專利名稱：治療方法和包含促生長激素分泌劑的藥盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的方法。本發(fā)明還涉及可用于治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的藥盒。本發(fā)明還涉及增強(qiáng)術(shù)后胃腸動力和增強(qiáng)患者胃腸動力的方法，所述患者給藥了降低胃腸道動力的藥物。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的治療方法以及包含促生長激素分泌劑的藥盒。
由垂體腺分泌的生長激素刺激機(jī)體的所有能生長的組織的生長。此外，已知生長激素對機(jī)體的代謝過程具有下列基本作用(1)提高機(jī)體所有細(xì)胞中的蛋白合成率；(2)降低機(jī)體細(xì)胞中的糖利用率；和(3)增進(jìn)游離脂肪酸的代謝和脂肪酸的能量利用。如本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員所知，生長激素的已知的和潛在的用途變化多樣。參見“Human Growth Hormone”.Strobel和Thomas，Pharmacological Reviews，46，p.1-34(1994)。此外，生長激素的各種用途概述于國際專利申請公開WO 97/24369。
已知有多種途徑釋放生長激素(參見Recent Progress in HormoneResearch，vol.52，pp.215-245(1997)；和Front.Horm.Res.Basel，Karger，vol.24，pp.152-175(1999))。例如，化學(xué)物質(zhì)，如精氨酸、L-3，4-二羥基苯基丙氨酸(L-DOPA)、高血糖素、后葉加壓素和胰島素誘導(dǎo)的低血糖，以及活動，例如睡眠和運(yùn)動通過以某種方式對下丘腦作用，或許是減少生長激素釋放抑制因子的分泌，或減少生長激素釋放因子(GRF)或ghrelin的分泌，或者通過所有這些機(jī)制間接引發(fā)生長激素從垂體的釋放(參見Nature，vol.402，pp.656-660(9 December 1999))。此外，最近發(fā)現(xiàn)，促生長激素分泌劑用作ghrelin類似物。Ghrelin是與促生長激素分泌劑受體結(jié)合的蛋白質(zhì)。
在需要提高生長激素水平的情況下，一般通過提供外源性生長激素或者給藥GRF、IGF-I或刺激生長激素產(chǎn)生和/或釋放的肽基化合物來解決問題。在任何情況下，肽基性質(zhì)的化合物需要通過注射給藥。起初，生長激素的來源是提取尸體的垂體腺。這導(dǎo)致產(chǎn)品非常昂貴，并且具有與垂體腺源有關(guān)的疾病可能被傳播給生長激素接受者的危險。已可獲得的重組生長激素，重組生長激素雖然不再帶有傳播疾病的任何危險，但仍是一種必須注射給藥的昂貴藥品。此外，給藥外源性生長激素可導(dǎo)致副作用，包括水腫，但與生長激素的內(nèi)源性釋放中觀察到的脈動釋放無關(guān)。
已開發(fā)出一些刺激內(nèi)源性生長激素釋放的化合物。已知刺激內(nèi)源性生長激素釋放的肽包括生長激素釋放激素及其類似物、生長激素釋放肽、GHRP-6和GHRP-1(描述于美國專利4,411,890；國際專利申請WO89/07110；和國際專利申請WO 89/07111)和GHRP-2(描述于國際專利申請WO 93/04081)以及hexarelin(J.Endocrinol.Invest.，15(Suppl.4)45(1992))。
具有生長激素促分泌活性的其它化合物公開于下列國際專利申請(以公開號列出)、出版的美國專利和公布的歐洲專利申請WO 98/46569、WO98/51687、WO 98/58947、WO 98/58949、WO 98/58950、WO 99/08697、WO99/09991、WO 95/13069、美國5,492,916、美國5,494,919、WO 95/14666、WO 94/19367、WO 94/13696、WO 94/11012、美國5,726,319、WO 95/11029、WO 95/17422、WO 95/17423、WO 95/34311、WO 96/02530、WO 96/22996、WO 96/22997、WO 96/24580、WO 96/24587、美國5,559,128、WO 96/32943、WO 96/33189、WO 96/15148、WO 96/38471、WO 96/35713、WO 97/00894、WO 97/07117、WO 97/06803、WO 97/11697、WO 97/15573、WO 97/22367、WO 97/23508、WO 97/22620、WO 97/22004、WO 97/21730、WO 97/24369、美國5,663,171、WO 97/34604、WO 97/36873、WO 97/40071、WO 97/40023、WO 97/41878、WO 97/41879、WO 97/46252、WO 97/44042、WO 97/38709、WO 98/03473、WO 97/43278、美國5,721,251、美國5,721,250、WO98/10653、美國5,919,777、美國5,830,433和EP 0995748。
此外，本領(lǐng)域已知下列促生長激素分泌劑MK-0677、L-162752和L-163022(Merck)；NN703和ipamorelin(Novo Nordisk)；hexarelin(Pharmacia&Upjohn)；GPA-748(KP102，GHRP-2)(American Home Products)；和LY444711(EliLilly)。通過GHRH/GRF受體刺激GH釋放的下列藥物(包括GHRH/GRF衍生物、類似物和派生物)是本領(lǐng)域已知的Geref(Ares/Serono)；GHRH(1-44)(BioNebraska)；Somatorelin(GRF 1-44)(Fujisawa/ICN)；和ThGRF(Theratechnologies)。
Endocrine Reviews 18(5)621-645(1997)綜述了通過促生長激素分泌劑的生長激素分泌的肽模擬調(diào)節(jié)(peptidomimetic regulation)。Horm.Res.1999；51(suppl 3)16-20(1999)測定了促生長激素分泌劑對各種器官系統(tǒng)的臨床和實驗效果。Drug Discovery Today，Vol.4，No.11，November 1999；和TEM Vol.10，No.1,1999，公開了促生長激素分泌劑的潛在治療應(yīng)用，包括它們在治療生長激素病癥，如生長激素缺乏(GHD)、與年齡有關(guān)的適應(yīng)癥、肥胖和分解代謝病癥中的應(yīng)用，以及它們在增進(jìn)睡眠中的應(yīng)用。
國際專利申請WO 97/24369和WO 98/58947公開了某些生長激素促分泌劑可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松、充血性心衰、與衰老有關(guān)的脆弱、肥胖、加速骨折修復(fù)、減弱大手術(shù)后的蛋白質(zhì)分解代謝反應(yīng)、緩解惡病質(zhì)并減少由于慢性疾病導(dǎo)致的蛋白質(zhì)損失、促進(jìn)傷口愈合或促進(jìn)燒傷患者或經(jīng)歷大手術(shù)患者的康復(fù)、增強(qiáng)肌肉強(qiáng)度和可動性、維持皮膚厚度、體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)或腎穩(wěn)態(tài)。公布的歐洲專利申請0995748公開了某些二肽促生長激素分泌劑可用于治療或預(yù)防肌與骨骼的脆弱，包括骨質(zhì)疏松。
