專利名稱：米非司酮半固體骨架制劑的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米非司酮制劑。
中國(guó)專利86102502公開(kāi)了米非司酮及其制備方法。米非司酮是一種受體水平抗孕激素拮抗劑，具有終止早孕、抗著床，誘導(dǎo)月經(jīng)及促宮頸成熟的作用。在臨床上已被廣泛用于抗早孕緊急避孕，并且具有良好的效果。新的適應(yīng)癥治療子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、乳腺癌、抑郁癥等也在開(kāi)發(fā)研究之中。
作為較新穎的子宮內(nèi)膜孕酮受體拮抗劑，米非司酮具有使用方便、安全效果好的優(yōu)點(diǎn)。由于水難溶性藥物被體內(nèi)消化道吸收時(shí)，通常其吸收率和其溶解度成正比。米非司酮是水不溶性藥物，口服后在胃腸道的吸收率較低(絕對(duì)生物利度為30～50％)，因此，為達(dá)到預(yù)期的臨床療效，不得不加大臨床劑量，而產(chǎn)生不良反應(yīng)以及價(jià)格昂貴的問(wèn)題。
為了解決以上問(wèn)題，許多專利披露了各自的技術(shù)，以克服口服吸收差的缺點(diǎn)，以期能達(dá)到提高生物利度、降低劑量、減少不優(yōu)反應(yīng)的目的。如中國(guó)專利CN1111512A抗早孕藥物組合物以米非司酮和雙炔失碳酯及余量藥學(xué)上可接受的載體組成復(fù)方以減少主藥劑量，降低不優(yōu)反應(yīng)。中國(guó)專利CN1218665A高效米非司酮制劑，中國(guó)專利CN1311000A米非司酮膠丸及其制備方法為一種含有米非司酮的膠丸，內(nèi)含米非司酮以及丙二醇、乙醇、吐溫-20、聚乙二醇-400等輔料制成的米非司酮溶液和明膠作為外包裹材料制成。上述專利從目前實(shí)施情況來(lái)看，除CN1218665A外，都有一定的療效，但前者抗早孕臨床效果還不太理想(有效率90％左右)，后者的抗早孕臨床劑量從150mg/例降為75mg/例，也僅降低了一半劑量。
綜上所述，目前還沒(méi)有十分理想的米非司酮制劑，因此研究開(kāi)發(fā)一種新的米非司酮制劑，是醫(yī)藥領(lǐng)域十分迫切的任務(wù)。
本發(fā)明的制劑包括米非司酮 0.5～5％(重量)HLB(親水親油平衡值)12以上的表面活性劑1～50％(重量)半固體骨架的載體 45～98.5％(重量)符合上述條件的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、聚氧乙烯(6)失水山梨醇單月桂酸酯(司盤20)等失水山梨醇脂肪酸酯(司盤)、聚氧乙烯單月桂酸山梨酯、聚氧乙烯單油酸山梨酯等聚氧乙烯脂肪酸山梨酯(吐溫)、聚氧乙烯月桂醇醚等的聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯(10)單月桂酸酯等的聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯、己酸月桂酸甘油酯等混合脂肪酸甘油酯以及它們中兩種以上組成的混合物。從水分散性和安全方面來(lái)看，可優(yōu)選葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯單月桂酸山梨酯。
本發(fā)明中所用的半固體骨架的載體包括聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一種或一種以上。從水分散性以及工藝上考慮，可優(yōu)選聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯或泊洛沙姆。
所說(shuō)的表面活性劑的主要作用是增加米非司酮的親水性，促進(jìn)其在體內(nèi)的吸收，其親水親油平衡值HLB值越大，其親水性也越大，作用也就更強(qiáng)。
表面活性劑所以能增大難溶性藥物在水中的溶解度，一般認(rèn)為是由于表面活性劑在水中形成膠束(膠團(tuán))(Micelles)結(jié)果。膠團(tuán)是由表面活性劑的親油基團(tuán)向內(nèi)形成一極小的油滴(非極性中心區(qū))，而親水基團(tuán)則向外(非離子型的親水基團(tuán)則從油滴表面如波狀似的向四周伸入水相中)而成球狀體。
現(xiàn)今認(rèn)為，膠團(tuán)可將增溶質(zhì)如米非司酮稍帶極性的分子以其分子的非極性部分插入膠團(tuán)中的油滴中，其極性部分則伸入水中的表面活性劑的親水基之間而產(chǎn)生增溶作用。
表面活性劑在低濃度時(shí)有溶解脂質(zhì)的作用，能溶解消化道粘膜的磷脂質(zhì)而改變上皮細(xì)胞的通透性，降低腸粘膜類脂體的屏障作用。故許多本來(lái)按被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物，加入表面活性劑而使吸收增加。因此HLB值較高的表面活性劑既能增加米非司酮在水中的溶解度，又能降低腸粘膜類脂體的屏障作用而增加其在體內(nèi)的吸收。
