專利名稱：賴氨匹林藥的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及賴氨匹林的新用途，特別是在制藥領(lǐng)域中的新用途。
背景技術(shù)：
化合物賴氨匹林，其英文名DL-Lysine Acetylsalicylate，化學(xué)名DL—賴氨酸—單乙酰水楊酸，結(jié)構(gòu)和分子式為 C15H22N2O6分子量326.35賴氨匹林是目前國內(nèi)臨床上廣泛應(yīng)用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，其原料及注射劑已收入國家衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)二部四冊。
本品1970年由法國Egic公司開發(fā)上市，劑型有注射劑及口服劑。由于其具有起效快、血藥濃度高、療效明顯等優(yōu)點，此后其它各國相繼試制與生產(chǎn)。本品自上市以來，銷售量上升很快，據(jù)報道，世界1999年統(tǒng)計500個暢銷藥品中，本品銷售量排名第360位。國內(nèi)對本品的研制始于1979年，首先由湖南中南制藥廠與湖南衡陽制藥廠協(xié)作試制賴氨匹林原料與注射劑。1983年6月通過湖南省衛(wèi)生廳與醫(yī)藥局組織的技術(shù)鑒定，1984年獲準(zhǔn)生產(chǎn)并投放國內(nèi)市場。本品因療效確切，對發(fā)熱、鎮(zhèn)痛等均有明顯效果，現(xiàn)是國內(nèi)臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，特別適用于小兒高熱的治療，可作為首選藥物。
由心血管疾病引發(fā)的血栓及血栓栓塞性疾病嚴(yán)重威脅著人類的生命，是造成死亡或病殘的主要原因之一。全世界每年心血管病患者多達(dá)1300萬例，多于腫瘤患者，位居各大疾病之首。而其中急性血栓類疾病，如腦血栓，急性心肌梗塞(AMI)的死亡率已達(dá)到40％以上，我國每年死于心腦血管疾病超過全部死亡人數(shù)的50％，在大城市發(fā)病率尤高，是我國死亡率最高的疾病之一。
目前，我國人口中每年死于腦部卒中的患者超過100萬，而且還有增加的趨勢。特別是缺血性卒中占整個卒中發(fā)病率的70-75％，是卒中的主要類型。隨著人口老齡化和各種危險因素的增加，缺血性卒中所占比例會越來越大。在西方國家，缺血性卒中患者的比例已達(dá)84％。腦卒中已經(jīng)成為21世紀(jì)威脅人類健康及生活的主要病魔之一。由于缺血性卒中的致殘率、復(fù)發(fā)率比出血性卒中更高，因此，預(yù)防和治療缺血性卒中應(yīng)該成為卒中防治的重點。美國和歐洲的臨床研究結(jié)果顯示，卒中發(fā)病5-6小時內(nèi)靜脈給予組織纖溶酶原激活物(rtPA)溶栓藥治療，可以有效改善患者的預(yù)后，提高幸存者的生存質(zhì)量，但不能降低死亡率，因此尋找更有效的藥物和治療方法則是我們臨床工作者面臨的迫切任務(wù)。
賴氨匹林是乙酰水楊酸(阿司匹林)和賴氨酸的復(fù)鹽，其目前已知的藥理作用與阿司匹林相同。近年來，國內(nèi)外已研究證明發(fā)現(xiàn)阿司匹林有抗血小板聚集作用，能與環(huán)氧化酶作用，抑制血小板合成TXA2，也抑制血管壁合成PGI2。每日40-100毫克阿司匹林可有效地抑制血小板聚集，可用于預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生心肌梗死，預(yù)防心肌梗死后心梗再發(fā)和降低急性心梗后死亡率；預(yù)防腦血管疾病患者一過性腦缺血(TIA)的發(fā)生，缺血性中風(fēng)及腦血管性死亡的發(fā)生。