專利名稱：黃芩甙元在制備治前列腺疾病藥物中的應(yīng)用及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于天然藥物有效部位新的治療用途，以及利用其制備的藥物組合物，具體涉及中藥黃芩中提取分離的甙元的新的治療用途，以及利用其制備的藥物組合物。
黃芩中的黃酮類成分具有較強(qiáng)的藥理活性。黃芩素被確證具有抑菌、利尿、抗炎抗變態(tài)活性，漢黃芩素除具有抑菌、利尿、解痙作用外，并證明具有較強(qiáng)的抗癌作用等(曾廣方 天然黃酮類最近研究進(jìn)展 上海中國科學(xué)院藥物所，1963)。
現(xiàn)代社會(huì)由于人平均壽命的增長，致使前列腺增生成為中老年人的常見病，常有患者需要長期服藥。目前臨床用保列治和前列康治療。保列治主要成分非那甾胺是化學(xué)合成藥，不宜久服；而前列康說明書上所列主要成分是油菜花粉，療效有局限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是在前人已對(duì)黃芩中的黃酮類成份的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步尋找天然藥物有效部位的新治療用途，即可以制備具有良好治療前列腺增生和慢性前列腺炎效果的中藥有效部位，以及利用其制備臨床適用的療效好、毒性小的治療前列腺增生和慢性前列腺炎的新藥。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)解決方案。
黃芩總甙元在制備治療前列腺增生和/或慢性前列腺炎藥中的應(yīng)用，其特征在于黃芩總苷元主要由黃芩素、漢黃芩素、千層紙素和/或白楊素組成。
一種治療前列腺增生和/或慢性前列腺炎的黃芩總甙元藥物組合物，其特征在于黃芩總苷元主要由黃芩素、漢黃芩素、千層紙素和/或白楊素組成，黃芩總甙元可與藥學(xué)上可接受載體混合。
所述的藥物組合物，其特征在于黃芩總苷元按百分重量比，含黃芩素40～50％、漢黃芩素10～15％、千層紙素和/或白楊素5～10％。
所述的藥物組合物，其特征在于含黃芩總苷元與20％聚氧乙烯醚蓖麻油。
所述的藥物組合物，其特征在于將黃芩總苷元提取物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶中，經(jīng)研磨，得黃芩總苷元混懸型注射液。
所述的藥物組合物，其特征在于可以是黃芩總苷元與填充劑、崩解劑組配的常規(guī)片劑或膠囊劑；或者是黃芩總苷元與填充劑和羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑；其中填充劑可選用乳糖，微晶纖維素，糊精，淀粉，磷酸鈣；崩解劑可選用羥丙纖維素，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；亦可選加粘合劑、潤滑劑或潤濕劑。
所述較好藥物組合物，其特征在于按重量比，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.05～0.2羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉0.05～0.2；或者，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.03～0.08羥丙甲纖維素K4M0.15～0.4。
前述藥物組合物更為理想的配方為按重量比，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.08～0.12羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉0.08～0.12；或者，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.05～0.07羥丙甲纖維素K4M0.2～0.3。
為了更好的理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用黃芩總苷元的藥理試驗(yàn)及結(jié)果來說明其在制藥領(lǐng)域中的新用途。單獨(dú)使用黃芩總苷元中的單一成分，或兩種以上化合物組成的混合物均可達(dá)到同樣的藥理效果。黃芩總苷元為黃芩苷元(即黃芩素)、漢黃芩苷元(即漢黃芩素)、千層紙素和/或白楊素的混合物。