所說(shuō)的半固體骨架載體以具有一定的HLB值的基質(zhì)為好，一方面它具有水溶性，能作為水難溶性藥物的半固體分散體，且又有一定的脂溶性能，與米非司酮的混合后還能形成低熔點(diǎn)的共融物，增加藥物在體內(nèi)的吸收。
本發(fā)明的制劑是這樣制備的將各成分按上述比例定量混合，攪拌，加溫可使配制更易進(jìn)行，用膠囊液體灌裝機(jī)(有定型設(shè)備)可制成膠囊、也可用其他設(shè)備制成滴丸、粉劑等。
對(duì)本發(fā)明所述制得的米非司酮半固體骨架制劑的穩(wěn)定性進(jìn)行考察本品除去外包裝直接裸置于光照3000LX、40℃，室溫空氣中25℃RH92.5％條件下10天，與原始樣品對(duì)比，進(jìn)行性狀、降解產(chǎn)物檢查、溶出度、含量測(cè)定等，本品基本穩(wěn)定。本品在上市包裝下，40℃、RH75％條件下加速3個(gè)月及室溫儲(chǔ)藏24個(gè)月并定期按制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察指標(biāo)觀察測(cè)定，本品基本穩(wěn)定。
本品各組成物以片劑為對(duì)照、以蒸餾水作介質(zhì)測(cè)定溶出度，以顯示各組分的優(yōu)越性將米非司酮配成1％的不同組分的半固體骨架型處方A、B、C、D作為試驗(yàn)品，以原片劑為對(duì)照物，按照2000版中國(guó)藥典附錄XC溶出度測(cè)定法中第二法稍作改變后進(jìn)行溶出度試驗(yàn)量取經(jīng)過(guò)脫氣處理的蒸餾水500ml，注入每個(gè)操作容器內(nèi)，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，精密稱取供試樣品2克，分別加入6個(gè)操作容器內(nèi)，立即啟動(dòng)旋轉(zhuǎn)(100轉(zhuǎn)/分)，并開(kāi)始計(jì)時(shí)，至30分鐘時(shí)，在規(guī)定點(diǎn)取樣，并立即經(jīng)雙層0.8μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液按米非司酮含量測(cè)定方法進(jìn)行測(cè)定，計(jì)算溶出百分率，結(jié)果見(jiàn)下表片劑與各組分的溶出百分率(％，30分鐘)

從表中可以看出，片劑以及組分A、B、C、D在30分鐘時(shí)溶出百分率分別為0、31.64％、45.79％、61.45％和81.53％。說(shuō)明片劑在蒸餾水中基本不溶出(片劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的溶出介質(zhì)為0.1mol/L鹽酸液)。組分D最好，溶出百分率為81.53％。
動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)
妊娠大鼠于妊娠d7-9天灌胃給予輔料及米非司酮膠丸內(nèi)容物，每天1次，共3次。妊娠d14天觀察胚胎情況，見(jiàn)下表米非司酮膠丸內(nèi)容物合并米索前列醇對(duì)大鼠的抗早孕作用

市售米非司酮片劑合并米索前列醇對(duì)大鼠的抗早孕作用

由表可見(jiàn)，米非司酮膠丸內(nèi)容物合并米索前列醇對(duì)大鼠的抗早孕作用的ED50為62.54±214.25μg/kg，95％可信限為276.44～801.72μg/kg，市售米非司酮片劑的ED50為580.02±214.25μg/kg，(95％可信限為276.44～801.72μg/kg)，表明本發(fā)明的米非司酮膠丸內(nèi)容物對(duì)大鼠較片劑有較強(qiáng)的抗早孕作用，約為片劑的9倍。
妊娠大鼠于妊娠d6-7上午灌胃給于輔料、本發(fā)明的米非司酮膠丸內(nèi)容物及市售米非司酮片劑，每天1次，共2次妊娠d14觀察胚胎情況。見(jiàn)表A和表B。
表A本發(fā)明米非司酮膠囊內(nèi)容物對(duì)大鼠的抗早孕作用

經(jīng)計(jì)算機(jī)用Bliss方法計(jì)算米非司酮膠囊內(nèi)容物對(duì)大鼠抗早孕作用的ED50為126.6μg/kg，95％可信限為76.4-209.7μg/kg。
表B市售米非司酮片劑對(duì)大鼠的抗早孕作用

經(jīng)計(jì)算機(jī)用Bliss方法計(jì)算米非司酮片劑對(duì)大鼠抗早孕作用的ED50為2163ug/kg，95％可信限為1429-3274μg/kg。