由于阿司匹林在水中的溶解度小，不能制成注射劑，只能口服，但口服阿司匹林不良反應(yīng)大，刺激胃粘膜引起出血性胃炎，潰瘍與出血。另外，由于口服生物利用度低，起效慢，不適用于對急性血栓類疾病，如腦卒中、急性心肌梗塞(AMI)的治療。從而限制了阿司匹林在臨床上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供賴氨匹林的新用途，特別是用于制備防治血栓形成及血栓栓塞性疾病藥中的應(yīng)用，為臨床防治血栓性疾病增加一個新藥和本品臨床使用增加一個新的適應(yīng)癥。
由于賴氨匹林具有良好的水溶性，可用于肌注和靜注。避免了乙酰水楊酸對胃腸道的刺激，降低了毒副作用。根據(jù)文獻(xiàn)藥理毒理試驗表明賴氨匹林無論是口服或注射給藥，對胃腸的刺激作用均比相當(dāng)劑量的阿斯匹林輕得多。大鼠口服阿斯匹林350mg和相當(dāng)劑量的賴氨匹林，阿斯匹林組大便紅細(xì)胞增加7.5倍，而賴氨匹林組僅增加了2倍。小鼠腹腔注射賴氨匹林400mg/kg，大便紅細(xì)胞數(shù)僅僅是阿斯匹林組(200mg/kg)的十分之一。賴氨匹林口服的致潰活性比阿斯匹林明顯減輕(P＜0.01)。且注射給藥具有起效快、血藥濃度高以及生物利用度高等特點。特別是靜脈注射給藥，可以迅速準(zhǔn)確地進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)。
另外，賴氨酸是人體必需的氨基酸，它具有增進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝，提高中樞神經(jīng)活力，改善組織缺氧，使受損組織功能恢復(fù)的作用，其與乙酰水楊酸結(jié)合后對本品的藥效有協(xié)同和加強作用。因此本品在臨床上用于解熱鎮(zhèn)痛的治療，療效確切，使用廣泛，但國內(nèi)外沒有本品用于防治血栓及血栓栓塞性疾病的報導(dǎo)。通過大量的動物試驗及臨床觀察，本發(fā)明創(chuàng)造性的發(fā)現(xiàn)，賴氨匹林具有新的用途，即用于急性血栓性疾病的搶救治療，這是阿司匹林在臨床使用中所不具有的治療功能。本發(fā)明的意義在于為臨床防治血栓性疾病增加一個新藥及為賴氨匹林臨床使用增加一個新的適應(yīng)癥。
賴氨匹林進(jìn)入人體后水解成水楊酸和賴氨酸。水楊酸能使PG合成酶(環(huán)加氧酶)活性中心的絲氨酸乙?；Щ?，降低ADP、膠原和人凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集率，減少血小板中TAX2(血栓素)的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成。賴氨酸作為營養(yǎng)物質(zhì)被肌體利用，研究文獻(xiàn)表明賴氨酸除了作為營養(yǎng)物質(zhì)外，還具有很強的和血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的親和力，與血小板糖蛋白IIb/IIIa受體結(jié)合，占據(jù)了其上的結(jié)合位點，使血小板糖蛋白上IIb/IIIa受體不能與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板聚集。我們做的動物實驗表明，賴氨匹林對大鼠的的血小板聚集、血小板粘附率、實驗性血栓形成的影響以及對小鼠的尾動脈出血時間的影響均優(yōu)于阿司匹林，特別是對血小板粘附性的影響，阿司匹林沒有作用，而賴氨匹林的作用非常明顯。這也是賴氨匹林防治血栓的機理之一。賴氨匹林臨床可用于防治血栓形成及血栓栓塞性疾病，包括缺血性腦卒中，腦水腫，缺血性心臟病，穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛等。
