg至約70kg的一般人類個體的。根據(jù)患者的病史和個體所存在的疾病,例如糖尿病,熟練的醫(yī)師很容易確定對于體重在65kg至70kg范圍之外的個體所需的劑量。本文中以及所附的權(quán)利要求書中所列出的所有劑量均是雌激素激動劑/拮抗劑或升cGMP劑的游離堿形式的每日劑量。對于游離堿的其它形式例如鹽或水合物的劑量的計算很容易通過將所涉及的各物質(zhì)的分子量進行簡單地比較來完成。
雌激素激動劑/拮抗劑的有效給藥速率的一般范圍從約0.001mg/天至約200mg/天。優(yōu)選的速率范圍從約0.010mg/天至100mg/天。當然,實際上通常是將化合物的每日劑量分幾份在一天內(nèi)的不同時間給藥。但是,在任何給定的情況下,化合物的給藥量均取決于具體的雌激素激動劑/拮抗劑的效力、化合物的溶解度、所用的制劑以及給藥途徑等因素。
對于女性性功能障礙的治療,可將雌激素以及,選擇性的,孕激素與本發(fā)明所確定的化合物分別或在單一的組合物中共同給藥。
可用于本發(fā)明的聯(lián)合形式的雌激素包括雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、雌二烯、馬萘雌酮、乙炔基雌二醇、17-雌二醇、17α-二氫馬萘雌酮、17β-二氫馬萘雌酮(美國專利2,834,712)、17α-二氫馬烯雌酮、17β-二氫馬烯雌酮、炔雌甲醚和結(jié)合的雌激素,例如Wyeth-AyerstLaboratories’Premarin產(chǎn)品中的那些。植物雌激素,例如雌馬酚或腸內(nèi)酯也可用于本發(fā)明的制劑和方法。酯化的雌激素,例如由SolvayPharmaceuticals,Inc.以Estratab商標名銷售的那些,也可用于本發(fā)明的聯(lián)合形式。同樣優(yōu)選用于本發(fā)明的是可采用的雌激素的鹽,首選鈉鹽。這些優(yōu)選的鹽的例子是硫酸雌酮鈉、硫酸馬烯雌酮鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮鈉、硫酸17α-雌二醇鈉、硫酸δ8,9-脫氫雌酮鈉、硫酸馬萘雌酮鈉、硫酸17β-雌二醇鈉、硫酸17β-二氫馬萘雌酮鈉、硫酸雌酮3-鈉、硫酸馬烯雌酮3-鈉、硫酸17α-二氫馬烯雌酮3-鈉、硫酸3β-羥基-雌-5(10),7-二烯-17-酮3-鈉、硫酸5α-孕烷-3β-20R-二醇20-鈉、硫酸5α-孕烷-3β,16α-二醇-20-酮3-鈉、硫酸δ(8,9)-脫氫雌酮3-鈉、硫酸雌-3β,17α-二醇3-鈉、硫酸3β-羥基-雌-5(10)-烯-17-酮3-鈉或硫酸5α-孕烷-3β,16α,20R-三醇3-鈉。優(yōu)選的雌酮的鹽包括但不僅限于,鈉鹽和哌嗪鹽。以下將討論其它的鹽。
另一種可用于本發(fā)明的化合物是合成的的甾族化合物例如替勃龍(Livia)。優(yōu)選用于治療女性性功能障礙,例如用于增強性欲、治療交媾困難、治療性喚起障礙、治療性欲低下、治療陰道痙攣或增加性高潮的頻率或強度的本發(fā)明所確定的化合物與替勃龍的聯(lián)合形式。替勃龍和本發(fā)明所確定的化合物的應(yīng)用還可以選擇性地包含孕激素。
孕激素是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。可用于本發(fā)明的具體孕激素的例子包括但不僅限于,左炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾醇、去氧孕烯、炔諾孕酮、肟炔諾酯和甲羥孕酮。在藥物組合物中,通常使用孕激素的鹽,所述的鹽如下所述。
如果可以采用的話,雌激素和孕激素的可藥用酸加成鹽包括與無機或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磺酸,包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、鄰苯二甲酸、乳酸等形成的酸,首選與鹽酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、乙酸和丙酸形成的鹽。
