專利名稱：具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑及制備方法。
背景技術(shù)：
癡呆的起因是由大腦病變引起的，多發(fā)生在老年期，尤其在60歲以后，發(fā)病更為多見。歐美等發(fā)達(dá)國家在65歲以上人口中，中重度癡呆的患病率在5％以上，中國老年癡呆患者約有500萬人，占世界總病例數(shù)的1/4。癡呆病人可分為幾類，除了阿爾茨海默癡呆癥之外，血管性癡呆也是主要的一種，尤其在亞洲多見，主要由腦血管引起。腦梗塞、腦出血等大腦血管性疾病使大腦長(zhǎng)期處于缺乏營養(yǎng)狀態(tài)，導(dǎo)致腦細(xì)胞漸漸失去了功能。多數(shù)病人還伴有冠心病、高血壓、糖尿病。
有關(guān)抗血栓藥的研究有很多報(bào)道，其中蛇毒類藥物已有研究，例如中國專利CN 1104096、CN 1015613、CN 1063041分別報(bào)道了蛇毒抗栓酶和蛇毒溶栓素等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于研究開發(fā)保持酶活性，起效迅速、安全有效的抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物藥劑。
本發(fā)明提供了一種具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑(雙龍酶素II號(hào))。本發(fā)明的膠囊劑包括蛇毒提取生物活性酶10～50mg與藥用淀粉240～200mg。
本發(fā)明的腸溶膠囊劑經(jīng)上海市藥檢所急性毒性測(cè)試，結(jié)果表明本產(chǎn)品在1.0g/kg劑量下，一次灌胃觀察七天，結(jié)果無小鼠死亡，證明基本無毒副作用。
本發(fā)明的生物活性酶是從江浙蝮蛇毒提取的。
本發(fā)明的腸溶膠囊劑(雙龍酶素II號(hào))用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床病例觀察結(jié)果表明達(dá)到有效、顯效或痊愈的療效。
本發(fā)明的產(chǎn)品是單方，優(yōu)于現(xiàn)有的復(fù)方產(chǎn)品，見中國專利申請(qǐng)?zhí)?3121051，另外，本發(fā)明的產(chǎn)品使用腸溶膠囊，使酶類最適pH與小腸pH近似。
本發(fā)明的腸溶膠囊劑(雙龍酶素II號(hào))對(duì)竇性頻率的影響情況如下病例
上海市中西結(jié)合醫(yī)院在臨床上用雙龍霉素II號(hào)治療冠心病的同時(shí)，觀察到它可提高竇房結(jié)的頻率，使心率加快。
一般資料6例住院病人，男3例，女3例，年齡在39～72歲，平均61.8歲。其中冠心病4例，病態(tài)竇房結(jié)綜合癥(SSS)1例，病毒性心肌炎后遺癥1例。診斷均按《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》所訂的標(biāo)準(zhǔn)。臨床癥狀包括胸悶5例，頭暈4例，心悸3例，黑蒙和暈厥1例。
心電圖表現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩5例，其中伴有結(jié)性逸搏2例。竇性靜止1例。病態(tài)竇房結(jié)綜合癥1例的心電圖主要表現(xiàn)為竇性心動(dòng)過緩和頻繁的竇性靜止，竇性靜止的時(shí)間最長(zhǎng)為15秒。心電圖診斷的標(biāo)準(zhǔn)按黃宛的《臨床心電圖學(xué)》所訂的標(biāo)準(zhǔn)。