發(fā)明概述本發(fā)明提供治療下列疾病的方法神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷，該方法包括向需此治療的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或其可藥用鹽或前藥的化合物。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選方案中，促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，或者它們的可藥用鹽或前藥。
在本發(fā)明方法的另一個優(yōu)選方案中，促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽或者2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨的L-(+)-酒石酸鹽。
本發(fā)明還提供增強(qiáng)胃腸動力的方法，該方法包括向給藥了或準(zhǔn)備給藥已知降低胃腸動力的藥物的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥。
在增強(qiáng)胃腸動力方法的一個優(yōu)選方案中，已知降低胃腸動力的藥物是鈣通道阻滯劑、β-阻滯劑或麻醉劑。
在本發(fā)明增強(qiáng)胃腸動力方法的另一個優(yōu)選方案中，促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，或者它們的可藥用鹽或前藥。
在本發(fā)明增強(qiáng)胃腸動力方法的另一個優(yōu)選方案中，促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽或者2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨的L-(+)-酒石酸鹽。
本發(fā)明還提供增強(qiáng)術(shù)后胃腸動力的方法，該方法包括向需此治療的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥。
在本發(fā)明的術(shù)后增強(qiáng)胃腸動力方法的一個優(yōu)選方案中，促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，或者它們的可藥用鹽或前藥。
在本發(fā)明的術(shù)后增強(qiáng)胃腸動力方法的另一個優(yōu)選方案中，促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨的L-(+)-酒石酸鹽。
本發(fā)明還提供治療下列疾病的藥盒神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷，該藥盒包括a.包含促生長激素分泌劑或其可藥用鹽或前藥的藥物組合物；和b.向需要治療的患者給藥該藥物組合物的說明，所述需要治療的疾病是神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷。
本發(fā)明還提供治療下列疾病的藥盒神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷，該藥盒包括a.第一種藥物組合物，該組合物包含促生長激素分泌劑或其可藥用鹽或前藥；b.第二種藥物組合物，該組合物包含可用于治療下列疾病的第二種化合物神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷；和c.向需要治療的患者給藥所述藥物組合物的說明，所述需要治療的疾病是神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷。
發(fā)明詳述促生長激素分泌劑可用于治療神經(jīng)性食欲過盛，男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷。促生長激素分泌劑還可用于增強(qiáng)術(shù)后胃動力和增強(qiáng)給藥了或準(zhǔn)備給藥降低胃腸動力的藥物的患者的胃腸動力。
神經(jīng)性食欲過盛的特征在于狂吃發(fā)作，期間消耗大量食物，而后使用輕瀉藥、自我誘發(fā)嘔吐、使用利尿劑、強(qiáng)力運(yùn)動或禁食以避免體重增加。食欲過盛主要影響年輕婦女，但也影響男性。食欲過盛通常使用精神療法和/或抗抑郁劑治療。
局部缺血性神經(jīng)和肌肉損傷是由于局部缺血導(dǎo)致的神經(jīng)和肌肉組織發(fā)生的損傷。局部缺血減弱組織的血流。局部缺血性損傷的肌肉組織包括骨骼肌和心肌。在心肌發(fā)生局部缺血可導(dǎo)致心肌梗塞、出血或其它心臟病。
男性勃起功能障礙是男性不能獲得或維持使性交滿意的勃起。
女性性功能障礙(FSD)有數(shù)種表征，包括性欲喚起障礙、性欲減低、低活性性欲障礙(hypoactive sexual desire disorder)、性快感缺乏和交媾困難。這些表征的每種均可認(rèn)為是獨(dú)立的病癥，并可使用促生長激素分泌劑單獨(dú)治療。FSD患者可具有一種以上表征的癥狀。
婦女的特有性功能取決于性反應(yīng)周期，該周期包括期望的精神狀況(性動機(jī)狀態(tài)或欲望的狀態(tài))、有效血管充血性喚起(膨脹和潤滑)、性欲高潮和消退。婦女性欲高潮伴隨著陰道外部三分之一的肌肉的收縮(不總是像主觀預(yù)期的那樣)。一般發(fā)生全面的肌肉緊張、會陰收縮和無意識的骨盆推進(jìn)(每0.8秒)。性欲高潮后是消退-一般性快感、安寧和肌肉放松感。在該階段，婦女幾乎能夠立即對附加的刺激產(chǎn)生反應(yīng)。
性反應(yīng)周期通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)之間微妙、平衡的相互作用介導(dǎo)。血管充血主要由副交感神經(jīng)(膽堿能的)傳出介導(dǎo)；性欲高潮主要是交感神經(jīng)(腎上腺素能)的作用。這些反應(yīng)容易通過皮質(zhì)影響或者通過被損害的激素、神經(jīng)或血管機(jī)制而被抑制。性反應(yīng)障礙可涉及一個或多個周期階段。通常是欲望、喚起和快感的主觀成分以及行為、血管充血和性欲高潮的客觀成分紊亂，雖然這些成分可獨(dú)立地受到影響。性功能障礙可以是終身的(不曾有有效的行為，通常是由于內(nèi)心的抵觸)或后天的(一段時間的正常功能后的)；對于某些處境或某些伙伴是一般性的或局限性的；以及全部的或部分的。
低活性性欲障礙是其中性幻想和欲望持續(xù)地或復(fù)發(fā)性地降低或缺乏，引起明顯痛苦或人際關(guān)系困難。低活性性欲障礙可以是終身的或后天的、一般性的(普遍的)或處境性的(伙伴-特異性的)。性欲是基于大腦活動(以可變周期模式運(yùn)轉(zhuǎn)的“發(fā)生器”或“發(fā)動機(jī)”)、難以確定的激素環(huán)境以及包括性渴望和刺激的認(rèn)知?dú)v程的復(fù)雜身心過程。這些歷程的不同步導(dǎo)致低活性性欲障礙。