這些鹽可以通過將化合物與適宜的酸反應(yīng)而形成。鹽通常以高收率在溫和的溫度下形成,通常是通過在合成的最后步驟中用適宜的酸洗滌而分離得到。將成鹽的酸溶于適宜的有機溶劑或含水的有機溶劑,例如醇、酮或酯中。另一方面,如果本發(fā)明的化合物需要游離堿的形式,該形式可以按照常規(guī)的方法通過堿性的最后洗滌步驟分離得到。優(yōu)選的制備鹽酸鹽的方法是將游離堿溶于適宜的溶劑然后將溶液用分子篩充分干燥,然后向其中通入氯化氫氣體。還應(yīng)當理解,還可以給藥無定形形式的雌激素和孕激素。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解,某些雌激素或孕激素可以含有一個或多個可以是特定的立體化學、互變異構(gòu)或幾何構(gòu)型的原子,從而產(chǎn)生立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體。所有這些異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明內(nèi)。還包括本發(fā)明化合物的水合物和溶劑化物。
可以接受的雌激素的劑量范圍包括但不僅限于,約0.001mg/天至約100mg/天。優(yōu)選的雌激素劑量范圍包括但不僅限于,約0.010mg/天至約2mg/天??梢越邮艿脑屑に氐膭┝糠秶ǖ粌H限于約0.001mg/天至約1000mg/天。優(yōu)選的孕激素劑量范圍為約0.1mg/天至約500mg/天。
對于女性性功能障礙的治療,可將本發(fā)明所確定的化合物與其它活性成分聯(lián)合使用,例如如下的活性成分前列腺素(參見,例如,J.L.Yeager等,“含有前列腺素的組合物和改善人類女性性功能障礙的方法”,PCT國際申請WO0033825(2000));阿樸嗎啡;催產(chǎn)素調(diào)節(jié)劑(參見,例如,T.Smock和P.Stark,“哺乳動物性行為的肽基礎(chǔ)”,Prog.Brain Res.(1998),119(Advances inBrain Vasopressin),467-481;還可參見A.Argiolas,“神經(jīng)肽和性行為”,Neurosci.Biobehav.Rev.(1999),23(8),1127-1142);α-2腎上腺素拮抗劑,例如育亨賓和rauwolscine(參見,例如,C.M.Meston等,“可樂定對主觀的和生理性的女性性喚起的抑制作用”,Psychosom.Med.(1997),59(4),399-407);雄激素和選擇性的雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)(參見,例如,S.H.M.Van Goozen等,“行為的性差異交叉性激素的激活作用”,Psychoneuroendocrinology(1995),20(4),343-63);丁氨苯丙酮(Zyban)(聯(lián)合的去甲腎上腺素/多巴胺(NE/DA)重吸收阻斷劑);血管活性腸肽(VIP)(參見,例如,B.Ottesen等,“血管活性腸多肽(VIP)刺激正常女性的陰道潤滑”,Peptides(1987),8(5),797-800);中性內(nèi)肽酶抑制劑(NEP)(參見,例如,G.N.Maw和C.P.Wayman,“用于治療女性性功能障礙的NEP(中心內(nèi)肽酶)抑制劑”,歐洲專利申請1097719(2001));和神經(jīng)肽Y受體拮抗劑(NPY)(參見,例如,G.N.Maw和C.P.Wayman,“用于治療女性性功能障礙的神經(jīng)肽Y(NPY)拮抗劑”,歐洲專利申請1097718(2001))。
在一個實施方案中,本發(fā)明提供了治療女性性功能障礙的方法,該方法包括向需要所述治療的女性患者聯(lián)合施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物。
特別優(yōu)選的黑皮質(zhì)素受體激動劑是黑皮質(zhì)素-4受體激動劑。黑皮質(zhì)素-4受體激動劑的例子包括melanotan II(MTII)、α-MSH和NDP-MSH。
可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體、特別是黑皮質(zhì)素-4受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物的例子是8,16-二-(4-硝基-苯基)-5,6,8,8a,13,14,16,16a-八氫-[1,2,4,5]三嗪并[6,1-a;3,4-a’]二異喹啉,該化合物可以按照Deyrup,J.等,Tetrahedron Letters,24,2191-2(1971)或Grashey,R.等,Angew.Chem,74(8)292-293(1962)。
該專利申請中引用的所有文獻均引入本文作為參考。
以下實施例是用來舉例說明本發(fā)明的具體實施方案的,并不以任何方式限定本發(fā)明、包括權(quán)利要求的范圍。