為了更好的說明本發(fā)明，下面用動物實驗及臨床試驗說明賴氨匹林在防治血栓形成及血栓栓塞性疾病藥物中的應(yīng)用效果。
一、賴氨匹林對大鼠血小板粘附率的影響[動物]SD大鼠，雌雄兼用，體重300-400g，由南京醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供.[藥物與試劑]賴氨匹林由安徽省蚌埠涂山制藥廠提供，每克含乙酰水楊酸0.55g，用生理鹽水溶解。
阿司匹林由安徽省蚌埠涂山制藥廠提供。混懸于1％羧甲基纖維素納溶液中。[方法與結(jié)果]SD大鼠24只，隨機分為1、正常對照組；2、阿斯匹林組；3、賴氨匹林組。
各組按0.2ml/100g體重的容積給大鼠灌胃，每日2次，共3天。對照3組給予等容積的1％羧甲基纖維素鈉。最后一次給藥后2h按方法(11)進(jìn)行實驗。
大鼠用巴比妥鈉(30mg/kg)ip麻醉，左頸總動脈插管放血接于裝有3.23％枸櫞酸0.2ml的聚乙稀試管內(nèi)(2ml/管)。取1.5ml抗凝血加入容量為12ml的球形玻璃瓶中。將玻璃瓶固定在XSNN-RRII型體外血栓形成，血小板粘附兩用儀(無錫縣電子儀器廠)上，以3轉(zhuǎn)15min，轉(zhuǎn)動15min。分別取旋轉(zhuǎn)前、后的血液做血小板計數(shù)并計算血小板粘附率。
血小板粘附率(％)＝旋轉(zhuǎn)前、后的血小板差數(shù)值/旋轉(zhuǎn)前血小板數(shù)×100％結(jié)果見表3表3賴氨匹林對大鼠血小板粘附率的影響(X±SD)分組n 血小板粘附率(％)正常組 8 43.73±9.80阿司匹林組 8 49.31±12.26(50.0mg/kg)賴氨匹林組 8 30.00±6.78**##(90.4mg/kg)**P＜0.01與正常組比較；##P＜0.01與阿司匹林相比較。[結(jié)論]賴氨匹林(90.4mg/kg)能顯著降低大鼠血小板粘附率；面相應(yīng)劑量的阿斯匹林(50mg/kg)不能降低大鼠血小板粘附率。
二、賴氨匹林對腦梗塞大鼠的治療作用(一)、賴氨匹林對腦梗塞大鼠腦缺血的治療作用藥物及試劑注射用賴氨匹林安徽省蚌埠涂山制藥廠提供，批號010410 900mg/支三氯化鐵GR北京朝阻區(qū)通惠化工廠HCLGR北京化工廠，批號961122紅四氮唑(TTC)北京化工廠，批號810911水合三氯乙醛GR沈陽試劑廠 批號920401劑量選擇參考浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所試驗劑量，(小鼠i.v LD50＝1513mg/kg)假手術(shù)生理鹽水i.v模型組生理鹽水i.v賴氨匹林 100mg.kg-1i.v(相當(dāng)小鼠LD50的1/15 i.v)50mg.kg-1i.v25mg.kg-1i.v儀器SXP-1B手術(shù)顯微鏡上海醫(yī)用光學(xué)儀器廠HZS-H水浴振蕩器哈爾濱東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司分析天平AEC-200日本島津公司動物Wistar大鼠，購自首都醫(yī)科大學(xué)動物科學(xué)部，雄、雌各半，體重220-270克，許可證SCXK11-00.0012方法大鼠中腦動脈三氯化鐵腦梗塞法大鼠腹腔注射三氯乙醛350mg.kg-1麻醉，左側(cè)位固定在鼠板上，在手術(shù)顯微境下沿外耳道與眼眥連線中點切開皮膚，暴露出顴弓，沿顱骨剪斷筋膜，暴露出聶前窩，用小牽張器將磷狀骨和下頜骨間距撐開，于顱骨底以手鉆打洞，開顱窗分離軟腦膜，暴露出大腦中動脈，用50％氯化鐵(1N HCL配制)10μl浸潤2×2mm定量濾紙片覆蓋大腦中動脈30分鐘，以形成血凝，阻斷血流，造成局部腦缺血梗塞。