低活性性欲障礙的后天形式通常由以下因素引起對長期持續(xù)的關(guān)系感到厭煩或不愉快、抑郁(比男性陽痿或女性抑制興奮更經(jīng)常地導(dǎo)致性欲的降低)、對酒精或?qū)ι窠?jīng)起作用的藥物的依賴性、處方藥物(如，抗高血壓藥、抗抑郁劑)的副作用、以及激素缺乏。在性反應(yīng)周期的喚起或性欲高潮階段，這種障礙僅次于損害的性功能。
低活性性欲障礙的癥狀和表征包括患者抱怨缺乏性欲、甚至是在一般的性愛處境下。這種障礙通常與性活動少有關(guān)，經(jīng)常引起嚴(yán)重的婚姻矛盾。一些有性遭遇患者經(jīng)常使其伙伴十分愉快并且也沒有性行為困難，但持續(xù)處于性冷淡。當(dāng)產(chǎn)生厭煩時，與平?；锇榈男越活l率降低，但對他人的性欲可能仍是正常的或甚至是強(qiáng)烈的(處境性的)。
引起個人痛苦或人際關(guān)系問題的臨床上重要的性功能障礙大多可通過身體疾病的直接生理學(xué)影響來全面解釋。由于身體疾病的性功能障礙通常是一般性的(不是特別針對特定的伙伴或處境的)。當(dāng)患者的病歷、體格檢查或?qū)嶒炇以u價的證據(jù)可從生理學(xué)上解釋這種功能障礙時，或者可排除能更好解釋這種功能障礙的精神病時，即可診斷?；A(chǔ)性身體疾病的消退通常導(dǎo)致性功能障礙的消退或改善。當(dāng)性功能障礙的起因是精神和身體因素的結(jié)合所致時，適當(dāng)?shù)脑\斷是基于結(jié)合因素的性功能障礙。
性快感缺乏(性交活動中快感降低或缺乏)不是正式診斷。它總是被劃分在活性不足性性欲障礙下，因為快感的喪失總是導(dǎo)致欲望的喪失(雖然欲望的喪失總是首先發(fā)生)。如果快感缺乏是后天的或普遍性的(在所有處境下對所有伙伴)，這可能是因為抑郁或者藥物；如果快感缺乏限于對一個伙伴或者一種處境，這可能是因為人際關(guān)系因素；或者如果快感缺乏是終身的，這可能是由于家庭機(jī)能不良或兒童期創(chuàng)傷導(dǎo)致的壓抑性因素(如，犯罪、害羞)。性厭惡是終身病例中最可能的診斷。
性欲喚起障礙是不能持續(xù)性地或復(fù)發(fā)性地獲得或維持性興奮的潤滑-膨脹反應(yīng)直至性交活動完成。雖然有充分的性刺激焦點、強(qiáng)度和持續(xù)時間，仍發(fā)生這種障礙。這種障礙可以是終身的，或者更常見地是后天的并且限于特定伙伴。患者的抱怨通常涉及缺乏性欲高潮，但也有一些婦女報告缺乏興奮。
雖然婦女一生都可能有性欲高潮，但由于相對缺乏的伙伴和未經(jīng)處理的生理變化(例如陰道粘膜的萎縮，由此導(dǎo)致干燥和性交疼痛)，性活力通常在60歲后降低。
在陰道和陰蒂以及其它性器官開始發(fā)生生理變化之前，女性性欲喚起反應(yīng)期不易區(qū)別于欲望期。性興奮和快感伴隨著血管和神經(jīng)肌肉活動，該活動導(dǎo)致陰蒂、陰唇和陰道壁充血，增加陰道潤滑并使陰道腔擴(kuò)張(Levin，R.J.，Clin.Obstet.Gynecol.，19807；213-252；Ottesen，B.，Gerstenberg，T.，Ulrichsen，H.等，Eur.J.Clin.Invest.，198313；321-324；Levin，R.J.，Exp.Clin.Endocrinol.，199198；61-69；Levin，R.J.，Ann.Rev.Sex Res.，19923；1-48；Masters，W.H.，Johnson，V.E.Human Sexual Response.Little，BrownBoston，1996；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，L.，Urology，199954；385-391)。
陰道充血能發(fā)生滲出，該過程增加了陰道的潤滑性。滲出使?jié){液流經(jīng)上皮達(dá)到陰道表面，因為這種驅(qū)動力增加了喚起狀態(tài)期間陰道毛細(xì)血管床中的血流。另外，充血導(dǎo)致陰道長度和腔直徑增加，尤其是在陰道遠(yuǎn)端三分之二處。陰道腔的擴(kuò)張是由于陰道壁的平滑肌松弛和骨盆基底肌的骨骼肌松弛的聯(lián)合結(jié)果。一些性交疼痛癥，例如陰道痙攣被認(rèn)為，至少部分是由于松弛不充分阻止了陰道的擴(kuò)張；這是否主要是平滑肌或骨骼肌的問題還有待證實。(Masters，W.H.，Johnson，V.E.Human Sexual Response.Little，BrownBoston，1996；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，L.，Urology，199954；385-391)。
通過將其與正常女性性反應(yīng)階段欲望、喚起和性欲高潮進(jìn)行比較，可最佳明確FSD的組成。欲望或性欲是性交表示的動力。其表現(xiàn)通常包括當(dāng)在感興趣的伙伴陪伴下或當(dāng)接觸其他性愛刺激時的性交想法。喚起是對性刺激的血管反應(yīng)，它的重要組成是陰道潤滑和陰道變長。性欲高潮是喚起期間累積的性張力的釋放。
因此，當(dāng)女性在欲望、喚起或性欲高潮的任何反應(yīng)階段具有不充分或不令人滿意的反應(yīng)時，便發(fā)生FSD。FSD分類包括低活性性欲障礙、性欲喚起障礙、性欲高潮障礙和性交疼痛癥。
如果女性沒有或幾乎沒有欲望性交，并且沒有或很少有性交的想法或幻想，就存在低活性性欲障礙。FSD的這種情況可能是由于因自然絕經(jīng)或手術(shù)絕經(jīng)導(dǎo)致的較低睪酮水平所致。其它原因包括疾病、藥物、疲勞、抑郁和焦慮。
性欲喚起障礙(FSAD)的特征在于對性刺激的不充分的外陰部反應(yīng)。外陰部不進(jìn)行正常性欲喚起的特征性充血。陰道壁潤滑性差，因此性交疼痛?？勺柚剐杂叱?。喚起障礙可能是由于下列情況下的雌激素減少絕經(jīng)期或生育后和哺乳期間，以及與血管有關(guān)的疾病，例如糖尿病和動脈粥樣硬化。其它原因由使用利尿劑、抗組胺藥、抗抑郁劑，如SSRIs或抗高血壓藥進(jìn)行治療所致。
性交疼痛癥(包括交媾困難和陰道痙攣)的特征在于插入導(dǎo)致的疼痛，或許是由于降低潤滑的給藥、子宮內(nèi)膜異位、骨盆炎性疾病或尿道問題所致。
交媾困難是性交疼痛或性交未遂。交媾困難可發(fā)生于性交之前、期間或之后。起因包括伴隨粘膜干燥和變薄的絕經(jīng)退化。主訴為性交期間或性交后疼痛。