取黃芩藥材20kg用水潤濕后，用乙醇回流提取，提取物經(jīng)硅膠柱層析或用聚酰胺層析得黃芩總苷元提取物約1000g。將黃芩總苷元提取物約200g和適當(dāng)量的制備藥物膠囊用的輔料混合灌裝膠囊100粒(200mg/粒)備用。
1.小鼠急性毒性試驗(yàn)在最大給藥容量和最大給藥濃度條件下，小鼠ig給藥劑量為50g/kg，動(dòng)物未表現(xiàn)出明顯毒性癥狀。
2.大鼠急性毒性試驗(yàn)在最大給藥容量和最大給藥濃度條件下，大鼠ig給藥劑量為30g/kg，動(dòng)物未表現(xiàn)出明顯毒性癥狀。
3.動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)3.1對(duì)大鼠灌胃給藥的長期毒性試驗(yàn)用SD大鼠進(jìn)行的為期26周的長期毒性實(shí)驗(yàn)。給藥13周中期試驗(yàn)結(jié)果表明高(2.5g/kg)、中(0.8g/kg)、低(0.25g/kg)三個(gè)劑量組動(dòng)物均行為活動(dòng)如常，一般情況良好，動(dòng)物體重增長正常，攝食量未見明顯的與受試物相關(guān)的異常改變。血液學(xué)指標(biāo)和血液生化標(biāo)均未見明顯的與受試物相關(guān)的異常改變。高劑量組動(dòng)物體重減輕，心、肝和腎臟器系數(shù)顯著增加。各受檢臟器均未見明顯的病理組織學(xué)改變。結(jié)論在本試驗(yàn)條件下，大鼠灌胃黃芩總苷元0.25、0.8或2.5g/kg，連續(xù)13周未見與受試物明顯有關(guān)的毒性作用發(fā)生。
3.2對(duì)Beagle犬灌胃給藥的長期毒性試驗(yàn)用雄性Beagle犬進(jìn)行的為期39周的長期毒性實(shí)驗(yàn)。給藥26周中期試驗(yàn)結(jié)果表明黃芩總苷元高(1.25g/kg)、中(0.4g/kg)、低(0.12g/kg)三個(gè)劑量，對(duì)一般行為活動(dòng)無明顯影響。各組犬的體重增長、體溫及進(jìn)食量均屬正常，血常規(guī)和血清生化各項(xiàng)指標(biāo)均屬正常。尿常規(guī)和糞便檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯的與藥物作用有關(guān)的異常變化。犬心電圖各項(xiàng)指標(biāo)正常。組織切片檢查正常。在本試驗(yàn)條件下，Beagle犬口服黃芩總苷元0.12、0.4或1.25g/kg，連續(xù)26周未見與受試物明顯有關(guān)的毒性作用發(fā)生。
4.常規(guī)藥理試驗(yàn)評(píng)價(jià)黃芩總苷元(40、80及160mg/kg，i.d)對(duì)麻醉犬頸動(dòng)脈收縮壓(SAP)，舒張壓(DAP)，平均壓(MAP)，心率(HR)，心電圖各參數(shù)(P-R間期、QRS波群、Q-T間期、T波)及呼吸頻率和呼吸幅度均無顯著影響；黃芩總苷元(130、260及520mg/kg，i.g)對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)和機(jī)能協(xié)調(diào)功能無明顯影響，與閾下戊巴比妥鈉也無明顯協(xié)同催眠作用。試驗(yàn)結(jié)果表明，黃芩總苷元(40、80及160mg/kg，i.d)對(duì)麻醉犬心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)無明顯影響；黃芩總苷元(130、260及520mg/kg，i.g)對(duì)小鼠精神神經(jīng)系統(tǒng)也無明顯興奮或抑制作用。
5.對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性前列腺增生的治療作用5.1黃芩總苷元對(duì)丙酸睪丸素致去勢大鼠前列腺增生的作用取150-200g雄性SD大鼠70只。其中60只在無菌術(shù)下手術(shù)切除雙側(cè)睪丸。另10只在無菌術(shù)下切開陰囊后縫合作為假手術(shù)組。一周后將去勢大鼠隨機(jī)分為以下組別陰性模型組給予0.5％CMC-Na；給藥組高劑量組260mg/kg，中劑量組130mg/kg，低劑量組65mg/kg；陽性對(duì)照組(1)保列治組6mg/kg，(2)前列康組1g/kg。
