專利名稱：牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與補鐵劑的新的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是在補鈣藥和補鐵藥的制劑領(lǐng)域中提出了新的補鈣和補鐵復(fù)方制劑的技術(shù)方案。
背景技術(shù)：
牡蠣鈣(包括碳酸鈣)是非常優(yōu)秀的補鈣藥，通常的認識是牡蠣鈣和碳酸鈣制劑應(yīng)首先在胃中釋放，在胃酸的作用下被解離，生成鈣離子后被機體吸收?？关氀幍难a鐵劑如卟啉鐵、硫酸亞鐵、富馬酸鐵、乳酸亞鐵等都是目前常用的鐵補充劑。目前在眾多的人群體中如孕婦、嬰幼兒、發(fā)育期的青少年和老年人都需要同時補鐵和補鈣。鈣與鐵在體內(nèi)具有相同的吸收方式，但是當牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與卟啉鐵、硫酸亞鐵、富馬酸鐵、乳酸亞鐵等一些補鐵藥品制成復(fù)方制劑或同時服用時，兩者在胃中的相互作用，會產(chǎn)生難溶性的碳酸鐵沉淀，就會影響到機體對鐵的吸收，從而影響補鐵劑的效果。另外，牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與其它的抗貧血藥如葉酸等同時服用，也會造成葉酸的分解。還有理論認為補充鈣劑會影響到機體對鐵的吸收，而補充鐵劑又會影響到機體對鋅的吸收。介于上述原因，就向藥物制劑的研究人員提出了牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與補鐵劑和葉酸的吸收方式應(yīng)人為地加以分開的新的制劑技術(shù)方案，本發(fā)明就是在上述背景條件下提出的。
發(fā)明目的 解決牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與補鐵劑或葉酸同時服用后，在胃中產(chǎn)生反應(yīng)，對補鐵劑或葉酸的吸收造成負影響的制劑問題。
發(fā)明簡述 本發(fā)明的目的是將牡蠣鈣(包括碳酸鈣)首先制成在腸道吸收的制劑后，再與卟啉鐵、硫酸亞鐵、富馬酸鐵、乳酸亞鐵、葉酸等合并制備成復(fù)方制劑。或?qū)⑦策F、硫酸亞鐵、富馬酸鐵、乳酸亞鐵、葉酸等制成在腸道吸收的制劑后，再與牡蠣鈣(包括碳酸鈣)合并制備成復(fù)方制劑。從而解決他們之間不良的相互影響。同時考慮到維生素C和補鋅劑在補鐵劑藥品中的作用，在上述復(fù)方制劑中增加了維生素C和補鋅劑。
發(fā)明詳述 牡蠣鈣(包括碳酸鈣)作為補鈣劑經(jīng)口服后到達胃部，在胃酸的作用下主要生成氯化鈣、鈣離子和碳酸根，一般情況下，碳酸根進一步分解生成水和二氧化碳，二氧化碳氣體由食道經(jīng)口排出體外。鈣的吸收主要在十二指腸和上部空腸，此處的吸收為主動吸收。鈣劑在下部空腸、回腸的吸收為被動吸收并有所減少，在結(jié)腸處略有主動吸收，在直腸幾乎不吸收。補鐵制劑在機體內(nèi)的吸收與補鈣制劑具有相似之處。補鐵劑經(jīng)口到達胃后，在胃酸的作用下被解離，胃液中的氨基酸可與解離的鐵絡(luò)合有利于集體對鐵的吸收。然而鐵在胃中易與由碳酸鹽解離的碳酸根以及像磷酸鹽、鞣酸等物質(zhì)結(jié)和生成難溶性的物質(zhì)而影響鐵的吸收。鐵的吸收部位也在十二指腸和上部空腸，自上而下吸收鐵的能力逐漸降低。葉酸的吸收方式與鐵的吸收方式基本相同，但葉酸與碳酸鹽易分解。