治療方法與觀察用藥前先收集完整的臨床資料，然后用雙龍霉素II號(hào)口服，劑量10mg，3/日。在用雙龍霉素II號(hào)治療期間，未使用會(huì)影響心率的其它任何藥物。治療后每天觀察心率的變化，每周作心電圖檢查一次。病態(tài)竇房結(jié)綜合癥用24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖觀察。
結(jié)果竇性心動(dòng)過緩的病人在服用雙龍霉素II號(hào)后心率都有明顯的加快，其變化見表。

其中3例病員在口服后第一周心率就有加快，第二周率都可恢復(fù)到正常。在病態(tài)竇房結(jié)綜合癥的病人中，用藥后第一周竇性靜止的次數(shù)有減少，第三周竇性靜止的次數(shù)有減少，第三周竇性靜止的次數(shù)明顯減少，竇性靜止的時(shí)間明顯縮短，第五周竇性心率80次/分，房性早搏6～8次/分，偶見竇性靜止，最長(zhǎng)僅2秒。
討論雙龍霉素II號(hào)可提高竇房結(jié)的頻率。使心率加快。這已成事實(shí)。但其確切的機(jī)理還十分清楚。我們推測(cè)，竇性房結(jié)的頻率減慢。雙龍霉素II號(hào)可降低血液的粘稠度，降低血小板的聚集能力，使竇房結(jié)的血供改善，從而改善了竇房結(jié)的功能。但根據(jù)我們僅有的6例資料顯示，上述的解釋并不十分滿意。雙龍霉素II號(hào)是否對(duì)竇房結(jié)的自律細(xì)胞有直接的興奮作用，從而影響了竇房結(jié)的電生理，使竇房結(jié)的自律性升高，從而提高了竇性心律的頻率，但這還有待于進(jìn)一步觀察和實(shí)驗(yàn)來得到證實(shí)。
本發(fā)明的腸溶膠囊劑(雙龍酶素II號(hào))治療腦缺血性中風(fēng)療效觀察如下材料和方法1、病例的選擇因本品屬自費(fèi)，價(jià)格略貴，且屬試用，故大部份病例選取遵循以下原則凡筆者經(jīng)治之缺血性中風(fēng)、出血性中風(fēng)后遺癥(距發(fā)病3月后，僅1例)具失語、吞咽障礙、肢體功能明顯障礙臥床不起等生活質(zhì)量嚴(yán)重受影響的病例，經(jīng)常規(guī)治療(缺血性中風(fēng)者丹參16ml加胞二磷膽堿0.5g/日及96年后在此基礎(chǔ)上部分患者加用東菱克栓酶治療)效果不明顯、無效或惡化者、經(jīng)患者及家屬同意進(jìn)行本品治療。
全組31例，男18例，女13例，年齡47-82歲。其中缺血性中風(fēng)30例，含單側(cè)腦葉梗塞8例、多發(fā)腦葉梗塞9例、一側(cè)基底梗塞8例、雙側(cè)或一側(cè)多發(fā)基底節(jié)梗塞6例、腦干梗塞2例、兩側(cè)半卵園中心區(qū)梗塞1例；出血性中風(fēng)后遺癥1例，部位右側(cè)基底節(jié)區(qū)。全部病例診斷根據(jù)病史、癥狀、體征結(jié)合腦CT或MRI報(bào)告確定。
起用本品前用丹參、胞二磷膽堿治療者18例(A組)，其中距發(fā)?。?周者13例，自2-40d不等，平均14.54±10.42d；＞6周者5例；自110-180不等，平均144±27.89g。起用本品前用東菱克栓酶(克栓酶)治療13例(B組)，應(yīng)用克栓酶10-35BU不等，平均25.4±治6.89BU，本品應(yīng)用距發(fā)病5-41d，平均18.83±10.49，距克栓酶治療結(jié)束-2-35d不等，平均13.58±12.05d(1例因病情急劇進(jìn)展于克栓酶治療第二劑后8小時(shí)加用本品)。
治療前，A組病例病情重7例、中3例、輕8例；B組依次為6例、2例、5例。
本組病例10例合并高血壓病、10例合并冠心病、4例合并糖尿病、2例合并睡眠—呼吸暫停綜合癥、1例合并不安腿綜合癥。
