專利名稱：硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療眼科疾病藥物的制備工藝，具體地說主要用硫酸奈替米星配合輔料制備一種滴眼液。
背景技術(shù)：
目前臨床眼科用藥中，抗生素化學(xué)藥品占有絕對優(yōu)勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在眼科門診就診的患者80％～90％是外眼感染。局部用藥是眼科用藥的主要途徑，因?yàn)榫植坑盟幉坏墒共∽儾课凰幰簼舛容^高，維持較長時間，而且可以大大節(jié)約藥物，減少全身副作用。滴眼劑是眼科最常用的局部藥物劑型。在治療眼部炎癥的滴眼液中，臨床上應(yīng)用較多的是氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等，而氨基糖苷類，由于通透性好，抗菌譜廣，副作用小，近年來使用一直呈上升趨勢。
硫酸奈替米星制劑形式為硫酸奈替米星注射液，由于該新藥屬于新一代氨基糖苷類抗生素，具有廣譜作用，尤其是該藥與同類抗生素比較有較低的腎臟、神經(jīng)毒性，故更易被臨床醫(yī)生所接受，并對其與同類藥物做了諸多比較研究。在臨床使用國產(chǎn)奈替米星時可見奈替米星的臨床療效和細(xì)菌學(xué)療效明顯優(yōu)于慶大霉素(p＜0.05)，但兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率之間無顯著性差異。體外藥敏試驗(yàn)結(jié)果表明奈替米星的藥物敏感率遠(yuǎn)高于慶大霉素，有77.3％的慶大霉素耐藥菌對奈替米星仍敏感。對環(huán)丙沙星耐藥的大腸桿菌有92.9％對奈替米星仍敏感。因此，奈替米星可廣泛用于臨床治療革蘭氏陰性桿菌和一部分革蘭氏陽性菌所導(dǎo)致的感染，并可用于慶大霉素耐藥菌的治療，還可與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用于耐環(huán)丙沙星大腸桿菌引起的感染的治療。
硫酸奈替米星具有療效好、副作用低等優(yōu)點(diǎn)，但至今硫酸奈替米星未應(yīng)用于眼科疾患發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是要把硫酸奈替米星應(yīng)用于制備一種滴眼液。
硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于用硫酸奈替米星配合輔料制備成一種硫酸奈替米星滴眼液。
所制備的硫酸奈替米星滴眼液中輔料為抗氧劑、抗氧增效劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑及溶劑。
所制備的硫酸奈替米星滴眼液中抗氧劑可以是亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸中的一種或幾種，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉；抗氧增效劑為乙二胺四醋酸二鈉、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、二乙基三胺五醋酸、二巰基丙醇中的一種或幾種，優(yōu)選為乙二胺四醋酸二鈉；防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞、氧氰化汞、山梨酸、洗必泰、苯甲酸中的一種或幾種，優(yōu)選為苯甲醇；PH調(diào)節(jié)劑為硼酸、磷酸二氫鈉、硼砂、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、無水磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為硼酸、磷酸二氫鈉；等滲調(diào)節(jié)劑為醋酸鈉或氯化鈉，優(yōu)選為醋酸鈉；穩(wěn)定劑為β-環(huán)糊精；增粘劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮K30中的一種或幾種，優(yōu)選為聚維酮K30；溶劑為注射用水或蒸餾水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液配方用量范圍為硫酸奈替米星10~20g，亞硫酸氫鈉2~6g，苯甲醇8~12g，β-環(huán)糊精3~8g，聚維酮K30 8-12g，乙二胺四醋酸二鈉0.05~0.5g，醋酸鈉10~15g，硼酸0.8~2g，其余為注射用水或蒸餾水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液優(yōu)選配方用量范圍為硫酸奈替米星15～18g，亞硫酸氫鈉3~5g，苯甲醇9~11g，β-環(huán)糊精4~6g，聚維酮K30 9-11g，乙二胺四醋酸二鈉0.08~0.2g，醋酸鈉11~14g，硼酸1~2g，其余為注射用水或蒸餾水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液優(yōu)選配方用量范圍為硫酸奈替米星15~18g，亞硫酸氫鈉0.5~1.5g，乙二胺四醋酸二鈉0.08~0.2g，羥苯乙酯0.1~0.3g，磷酸氫二納0.15~0.3g，磷酸二氫納0.5~0.7g，氯化鈉0.2~0.4g，其余為注射用水或蒸餾水。
