專利名稱：口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品的組方及制備方法。特別是用于治療II型糖尿病的鹽酸二甲雙胍緩釋劑及其制備方法。
當今，在全球范圍內(nèi)糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤和心腦血管疾病之后威脅人類的“第三號殺手”。無論在發(fā)達國家或是發(fā)展中國家，糖尿病的發(fā)病率都在急劇上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料，1985年全世界有3000萬糖尿病人，到1997年已增加至1.35億。據(jù)國際權(quán)威糖尿病流行病學專家預(yù)測，到2010年，全球糖尿病人將達2.4億，2050年則會增加到3億人。糖尿病作為一種嚴重的非傳染性慢性疾病，已成為世界各國關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。我國的情況也不例外。有資料顯示，1979年我國成人的糖尿病發(fā)病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年來每年以0.1％的速度迅速增加。來自對全國11個省、市4萬多人的大規(guī)模流行病學調(diào)查研究結(jié)果表明，我國目前20～74歲的人群中，糖尿病的發(fā)病率為2.2％，糖耐量減低(即糖尿病前期)的發(fā)病率更高達3.8％，這意味著我國現(xiàn)在20～74歲年齡段人群的糖尿病患者已超過2000萬，“后備軍”則多達3000萬人。且90％為2型糖尿病，為此，對于業(yè)內(nèi)人士而言，研究和開發(fā)安全有效的抗糖尿病藥物已成為當務(wù)之急。(見1、國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所信息中心市場調(diào)研部，“全國口服糖尿病用藥市場調(diào)研報告”；2、糖尿病123醫(yī)療信息網(wǎng)，2000年2月6日“口服降糖藥，誰主沉浮”)。
鹽酸二甲雙胍是一種可以口服并得到廣泛應(yīng)用的雙胍類降糖藥，是目前世界發(fā)達國家仍在使用的唯一口服雙胍類抗高血糖藥物，可改善二型糖尿病患者對糖的耐受，降低基礎(chǔ)及餐后血漿葡萄糖濃度，作用機制與其他抗糖尿病藥物不同。鹽酸二甲雙胍減少肝糖生成，使小腸對糖的吸收減少，通過增加外周對糖的攝取及利用而改善胰島素的抵抗。在正常人及二型糖尿病患者中不產(chǎn)生低血糖反應(yīng)，也不產(chǎn)生高胰島素血癥。目前臨床上使用的鹽酸二甲雙胍為普通片劑和膠囊等，常用劑量為每日1.5克，分3次服用。因此，必須將服藥時間有規(guī)律地間隔開，才能保證血藥濃度維持治療水平。存在病人服用不便，易忘服、漏服，血藥濃度波動大等缺點。
本發(fā)明正是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足之處而提供一種能在體內(nèi)緩慢釋放，維持血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，安全、高效、低毒、服用方便的用于治療II型糖尿病的降糖藥物鹽酸二甲雙胍緩釋片及其制備方法。
本發(fā)明藥物組合物處方的特殊之處是其藥物組合物處方按每1000片重計算1.含鹽酸二甲雙胍且重量為250～500g；2.緩釋組方中含藥用賦形劑水溶性高分子物質(zhì)稀釋劑且重量為5～400g、粘合劑且重量為5～400g；賦形劑水不溶性高分子物質(zhì)粘合劑且重量為5～100g；有機羧酸或醇且重量為5～200g、潤滑劑且重量為6.6～36.6g；3.可以制成一日服用一次的緩釋片劑、也可制成緩釋薄膜衣片；4.該制劑的釋放速度由以水溶性高分子或水不溶性高分子為基礎(chǔ)制成的溶蝕型控制藥物釋放，其釋放速度1～3hr的釋藥為標示量的10～60％，2～8hr的釋藥為標示量的30～80％，＞6hr的釋藥為標示量的70％；5.鹽酸二甲雙胍和脂肪酸/醇的比例可在100∶1到100∶100間變化，最好選在100∶2～100∶60之間。
上述藥用賦形劑為1.水溶性高分子物質(zhì)是羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或它們的混合物；水不溶性高分子物質(zhì)是丙烯酸樹脂、糊精或微晶纖維素、淀粉、有機酸羧酸或脂肪醇、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂或它們的混合物；2.稀釋劑是淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精或微晶纖維素；3.粘合劑是淀粉、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物；4.助流劑或潤滑劑是滑石粉、微粉硅膠、有機酸羧酸或脂肪醇和硬脂酸鎂或它們的混合物。