根據(jù)上述鈣和鐵的吸收過程，本發(fā)明人認為在鈣和鐵的吸收過程中，胃主要對鈣劑和鐵劑起到準備性的消化作用。既然如此，將牡蠣鈣(包括碳酸鈣)進行微粉化粉碎，直接將牡蠣鈣(包括碳酸鈣)送入十二指腸和上部空腸，牡蠣鈣(包括碳酸鈣)微?？芍苯釉谛∧c上部被吸收，這樣避開了牡蠣鈣(包括碳酸鈣)在胃中的過程，也就避開了牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與補鐵劑和葉酸等藥品所產(chǎn)生的反應(yīng)。反過來對補鐵劑也是如此?；谏鲜隹紤]，本發(fā)明人提出1、將牡蠣鈣(包括碳酸鈣)做成小腸上部快速崩解釋放的腸溶制劑后，再與補鐵劑(指硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、琥珀酸亞鐵、含糖碳酸亞鐵、卟啉鐵等可供口服的補鐵劑)和葉酸等藥品制成復(fù)方制劑，在復(fù)方制劑中，補鐵劑和葉酸等藥品的釋放形式是在胃中釋放；2、將補鐵劑(指硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、琥珀酸亞鐵、含糖碳酸亞鐵、卟啉鐵等可供口服的補鐵劑)和葉酸等藥品做成小腸上部快速崩解釋放的腸溶制劑后，再與牡蠣鈣(包括碳酸鈣)制成復(fù)方制劑，在復(fù)方制劑中，牡蠣鈣(包括碳酸鈣)的釋放形式是在胃中釋放。上述兩種制劑的制備形式都有效防范了牡蠣鈣(包括碳酸鈣)與補鐵劑和葉酸等藥品在體內(nèi)不良的相互作用，保證了鈣補充劑和鐵補充劑以及葉酸等那些遇碳酸鈣容易生成沉淀或遇碳酸鈣容易產(chǎn)生分解的藥品在體內(nèi)吸收。3、在補充鐵劑的同時加入適量的維生素C和補鋅劑(指葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、甘草酸鋅)。
需要說明的第一點是本發(fā)明所指的牡蠣鈣是指符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料，本發(fā)明所指的碳酸鈣是指符合中華人民共和國藥典(2000年版)二部碳酸鈣項下標準除粒度要求以外的標準要求，以及碳酸鈣晶體的粒度應(yīng)符合“含20μm以下的顆粒應(yīng)不得少于85％，僅允偶見60μm以上的顆?！钡臉藴?。本專利之所以對牡蠣鈣有所限制，是因為目前以所謂牡蠣鈣冠名的類似產(chǎn)品較多，但符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣在我國僅有一種，是唯一的。本發(fā)明人是研究這種牡蠣鈣的組織者和主要參與者。該牡蠣鈣不僅在雜質(zhì)如]酸中不溶物、鋇鹽、鎂鹽與堿金屬、鐵鹽、重金屬、砷鹽，有系統(tǒng)和嚴格的技術(shù)要求，而且對牡蠣的微粒、含氮量也有指標要求，這些技術(shù)指標不僅是這種牡蠣鈣的自身特征和標志，更為主要的是，為補鈣制劑的臨床用藥的安全、有效起到關(guān)鍵的作用。以此為指標，本發(fā)明對所使用的碳酸鈣也提出了上述的技術(shù)要求，同時也作為本發(fā)明所使用的碳酸鈣的自身標志特征。中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98標準目前是牡蠣鈣藥用原料的試行標準，該標準將隨牡蠣鈣藥用原料的新藥轉(zhuǎn)正進行標準轉(zhuǎn)正，在轉(zhuǎn)正的過程中該標準將有可能進行修改，因此本發(fā)明所指的牡蠣鈣的特征也將隨標準的變化而變化，但與該標準的一致性是不能改變的。本發(fā)明人在對牡蠣原料藥研究時對牡蠣鈣的微粒平均直徑要求達到1μm左右。雖然在制定中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98時將粒經(jīng)放寬到20μm以下，這是由于藥用標準的嚴謹性和氣流粉碎機械對較大顆粒的遺漏性的因素所導(dǎo)致的。也就是說如果將粉碎的標準基本絕對的控制在20μm以下，則實際上用當時的氣流粉碎機粉碎出來的粒經(jīng)平均在1μm左右。