30分鐘后以小鑷子取出濾紙片，并以生理鹽水沖洗周圍組織三次，縫合傷口，用碘酒消毒，進(jìn)行舌下靜脈給藥后回籠飼養(yǎng)。
室溫嚴(yán)格控制在24-25℃，24小時后進(jìn)行行為評分、斷頭取腦。
行為評分判斷標(biāo)準(zhǔn)a.提起鼠尾，觀察兩前肢情況，正常動物兩前肢向前伸直并且對稱。手術(shù)后，腦缺血半球的對側(cè)前肢肩內(nèi)旋和內(nèi)收，觀察其程度不同評為0-4分。
b.牽拉兩肢，正常大鼠肌國對稱，手術(shù)后腦缺血半球的對側(cè)前肢肌無力，觀察其程度不同評為0-3分。
c.推兩肩，正常大鼠雙側(cè)肩阻力對稱，手術(shù)后腦缺血半球的對側(cè)肩阻力下降；觀察其程度不同評為0-3分。
根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)滿分為10分，分?jǐn)?shù)越高，說明腦功能障礙越嚴(yán)重。以此做為腦功能障礙的指標(biāo)。
將剝離完整的大腦去嗅球、小腦及低位腦干，沿冠狀面切為五片，立即放入含有5ml4％紅四氮唑(TTC)及0.1ml 1mol.L磷酸氫二鉀的5ml染色池中，避光在37℃水浴搖床中溫孵30分鐘。取出腦片觀察腦缺血情況。
正常組織為玫瑰紅色；梗塞區(qū)組織呈白色。挖出缺血組織，分別稱重，用重量求積法測量梗塞腦組織，計算梗塞腦組織占大腦重量的百分比。
部分動物腦片拍照，以觀察中腦動脈梗塞后缺血情況。結(jié)果1.賴氨匹林對三氯化鐵引起大鼠大腦中腦動脈梗塞所致腦缺血的影響賴氨匹林100mg.kg-1、50mg.kg-1可明顯降低三氯化鐵引起大鼠大腦中腦動脈梗塞所致腦缺血的缺血面積，與模型組比較有顯著性差異。賴氨匹林25mg.kg-1對降低缺血面積無明顯作用。
表1賴氨匹林對大腦中腦動脈血栓大鼠腦缺血的影響組別 動物數(shù) 劑量(mg.kg-1)腦缺血(％)±SD模型 1011.36±3.49假手術(shù) 100***賴氨匹林 9100 3.17±2.9***賴氨匹林 10 50 6.77±3.61**賴氨匹林 925 9.09±3.19
各組均與模型組比較 ***P＜0.001 **P＜0.012、賴氨匹林對三氯化鐵引起大鼠大腦中腦動脈梗塞所致神經(jīng)癥狀的影響賴氨匹林100mg.kg-1、50mg.kg-1可明顯改善三氯化鐵引起大鼠大腦中腦動脈梗塞所致腦缺血產(chǎn)生的神經(jīng)障礙癥狀。賴氨匹林25mg.kg-1也有一定程度的改善。(P＜0.05)表2賴氨匹林對大腦中腦動脈血栓大鼠神經(jīng)癥狀的影響組別 動物數(shù) 劑量(mg.kg-1) 神經(jīng)癥狀評分±SD模型 10 6.7±0.8假手術(shù) 10 0***賴氨匹林 9100 2.7±1***賴氨匹林 10 50 4.5±1.4**賴氨匹林 925 5.3±0.9*各組均與模型組比較****P＜0.001**P＜0.01*P＜0.05(一)賴氨匹林對腦梗塞大鼠腦水腫的治療作用藥物及試劑同試驗(一)劑量選擇同試驗(一)動物同試驗(一)方法大鼠中腦動脈三氯化鐵腦梗塞法大鼠腹腔注射三氯乙醛350mg.kg-1麻醉，左側(cè)位固定在鼠板上，在手術(shù)顯微境下沿外耳道與眼眥連線中點切開皮膚，暴露出顴弓，沿顱骨剪斷筋膜，暴露出聶前窩，用小牽張器將磷狀骨和下頜骨間距撐開，于顱骨底以手鉆打洞，開顱窗分離軟腦膜，暴露出大腦中動脈，用50％氯化鐵(1N HCL配制)10μl浸潤2×2mm定量濾紙片覆蓋大腦中動脈30分鐘，以形成血凝，阻斷血流，造成局部腦缺血梗塞。