每1000ml硫酸奈替米星滴眼液優(yōu)選配方用量范圍為硫酸奈替米星15~18g，亞硫酸氫鈉3~5g，羥苯乙酯0.1~0.3g，氯化鈉0.5~0.9g，其余為注射用水或蒸餾水。
硫酸奈替米星滴眼液的制備方法為取抗氧劑、抗氧增效劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑于溶劑中，加水至全量，過濾，滅菌，冷卻，加硫酸奈替米星，搖勻，過濾分裝。
本發(fā)明制備的滴眼液其藥效學(xué)試驗(yàn)表明對家兔綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌引起的角膜炎均有治療作用，表現(xiàn)炎癥明顯減輕，角膜培養(yǎng)呈陰性，其療效與阿米卡星滴眼液相當(dāng)。
刺激性試驗(yàn)表明單次給藥對兔眼粘膜無明顯刺激性反應(yīng)；試驗(yàn)觀察中亦未見局部過敏反應(yīng)。另奈替米星滴眼液連續(xù)給藥7天，停藥觀察7天，未發(fā)現(xiàn)兔眼粘膜有明顯刺激性反應(yīng)；亦未見局部過敏反應(yīng)；病理組織學(xué)檢查用藥組與生理鹽水對照組相同，無異常發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明對假單胞菌株所致的角膜炎具有理想的治療效果；若進(jìn)一步用于臨床治療耐慶大霉素菌株感染的眼病將會有更重要的應(yīng)用價(jià)值。由于硫酸奈替米星抗菌譜廣，可用于治療革蘭氏陰性桿菌和一部分革蘭氏陽性菌所致的感染性眼病，對一時不能肯定病原菌的可疑綠膿桿菌感染的眼疾或其他不明病原菌的細(xì)菌性眼病可作首選藥物。硫酸奈替米星滴眼液無刺激性、安全、穩(wěn)定，是一種很有前途的抗生素滴眼劑?？赏〈F(xiàn)有其它氨基苷糖類抗生素而被醫(yī)師視為首選藥物。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的制備工藝取醋酸鈉、硼酸、亞硫酸氫鈉、乙二胺四醋酸二鈉、β-環(huán)糊精、苯甲醇、聚維酮K30溶于注射用水中，加水至全量，加0.01％的767型針用活性炭，攪拌30分鐘后，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾脫炭；100℃ 30分鐘流通蒸氣滅菌，放冷后備用。在無菌操作下，加入硫酸奈替米星，搖勻，中間體檢驗(yàn)合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜終端過濾后分裝，即得。
具體操作步驟(1)將塑料滴眼瓶洗凈，100℃20分鐘流通蒸氣滅菌，備用；(2)將醋酸鈉、硼酸、亞硫酸氫鈉、乙二胺四醋酸二鈉、β-環(huán)糊精、苯甲醇、聚維酮K30溶于注射用水并加至全量；①加0.01％的767型針用活性炭，攪拌30分鐘后，經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾脫炭，100℃30分鐘流通蒸氣滅菌，備用；②無菌操作下，將硫酸奈替米星溶于以上溶液，攪拌均勻；③中間體檢查合格后經(jīng)0.22μm微孔濾膜終端過濾后分裝；④成品檢驗(yàn)。
本發(fā)明的配方實(shí)驗(yàn)結(jié)果表配方編號 1 23 4
硫酸奈替米星(g) 16.9 16.916.9 16.9亞硫酸氫鈉(g) 1.0 4 4 4乙二胺四醋酸二鈉(g) 0.1 / 0.1/羥苯乙酯(g) 0.2 / / 0.2苯甲醇(ml) / 10 10 /聚維酮K30(g)/ 10 10 /β-環(huán)糊精(g)/ 15 5 /磷酸氫二鈉(g) 0.24 / / /磷酸二氫鈉(g) 0.66 / / /醋酸鈉(g) / 13 13 /硼酸(g) / 1.4 1.4/氯化鈉(g) 0.32 / / 0.84顏色 微黃淺于黃色2號淺于黃色2號微黃加速試驗(yàn)1澄明度符合規(guī)定有小白塊 符合規(guī)定 符合規(guī)定個月 有關(guān)物質(zhì) 符合規(guī)定符合規(guī)定 符合規(guī)定 符合規(guī)定含量 無變化 無變化 無變化 無變化配方3經(jīng)加速試驗(yàn)一個月后，各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯改變，故配方3為本發(fā)明最佳配方。處方中各組份作用硫酸奈替米星主藥亞硫酸氫鈉抗氧劑乙二胺四醋酸二鈉抗氧增效劑苯甲醇防腐劑醋酸鈉、硼酸調(diào)節(jié)pH、調(diào)節(jié)等滲β-環(huán)糊精增強(qiáng)穩(wěn)定性聚維酮K30增粘劑注射用水溶劑硫酸奈替米星在水溶液中經(jīng)測試pH為3.5～5.5，考慮到臨床使用和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，本品在生產(chǎn)過程中用醋酸鈉-硼酸緩沖溶液調(diào)pH，經(jīng)檢測成品的pH在4.0～7.0之間。