實施例為了確定可以減弱AGRP與黑皮質(zhì)素受體、特別是黑皮質(zhì)素3和/或4受體的結(jié)合但不減弱α-MSH與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,可以采用一系列雙放射性配體結(jié)合試驗。第一種放射性配體結(jié)合試驗是[125I]AGRP競爭結(jié)合試驗。該試驗將檢測可以減弱[125I]AGRP或AGRP結(jié)合的化合物。注意可以通過與黑皮質(zhì)素3和/或4受體結(jié)合或通過與AGRP本身結(jié)合而減弱AGRP與黑皮質(zhì)素3和/或4受體結(jié)合的化合物。第二種放射性配體結(jié)合試驗是使用放射性標記的黑皮質(zhì)素配體例如[125I]去亮氨酸D-苯丙氨酸黑素細胞刺激激素([125I]NDP-MSH)。在放射性配體結(jié)合試驗中使用從表達黑皮質(zhì)素3或4受體的細胞制備的膜。[125I]AGRP和[125I]NDP-MSH的制備和應(yīng)用是本領(lǐng)域熟知的。參見例如,Dang等,Molecular Endocrinology,13,148-155(1999)。此外,表達黑皮質(zhì)素3或4受體的細胞的膜的制備和應(yīng)用也是本領(lǐng)域熟知的。參見Bass等,Molecular Pharmacology,50,709-715(1996)。實施例1 放射性配體結(jié)合試驗[125I]AGRP競爭結(jié)合試驗[125I]AGRP的比活性為2200Ci/mmol。[125I]AGRP的最終濃度為100pM。因此,需要在結(jié)合緩沖液中制備2nM(20X)的儲備液。[125I]AGRP的濃度在40-60nM之間變化。[125I]AGRP可以從New England Nuclear,Boston,MA獲得。
競爭試驗可以在96孔板中進行。96孔板的最后一行(H行)應(yīng)用于總的(“總數(shù)”)每分鐘計數(shù)(cpm)結(jié)合(H1,2)、1μM AGRP(H3,4)、1μMNDP-MSH(H5,6)和濾膜空白(僅有結(jié)合緩沖液,沒有膜;H7,8)。其它的行(A-G)用于待測試的化合物。在96孔格式的7點競爭曲線中,最多可以測定7種化合物。各化合物的前6行可用于一式兩份地測試6種濃度下的6種化合物。以下給出了對于一種化合物的例子。下一種化合物應(yīng)在A-F行的第3和4列。第7種化合物可以置于G1-12行。
以如下儲備液濃度在結(jié)合緩沖液中制備樣品10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8M。終濃度將小一個數(shù)量級(10-4至10-9)。化合物的儲備液濃度通常為25mM,因此需要25∶1的稀釋。準備6個標記有-4至-9的試管。向每個試管中加入100μl結(jié)合緩沖液。向標記有-4的試管中加入4μl25mM的儲備液。旋渦振蕩然后取出11μl-4的樣品加入到-5的試管中。如此重復直至制備了所有的稀釋液。對于每一行,化合物看起來象是這樣A1,2-9(nM)B1,2-8(10nM)C1,2-7(100nM)D1,2-6(1μM)E1,2-5(10μM)F1,2-4(100μM)向各孔中按順序加入向“總的”孔(H1,2)中加入20μl結(jié)合緩沖液。向孔H3,4中加入20μl 10μM AGRP。向孔H5,6中加入20μl 10μM NDP-MSH。向孔H7,8中加入170μl結(jié)合緩沖液。向所有的孔中加入10μl 2nM[125I]AGRP。向除H7,8之外的所有孔中加入170μl在結(jié)合緩沖液中稀釋至5μg/170μl的膜。步驟1.設(shè)立96孔過濾系統(tǒng)試驗(UnlfilterGF/CTM,Packard InstrumentCompany,Mer iden,CT)。2.保溫90-120分鐘,室溫下振蕩。3.使用細胞收集器,將樣品吸到處理頭內(nèi)。使用預(yù)先浸濕的(0.3%聚環(huán)乙亞胺)濾紙。4.用冷的洗滌緩沖液洗滌4次。5.將平板干燥,向各孔中加入25μl閃爍液。6.計數(shù)樣品。結(jié)合緩沖液50mM Hepes/10mM MgCl2,pH7.4(從10倍的儲備液制得)0.2%BSA(V部分)蛋白酶抑制劑(制成100倍的儲備液)。
100μg/ml桿菌肽100μg/ml芐脒5μg/ml抑肽酶5μg/ml亮抑蛋白酶肽蛋白酶抑制劑可以從Sigma,St Louis,MO獲得。洗滌緩沖液50mM Hepes/10mM MgCl2,pH7.4,冰冷的(從10倍的儲備液制得)。[I125]NDP-MSH競爭結(jié)合試驗[125I]NDP-MSH的比活性為2200Ci/mmol。[125I]NDP-MSH的最終濃度為250pM。因此,需要在結(jié)合緩沖液中制備5nM(20X)的儲備液。[125I]NDP-MSH的濃度在40-60nM之間變化。[125I]NDP-MSH可以從NewEngland Nuclear,Boston,MA獲得。