可用于本發(fā)明方法和藥盒的促生長激素分泌劑的實例包括，但不限于，式I化合物 或者其立體異構(gòu)體混合物，富含其非對映體的、非對映體純的、富含其對映體的或?qū)τ丑w純的異構(gòu)體，或者這類化合物的前藥、它們的混合物或異構(gòu)體，或者這類化合物的可藥用鹽、它們的混合物、異構(gòu)體或前藥或者互變異構(gòu)體，其中HET是選自下列的雜環(huán)部分 和 d是0、1或2；e是1或2；f是0或1；n和w是0、1或2，條件是n和w不能同時為0；Y2是氧和硫；A是二價基團(tuán)，其中如下所示的基團(tuán)左側(cè)與C”相連，如下所示的基團(tuán)右側(cè)與C’相連，該基團(tuán)選自-NR2-C(O)-NR2-、NR2-S(O)2-NR2-、-O-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(O)-、-C(O)-NR2-C(R9R10)-、-C(R9R10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-O-C(O)-、-C(R9R10)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-C(R9R10)-、-O-C(O)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-C(O)-O-、-C(O)-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-S(O)2-NR2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-C(O)-、-NR2-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-NR2-S(O)2-C(R9R10)-C(R9R10)-、-O-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-NR2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-、-C(R9R10)-NR2-C(O)-O-、-C(R9R10)-O-C(O)-NR2、-C(R9R10)-NR2-C(O)-NR2-、-NR2-C(O)-O-C(R9R10)-、-NR2-C(O)-NR2-C(R9R10)-、-NR2-S(O)2-NR2-C(R9R10)-、-O-C(O)-NR2-C(R9R10)-、 -C(O)-N＝C(R11)-NR2-、-C(O)-NR2-C(R11)＝N-、-C(R9R10)-NR12-C(R9R10)-、-NR12-C(R9R10)-，-NR12-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(O)-O-C(R9R10)-C(R9R10)-、-NR2-C(R11)＝N-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-N(R12)-、-C(R9R10)-NR12-、-N＝C(R11)-NR2-C(O)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-NR2-S(O)2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-NR2-、-C(R9R10)-C(R9R10)-C(O)-O-、-C(R9R10)-S(O)2-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-S(O)2-、-O-C(R9R10)-C(R9R10)-、-C(R9R10)-C(R9R10)-O-、-C(R9R10)-C(O)-C(R9R10)-、-C(O)-C(R9R10)-C(R9R10)-和-C(R9R10)-NR2-S(O)2-NR2-；Q是共價鍵或CH2；W是CH或N；X是CR9R10，C＝CH2或C＝O；Y是CR9R10，O或NR2；Z是C＝O，C＝S或S(O)2；G1是氫，鹵素，羥基，硝基，氨基，氰基，苯基，羧基，-CONH2，可任意被一個或多個苯基、一個或多個鹵素或者一個或多個羥基獨(dú)立取代的-(C1-C4)烷基、可任意被一個或多個苯基、一個或多個鹵素或者一個或多個羥基獨(dú)立取代的-(C1-C4)烷氧基，-(C1-C4)烷硫基，苯氧基，-COO(C1-C4)烷基，N，N-二-(C1-C4)烷基氨基，可任意被一個或多個苯基、一個或多個鹵素或者一個或多個羥基獨(dú)立取代的-(C2-C6)鏈烯基，可任意被一個或多個苯基、一個或多個鹵素或者一個或多個羥基獨(dú)立取代的-(C2-C6)炔基，可任意被一個或多個(C1-C4)烷基、一個或多個鹵素或者一個或多個羥基獨(dú)立取代的-(C3-C6)環(huán)烷基，-(C1-C4)烷基氨基羰基或二-(C1-C4)烷基氨基羰基；G2和G3各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、可任意被一至三個鹵素獨(dú)立取代的-(C1-C4)烷基和可任意被一至三個鹵素獨(dú)立取代的-(C1-C4)烷氧基；R1是氫、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1，-(CH2)qN(X6)S(O)2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)S(O)2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6，-(CH2)qN(X6)S(O)2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基可任意地被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或者1、2或3個氟取代；Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)NX6-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0、1、2、3或4；t是0、1、2或3；R1定義中所述(CH2)q基和(CH2)t基可任意地被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3個氟或者1或2個(C1-C4)烷基獨(dú)立地取代；R1A選自氫、F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、苯基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、噻唑基(C1-C3)烷基和噻吩基(C1-C3)烷基，條件是當(dāng)雜原子與C”相連時，R1A不是F、Cl、Br或I；R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基可任意地被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或者1、2或3個獨(dú)立選擇的鹵素基團(tuán)取代；R3選自A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1和-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基可任意地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5個獨(dú)立選擇的鹵素或者1、2或3個獨(dú)立選擇的-OX3的基團(tuán)取代；X1是O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2＝CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或者R4與R3和與它們相連的碳原子一起形成(C5-C7)環(huán)烷基、(C5-C7)環(huán)烯基、具有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的或完全飽和的4-8元環(huán)、或者由部分飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)，其中所述5或6元環(huán)與可任意具有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)稠合；X4是氫或(C1-C6)烷基，或者X4與R4和與X4相連的氮原子以及與R4相連的碳原子一起形成5至7元環(huán)；R6是一個鍵或者是 