30分鐘后以小鑷子取出濾紙片，并以生理鹽水沖洗周圍組織三次，縫合傷口，用碘酒消毒，進(jìn)行舌下靜脈給藥后回籠飼養(yǎng)。
室溫嚴(yán)格控制在24-25℃，24小時后進(jìn)行行為評分、斷頭取腦。
將剝離完整的大腦去嗅球、小腦及低位腦干，稱取全腦濕重，放入烤箱中(200℃)烤至恒重。(全腦濕重-全腦干重)/全腦濕重×100％為腦水含量。各組腦含水量均與假手術(shù)組比較。進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果賴氨匹林對三氯化鐵引起大鼠大腦中腦動脈梗塞所致腦水腫的影響賴氨匹林100mg.kg-1、50mg.kg-1能減輕腦含水量。
表3賴氨匹林對大腦中腦動脈血栓大鼠腦含水量的影響組別動物數(shù) 劑量(mg.kg-1) 腦含水量(100％)±SD模型11 80.38±0.58假手術(shù) 10 77.03±0.43**賴氨匹林10 100 78.53±0.59**賴氨匹林10 50 79.82±0.32*賴氨匹林10 25 80.10±0.54各組均與模型組比較 **P＜0.01*P＜0.05結(jié)論1.用三氯化鐵局部粘貼損傷血管，從腦缺血、神經(jīng)行為障礙、腦水腫為觀察指標(biāo)判斷，形成了大鼠大腦中腦動脈血栓模型。
2.賴氨匹林100、50mg.kg-1于手術(shù)后30分鐘靜脈注射，能明顯縮小腦栓塞24小時的腦缺血范圍，改善神經(jīng)行為障礙、并能減輕腦水腫。
三、賴氨匹林治療缺血性腦卒中的臨床報告根據(jù)賴氨匹林動物試驗對缺血性腦梗塞的作用，中國康復(fù)研究中心對注射用賴氨匹林用于治療缺血性腦卒中進(jìn)行了60例臨床觀察，以確定能否在臨床上應(yīng)用。
對象與方法對象為急性缺血性腦卒中患者，經(jīng)CT證實，符合中華神經(jīng)科學(xué)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往二周內(nèi)末用過口服阿司匹林及其它抗血小板藥和抗凝劑。
方法采用隨機對照法分為治療組和對照組。
治療組患者應(yīng)用賴氨匹林針劑0.9g+500ml林格氏液，每日一次靜滴。14日為一療程。
對照組患者應(yīng)用目前臨床普遍使用、療效確切的復(fù)方丹參針劑16ml+500ml林格氏液，每日一次靜滴，但禁止同時用潘生丁、的克來得等藥物。
觀察指標(biāo)分為臨床療效及實驗室血液流變學(xué)指標(biāo)。
臨床療效指標(biāo)神經(jīng)功能缺損量表及日常生活能力量表(ADL)實驗室觀察指標(biāo)各項血液流變學(xué)數(shù)值。
統(tǒng)計方法用SPSS軟件。
一般資料治療組男18，女12，年齡73-35歲。
對照組男19，女11，年齡75-41歲。
結(jié)果
兩組年齡無顯著差異P＞0.05如表1所示，兩組神經(jīng)功能缺損評分，日常生活能力(ADL)評分治療前與治療后均無顯著差異P＞0.05，血小板聚集率在治療后兩組有差異0.01＜P＜0.05，如表16所示.。其余血液流變學(xué)指標(biāo)均為P＞0.05，無差異如表4-15所示。表1年齡