競爭試驗可以在96孔板中進行。96孔板的最后一行(H行)應(yīng)用于總的cpm結(jié)合(H1,2)、1μM AGRP(H3,4)、1μM NDP-MSH(H5,6)和濾膜空白(僅有結(jié)合緩沖液,沒有膜;H7,8)。其它的行(A-G)用于待測試的化合物。在96孔格式的7點競爭曲線中,最多可以測定7種化合物。各化合物的前6行可用于一式兩份地測試6種濃度下的6種化合物。以下給出了對于一種化合物的例子。下一種化合物應(yīng)在A-F行的第3和4列。第7種化合物可以置于G1-12行。
以如下儲備液濃度在結(jié)合緩沖液中制備樣品10-3、10-4、10-5、10-6、10-7、10-8M。終濃度將小一個數(shù)量級(10-4至10-9)?;衔锏膬湟簼舛韧ǔ?5mM,因此需要25∶1的稀釋。準備6個標記有-4至-9的試管。向每個試管中加入100μl結(jié)合緩沖液。向標記有-4的試管中加入4μl 25mM的儲備液。旋渦振蕩然后取出11μl-4的樣品加入到-5的試管中。如此重復直至制備了所有的稀釋液。對于每一行,化合物看起來象是這樣A1,2-9B1,2-8C1,2-7D1,2-6E1,2-5F1,2-4向各孔中按順序加入向“總的”孔(H1,2)中加入20μl結(jié)合緩沖液。向孔H3,4中加入20μl 10μM AGRP。向孔H5,6中加入20μl 10μM NDP-MSH。向孔H7,8中加入170μl結(jié)合緩沖液。向所有的孔中加入10μl 2nM[125I]NDP-MSH。向除H7,8之外的所有孔中加入170μl在結(jié)合緩沖液中稀釋至5μg/170μl的膜步驟1.設(shè)立96孔過濾系統(tǒng)試驗(UnlfilterGF/CTM,Packard InstrumentCompany,Meriden,CT)。2.保溫90-120分鐘,室溫下振蕩。3.使用細胞收集器,將樣品吸到處理頭內(nèi)。使用預(yù)先浸濕的(0.3%聚環(huán)乙亞胺)濾紙。4.用冷的洗滌緩沖液洗滌4次。5.將平板干燥,向各孔中加入25μl閃爍液。6.計數(shù)樣品。結(jié)合緩沖液50mM Hepes/10mM MgCl2,pH7.4(從10倍的儲備液制得)0.2% BSA(V部分)蛋白酶抑制劑(制成100倍的儲備液)。
100μg/ml桿菌肽100μg/ml芐脒5μg/ml抑肽酶5μg/ml亮抑蛋白酶肽洗滌緩沖液50mM Hepes/10mM MgCl2,pH7.4,冰冷的(從10倍的儲備液制得)。實施例2雌激素受體結(jié)合。
通過如下方法測定雌激素和雌激素激動劑/拮抗劑結(jié)合親和性人ERα的cDNA克隆通過RT-PCR用ExpandTMHigh Fidelity PCRSystem按照生產(chǎn)商的說明(Boehringer-Mannheim,Indianapolis,IN)從人乳腺癌細胞mRNA克隆人ERα的編碼區(qū)。將PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1TA克隆試劑盒(Invitrogen,Carlsbad,CA)中并測序。將各受體編碼區(qū)亞克隆到哺乳動物表達載體pcDNA3((Invitrogen,Carlsbad,CA)中。
哺乳動物細胞表達。將受體蛋白在293T細胞中過表達。這些細胞從HEK-3細胞(ATCC,Manassas,VA)衍化而來,已對其進行了改造以穩(wěn)定地表達大量T抗原,從而可以復制含有SV40復制起點的質(zhì)粒至高的拷貝數(shù)。將293T細胞用hERα-pcDNA3或hERβ-pcDNA3用脂轉(zhuǎn)染胺按照生產(chǎn)商的描述(Gibco/BRL,Bethesda,MD)進行轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染48小時后,將細胞收集在含有0.5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。將細胞沉積物用PBS/EDTA洗滌一次。通過用dounce勻化器在TEG緩沖液(50mM Tris pH7.4,1.5mM EDTA,50mM NaCl,10%甘油,5mM DTT,5μg/ml抑肽酶,10μg/ml亮抑蛋白酶肽,0.1mg/ml Pefabloc)中勻化制備全細胞溶解產(chǎn)物。將提取物以100,000xg在4℃下離心2小時然后收集上清液。用BioRad試劑(BioRad,Hercules,CA)測定總蛋白濃度。