其中a和b各自獨(dú)立地是0、1、2或3；X5和X5a各自獨(dú)立地選自氫、CF3、A1和可任意取代的(C1-Cx)烷基；X5和X5a中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被選自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的取代基取代的；或者帶有X5或X5a的碳原子與帶有R7和R8的氮原子形成一個或兩個亞烷基橋，其中各亞烷基橋包含1-5碳原子，條件是當(dāng)形成一個亞烷基橋時，X5或X5a中僅有一個在碳原子上并且R7或R8中僅有一個在氮原子上，進(jìn)一步的條件是當(dāng)形成兩個亞烷基橋時，則X5和X5a不能在碳原子上并且R7和R8也不能在氮原子上；或者X5與X5a和與它們相連的碳原子一起形成部分飽和的或完全飽和的3-7元環(huán)，或者具有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的部分飽和的或完全飽和的4-8元環(huán)；或者X5與X5a和與它們相連的碳原子一起形成由可任意具有1或2個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)的雙環(huán)系，所述5或6元環(huán)組成與可任意具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)稠合；Z1是一個鍵、O或N-X2，條件是當(dāng)a和b都是0時，則Z1不是N-X2或O；或者R6是-(CRaRb)a-E-(CRaRb)b-，其中-(CRaRb)a-與式I化合物的酰氨基的羰基碳相連并且-(CRaRb)b與式I化合物的末端氮原子相連；E是-O-、-S-、-CH＝CH-或選自下列的芳族基團(tuán)； 或 E定義中的所述芳族基團(tuán)可任意被至多三個鹵素、羥基、-N(Rc)(Rc)、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；Ra個Rb在各種情形下，獨(dú)立地是氫、(C1-C6)烷基、三氟甲基、苯基或一取代的(C1-C6)烷基，其中取代基是咪唑基、萘基、苯基、吲哚基、對羥基苯基、-ORc、S(O)mRc、C(O)ORc、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(Rc)(Rc)、-C(O)N(Rc)(Rc)，或者Ra或Rb可獨(dú)立地與一個或兩個R7或E(其中E不是O、S或-CH＝CH-)連接形成末端氮原子與Ra或Rb和R7或E基團(tuán)的烷基部分之間的亞烷基橋，其中該橋包含1-8個碳原子；或者Ra和Rb可彼此連接形成(C3-C7)環(huán)烷基；Rc，在各種情形下，獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基；a和b獨(dú)立地是0、1、2或3，條件是，如果E是-O-或-S-，則b不是0或1并且進(jìn)一步的條件是，如果E是-CH＝CH-，則b不是0；R7和R8各自獨(dú)立地是氫或可任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或者1-3個(C1-C6)烷氧基獨(dú)立取代的；或者R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；R9和R10各自獨(dú)立地選自氫、氟、羥基和可任意被1-5個鹵素取代的(C1-C5)烷基；R11選自(C1-C5)烷基和可任意被1-3個獨(dú)立選自(C1-C5)烷基、鹵素和(C1-C5)烷氧基的取代基取代的苯基；R12選自(C1-C5)烷基磺?；?、(C1-C5)鏈烷?；?C1-C5)烷基，其中的烷基部分可任意被1-5個鹵素獨(dú)立取代；A1，在各種情形下，獨(dú)立地選自(C5-C7)環(huán)烯基，苯基，可任意具有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮雜原子的部分飽和的，完全飽和的或完全不飽和的4-8元環(huán)，以及由可任意具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧雜原子的部分飽和的、完全不飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)系，所述5或6元環(huán)與可任意具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5或6元環(huán)稠合；如果A1是雙環(huán)系，則在各種情形下，A1在一個或任選兩個環(huán)上可任意地被至多三個取代基獨(dú)立取代，各取代基獨(dú)立選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-S(O)2N(X6)(X6)、-N(X6)S(O)2-苯基、-N(X6)S(O)2X6、-CONX11X12、-S(O)2NX11X12、-NX6S(O)2X12、-NX6CONX11X12、-NX6S(O)2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基和四唑基，條件是如果A1是可任意被亞甲二氧基取代的，則它只能被一個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或可任意取代的(C1-C6)烷基；X11定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)鏈烷酰氧基或1-3個(C1-C6)烷氧基獨(dú)立取代的；X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，條件是當(dāng)X12不是氫時，X12可任意地被1-3個獨(dú)立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r，在各種情形下，獨(dú)立地是1、2或3；X2，在各種情形下，獨(dú)立地是氫，可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，X2定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基和可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基是可任意地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3基團(tuán)獨(dú)立取代的；X3，在各種情形下，獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基；X6，在各種情形下，獨(dú)立地是氫