全部病例無近期消化道出血史、近期手術(shù)史、實(shí)驗(yàn)室檢查血小板正常范圍、無明顯肝腎功能損害，心功能不全心衰患者不屬禁忌范圍。2、方法治療患者服雙龍酶素II號(hào)膠丸10mgtid；吞咽障礙或吞咽不利者以小蘇打水溶解本品粉末后吞咽或胃管內(nèi)滲入。治療2至4周。治療前及治療后第1、2、3天、1周、2周、4周分別檢查、記錄病情。缺血性、出血性中風(fēng)病例神經(jīng)功能缺損程度根據(jù)86年全國第二次腦血管病會(huì)議通過的改良愛丁堡-斯堪的那維亞評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記分，正常為0分，神經(jīng)后功能改善評(píng)分減少≥21分為顯效，減少8-20分為有效、減少或增加不足8分者為無效；功能評(píng)分缺損分增加≥9分為惡化；病殘程度為0分則屬治愈。3、結(jié)果至治療結(jié)束，所有病例均有不同程度改善，無惡化者。A組18例病人治療前后病情重7例，中3例，輕8例；治療后重0例，中4例，輕14例。A組治療前病程小于6周者15例；治愈7例、顯效2例、有效5例、無效1例，有效率93.33％；治療前病程大于6周者5例，治愈2例、顯效1例、有效2例，有效率100％。治療前B組13例病人病情重6例、中2例、輕5例、治療后重0例、中2例、輕11例。B組13例、治愈2例、顯效5例、有效4例、無效2例，有效率84.61％。兩組病例總有效率90.32％。
神經(jīng)功能缺損評(píng)分A組起?。?周者治療前后依次為19.92±14.59，6.85±3.46，＞6周者依次為19.2±14.79、8.2±8.61；B組依次為22.29±13.00、7.38±6.70。
治療前后臥床不起、失語、吞咽障礙病例數(shù)A組＜6周者為7、4、4，＞6周者為3、2、1，B組為8、4、5；治療后依次為1、0、1、1、1、0、1、0、0。
原有1例不安腿綜合癥治療后消失，治療前2例睡眠—呼吸暫停綜合癥均于治療后第二天起消失。
二例血管性癡呆治療后癥狀消失。
治療期間至治療結(jié)束全組病例無各種出血情況發(fā)生及其它不良反應(yīng)發(fā)生。治療前后對(duì)照血小板粘附功能下降，P＜0.05；其它項(xiàng)目血流變學(xué)指數(shù)全血比粘度高切、低切，全血還原比高切、低切、血漿比粘度均有不同程度改善，但P值無意義。
本品起效快，在非連續(xù)觀察中發(fā)現(xiàn)全組31例不足12小時(shí)起效者6例、24小時(shí)起效7例、3天起效10例、4-7天內(nèi)起效8例。一般作用高峰時(shí)間約兩周，兩周后繼續(xù)治療收效甚微。4、討論本組資料顯示雙龍酶素II號(hào)對(duì)腦卒中急性期及慢性后遺癥期均有明顯療效，尤其是對(duì)慢性后遺期的良好的治療作用是本品的突出優(yōu)點(diǎn)。眾所周知，缺血性風(fēng)早期常伴有腦休克樣反應(yīng)，且病變可逆性大故早期治療大部份病例短期內(nèi)病情有較明顯改善，其后遺留的癥狀則恢復(fù)較慢、較差。本組病例一部分系急性起病期東菱克栓酶治療無效者、一部分經(jīng)丹參等治療無效者，距發(fā)病時(shí)間相對(duì)為長(zhǎng)而治療仍取得普遍、明顯的效果，實(shí)為缺血性中風(fēng)較為理想的藥物。
本發(fā)明的腸溶膠囊劑(雙龍酶素II號(hào))治療心血管疾病療效分析如下一、病例選擇住楊浦區(qū)中心醫(yī)院心內(nèi)科病員有下述病癥者1、冠心病各種類型心絞痛；2、冠心病慢性冠狀動(dòng)脈供血不足伴有明顯自覺癥狀或同時(shí)合并有腦或其它部位血管病變者；3、冠心病急性心肌梗塞；4、心房血栓形成；5、動(dòng)脈血栓形成。(一)冠心病心絞痛組合計(jì)20例。男15例，女5例。年齡46～83歲。其中八例有心肌梗塞史，5例超聲心動(dòng)圖報(bào)告有乳頭肌功能不全及節(jié)段性運(yùn)動(dòng)減弱。