結(jié)果表明，連續(xù)灌胃給藥21天后(同時(shí)每天皮下注射丙酸睪丸素)，與陰性模型組比較，黃芩總苷元高、中二個(gè)劑量組大鼠的前列腺重量指數(shù)和體積均有所減少(p＜0.01。黃芩總苷元低劑量對(duì)前列腺體積p＜0.01)。保列治逆轉(zhuǎn)前列腺增生的作用最強(qiáng)。高劑量黃芩總苷元的作用與前列康作用相近，但弱于保列治作用。
表1 黃芩總苷元對(duì)去勢大鼠前列腺增生的治療作用(n＝10，x±s)組 別 劑量 大鼠體重前列腺體積 前列腺濕重指數(shù)前列腺干重指數(shù)(mg/kg) (g) (cm3) (mg/100g體重) (mg/100g體重)假手術(shù)組 226.2±11.30.252±0.070**126.7±19.8**47.6±7.4**陰性模型組 0.5％CMC-Na 228.6±9.1 0.632±0.088 289.7±46.6 107.9±16.5黃芩總苷元260 232.4±8.2 0.428±0.072**191.8±22.2**74.7±10.9**130 230.3±7.2 0.507±0.064**232.2±26.4**87.7±9.1**65 227.1±7.0 0.521±0.048**248.9±48.5 96.0±17.9前列康組 1000 225.1±9.9 0.426±0.082**181.8±19.3**69.2±6.7**保列治組 5231.8±8.7 0.356±0.052**163.1±10.9**61.3±5.6****p＜0.01，*p＜0.05。與陰性對(duì)照組比較5.2對(duì)尿生殖竇植入引起的小鼠前列腺增生的治療作用取25-30g昆明種雄性小鼠，在戊巴比妥鈉60mg/kg，腹腔注射麻醉，無菌術(shù)下剖腹，仔細(xì)分離前列腺腹葉。在解剖顯微鏡下用注射針頭向兩側(cè)腹前列腺內(nèi)各植入3個(gè)16天胎齡同系品種胎鼠的尿生殖竇組織。另取小鼠，僅用針頭刺破腹前列腺三次，作為假手術(shù)組小鼠。縫合腹壁，觀察三天。
三天后，將已植入尿生殖竇的雄性小鼠隨機(jī)分成5組，每組20只小鼠。實(shí)驗(yàn)設(shè)假手術(shù)組；陰性模型組0.5％CMC-Na；給藥組高劑量組520mg/kg，中劑量組260mg/kg，低劑量組130mg/kg；陽性苯甲酸雌二醇對(duì)照組15μg/只，每周二次，皮下注射。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，陰性模型組小鼠的前列腺體積、濕重指數(shù)和干重指數(shù)明顯增加，說明同系胎鼠的尿生殖竇植入后，可以引起小鼠的前列腺明顯增生。給藥3周后，黃芩總苷元高、中劑量可以顯著抑制由同系胎鼠的尿生殖竇植入引起的前列腺增生，而黃芩總苷元低劑量組對(duì)由同系胎鼠的尿生殖竇植入引起的前列腺增生無明顯作用。表2 黃芩總苷元對(duì)尿生殖竇植入引起小鼠前列腺增生的作用(n＝10，x±s)組 別 劑量小鼠體重 前列腺體積 前列腺濕重指數(shù) 前列腺干重指數(shù)(g) (cm3) (mg/10g體重) (mg/10g體重)假手術(shù)組 31.9±1.7 0.020±0.003**8.29±0.39**2.57±0.19**陰性模型組0.5％CMC-Na 33.0±2.0 0.071±0.009 29.18±1.26 9.98±0.98黃芩總苷元 520mg/kg 32.3±2.0 0.037±0.005**15.10±0.68**5.10±0.68**260mg/kg 32.8±1.6 0.054±0.006**21.58±1.04**6.58±0.64**130mg/kg 32.4±1.9 0.069±0.009 27.82±1.80 8.74±0.60**苯甲酸雌二醇組 15μg/只 31.9±1.7 0.022±0.003**8.18±1.08**2.56±0.50**(每周二次)**p＜0.01，*p＜0.05與陰性對(duì)照組比較5.3對(duì)丙酸睪丸素致小鼠前列腺增生的治療作用取體重25g-30g的雄性小鼠80只。其中1組10只，為正常對(duì)照組；另70只為模型組。模型組每天皮下注射丙酸睪丸素0.5mg/小鼠，一天一次，連續(xù)14天。第15天，正常對(duì)照組宰殺10只，模型組宰殺10只。測定前列腺體積和濕重，計(jì)算前列腺指數(shù)，進(jìn)行組間比較。如果模型成功，則停止注射丙酸睪丸素，把模型組大鼠隨機(jī)分成6組，每組10只。設(shè)陰性模型組給予溶媒；給藥組高劑量組520mg/kg，中劑量組260mg/kg，低劑量組130mg/kg；陽性藥前列康組2g/kg，保列治組10mg/kg。給藥途徑為灌胃給藥，給藥體積0.4ml/20g體重，每天一次，連續(xù)14天。