、可任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)-鹵代環(huán)烷基，X6定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基和可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基是可任意地被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基獨(dú)立地一取代或二取代的；或者當(dāng)在一個原子上存在兩個X6基團(tuán)且兩個X6獨(dú)立地是(C1-C6)烷基時，則這兩個(C1-C6)烷基可任意地相連，并且與和兩個X6基團(tuán)相連的原子一起形成可任意具有氧、硫或NX7為環(huán)單元的4-9元環(huán)；X7是氫或可任意被羥基取代的(C1-C6)烷基m，在各種情形下，獨(dú)立地是0、1或2；條件是1)當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12形式與C(O)或S(O)2相連時，X6和X12不能都是氫；和2)但R6是一個鍵時，L是N(X2)并且-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨(dú)立地是2或3。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法和藥盒，其中化合物是下面結(jié)構(gòu)式的被稱為式I-A的化合物 所述化合物的外消旋-非對映體混合物或旋光異構(gòu)體，或者其可藥用鹽或前藥，或者其互變異構(gòu)體，其中f是0；n是0且w是2，或者n是1且w是1，或者n是2且w是0；Y是氧或硫；R1是氫、-CN、-(CH2)qN(X6)C(O)X6、-(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)SO2X6、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qC(O)OX6、-(CH2)qC(O)O(CH2)t-A1、-(CH2)qOX6、-(CH2)qOC(O)X6、-(CH2)qOC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1、-(CH2)qOC(O)N(X6)(X6)、-(CH2)qC(O)X6、-(CH2)qC(O)(CH2)t-A1、-(CH2)qN(X6)C(O)OX6、-(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6)、-(CH2)qS(O)mX6、-(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1、-(C1-C10)烷基、-(CH2)t-A1、-(CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、-(CH2)q-Y1-(C1-C6)烷基、-(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1或-(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R1定義中的烷基和環(huán)烷基可任意被(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基或者1、2或3個氟取代；Y1是O、S(O)m、-C(O)NX6-、-CH＝CH-、-C≡C-、-N(X6)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)N(X6)-或-OC(O)-；q是0、1、2、3或4；t是0、1、2或3；所述(CH2)q基和(CH2)t基各自可任意被羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、-CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C4)烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3個氟或者1或2個(C1-C4)烷基取代；R2是氫、(C1-C8)烷基、-(C0-C3)烷基-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C4)烷基-A1或A1；其中R2定義中的烷基和環(huán)烷基可任意被羥基、-C(O)OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-N(X6)(X6)、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)A1、-C(O)(X6)、CF3、CN或者1、2或3個鹵素取代；R3是A1、(C1-C10)烷基、-(C1-C6)烷基-A1、-(C1-C6)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-X1-(C0-C5)烷基-A1或-(C1-C5)烷基-X1-(C1-C5)烷基-(C3-C7)環(huán)烷基；其中R3定義中的烷基可任意地被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1、2、3、4或5個鹵素或者1、2或3個OX3取代；X1是O、S(O)m、-N(X2)C(O)-、-C(O)N(X2)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-CX2＝CX2-、-N(X2)C(O)O-、-OC(O)N(X2)-或-C≡C-；R4是氫、(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基；X4是氫或(C1-C6)烷基，或者X4與R4和與X4相連的氮原子以及與R4相連的碳原子一起形成5-7元環(huán)；
R6是一個鍵或是 其中a和b獨(dú)立地是0、1、2或3；X5和X5a各自獨(dú)立地選自氫、三氟甲基、A1和可任意取代的(C1-C6)烷基；X5和X5a定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被選自A1、OX2、-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX2、(C3-C7)環(huán)烷基、-N(X2)(X2)和-C(O)N(X2)(X2)的基團(tuán)取代的；R7和R8獨(dú)立地是氫或可任意取代的(C1-C6)烷基；其中R7和R8定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意被A1、-C(O)O-(C1-C6)烷基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個-O-C(O)(C1-C10)烷基或者1-3個(C1-C6)烷氧基獨(dú)立取代的；或者R7和R8可一起形成-(CH2)r-L-(CH2)r-；其中L是C(X2)(X2)、S(O)m或N(X2)；R1定義中的A1是可任意具有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