1例潘生丁核素掃描報(bào)告，下壁心肌缺血伴踏車試驗(yàn)陰性，1例踏車試驗(yàn)，潘生丁試驗(yàn)均陽性，90％患者有靜息時(shí)心電圖變化(ST-T，束支傳導(dǎo)阻滯等)。根據(jù)國際心臟病協(xié)會(huì)和世界衛(wèi)生組織分類標(biāo)準(zhǔn)，全部病例均屬不穩(wěn)定級(jí)心絞痛。其中自發(fā)型心絞痛15例；混合型心絞痛5例。勞累型心絞痛IV級(jí)2例III級(jí)2例；II級(jí)1例。(二)冠心病慢性冠狀動(dòng)脈供血不足者4例，男2例，女2例，年齡56歲至71歲。其中1例為陳舊前壁心梗，心功III-IV，合并糖尿病，右下肢血管炎，右拇趾干性壞疽，右足周背紅腫；1例持續(xù)胸悶不適一年余，心電圖房顫、完全性右束傳導(dǎo)阻滯，伴顯著ST-T變化；2例合并椎—基底功脈供血不足，有持續(xù)頭暈、胸悶。(三)冠心病急性心肌梗塞4例、均為男性、年齡69歲至80歲。均為Q波型心梗。全部病例均伴有心電和心肌酶的變化。治療起始時(shí)間距發(fā)病分別為4、4、10、98小時(shí)。(四)風(fēng)心病狹左房血栓形成3例。男1例，女2例，年齡53歲至63歲。(五)肢體動(dòng)脈血栓形成1例，女性，85歲。既往有冠心、陳舊前間壁心梗史。二、方法(一)藥物劑量雙龍酶素II號(hào)10mg每日三次口服。療程隨病情及其它有關(guān)因素而定；部分病情緩解后出院改10mg每日二次口服。急性心梗、心絞痛、慢性冠狀動(dòng)脈供血不足者原已服用消心痛、心痛定等藥物治療無效者則在原有治療基礎(chǔ)上加服雙龍酶素II號(hào)(原用消心痛、心痛定等藥物治療有效者則不屬本治療觀察范圍)。服藥治療觀察期間一律不用或停用阿斯匹林、潘生相、Ticlid、肝素、尿激酶等抗凝、溶栓藥物。(二)觀察方法用藥前后進(jìn)行血常規(guī)、血小板、出、凝血時(shí)間、凝血酶原時(shí)間，肝、腎功、血糖、血脂、血糖度、血小板聚集、粘附試驗(yàn)及體外血栓形成試驗(yàn)等項(xiàng)目檢查。心梗者加測(cè)心肌酶，定期EKG檢查。心房血栓治療前后作心臟超聲檢查。定期記錄癥狀、體征及其它伴隨癥的變化。三、療效評(píng)定(一)心絞痛勞累型心絞痛分級(jí)根據(jù)1992年2月中央衛(wèi)生部試行草案標(biāo)準(zhǔn)I級(jí)較日常活動(dòng)重的體力活動(dòng)可引起心絞痛。II級(jí)日常體力活動(dòng)即可引起心絞痛。III級(jí)較日常體力活動(dòng)輕的體力活動(dòng)可引起心絞痛。IV級(jí)輕微體力活動(dòng)即可引起心絞痛。心絞痛癥狀療效評(píng)定根據(jù)1979年全國中西結(jié)合防治冠心病會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)顯效
勞累型心絞痛治療后心絞痛癥狀分級(jí)降低兩級(jí)。原為I、II級(jí)者心絞痛基本消失(即在較重的超過正?；顒?dòng)的體力活動(dòng)也基本不出現(xiàn)心絞痛)。不用硝酸甘油。
非勞累型心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛發(fā)作每周不多于2次，基本不用硝酸甘油。
改善勞累型心絞痛治療后心絞痛癥狀降低一級(jí)，硝酸甘油減少一半以上。原為I級(jí)心絞痛基本消失，不用硝酸甘油。
非勞累型心絞痛治療后心絞痛次數(shù)及硝酸甘油用量減少一半以上。
基本無效癥狀及硝酸甘油用量無改變，或雖有所減少，但未達(dá)到改善程度者。