t檢驗值t＝0.025818，對應(yīng)p＞0.05表2療效比(神經(jīng)功能缺損評分)

表3ADL

表4全血高切值(cp)


表5全血中切值H(cp)

表6全血中切值L(cp)

表7全血低切值(cp)

表8血漿粘度(cp)


表9ESR血沉(mm/h)

表10紅細(xì)胞壓積(％)

表11全血高切還原粘度

表12全血低切還原粘度

表13紅細(xì)胞剛性指數(shù)

表14紅細(xì)胞聚集指數(shù)

表15血沉方程K值


表16血小板聚集率

討論賴氨匹林具有水溶性強、起效快等特點，短時即可達(dá)到血藥濃度高峰，持續(xù)時間長，與其他藥物相溶性強。它除具有抗血小板聚集的作用外，還具有組織修復(fù)，增進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝，提高中樞神經(jīng)活力，改善組織缺氧，能使受損的腦組織恢復(fù)功能。因此，我們設(shè)想把其應(yīng)用于缺血性腦卒中的急性期治療。我們用國產(chǎn)的賴氨匹林針劑對缺血性腦卒中急性期60例。隨機分為兩組進(jìn)行臨床效果及血小板聚集性觀察，以便確定國產(chǎn)賴氨匹林針劑能否在臨床上應(yīng)用于缺血性腦卒中。
我們研究結(jié)果如表1-16所示，兩組年齡及神經(jīng)功能缺損量表、ADL以及各項血液流變學(xué)指標(biāo)與治療前相比均為P＞0.05，無差異，兩組存在可比性，治療后，神經(jīng)功能缺損量表及ADL，兩組比較均為P＞0.05，賴氨匹林與復(fù)方丹參治療對照組在療效上無明顯差別。但說明賴氨匹林與復(fù)方丹參具有同等療效。復(fù)方丹參治療缺血腦卒中已被國內(nèi)公認(rèn)，廣泛應(yīng)用于臨床，取得較好的效果。由此可推論，賴氨匹林完全是與復(fù)方丹參類藥物相同，可作為缺血性腦卒中的急性期治療，應(yīng)用于臨床，值得注意的是我們的研究提示賴氨匹林組與復(fù)方丹參組相比，血小板聚集率兩者有明顯差異，P＜0.05，說明它優(yōu)于復(fù)方丹參，具有抑制血小板聚集的作用。這為在臨床上應(yīng)用于缺血性腦卒中急發(fā)生急性期治療提供了藥理依據(jù)。另外，我們也發(fā)現(xiàn)賴氨匹林治療組除血小板下降外，全血低切值，血沉方程K值在治療后也有較大的下降，約下降了18％及17％。在應(yīng)用賴氨匹林過程中，未見一例有出血及其它副作用。
綜上所述，我們認(rèn)為賴氨匹林完全可應(yīng)用于缺血性腦卒中的急性期早期治療，有良好前景。
從以上結(jié)果可以看出本發(fā)明的優(yōu)點在于1.本發(fā)明對已知的賴氨匹林藥發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個新的應(yīng)用領(lǐng)域；2.與同類防治血栓及血栓栓塞性疾病藥物相比，具有起效快、作用強、副作用小及使用方便等特點，注射用賴氨匹林特別適宜于急性期腦卒中的治療。
3.本發(fā)明的物質(zhì)來源廣泛，并可制成各種常規(guī)劑型供臨床使用，這些劑型包括胃腸道及非胃腸道給藥的劑型，如注射劑、口服制劑、皮膚給藥制劑、口腔吸入制劑、植入劑等。
權(quán)利要求
1.賴氨匹林在制備治療血栓形成及血栓栓塞性疾病藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，所述的血栓形成及血栓栓塞性疾病包括腦血栓性疾病和心血栓性疾病。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，所述的腦血栓性疾病包括缺血性腦卒中、腦水腫。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，所述的心血栓性疾病包括缺血性心臟病，穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型心絞痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及賴氨匹林在制藥領(lǐng)域中的新用途，賴氨匹林進(jìn)入人體后水解成賴氨酸和乙酰水楊酸，賴氨酸作為營養(yǎng)物質(zhì)被機體利用，乙酰水楊酸進(jìn)一步水解成水楊酸，乙酰水楊酸能使PG合成酶(環(huán)加氧酶)活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿档虯DP、膠原和人凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集率，減少血小板中TAX
文檔編號A61K31/616GK1463704SQ02135219
公開日2003年12月31日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月18日
發(fā)明者汪洪湖, 丁漢錦 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司