這是當時的情況，目前氣流粉碎機的技術(shù)有了較大的提高，所以本發(fā)明人也認為國家藥典委員會在對中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98的轉(zhuǎn)正時應(yīng)對牡蠣鈣的粒度提出更嚴格的要求。為此本發(fā)明強調(diào)本發(fā)明中所指的牡蠣鈣是指符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98所描述的技術(shù)標準的，牡蠣鈣藥用原料也涵概了將來符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98的修訂標準所描述的技術(shù)標準的牡蠣鈣藥用原料。
需要說第二點是一般認為碳酸鈣(牡蠣鈣的主要成分和補鈣的活性成分)應(yīng)首先在胃酸的作用下解離出鈣離子后才能被機體吸收。本發(fā)明人在對牡蠣鈣研究開發(fā)的過程中重新闡釋了對牡蠣鈣(包括碳酸鈣)吸收過程的認識。本發(fā)明人認為解離用于補鈣作用的牡蠣鈣(包括碳酸鈣)所需要的酸是很微量的，因此腸道中由食物所產(chǎn)生的酸足以將未解離的牡蠣鈣(包括碳酸鈣)解離，所以機體對鈣劑中鈣的吸收的一個關(guān)鍵是鈣劑的粒子的大小，尤其是難溶的鈣劑更是如此，鈣劑的離子越小，就越容易被機體吸收。正是基于對此的深刻認識，本發(fā)明人提出將牡蠣鈣(包括碳酸鈣)制備成腸溶制劑，在小腸上部直接釋放的制劑方案，通常又稱之為小腸定位釋藥系統(tǒng)。
為保證牡蠣鈣(包括碳酸鈣)在小腸上部能很好的被吸收，牡蠣鈣(包括碳酸鈣)的腸溶制劑應(yīng)具有以下特征1、牡蠣鈣應(yīng)完全符合中華人民共和國衛(wèi)生部部標準(試行)WS-275(X-206)-98，以及今后該標準的修定標準。碳酸鈣指中國藥典(2000年版)二部收載的藥用碳酸鈣，但碳酸鈣的平均粒徑應(yīng)在1μm左右。
2、牡蠣鈣(包括碳酸鈣)的腸溶制劑應(yīng)在小腸上部快速釋放，由本發(fā)明的試驗確認牡蠣鈣(包括碳酸鈣)的腸溶制劑按照中華人民共和國藥典(2000年版)二部附錄XA崩解時限檢查法項下腸溶衣片檢查法檢查，鹽酸溶液應(yīng)符合要求，磷酸鹽緩沖液的崩解時限應(yīng)在10分鐘以內(nèi)。
為保證鐵劑和葉酸等(需要與牡蠣鈣(包括碳酸鈣)配伍，但又容易相互間產(chǎn)生不良反應(yīng)的)藥品在小腸上部能很好的被吸收，鐵劑和葉酸等藥品的腸溶制劑應(yīng)具有以下特征將補鐵劑和葉酸等藥品做成腸溶制劑后，其腸溶制劑應(yīng)在小腸上部快速釋放，由本發(fā)明的試驗確認鐵劑和葉酸的腸溶制劑按照中華人民共和國藥典(2000年版)二部附錄XA崩解時限檢查法項下腸溶衣片檢查法檢查，鹽酸溶液應(yīng)符合要求，磷酸鹽緩沖液的崩解時限應(yīng)在12分鐘以內(nèi)。
上面敘述了本發(fā)明的技術(shù)方案，依據(jù)此技術(shù)方案，具有一般藥物制劑技術(shù)的藥劑技術(shù)人員就可以依據(jù)自身的專業(yè)知識完成有關(guān)具體制劑的制作工作。下面的發(fā)明實施例僅用于進一步說明本發(fā)明技術(shù)方案的可行性，但并不以為本發(fā)明僅限于下面的發(fā)明實施例所列舉的具體的處方和制備工藝。
發(fā)明舉例1將牡蠣鈣制備成小腸定位釋藥系統(tǒng)后再與卟啉鐵或葉酸組成復(fù)方制劑的發(fā)明實例(1)牡蠣鈣芯片的處方及芯片素片的制備處方牡蠣鈣 187.5g乳糖25g羧甲基淀粉鈉15g淀粉 適量硬脂酸鎂 適量制成 1000片制備原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗合格后，按要求分別過100目或200目篩，必要時應(yīng)加以粉碎。