加重疼痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間加重，或心絞痛升給，硝酸甘油用量增加。(二)慢性冠狀動(dòng)脈供血不足心電圖療效評(píng)定根據(jù)1979年全國中西結(jié)合防治冠心病會(huì)議制定標(biāo)準(zhǔn)。(三)急性心肌梗塞溶栓療效評(píng)定根據(jù)中華心血管雜志社90年10月溫州會(huì)議附件《急性心肌梗塞溶栓療法參考方案》制定標(biāo)準(zhǔn)冠脈再通的臨床表現(xiàn)(一)直接指證冠脈造影觀察血管再通情況，依據(jù)TIMI分級(jí)，達(dá)到II、III級(jí)者證明血管再通。(二)間接指證1、心電圖抬高的ST段在輸注溶栓劑后2小時(shí)內(nèi)每半小時(shí)前與后EGG作比較在抬高最顯著的導(dǎo)聯(lián)ST段迅速回降＞50％。2、胸痛自輸入溶栓劑后2小時(shí)內(nèi)基本消失。3、輸注溶栓劑后2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)短暫的加速性自主心律。房室或束支傳導(dǎo)阻滯突然消失或下(正)后壁心肌梗塞，出現(xiàn)一過性竇緩，竇房阻滯或低血壓狀態(tài)。4、血清MB-CK酶峰提前，在發(fā)病14小時(shí)以內(nèi)。
具備上述4項(xiàng)中2項(xiàng)或以上者考慮再通；但第2與3項(xiàng)組合不能判定為現(xiàn)通。其余內(nèi)容略。(四)心房血栓溶栓療效評(píng)定治療前后超聲檢查對(duì)比，血栓面積縮小，大于70％為顯效，面積縮小，大于20％、不足70％為有效；小于20％為無效。(五)動(dòng)脈血栓形成脈搏恢復(fù)，表明血管再通過顯效，否則為無效。結(jié)果一、心絞痛組20例患者經(jīng)過15～127天(平均66.3天)治療，在16～130天(平均77.7天)觀察，隨訪期內(nèi)，完全或基本緩解者17例，占85％，屬顯效。3例發(fā)作明顯減少，屬有效，占15％，總有效率為100％。二、慢性冠狀動(dòng)脈供血不足組4例經(jīng)過51-120(平均76.57天)治療，在67～120天(平均99.75天)觀察、隨訪期內(nèi)2例心電圖明顯改善，ST-T已正常，屬顯效，占50％，2例心電圖ST-T有改善，屬有效，占50％。總有效率100％，癥狀完全緩解。1例房稟治療后恢復(fù)竇性心律，1例糖尿病右下肢脈管炎足背紅腫消退。三、急性心梗阻2例于起病后4小時(shí)入院治療。1例入院后胸痛消失，1例治療后4小時(shí)胸痛消失，均伴有心肌酶CPK高峰提前，梗塞范圍縮小。以上2例根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)可以判定為血管再通。1例下壁心梗起病后10小時(shí)入院，入院后10分鐘胸痛消失，心肌酶級(jí)度升高，ST段持續(xù)升高未下降，于起病后第七天解大便時(shí)突然死亡。根據(jù)患者死亡前有電、機(jī)械分離現(xiàn)象判定為心臟破裂；1例于起病后98小時(shí)由本院急診監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)為繼續(xù)治療，轉(zhuǎn)來時(shí)已胸痛，ST段已降至基線，心肌酶已降至正常，治療后Q波無變化。
本組療效與治療起始時(shí)間相關(guān)。同其它溶栓制劑，心梗超過6小時(shí)則無效，具體見表一。
表一急性心肌梗塞療效分析