本發(fā)明口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法是將原料及賦形劑過80-100目篩、混勻，將有機羧酸或醇在50～60℃水浴中加熱至融熔狀態(tài)，加入鹽酸二甲雙胍迅速充分混勻后，再加入粘合劑混勻制成干濕適中的軟材，過16～30目篩整粒，壓片前加入助劑或潤化劑充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣即得。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點采用獨特的緩釋技術(shù)，利用高粘度高分子材料吸水膨脹形成凝膠，制成每天只需服用一次的緩釋片，可延緩藥物在體內(nèi)的滯留時間，可使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，維持有效血藥濃度時間長，更具長效性，從而減少了用藥的次數(shù)。血藥濃度比較平穩(wěn)，波動小。既方便病人服用，又可降低毒副作用。二甲雙胍已收載于2000版中國藥典，我國已批準了原料、普通片劑、膠囊等劑型生產(chǎn)，緩釋制劑目前國內(nèi)尚未有廠家生產(chǎn)，本品的研制成功可向患者提供一個安全、高效、低毒、服用方便的降血糖藥物。
本發(fā)明以下將結(jié)合實施例作進一步詳述實施例1.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍500g，賦形劑有粘合劑羥丙甲纖維素250g，稀釋劑微晶纖維素10g，粘合劑20％丙烯酸樹脂II號40g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂36.6g。
上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法，是將鹽酸二甲雙胍及羥丙甲纖維素和微晶纖維素過80目篩、混勻，而后加入20％丙烯酸樹脂II號制成干濕適中的軟材，過16目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣歐巴代加入40％乙醇2％混懸液，包衣即得。
實施例2.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍250g，賦型劑有粘合劑羥丙甲纖維素400g、羧甲基纖維素鈉5g、微晶纖維素5g、羧甲基淀粉鈉100g，粘合劑20％丙烯酸樹脂II號40g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂36.6g。
上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法將鹽酸二甲雙胍及羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，過100目篩、混勻，加20％丙烯酸樹脂II號成干濕適中的軟材，過30目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片即得。
實施例3.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍500g，賦形劑有粘合劑羥丙甲纖維素200g，稀釋劑羧甲基淀粉鈉40g，粘合劑乙基纖維素50g、20％乙基纖維素40g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂6.6g。
上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法，是將鹽酸二甲雙胍及羥丙甲纖維素、羥甲基淀粉鈉、乙基纖維素和20％乙基纖維素過80目篩、混勻，制成干濕適中的軟材，過16目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣歐巴代加入60％乙醇8％混懸液，包衣即得。
實施例4.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍500g，賦形劑有助流劑或潤滑劑十八醇200g、硬脂酸5g，稀釋劑淀粉80g，粘合劑20％丙烯酸樹脂II號5g.助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂6.6g。
上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法，是將鹽酸二甲雙胍過100目篩，將十八醇和硬脂酸在60℃水浴中加熱至融熔狀態(tài)，加入鹽酸二甲雙胍迅速充分混勻后，再加入淀粉混勻，而后加入20％丙烯酸樹脂II號制成干濕適中的軟材，過24目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣歐巴代加入80％乙醇6％混懸液，包衣即得。
實施例5.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是由每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍500g，賦形劑有助流劑或潤滑劑十八醇130g，稀釋劑微晶纖維素150g，粘合劑丙烯酸樹脂II號10g、20％聚乙烯吡咯烷酮10g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂6.6。
上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法，是將鹽酸二甲雙胍過80目篩，將十八醇在55℃水浴中加熱至融熔狀態(tài)，加入鹽酸二甲雙胍迅速充分混勻后，再加入微晶纖維素和丙稀酸樹脂II號混勻，而后加入20％聚乙烯吡咯烷酮制成干濕適中的軟材，過24目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片即得。