由表A、B可見(jiàn)，本發(fā)明米非司酮膠囊內(nèi)容物和市售片劑對(duì)大鼠抗早孕的ED50分別為126.6μg/kg和2163μg/kg，本發(fā)明米非司酮膠囊內(nèi)容物對(duì)大鼠的抗早孕作用較片劑強(qiáng)，約為片劑的17倍。
由上可看出，本發(fā)明半固體骨架型制劑對(duì)大鼠抗早孕作用ED50是市售片劑的17倍，比米非司酮膠丸對(duì)大鼠抗早孕作用ED50是市售片劑的9倍要強(qiáng)得多。
本發(fā)明米非司酮膠囊動(dòng)物相對(duì)生物利用度試驗(yàn)研究以家犬6只為試驗(yàn)對(duì)象，采用同體交叉試驗(yàn)方法，分別單次交叉空腹灌胃給本發(fā)明的米非司酮膠囊，含米非司酮150mg，或以浙江仙居制藥股份有限公司生產(chǎn)的米非司酮片劑為對(duì)照制劑，6片，含米非司酮150mg，采用高效液相色譜法測(cè)定不同時(shí)間血漿中藥物濃度，根據(jù)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，求得了主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
計(jì)算結(jié)果顯示本發(fā)明米非司酮膠囊中米非司酮Cmax為1440.30±277.50(ng/ml)；Tmax為0.92±0.13(h)；t1/2(ke)為7.31±1.91(h)；AUC0→24為13132.08±2165.44(ng/ml*h)AUC0-∞為13871.57±2167.66(ng/ml*h)；米非司酮片(對(duì)照制劑)中米非司酮的Cmax為429.92±37.13(ng/ml)；Tmax為0.71±0.19(h)；t1/2(ke)為5.06±1.01(h)；AUC0→24為2723.68±652.05(ng/ml*h)；AUC0-∞為2723.68±652.05(ng/ml*h)。具體結(jié)果見(jiàn)表1、2、3。
表1 6只受試狗給藥后米非司酮的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)(本發(fā)明)KeT1/2(ke) Tmax Cmax AUC0-24AUC0-∞NO(h-1)(h)(h)(ng/ml) (ng·h·ml-1) (ng·h·ml-1)A0.078 8.88 0.75 1387.33 10097.64 11075.97B0.12 5.78 0.75 1116.91 10634.38 11125.13C0.017 9.76 1.00 1693.53 14738.57 15758.15D0.12 5.78 1.00 1333.93 14818.33 15371.33E0.083 8.35 1.00 1851.58 14067.90 14990.91F0.13 5.33 1.00 1258.51 14435.63 14907.94Mean 0.10 7.31 0.92 1440.30 13132.08 13871.57SD 0.026 1.91 0.13 277.50 2165.442167.66表2 6只受試狗給藥后米非司酮的藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)(對(duì)照制劑)Ke T1/2(ke) Tmax Cmax AUC0-24AUC0-∞NO(h-1) (h)(h) (ng/ml) (ng·h·ml-1) (ng·h·ml-1)A0.11 6.301.00391.462043.072043.07B0.16 4.330.75399.041747.851747.85C0.12 5.780.50403.363233.673233.67D0.16 4.330.75442.873062.593062.59E0.12 5.780.50480.003058.963058.96F0.18 3.850.75462.763195.923195.92Mean 0.14 5.060.71429.922723.682723.68SD 0.029 1.010.1937.13 652.05 652.05表3本發(fā)明米非司酮膠囊的相對(duì)生物利用度計(jì)算本發(fā)明 對(duì)照制劑相對(duì)生物利用度NO AUC0-∞(ng·h·ml-1) AUC0-∞(ng·h·ml-1)％A11075.972043.07542.12B11125.131747.85636.50C15758.153233.67487.31D15371.333062.59501.91E14990.913058.96490.07F14907.943195.92466.47Mean 13871.572723.68520.73SD 2167.66 652.05 61.99對(duì)上述主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和生物等效性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明兩種制劑間米非司酮的Cmax、Tmax和AUC0-∞均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p＜0.05)；米非司酮膠囊(本發(fā)明)中米非司酮的平均相對(duì)生物利用度為520.73±61.99(％)，其生物利用度參數(shù)值的90％可信限為1378.75～4068.61％。由此可以看出本發(fā)明的米非司酮膠囊具有服用劑量低、吸收快、血藥濃度和生物利用度高的特點(diǎn)。