表3 黃芩總苷元對(duì)丙酸睪丸素致小鼠前列腺增生的治療作用(n＝10，x±s)小鼠體重 前列腺體積前列腺濕重指數(shù) 前列腺干重指數(shù)組 別劑 量(g) (cm3) (mg/10g體重)(mg/10g體重)陰性模型組 33.2±1.6 0.086±0.01235.5±6.2 11.2±2.2黃芩總苷元 520mg/kg 32.7±1.9 0.065±0.007**26.3±2.7**8.1±1.0**260mg/kg 32.8±2.4 0.071±0.011**29.0±3.2**9.0±1.2*130mg/kg 31.7±2.4 0.085±0.00835.9±4.0 11.3±1.4前列康組2g/kg31.9±2.4 0.085±0.01136.1±4.1 11.7±1.5保列治組10mg/kg 31.5±2.3 0.059±0.009**25.1±8.0**8.1±0.11****p＜0.01。與陰性模型組比較結(jié)果顯示，給予丙酸睪丸素2周后，正常對(duì)照組和模型組的前列腺濕重指數(shù)分別為23.4±4.5mg/10g體重、34.5±6.1mg/10g體重，前列腺體積從正常對(duì)照組的0.027±0.006ml增加到模型組的0.082±0.015ml，均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(p＜0.01)，說明按此方法可以建立小鼠前列腺增生模型。陰性對(duì)照組小鼠前列腺重量顯著增加。給予高、中、低劑量的黃芩總苷元后，中、高劑量的黃芩總苷元可以明顯抑制小鼠前列腺增生(p＜0.01)，而低劑量黃芩總苷元和前列康對(duì)小鼠的前列腺增生無明顯作用(p＞0.05)。高劑量的黃芩總苷元與保列治的效果大體相當(dāng)。
6、對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性非細(xì)菌性前列腺炎的治療作用6.1對(duì)角叉菜膠致小鼠前列腺炎的影響取雄性昆明種小鼠50只，18-22g。隨機(jī)分成5組。設(shè)正常對(duì)照組；陰性對(duì)照組；給藥組高劑量組(520mg/kg)、低劑量組(130mg/kg)；前列康組(2g/kg)。連續(xù)灌胃給藥14天，每天一次，給藥體積0.4ml/20g體重。第15天，用3％戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉。無菌術(shù)下，下腹部正中切口，打開腹腔，在靠近前列腺頭葉的精囊腺注入1％角叉菜膠0.1ml。正常對(duì)照組注入注射用0.9％氯化鈉鹽水0.1ml?？p合創(chuàng)口后再給藥一次。第16天，斷頸處死小鼠，剖腹，用微量進(jìn)樣器取10μl前列腺液，記數(shù)白細(xì)胞數(shù)。并取出前列腺，用10％甲醛溶液固定，進(jìn)行組織學(xué)檢查。
表4 黃芩總苷元對(duì)角叉菜膠致小鼠前列腺炎的影響(n＝10，x±s)組 別劑 量 白細(xì)胞數(shù)(個(gè)/10μl)正常對(duì)照組3875.0±747.7陰性模型組 0.5％CMC-Na 32900.0±3346.2黃芩總苷元 520mg/kg 11900.0±2157.7**130mg/kg 19575.0±3158.0**前列康組 2g/kg 13875.0±2889.8****p＜0.01。與陰性對(duì)照組比較從表中可以看出，陰性模型組前列腺液中的白細(xì)胞數(shù)顯著增加，黃芩總苷元高、低劑量組和前列康組小鼠前列腺液中的白細(xì)胞數(shù)顯著減少，與陰性模型組比較，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)。其中又以黃芩總苷元高劑量組和前列康組更明顯。