實施例6.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是由每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍500g，賦形劑有粘合劑羥丙甲纖維素5g，助流劑或潤滑劑硬脂酸200g，粘合劑丙烯酸樹脂II號100g、聚乙烯吡咯烷酮5g、20％丙烯酸樹脂IV號5g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂6.6g。
上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法是將鹽酸二甲雙胍及羥丙甲纖維素過80目篩、混勻，將硬脂酸在50℃水浴中加熱至融熔狀態(tài)，加入鹽酸二甲雙胍迅速充分混勻后，再加入丙烯酸樹脂II號、聚乙烯吡咯烷酮、20％丙烯酸樹脂IV號制成干濕適中的軟材，過24目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣歐巴代加入60％乙醇4％混懸液，包衣即得。
實施例7.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋片，其配方是由每1000片含下列物質(zhì)原料藥鹽酸二甲雙胍500g，賦形劑有粘合劑羥丙甲纖維素180g、微晶纖維素60g、羧甲基纖維素鈉60g、羧甲基淀粉鈉5g、20％聚乙烯吡咯烷酮100g，助流劑或潤滑劑硬脂酸鎂6.6g，上述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的制備方法，是將鹽酸二甲雙胍及羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉過80目篩、混勻，而后加入20％丙烯酸樹脂II號制成干濕適中的軟材，過16目篩整粒，壓片前加入硬脂酸鎂充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣歐巴代加入40％乙醇2％混懸液，包衣即得。
上述實施例1～7中的原料藥及固體賦形劑在備料時均過80-100目篩待用。
權(quán)利要求
1.一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑，其藥物組合物處方按每1000片重計算的特征在于1.1含鹽酸二甲雙胍且重量為250～500g；1.2緩釋組方中含藥用賦形劑水溶性高分子物質(zhì)稀釋劑且重量為5～400g、粘合劑且重量為5～400g；賦形劑水不溶性高分子物質(zhì)∶粘合劑且重量為5～100g；有機羧酸或醇且重量為5～200g、潤滑劑且重量為6.6～36.6g；1.3可以制成一日服用一次的緩釋片劑、也可制成緩釋薄膜衣片；1.4該制劑的釋放速度由以水溶性高分子或水不溶性高分子為基礎(chǔ)制成的溶蝕型控制藥物釋放，其釋放速度1～3hr的釋藥為標示量的10～60％，2～8hr的釋藥為標示量的30～80％，＞6hr的釋藥為標示量的70％；1.5鹽酸二甲雙胍和脂肪酸/醇的比例可在100∶1到100∶100間變化，最好選在100∶2～100∶60之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑，其特征在于所說的藥用賦形劑有2.1水溶性高分子物質(zhì)是羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉或它們的混合物；水不溶性高分子物質(zhì)是丙烯酸樹脂、糊精或微晶纖維素、淀粉、有機酸羧酸或脂肪醇、滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂或它們的混合物；2.2稀釋劑是淀粉、羧甲基淀粉鈉、糊精或微晶纖維素或它們的混合物；2.3粘合劑是淀粉、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉或它們的混合物；2.4助流劑或潤滑劑是滑石粉、微粉硅膠、有機酸羧酸或脂肪醇和硬脂酸鎂或它們的混合物。
3.制備權(quán)利要求1一種口服鹽酸二甲雙胍緩釋劑的方法，其特征在于將原料及賦形劑過80～100目篩、混勻，將有機羧酸或醇在50～60℃水浴中加熱至融熔狀態(tài)，加入鹽酸二甲雙胍迅速充分混勻后，再加入粘合劑混勻制成干濕適中的軟材，過16～30目篩整粒，壓片前加入助劑或潤化劑充分混勻，顆粒含量檢驗合格后，壓片包衣即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能在體內(nèi)緩慢釋放，維持血藥濃度平穩(wěn)，半衰期延長，安全、高效、低毒、服用方便的用于治療II型糖尿病的降糖藥物。其采用獨特的緩釋技術(shù)，利用高粘度高分子材料吸水膨脹形成凝膠，制成每天只需服用一次的緩釋片，可延緩藥物在體內(nèi)的滯留時間，更具長效性，從而減少了用藥的次數(shù)，副作用和配伍禁忌較少。用作II型糖尿病病人在飲食療法和鍛煉不足以控制血糖時的一線治療藥。
文檔編號A61K9/28GK1391890SQ0213357
公開日2003年1月22日 申請日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月5日
發(fā)明者曹德善, 孫飄揚 申請人:成都恒瑞制藥有限公司, 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司