生產(chǎn)過程中使用的過濾器等均采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌。
亞硫酸氫鈉1％溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量E＝0.61，醋酸鈉1％溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量E＝0.46，硼酸1％溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量E＝0.50，苯甲醇1％溶液的氯化鈉等滲當(dāng)量E＝0.17本品的氯化鈉當(dāng)量為0.61×0.4+0.46×1.3+0.5×0.14＝0.912本品的滲透壓相當(dāng)于0.912％的氯化鈉溶液，即本品為等滲溶液。
硫酸奈替米星滴眼液對家兔(n＝5)金葡菌性角膜炎的炎癥反應(yīng)評分用藥期 停藥后組別1d 2d 3d 1d3d 5d7d奈替米星大劑量組5.54.53 0 0 0 0奈替米星小劑量組5.55.54.02 1 0 0陽性對照組 4.03.53.02.0 1.51 1角膜損傷+感染組 25 25 25 2322 2020角膜損傷不感染組4.04.02.51.0 1.01.0 1.0硫酸奈替米星滴眼液對家兔金葡菌性角膜炎的治療作用用藥期 停藥后組序1d 2d3d 1d3d5d7d別號L R L R L RLRLRLRLR奈 11 1 1 1 0.5100000000替 20.50.50.50.50 000000000米 30.50.50 0 0 000000000星 40.50 0.50 0.5000000000大劑50.50.50.50.50.50.5 00000000量組奈 10.50.50.50.50 0.50 0 0 0 0000替 20.50.50.50.50.50.50.50.50.50.50000米 30.50.50.50.50 0 0 0 0 0 0000星40.51 0.51 0.51 0.50.50 0 0000小劑50.50.50.50.50.50.50 0 0 0 0000量組陽 10 0.50 0 0 0 0 0 0 0 0000性 21 1 1 1 1 1 0.50.50.50.50.5 0.5 0.5 0.5對 30.50 0.50 0 0. 0 0 0 0 0000照40 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000藥50.50.50.50.50.50.50.50.50.50 0000組角 13 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3333膜 22 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2222損 32 3 2 3 2 3 2 3 2 2 2222傷 43 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2222+感52 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1111染組角 10.50.50.50.50.50.50 0 0 0 0000膜 20 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0000損 30.50.50.50.50.50.50 0 0 0 0000傷41 0.51 0.50 0 0.50.50.50.50.5 0.5 0.5 0.5不不感50.500.500.5000000000染組注L為左眼，R為右眼
權(quán)利要求