的4-8元環(huán)；由具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和的、完全不飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)的雙環(huán)系，所述5或6元環(huán)組成與可任意具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5或6元環(huán)稠合；R2、R3、R6、R7和R8定義中的A1獨(dú)立地是(C5-C7)環(huán)烯基、苯基或者是可任意具有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的4-8元環(huán)；由可任意具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和的、完全不飽和的或完全飽和的5或6元環(huán)組成的雙環(huán)系，所述5或6元環(huán)與可任意具有1-4個獨(dú)立選自氮、硫和氧的雜原子的部分飽和的、完全飽和的或完全不飽和的5或6元環(huán)稠合；在各種情形下，如果A1是雙環(huán)系，則在其的一個環(huán)或任選的兩個環(huán)上可任意地被至多三個取代基獨(dú)立取代，各取代基獨(dú)立地選自F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、-OX6、-C(O)N(X6)(X6)、-C(O)OX6、氧代、(C1-C6)烷基、硝基、氰基、芐基、-S(O)m(C1-C6)烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、鹵代苯基、亞甲二氧基、-N(X6)(X6)、-N(X6)C(O)(X6)、-SO2N(X6)(X6)、-N(X6)SO2-苯基、-N(X6)SO2X6、-CONX11X12、-SO7NX11X12、-NX6SO2X12、-NX6CONX11X12、-NX6SO2NX11X12、-NX6C(O)X12、咪唑基、噻唑基或四唑基，條件是如果A1是可任意被亞甲二氧基取代的，則它僅可被一個亞甲二氧基取代；其中X11是氫或任意取代的(C1-C6)烷基；X11定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基是可任意地被苯基、苯氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、-S(O)m(C1-C6)烷基，1-5個鹵素、1-3個羥基、1-3個(C1-C10)鏈烷酰氧基或者1-3個(C1-C6)烷氧基獨(dú)立取代的；X12是氫、(C1-C6)烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，條件是當(dāng)X12不是氫時，則X12可任意被1-3個獨(dú)立選自Cl、F、CH3、OCH3、OCF3和CF3的取代基取代；或者X11和X12一起形成-(CH2)r-L1-(CH2)r-；其中L1是C(X2)(X2)、O、S(O)m或N(X2)；r，在各種情形下，獨(dú)立地是1、2或3；X2，在各種情形下，獨(dú)立地是氫、可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基，其中X2定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基是可任意被-S(O)m(C1-C6)烷基、-C(O)OX3、1-5個鹵素或1-3個OX3獨(dú)立取代的；X3，在各種情形下，獨(dú)立地是氫或(C1-C6)烷基；X6獨(dú)立地是氫、可任意取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)鹵代烷基、可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)-鹵代環(huán)烷基，其中X6定義中的可任意取代的(C1-C6)烷基或可任意取代的(C3-C7)環(huán)烷基是可任意被1或2個(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、羧基、CONH2、-S(O)m(C1-C6)烷基、羧酸(C1-C4)烷基酯或1H-四唑-5-基獨(dú)立取代的；或者當(dāng)在一個原子上存在兩個X6基團(tuán)且兩個X6獨(dú)立地是(C1-C6)烷基時，則這兩個(C1-C6)烷基可任意地相連，并且與和兩個X6基團(tuán)相連的原子一起形成可任意包含氧、硫或NX7的4-9元環(huán)；X7是氫或可任意被羥基取代的(C1-C6)烷基并且m，在各種情形下，獨(dú)立地是0、1或2；條件是當(dāng)以C(O)X6、C(O)X12、S(O)2X6或S(O)2X12形式與C(O)或S(O)2相連時，X6和X12不能都是氫；和當(dāng)R6是一個鍵時，L是N(X2)且-(CH2)r-L-(CH2)r-定義中的每個r獨(dú)立地是2或3。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法藥盒，其中化合物是2-氨基-N-(2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基)-異丁酰胺，其前藥或者所述化合物或前藥的可藥用鹽。尤其更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法，其中化合物是2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽。
同樣，更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法和藥盒，其中化合物是2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰氨，其前藥或者所述化合物或前藥的可藥用鹽。尤其更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法和藥盒，其中化合物是2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸鹽。
同樣，更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法和藥盒，其中化合物是2-氨基-N-(1(R)-芐氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺，其前藥或者所述化合物或前藥的可藥用鹽。尤其更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法，其中化合物是2-氨基-N-(1(R)-芐氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸鹽。