四、風(fēng)心左房血栓組1例經(jīng)28天治療后血栓面積縮小76.76％，屬顯效，治療31天縮小16％，繼續(xù)治療至第61天縮小46.3％，屬有效。以上兩例繼續(xù)治療變化。1例治療20天檢查對(duì)比變化?？傆行?6.7％。五、動(dòng)脈內(nèi)血檢形成1例因右下肢腋、肱、撓動(dòng)脈搏動(dòng)均不能觸知，曾用小尿激素酶、精制蝮蛇抗栓酶靜滴治療無效而改用雙龍酶素II號(hào)治療。20天治療后右上肢撓動(dòng)脈搏動(dòng)恢復(fù)，示血管再通?；贾}搏較左側(cè)略為弱些。六、其它治療作用本文報(bào)告32例各種心、血管病患者治療前有8例緩治療后6例心率增快至正常范圍；1例IA-VB治療后P-R間期縮短至正常范圍；例3束支阻滯伴竇性停搏起搏器安裝術(shù)經(jīng)治療10A-VB消失，并出現(xiàn)竇性心律，治療后有14例ST-T變化獲明顯改善；椎一基底動(dòng)脈供血不足5例，治療后4例癥狀改善；老年癡呆早期改變，1例治療后恢復(fù)正常，10例睡眠障礙治療9例獲明顯改善；心功能改善8例；精神狀獎(jiǎng)品改善13例；疾病康復(fù)過程縮短8例。
全部病例于治療觀察、隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)皮疹、皮膚過敏反應(yīng)；無胃腸反應(yīng)；無皮膚、眼、鼻、口、呼吸道、消化道、泌尿道出血；無血色素、白細(xì)胞、血小板、肝腎功能、血糖、血脂異常變化。1例于治療過程中復(fù)測(cè)體外血栓形成試驗(yàn)報(bào)告無血栓形成，即測(cè)BT(試管法)報(bào)告正常范圍。停約1天后繼續(xù)治療，復(fù)測(cè)體外血栓形成正常范圍。
血液流變學(xué)和血小板聚集、粘附試驗(yàn)及體外血栓形成試驗(yàn)治療前后變化見表二、三、四。
表二治療前后血液流變學(xué)比較

表三治療前后血小板聚集粘附功能比較

表四治療前后體外血栓形成比較

以上各項(xiàng)除血小板粘附功能治療后降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)外，與治療前后差別不明顯，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。七、討論一、雙龍酶素II號(hào)內(nèi)含有多種酶成份，具有去纖、抗凝、溶栓、擴(kuò)血管等作用。以上報(bào)告應(yīng)用雙龍酶素II號(hào)治療多種心血管疾病均取得了十分顯著的臨床效果。雙龍酶素II號(hào)對(duì)心血管系疾病有如此廣泛、確切的治療作用，是眼下任何其它心血管藥所不能比較的。二、除心血管疾病外，本發(fā)明用于臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)對(duì)多系統(tǒng)的疾病有治療作用，老年患者服用后合身狀況改善十分明顯。根據(jù)藥物作用原理，推測(cè)其對(duì)全身組織、臟器的血管有清掃、疏通作用，從而改善了各組織、臟器的新陳代謝，使功能趨于正常、這也可以解釋治療一階段停藥后病情持續(xù)獲改善這一現(xiàn)象。三、本發(fā)明口服起效迅速，說明腸道吸收良好。本發(fā)明報(bào)告治療劑量均采用10mg tid口服，通過療效分析結(jié)果認(rèn)為是一個(gè)比較恰當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 本發(fā)明口服方便，起效快，療效確切，幾乎無任何副作用，堪稱是一種安全、有效的心血管疾病的良藥。有可望成為人類逾越心血管疾病的障礙、抗衰老、延年益壽的良藥。
上述結(jié)果表明本發(fā)明的腸溶膠囊劑對(duì)全身組織、臟器的血管有清掃、疏通作用；能提高竇房結(jié)的頻率，使心率加快；能治療缺血性中風(fēng)、冠心病，具有抗血管性老年癡呆的作用。本發(fā)明的產(chǎn)品口吸取方便、起效迅速、并且運(yùn)用腸溶膠囊，減少酶活力的破壞，療效確切，幾乎無毒副作用，是一種安全、有效的藥劑。