按處方量稱取牡蠣鈣和乳糖、羧甲基淀粉鈉，采用等量遞加法將主藥和輔料混合均勻。
制軟材取淀粉，用常規(guī)法制備6％淀粉漿。取6％淀粉漿適量加入已混合均勻的藥粉中，攪拌混合均勻，并掌握合適的干濕度。
用30目篩網(wǎng)制粒，并將顆粒于60℃～70℃條件下干燥3小時左右，并用30目篩網(wǎng)整粒。
將硬脂酸鎂過100目篩后與顆粒中的細粉首先混合均勻，然后再將其他顆?；旌暇鶆?。
按制訂的質(zhì)量標準測量顆粒中鈣的含量，并測量顆粒中水分的含量在3％以內(nèi)。
最后，根據(jù)含量選擇適當?shù)哪＞邏浩?br> 處方說明處方中的乳糖還可用其他的填充劑取代，如用淀粉取代，可增加糊精作粘合劑。本處方中選用乳糖，是考慮到乳糖有增加鈣吸收的作用。(2)卟啉鐵外層片的處方和顆粒的制備處方卟啉鐵浸膏干粉(以鐵計) 1.25g葡萄糖酸鋅(以鋅計) 0.1435g羧甲基淀粉鈉 30g淀粉 50g維生素C 12.5g外加羧甲基淀粉鈉 顆粒重量的5％硬脂酸鎂 適量制成 1000片處方說明處方中補鋅的量是按兒童設(shè)計的，如果是成人補鋅，劑量應(yīng)擴大3倍左右。綜合考慮我們認為處方中補鐵劑與補鋅劑的比例應(yīng)符合1份的補鐵劑(以鐵計算)0～1份的補鋅劑(以鋅計算)的比例關(guān)系。
制備原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗合格后，按要求分別過100目或200目篩，必要時應(yīng)加以粉碎。
按處方量稱取卟啉鐵浸膏干粉和葡萄糖酸鋅、羧甲基淀粉鈉、淀粉，采用等量遞加法將主藥和輔料混合均勻。
制軟材以70％乙醇作潤濕劑，制備軟才，并掌握合適的干濕度。
用30目篩網(wǎng)制粒，并將顆粒于60℃～70℃條件下干燥3小時左右，并用30目篩網(wǎng)整粒。
將維生素C、羧甲基淀粉鈉(按顆粒量的5％取量)、硬脂酸鎂過100目篩后與顆粒中的細粉首先混合均勻，然后再將其他顆粒混合均勻。
按制訂的質(zhì)量標準測量顆粒中鐵的含量，并測量顆粒中水分的含量在3％以內(nèi)，備用。(3)葉酸外層片的處方葉酸 4g羧甲基淀粉鈉30g
淀粉 160g糊精50g硬脂酸鎂 適量制成 1000片顆粒的制備制備原輔料的加工與處理所有原輔料經(jīng)檢驗合格后，按要求分別過100目或200目篩，必要時應(yīng)加以粉碎。
按處方量稱取葉酸和淀粉、糊精、羧甲基淀粉鈉，采用等量遞加法將主藥和輔料混合均勻。
制軟材取淀粉，用常規(guī)法制備6％淀粉漿。取6％淀粉漿適量加入已混合均勻的藥粉中，攪拌混合均勻，并掌握合適的干濕度。
用16目篩網(wǎng)制粒，并將顆粒于60℃～70℃條件下干燥3小時左右，并用16目篩網(wǎng)整粒。
將硬脂酸鎂過100目篩后與顆粒中的細粉首先混合均勻，然后再將其他顆?；旌暇鶆?。
按制訂的質(zhì)量標準測量顆粒中葉酸的含量，并測量顆粒中水分的含量在3％以內(nèi)，備用。(4)芯片的腸溶衣的處方與配制方法及包衣工藝(A)腸溶衣的處方羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯10.0g鄰苯二甲酸二乙酯 1.0g滑石粉 10.0g丙酮∶乙醇(3∶7)液 200ml(B)腸溶衣液的配制方法正確稱取處方量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯混勻溶解，再加滑石粉攪拌均勻即得。(5)芯片的腸溶包衣正確稱取片芯置包衣鍋內(nèi)，滾動包衣鍋，邊噴腸溶衣液，邊吹熱風(fēng)，包至片重增加至7％左右，取出置烘箱60℃干燥1小時。