抗早孕臨床結(jié)果本發(fā)明經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)為多中心隨機(jī)雙盲研究，比較分次口服總量50mg本發(fā)明的米非司酮膠囊或150mg市售米非司酮片劑(對(duì)照組)，配伍600μg米索前列醇的終止早孕作用。(試驗(yàn)組)本研究在3個(gè)臨床藥理基地臨床門診共觀察240對(duì)(480例)。臨床結(jié)果見(jiàn)下表兩組終止早孕的效果

從以上可以看出，本發(fā)明以1/3劑量50mg與市售片劑150mg達(dá)到同樣的臨床效果，有效率兩者間無(wú)顯著差異。
實(shí)施例2將米非司酮3克，聚氧乙烯蓖麻油與葵酸月桂酸甘油酯混合物(1∶1，重量比)24克，泊洛沙姆73克混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，米非司酮含量為0.03克/粒。
實(shí)施例3將米非司酮3克，聚氧乙烯(6)失水山梨醇單月桂酸酯24克，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯與泊洛沙姆的混合物(1∶1，重量比)73克混合，攪拌均勻，加熱溶解，用膠囊液體灌裝機(jī)制成膠囊100粒，米非司酮含量為0.03克/粒。
權(quán)利要求
1.一種米非司酮半固體骨架制劑的組合物，其特征在于組分和含量包括米非司酮0.5～5wt％，HLB＞12以上的表面活性劑1～50wt％，半固體骨架的載體45～98.5wt％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述及的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、聚氧乙烯(6)失水山梨醇單月桂酸酯(司盤20)、聚氧乙烯單月桂酸山梨酯、聚氧乙烯單油酸山梨酯、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯(10)單月桂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、葵酸月桂酸甘油酯或己酸月桂酸甘油酯中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述及的表面活性劑為葵酸月桂酸甘油酯和聚氧乙烯單月桂酸山梨酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述及的半固體骨架的載體包括聚乙二醇、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯、12～18碳脂肪酸甘油酯或硬脂酸丙二醇酯中的一種或一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于所述及的半固體骨架的載體為聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯或泊洛沙姆。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種米非司酮半固體骨架制劑的組合物。其組分和含量包括米非司酮0.5～5wt％，HLB＞12以上的表面活性劑1～50wt％，半固體骨架的載體45～98.5wt％。本發(fā)明的組合物溶出性能好，有較強(qiáng)的抗早孕作用，其大鼠的Ed50約為市售片劑的17倍。狗的生物利用度是市售片劑的5倍。采用多中心隨機(jī)雙盲臨床研究(240對(duì))，本發(fā)明以1/3劑量50mg與市售片劑150mg達(dá)到同樣的臨床效果。本發(fā)明的米非司酮膠囊具有服用劑量低、不良反應(yīng)少和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1408356SQ0213683
公開(kāi)日2003年4月9日 申請(qǐng)日期2002年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月5日
發(fā)明者顧林金 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院