競爭結(jié)合試驗。通過競爭結(jié)合試驗,用葡聚糖包衣的木炭按照文獻中的描述(Leake RE,Habib F 1987甾族激素受體檢測和鑒定。B.Green和R.E.Leake(編).Steroid Hormone a Practical Approach.IRL Press Ltd,Oxford.67-92)測定各種化合物抑制[3H]-雌二醇結(jié)合的能力。將表達hERα或hERβ的293T細胞提取物在濃度逐漸增加的待測試化合物和固定濃度的[3H]-雌二醇(141μCi/mmol,New EnglandNuclear,Boston,MA)的存在下在50mM TrisHCl pH7.4,1.5mM EDTA,50mM NaCl,10%甘油,5mM DTT,0.5mg/mL β-乳球蛋白中以0.2mL的最終體積進行保溫。將所有待測試的化合物溶于二甲亞砜。受體的最終濃度為50pM和0.5nM[3H]-雌二醇。于4℃下16小時后,加入葡聚糖包衣的木炭(20μL)。室溫下15分鐘后,通過離心除去木炭,然后通過閃爍計數(shù)測定上清液中存在的放射性配體。若無另外說明,所有試劑均從Sigma(St Louis,MO)獲得。
(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]--5,6,7,8-四氫-萘-2-醇(PPTN)和17β-雌二醇的結(jié)合親和性用重組的人雌激素受體(ER)測定。圖1給出了結(jié)合實驗的結(jié)果,從其中可以看出,PPTN的結(jié)合與17β-雌二醇相似。實施例3在體外對人乳腺腫瘤細胞生長的抑制用兩種類型的人乳腺癌細胞系測試了(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇(PPTN)的體外抗增殖作用第一種,MCF-7細胞,其含有ER以及孕酮受體(PgR),第二種,MDA-MB-231細胞,其缺乏ER和PgR,能夠用來測定不依賴于ER機制的作用。PPTN對這些不同的細胞系生長的影響通過將細胞與各種濃度的化合物一起保溫6天來測定。
然后通過直接細胞計數(shù)測定抗增殖作用。PPTN抑制ER-陽性細胞系MCF-7的生長。生長抑制的IC50值約為3至5×10-11M。在ER-陰性的細胞系MDA-MB-231中,化合物不能抑制細胞增殖。這些結(jié)果表明生長抑制作用是ER特異性的,并不是由于細胞毒性,因為化合物對ER-陰性的細胞系沒有明顯影響。實施例4在絕經(jīng)后的婦女中測定性功能在52周的、安慰劑對照的臨床研究中評估絕經(jīng)后婦女的性功能和滿意程度,用改進的婦女健康調(diào)查表(WHQ)作為衡量方法。在開始研究前,將絕經(jīng)后婦女分成兩組,每組5至100名婦女。一組為安慰劑對照組。另一組為接受含有雌激素激動劑/拮抗劑的藥物組合物的試驗組。在研究開始時,兩個組的所有參加者均完成一份WHQ。對照組的參加者接受每天的安慰劑組合物。試驗組的參加者接受含有雌激素激動劑/拮抗劑的組合物。在研究結(jié)束時,兩個組的參加者再完成一份WHQ。然后將對照組和試驗組的WHQ結(jié)果進行比較。
婦女健康調(diào)查表(WHQ)提供了對絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女所經(jīng)歷的小的心理和身體變化的詳細調(diào)查(Hunter M.等,Maturitas;8217,1986)。WHQ在可靠性和有效性上得到了充分的證實。調(diào)查表有36個分4個分值的問題。分值越高,苦惱和功能障礙越明顯。這36個項目合成了9個描述身體癥狀、壓抑的情緒、認知困難、焦慮/恐懼、性功能、血管舒縮癥狀、睡眠問題、月經(jīng)癥狀和吸引力的因素。用于該研究的改進的婦女健康調(diào)查表包含關(guān)于女性性功能障礙、包括例如性欲低下、性喚起障礙、交媾困難和陰道痙攣的具體問題。
權(quán)利要求
1.可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物在制備用于治療女性患者的性喚起障礙的藥物中的用途。
2.可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物在制備用于治療女性患者的陰道痙攣的藥物中的用途。