本發(fā)明的另一目的是提供了上述具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑的制備方法。該方法包括下列步驟1、DEAE葡聚糖凝膠A-50，經(jīng)堿-酸-堿處理后，用0.01MTris-HCL緩沖液浸泡并平衡；2、裝柱(1500×100mm)，凝膠高1000mm，凝膠層下有30mm高的石英砂；3、原毒40克溶于緩沖液中，離心(4000轉(zhuǎn)/分，15分鐘)，棄沉淀，取上清液上柱；4、上柱后分三步洗脫，第一步用平衡緩沖液洗脫，第二、三兩步加氯化鈉直線梯度洗脫(0.4M/L，0.7M/L含NaCL緩沖液)；5、洗脫液用特制的部分收集儀收集，10分鐘一并，約120毫升/并，用核酸蛋白儀自動(dòng)測(cè)定280nm波長(zhǎng)下的光密度，自動(dòng)描曲線，直到指示出直線時(shí)，洗脫完畢；6、洗脫液透析、脫鹽、冷凍干燥得凍干粉，與藥用淀粉混合后裝入膠囊。
本發(fā)明的方法生產(chǎn)周期短，生物活性酶類的總收率達(dá)到40％，制備時(shí)的操作溫度為4～20℃，使酶活力達(dá)到最佳狀態(tài)，可使原毒的纖溶酶活力從400平方毫米/毫克提高到800平方毫米/毫克以上，因而，本發(fā)明的方法宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
權(quán)利要求
1.一種具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑，其特征在于該膠囊劑包括蛇毒提取生物活性酶10～50mg與淀粉240～200mg。
2.一種如權(quán)利要求1所述的具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑，其特征在于該方法包括下列步驟(1)DEAE葡聚糖凝膠A-50，經(jīng)堿-酸-堿處理后，用0.01MTris-HCL緩沖液浸泡并平衡；(2)裝柱，1500×100mm，凝膠高1000mm，凝膠層下有30mm高的石英砂；(3)原毒40克溶于緩沖液中，離心，4000轉(zhuǎn)/分，15分鐘，棄沉淀，取上清液上柱；(4)上柱后分三步洗脫，第一步用平衡緩沖液洗脫，第二、三兩步加氯化鈉直線梯度洗脫，0.4M/L，0.7M/L含NaCL緩沖液；(5)洗脫液用特制的部分收集儀收集，10分鐘一并，約120毫升/并，用核酸蛋白儀自動(dòng)測(cè)定280nm波長(zhǎng)下的光密度，自動(dòng)描曲線，直到指示出直線時(shí)，洗脫完畢；(6)洗脫液透析、脫鹽、冷凍干燥得凍干粉，與藥用淀粉混合后裝入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開了一種具有抗血管性老年癡呆的含蛇毒提取物腸溶膠囊劑。該膠囊劑包括從江浙蝮蛇毒提取的生物活性酶和淀粉。本發(fā)明的產(chǎn)品經(jīng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)全身組織、臟器的血管有清掃、疏通作用，能治療缺血性中風(fēng)和冠狀病等，具有抗血管性老年癡呆作用。本發(fā)明產(chǎn)品療效確切，口服方便，是一種安全有效的藥劑。本發(fā)明提供了制備方法，宜于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1481820SQ0213692
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2002年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月10日
發(fā)明者劉耀北 申請(qǐng)人:劉耀北