1.硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于用硫酸奈替米星配合輔料制備成一種硫酸奈替米星滴眼液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于所制備的硫酸奈替米星滴眼液中輔料為抗氧劑、抗氧增效劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑及溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于所制備的硫酸奈替米星滴眼液中抗氧劑可以是亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸中的一種或幾種，優(yōu)選為亞硫酸氫鈉；抗氧增效劑為乙二胺四醋酸二鈉、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、二乙基三胺五醋酸、二巰基丙醇中的一種或幾種，優(yōu)選為乙二胺四醋酸二鈉；防腐劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯扎溴銨、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、苯乙醇、硫柳汞、氧氰化汞、山梨酸、洗必泰、苯甲酸中的一種或幾種，優(yōu)選為苯甲醇；PH調(diào)節(jié)劑為硼酸、磷酸二氫鈉、硼砂、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、醋酸、無水磷酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為硼酸、磷酸二氫鈉；等滲調(diào)節(jié)劑為醋酸鈉或氯化鈉，優(yōu)選為醋酸鈉；穩(wěn)定劑為β-環(huán)糊精；增粘劑為甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚乙烯醇、聚維酮K30中的一種或幾種，優(yōu)選為聚維酮K30；溶劑為注射用水或蒸餾水。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于每1000ml硫酸奈替米星滴眼液配方用量范圍為硫酸奈替米星10~20g，亞硫酸氫鈉2~6g，苯甲醇8~12g，β-環(huán)糊精3~8g，聚維酮K30 8-12g，乙二胺四醋酸二鈉0.05~0.5g，醋酸鈉10~15g，硼酸0.8~2g，其余為注射用水或蒸餾水。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于每1000ml硫酸奈替米星滴眼液優(yōu)選配方用量范圍為硫酸奈替米星15～18g，亞硫酸氫鈉3~5g，苯甲醇9~11g，β-環(huán)糊精4~6g，聚維酮K30 9-11g，乙二胺四醋酸二鈉0.08~0.2g，醋酸鈉11~14g，硼酸1~2g，其余為注射用水或蒸餾水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于每1000ml硫酸奈替米星滴眼液優(yōu)選配方用量范圍為硫酸奈替米星15~18g，亞硫酸氫鈉0.5~1.5g，乙二胺四醋酸二鈉0.08~0.2g，羥苯乙酯0.1~0.3g，磷酸氫二納0.15~0.3g，磷酸二氫納0.5~0.7g，氯化鈉0.2~0.4g，其余為注射用水或蒸餾水。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于每1000ml硫酸奈替米星滴眼液優(yōu)選配方用量范圍為硫酸奈替米星15~18g，亞硫酸氫鈉3~5g，羥苯乙酯0.1~0.3g，氯化鈉0.5~0.9g，其余為注射用水或蒸餾水。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用，其特征在于硫酸奈替米星滴眼液的制備方法為取抗氧劑、抗氧增效劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑于溶劑中，加水至全量，過濾，滅菌，冷卻，加硫酸奈替米星，搖勻，過濾分裝。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種治療眼疾藥物的制備工藝，具體涉及硫酸奈替米星在制備滴眼液制劑中的應(yīng)用。硫酸奈替米星滴眼液中主料為硫酸奈替米星，輔料為抗氧劑、抗氧增效劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑及溶劑，本發(fā)明滴眼液無刺激性，性能穩(wěn)定，治療假單胞菌株所致的角膜炎具有理想的療效，由于其抗菌譜廣，可治療革蘭氏陰性桿菌和一部分革蘭氏陽性桿菌所致的感染性眼疾，對一時不能肯定病原菌的可疑綠膿桿菌感染的眼疾或其他不明病原菌的細(xì)菌性眼病可作首選藥物。
文檔編號A61P27/00GK1502335SQ0213866
公開日2004年6月9日 申請日期2002年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月21日
發(fā)明者余世春 申請人:安徽省安泰醫(yī)藥生物技術(shù)有限責(zé)任公司