3.可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物在制備用于在女性患者中增加性高潮的頻率或強度的藥物中的用途。
4.可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物在制備用于增強女性患者的性欲強于正常情況的藥物中的用途。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的用途,其中的黑皮質(zhì)素受體是黑皮質(zhì)素-4或黑皮質(zhì)素-3受體。
6.含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物和2)雌激素激動劑/拮抗劑或其可藥用鹽。
7.含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物;2)黑皮質(zhì)素受體激動劑化合物;和3)雌激素激動劑/拮抗劑或其可藥用鹽。
8.權(quán)利要求6或7的藥物組合物,其中所述的雌激素激動劑/拮抗劑是下式(I)的化合物 其中A選自CH2和NR;B、D和E彼此獨立地選自CH和N;Y是(a)苯基,其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(b)萘基,其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(c)C3-C8環(huán)烷基,其選擇性地被1-2個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(d)C3-C8環(huán)烯基,其選擇性地被1-2個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(e)含有最多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的5元雜環(huán),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;(f)含有最多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的6元雜環(huán),其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;或(g)由一個與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)組成的二環(huán)環(huán)系,所述雜環(huán)含有最多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子,其選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-;(b)-O(CH2)pCR5R6-;(c)-O(CH2)pW(CH2)q-;(d)-OCHR2CHR3-;或(e)-SCHR-CHR3-;G是(a)-NR7R8;(b) 其中n是0、1或2;m是1、2或3;Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-;其選擇性地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環(huán)稠合并且選擇性地彼此獨立地在碳上被1至3個取代基取代,并且選擇性地彼此獨立地在氮上被選自R4的化學上適宜的取代基取代;或(c)含有5至12個碳原子的二環(huán)胺,其可以是橋接或稠合的并且選擇性地被1-3個彼此獨立地選自R4的取代基所取代;或者 Z1和G合在一起可以是W是(a)-CH2-;(b)-CH=CH-;(c)-O-;(d)-NR2-;(e)-S(O)n-;(f)-C(=O)-;(g)-CR2(OH)-;(h)-CONR2-;(i)-NR2CO-;(j) ;或(k)-C≡C-;R是氫或C1-C6烷基;R2和R3彼此獨立地是(a)氫;或(b)C1-C4烷基;R4是(a)氫;(b)鹵素;(c)C1-C6烷基;(d)C1-C4烷氧基;(e)C1-C4酰氧基;(f)C1-C4烷硫基;(g)C1-C4烷基亞磺?;?h)C1-C4烷基磺?;?;(i)羥基(C1-C4)烷基;(j)芳基(C1-C4)烷基;(k)-CO2H;(i)-CN;(m)-CONHOR;(n)-SO2NHR;(o)-NH2;(p)C1-C4烷基氨基;(q)C1-C4二烷基氨基;(r)-NHSO2R;(s)-NO2;(t)-芳基;或(u)-OH;R5和R6彼此獨立地是C1-C8烷基或合在一起形成C3-C10碳環(huán);R