取出，檢查本品的釋放度在0.1M鹽酸溶液中2小時的釋放量應(yīng)小于5％，在磷酸鹽緩沖液(PH6.8)中0.5小時的釋放量應(yīng)大于70％，或磷酸鹽緩沖液的崩解時限應(yīng)在12分鐘以內(nèi)。(6)外層片的壓制取芯片和外層顆粒，選用適當模具，置雙工位壓片機壓制雙層片。(7)加芯片的外層胃溶包衣取胃溶型薄膜衣預(yù)混劑(市售)，用50％的乙醇溶液配制成含量為9％的包衣液。將雙層片置包衣鍋內(nèi)，以適當?shù)霓D(zhuǎn)速轉(zhuǎn)動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(fēng)(50℃左右)，包至素丸增重3％左右，置烘箱內(nèi)，60℃干燥2小時，即得。(說明胃溶包衣是為了增加片劑的美觀和防潮作用)發(fā)明舉例2將補鐵劑和葉酸制備成小腸定位釋藥系統(tǒng)后再與牡蠣鈣(包括碳酸鈣)組成復(fù)方制劑的發(fā)明實例(1)卟啉鐵芯片的處方及芯片素片的制備同發(fā)明舉例1中卟啉鐵外層片的處方。
(2)葉酸芯片的處方及芯片素片的制備同發(fā)明舉例1中葉酸外層片的處方。
(3)牡蠣鈣外層片的處方同發(fā)明舉例1中牡蠣鈣芯片的處方。
(4)芯片的腸溶衣的處方同發(fā)明舉例1相關(guān)內(nèi)容。
(5)芯片的腸溶包衣同發(fā)明舉例1相關(guān)內(nèi)容。
(6)外層片的壓制用雙層壓片機將卟啉鐵腸溶芯片或葉酸腸溶芯片與牡蠣鈣外層片的顆粒壓制成雙層片。
(7)片的外層胃溶包衣同發(fā)明舉例1相關(guān)內(nèi)容。
權(quán)利要求
1.在制備牡蠣鈣(或碳酸鈣)與補鐵劑(指硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、琥珀酸亞鐵、含糖碳酸亞鐵、卟啉鐵等可供口服的補鐵劑)或葉酸的復(fù)方制劑時，將牡蠣鈣(或碳酸鈣)做成腸溶制劑后再與補鐵劑或葉酸制備成復(fù)方制劑(復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、微丸、微囊型混懸劑)，其特征是牡蠣鈣(或碳酸鈣)是以腸溶的形式釋放，補鐵劑或葉酸是以胃溶的形式釋放。
2.在制備牡蠣鈣(或碳酸鈣)與補鐵劑(指硫酸亞鐵、富馬酸亞鐵、葡萄糖酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、琥珀酸亞鐵、含糖碳酸亞鐵、卟啉鐵等可供口服的補鐵劑)或葉酸的復(fù)方制劑時，將補鐵劑或葉酸做成腸溶制劑后再與牡蠣鈣(或碳酸鈣)制備成復(fù)方制劑(復(fù)方制劑的劑型包括片劑、膠囊劑、微丸、微囊型混懸劑)，其特征是補鐵劑或葉酸是以腸溶的形式釋放，牡蠣鈣(或碳酸鈣)是以胃溶的形式釋放。
3.依據(jù)權(quán)利1、2制備的復(fù)方制劑中的鈣與鐵比例關(guān)系是鈣∶鐵＝0～199∶1
4.依據(jù)權(quán)利1、2制備的復(fù)方制劑中的鋅與鐵比例關(guān)系是鋅∶鐵＝0～1∶1
5.依據(jù)權(quán)利1、2，本發(fā)明的發(fā)明舉例1、2。
全文摘要
本發(fā)明的目的是將牡蠣鈣(包括碳酸鈣)首先制成在腸道吸收的制劑后，再與卟啉鐵、硫酸亞鐵、富馬酸鐵、乳酸亞鐵、葉酸等合并制備成復(fù)方制劑?；?qū)⑦策F、硫酸亞鐵、富馬酸鐵、乳酸亞鐵、葉酸等制成在腸道吸收的制劑后，再與牡蠣鈣(包括碳酸鈣)合并制備成復(fù)方制劑。從而解決它們之間不良的相互影響。
文檔編號A61P3/02GK1408370SQ0213069
公開日2003年4月9日 申請日期2002年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月20日
發(fā)明者單玉華, 謝圣明, 李思思, 高峰 申請人:單玉華