6.2對(duì)角叉菜膠致大鼠前列腺炎的影響取雄性SD大鼠50只，180-220g，隨機(jī)分成5組。設(shè)正常對(duì)照組；陰性對(duì)照組；給藥組高劑量組(260mg/kg)、低劑量組(65mg/kg)；前列康組(1g/kg)。連續(xù)灌胃給藥14天，每天一次，給藥體積2ml/200g體重。第15天，用3％戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉。無菌術(shù)下，下腹部正中切口，打開腹腔，在靠近前列腺頭葉的精囊腺注入1％角叉菜膠0.1ml?？p合創(chuàng)口后再給藥一次。第16天，同樣方法麻醉大鼠，剖腹，用微量進(jìn)樣器取10μl前列腺液，計(jì)數(shù)白細(xì)胞數(shù)。并取出前列腺，用10％甲醛溶液固定，進(jìn)行組織學(xué)檢查。
表5 黃芩總苷元對(duì)角叉菜膠致大鼠前列腺炎的影響(n＝10，x±s)組 別 劑 量 白細(xì)胞數(shù)(個(gè)/10μl)正常對(duì)照組5125.0±810.1陰性模型組 0.5％CMC-Na 52200.0±9644.9黃芩總苷元 260mg/kg 16275.0±2673.0**65mg/kg 32350.0±3082.6**前列康組 1g/kg19125.0±3448.5****p＜0.01。與陰性對(duì)照組比較從表中可以看出，陰性模型組前列腺液中的白細(xì)胞數(shù)顯著增多，黃芩總苷元高、低劑量組和前列康組大鼠前列腺液中的白細(xì)胞數(shù)顯著減少，與陰性模型組比較，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.01)。高劑量黃芩總苷元和前列康對(duì)非細(xì)菌性炎癥中白細(xì)胞增多的抑制作用更強(qiáng)。
以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明黃芩總苷元(黃芩苷元、漢黃芩苷元、干層紙素和/或白楊素)及其藥物組合物，具有治療前列腺增生和/或前列腺炎如非細(xì)菌性慢性前列腺炎的作用。與同時(shí)設(shè)立的前列康和保列治為對(duì)照組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比較，結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，呈顯著性差異，其療效優(yōu)于前列康對(duì)照組而與保列治對(duì)照組大體相當(dāng)。但是，本發(fā)明的藥物組合物為中藥提取物，安全無毒，可長期服用；而保列治是化學(xué)合成藥，不宜久服。
本發(fā)明用黃芩總苷元治療前列腺增生及炎癥，其來源豐富、價(jià)廉、未見毒副作用，制備工藝簡單，并可制成口服制劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射或靜脈注射。
黃芩藥材購自江蘇省藥材公司，經(jīng)檢測質(zhì)量符合中華人民共和國藥典一部中“黃芩”項(xiàng)下要求。其余輔料均為常用制劑規(guī)格。
實(shí)施例1黃芩總苷元的提取取黃芩藥材20kg粉碎成粗粉，加水潤濕，常溫保持24小時(shí)后，用乙醇回流提取三次。減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.4(60℃)，加入適量100～200目硅膠，拌勻，70℃左右烘干，研細(xì)。用100～200目硅膠干法裝柱，然后加入拌好的樣品，以乙酸乙酯洗脫至洗脫液幾無色，減壓回收乙酸乙酯，濃縮液經(jīng)真空干燥得黃芩總苷元提取物約1000g。
實(shí)施例2黃芩總苷元的提取取黃芩藥材20kg粉碎成粗粉，加水潤濕，常溫保持24小時(shí)后，用乙醇回流提取三次。減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.4(60℃)，加入適量聚酰胺層析粉(錦綸66或錦綸6，100目)，拌勻，60℃左右烘干。用聚酰胺層析粉(錦綸66或錦綸6，100目)干法裝柱，然后加入拌好的樣品，以石油醚和乙酸乙酯梯度洗脫，至洗脫液幾無色，減壓回收，濃縮液經(jīng)真空干燥得黃芩總苷元提取物約1000g。
實(shí)施例3黃芩總苷元普通膠囊劑的制備處方黃芩總苷元提取物 200mg乳糖 20mg羥丙纖維素 20mg聚山梨酯80 16mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量滑石粉 2.5mg將黃芩總苷元提取物、乳糖，羥丙纖維素過60目篩混均，加入適量的聚山梨酯80，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝1號(hào)膠囊，每粒含黃芩總苷元提取物200mg。用法每天三次，每次二粒。