7和R8彼此獨立地是(a)苯基;(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環(huán);(c)含有最多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環(huán);(d)H;(e)C1-C6烷基;或(f)與R5或R6形成3至8元含氮的環(huán);線性或環(huán)狀的R7和R8可以選擇性地被最多3個彼此獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基所取代;由R7和R8形成的環(huán)可以選擇性地與苯環(huán)稠合;e是0、1或2;m是1、2或3;n是0、1或2;p是0、1、2或3;q是0、1、2或3;或其光學或幾何異構(gòu)體;或其可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥。
9.權(quán)利要求8的組合物,其中所述的雌激素激動劑/拮抗劑是式(IA)的化合物 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl;B和E彼此獨立地選自CH和N,或其光學或幾何異構(gòu)體;或其可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥。
10.權(quán)利要求9的組合物,其中所述的雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫-萘-2-醇或其光學或幾何異構(gòu)體;其可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前藥。
11.權(quán)利要求10的組合物,其中所述的雌激素激動劑/拮抗劑是D-酒石酸鹽的形式。
12.用于治療女性性功能障礙的藥物組合物,該組合物含有1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,和2)選自升環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸劑的化合物。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物,其中所述的升環(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸劑是PDEv磷酸二酯酶抑制劑。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物,其中所述的PDEv磷酸二酯酶抑制劑是1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基-苯基]磺?;鵠-4-甲基哌嗪檸檬酸鹽。
15.含有如下成分的藥物組合物1)可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物,和2)選擇性地含有孕激素的雌激素。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療女性性功能障礙的方法,該方法包括向存在或有可能存在與女性性功能障礙有關(guān)的一種或多種病癥或情況的患者施用治療有效量的可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。本發(fā)明還提供了鑒定可用于治療或預(yù)防女性性功能障礙的化合物的方法,該方法包括如下步驟1)測定化合物是否可以影響刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;2)測定化合物是否可以影響α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合;和3)選擇可以減弱刺鼠相關(guān)蛋白與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合但不減弱α-黑素細胞刺激激素與黑皮質(zhì)素受體的結(jié)合的化合物。
文檔編號A61P15/02GK1403157SQ02129870
公開日2003年3月19日 申請日期2002年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月21日
發(fā)明者P·A·卡皮諾, J·R·N·哈德科克 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司