實(shí)施例4黃芩總苷元普通膠囊劑的制備處方黃芩總苷元提取物 200mg微晶纖維素20mg羧甲基淀粉鈉 20mg聚山梨酯8016mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量滑石粉2.5mg將黃芩總苷元提取物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉過60目篩混均，加入適量的聚山梨酯80，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝1號(hào)膠囊，每粒含黃芩總苷元提取物200mg。用法每天三次，每次二粒。
實(shí)施例5黃芩總苷元普通片劑的制備處方黃芩總苷元提取物 200mg乳糖 20mg羥丙纖維素20mg聚山梨酯8016mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量滑石粉2.5mg將黃芩總苷元提取物、乳糖、羥丙纖維素過60目篩混均，加入適量的聚山梨酯80，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片，每片含黃芩總苷元提取物200mg。用法每天三次，每次二片。
實(shí)施例6黃芩總苷元緩釋膠囊劑的制備處方黃芩總苷元提取物 300mg微晶纖維素20mg羥丙甲纖維素K4M 80mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量滑石粉 4mg將黃芩總苷元提取物、微晶纖維素、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻。按處方量灌裝1號(hào)膠囊，每粒含黃芩總苷元提取物300mg。用法每天二次，每次二粒。
實(shí)施例7黃芩總苷元緩釋片劑的制備處方黃芩總苷元提取物 300mg乳糖 20mg羥丙甲纖維素K4M 80mg3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量滑石粉4mg將黃芩總苷元提取物、乳糖、羥丙甲纖維素K4M過60目篩混均，加入3％羥丙甲基纖維素(E5)水溶液適量制軟材，過20目篩制粒。40-50℃烘箱鼓風(fēng)干燥。干顆粒過20目篩整粒，加入處方量的滑石粉，混合均勻，壓片，每粒含黃芩總苷元提取物300mg。用法每天二次，每次二片。
上述實(shí)例還可選用其它輔料，崩解劑如羥丙纖維素，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；填充劑如乳糖，微晶纖維素，糊精，淀粉，磷酸鈣；粘合劑如預(yù)膠化淀粉，聚維酮，羧甲基纖維素鈉，羥丙甲纖維素；潤滑劑如滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，氫化植物油；潤濕劑如十二烷基硫酸鈉，吐溫80；骨架材料如羥丙甲纖維素，乙基纖維素等。
實(shí)施例8黃芩總苷元注射劑處方黃芩總苷元50mg聚氧乙烯醚蓖麻油 1.0mg無水乙醇 5.0mg注射用水加至 5.0mg將黃芩總苷元提取物溶于無水乙醇，加入20％聚氧乙烯醚蓖麻油(CremophorELP)，混勻，減壓蒸發(fā)除去乙醇，加入適量注射用水混勻成澄清透明溶液，經(jīng)0.22μm微孔濾膜過濾，分裝封口，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得，每支含黃芩總苷元提取物50mg。
實(shí)施例9黃芩總苷元混懸型注射劑處方黃芩總苷元 50mg羧甲基纖維素鈉 10mg聚山梨酯80 0.1mg尼泊金乙酯 0.5mg尼泊金丙酯 0.5mg磷酸二氫鉀 16.7mg磷酸氫二鉀 1.7mg注射用水 加至 2ml將黃芩總苷元提取物進(jìn)行氣流粉碎，得粒徑10μm以下的微粉。將磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀溶于注射用水中，加入尼泊金乙酯和丙酯，再加入羧甲基纖維素鈉，60℃條件下使全部溶解。將微粉化后的黃芩總苷元提取物置于容器中，加聚山梨酯80研成細(xì)糊狀，加入到上述溶液中，攪拌均勻后，經(jīng)膠體磨研磨5至10次。按常規(guī)測定方法測定含量合格后，分裝在安瓿中，于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得，每支含黃芩總苷元提取物50mg。
本發(fā)明的注射劑還可選用如下輔料增溶劑如吐溫80，普流羅尼F-68，聚氧乙烯醚蓖麻油等；助懸劑如羧甲基纖維素鈉，聚維酮，羥丙甲基纖維素等；防腐劑如尼泊金甲，乙，丙和丁酯；pH調(diào)節(jié)劑如枸櫞酸及枸櫞酸鹽；磷酸鹽等；溶劑如注射用水，注射用乙醇等。
權(quán)利要求
1.黃芩總甙元在制備治療前列腺增生和/或慢性前列腺炎藥中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于黃芩總苷元主要由黃芩素、漢黃芩素、千層紙素和/或白楊素組成。
3.治療前列腺增生和/或慢性前列腺炎的黃芩總甙元藥物組合物，其特征在于黃芩總苷元主要由黃芩素、漢黃芩素、千層紙素和/或白楊素組成，黃芩總甙元可與藥學(xué)上可接受載體混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于黃芩總苷元按百分重量比，含黃芩素40～50％、漢黃芩素10～15％、千層紙素和/或白楊素5～10％。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于含黃芩總苷元與20％聚氧乙烯醚蓖麻油。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于將黃芩總苷元提取物微粉和聚山梨酯80混研后，溶解到含磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、尼泊金酯和羧甲基纖維素鈉的水溶中，經(jīng)研磨，得黃芩總苷元混懸型注射液。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于可以是黃芩總苷元與填充劑、崩解劑組配的常規(guī)片劑或膠囊劑；或者是黃芩總苷元與填充劑和羥丙甲纖維素K4M組配的緩釋片劑或膠囊劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于填充劑可選用乳糖，微晶纖維素，糊精，淀粉，磷酸鈣；崩解劑可選用羥丙纖維素，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；亦可選加粘合劑、潤滑劑或潤濕劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于按重量比，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.05～0.2羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉0.05～0.2；或者，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.03～0.08羥丙甲纖維素K4M 0.15～0.4。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于按重量比，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.08～0.12羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉0.08～0.12；或者，黃芩總苷元1乳糖或微晶纖維素0.05～0.07羥丙甲纖維素K4M 0.2～0.3。
全文摘要
黃芩總甙元在制備治療前列腺增生和/或慢性前列腺炎藥中的應(yīng)用及其藥物組合物，黃芩總苷元主要由黃芩素、漢黃芩素、千層紙素和/或白楊素組成；可制備普通或緩釋片劑、膠囊劑以及注射劑與混懸劑，具有明顯的抗大鼠前列腺增生作用以及抗非細(xì)菌性前列腺炎作用，其高劑量組與保列治大體等效，優(yōu)于前列康。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1404831SQ0213856
公開日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2002年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者郭青龍, 尤啟冬, 馮鋒, 柯學(xué), 柳文媛 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)