尤其更優(yōu)選地，本發(fā)明提供這類方法和藥盒，其中化合物選自下列2-氨基-N-(2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基)-異丁酰胺，其前藥或者所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；2-氨基-N-[2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽；2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，其前藥或者所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸鹽；2-氨基-N-{1(R)-芐氧甲基-2-[1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙酰胺，其前藥或者所述化合物或所述前藥的可藥用鹽；和2-氨基-N-(1(R)-芐氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺的(L)-(+)-酒石酸鹽。
術(shù)語“促生長激素分泌劑”是指直接或間接刺激或增加動物，尤其是人中內(nèi)源性生長激素、生長激素釋放激素或促生長素抑制素的釋放的或者用作ghrelin類似物的任何外源性給藥的化合物或藥物。促生長激素分泌劑在性質(zhì)上可以是肽基或非肽基的，但優(yōu)選使用口服活性的促生長激素分泌劑。此外，優(yōu)選促生長激素分泌劑誘導(dǎo)或放大內(nèi)源性生長激素的脈動釋放。
術(shù)語“前藥”是指給藥后在體內(nèi)通過某些化學(xué)或物理過程釋放藥物(如，使前藥在生理pH下轉(zhuǎn)化為所需的藥物形式)的藥物前體化合物。本發(fā)明中可使用促生長激素分泌劑的前藥。前藥的實例公開于現(xiàn)有技術(shù)中，尤其是本文引用和結(jié)合以供參考的參考文獻(xiàn)中。
用于本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或者與一種或多種促生長激素分泌劑或者與一種或多種藥物聯(lián)合使用，所述藥物是已知有益于治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的藥物。所述化合物可以以相同劑型同時或者以不同劑型同時或不同時給一藥。
可用于本發(fā)明的促生長激素分泌劑的其他實例公開于下列國際專利申請(以公開號列出)、出版的美國專利和出版的歐洲專利申請，將它們引入本文以供參考WO 98/46569、WO 98/51687、WO 98/58947、WO 98/58949、WO 98/58950、WO 99/08697、WO 99/09991、WO 95/13069、美國5,492,916、美國5,494,919、WO 95/14666、WO 94/19367、WO 94/13696、WO 94/11012、美國5,726,3 19、WO 95/11029、WO 95/17422、WO 95/17423、WO 95/34311、WO 96/02530、WO 96/22996、WO 96/22997、WO 96/24580、WO 96/24587、美國5,559,128、WO 96/32943、WO 96/33189、WO 96/15148、WO 96/38471、WO 96/35713、WO 97/00894、WO 97/07117、WO 97/06803、WO 97/11697、WO 97/15573、WO 97/22367、WO 97/23508、WO 97/22620、WO 97/22004、WO 97/21730、WO 97/24369、美國5,663,171、WO 97/34604、WO 97/36873、WO 97/40071、WO 97/40023、WO 97/41878、WO 97/41879、WO 97/46252、WO 97/44042、WO 97/38709、WO 98/03473、WO 97/43278、美國5,721,251、美國5,721,250、WO 98/10653、美國5,919,777、美國5,830,433和EP0995748。
國際專利申請WO 97/24369描述了促生長激素分泌劑的第一組代表性化合物，它們具有下式結(jié)構(gòu)在本文中被稱為式II的化合物 其中各取代基如WO 97/24369中所定義。所述化合物按照其中公開的方法制備。
下式的2-氨基-N-(2-(3a-(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基)-異丁酰胺 和下式的2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺 以及它們的可藥用鹽在國際專利申請WO 97/24369公開的范圍內(nèi)。
國際專利申請WO 98/58947描述了促生長激素分泌劑的第二組代表性化合物，它們具有下式結(jié)構(gòu)在本文中被稱為式III化合物 其中各取代基如WO 98/58947中所定義。所述化合物按照其中公開的或者本文描述的方法制備。
可用于本發(fā)明的第二組中最優(yōu)選的化合物被認(rèn)為是具有下列名稱和結(jié)構(gòu)式的化合物2-氨基-N-(1(R)-芐氧甲基-2-(1，3-二氧代-8a(S)-吡啶-2-基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙基)-六氫-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-2-氧代-乙基)-2-甲基-丙酰胺， 該化合物在國際專利申請WO 98/58947公開的范圍內(nèi)，并且可如其中實施例5和6所述方法制備。
公開的歐洲專利申請0995748描述了促生長激素分泌劑的第三組代表性化合物，該申請公開了某些上式結(jié)構(gòu)在本文中被稱為式III的二肽促生長激素分泌劑，以及它們治療或預(yù)防肌與骨骼的脆性，包括骨質(zhì)疏松的用途。
美國專利5,206,235描述了促生長激素分泌劑的第四組代表性化合物，它們具有下式結(jié)構(gòu) 其中各取代基如美國專利5,206,235中所定義。所述化合物按照其中公開方法制備。
第四組中最優(yōu)選的化合物被認(rèn)為是下式化合物 或 美國專利5,283,241描述了促生長激素分泌劑的第五組代表性化合物，該專利引入本文以供參考，它們具有下式結(jié)構(gòu) 其中各取代基如美國專利5,283,241中所定義。所述化合物如其中公開的方法制備。
促生長激素分泌劑的第六組代表性物質(zhì)公開于國際專利申請WO97/41879中，它們具有下式結(jié)構(gòu) 和 其中各取代基如WO 97/41879中所定義。所述化合物如其中公開的方法制備。
可用于本發(fā)明的第六組中最優(yōu)選的化合物被認(rèn)為是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物
和其可藥用鹽，尤其是甲磺酸鹽。
促生長激素分泌劑的第七組代表性化合物公開于美國專利5,492,916中，它們是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物 其中各取代基如美國專利5,492,916中所定義。所述化合物如其中公開的方法制備。
用于本發(fā)明方法的式I化合物都具有，例如在下面結(jié)構(gòu)式I-B中用星號表示的至少一個不對稱中心。根據(jù)分子中各取代基的性質(zhì)，式I化合物中也可存在其它的不對稱中心。每個這種不對稱中心將產(chǎn)生兩種旋光異構(gòu)體，據(jù)意圖所有這些旋光異構(gòu)體(分離的、純的或部分純化的旋光異構(gòu)體形式)、它們的外消旋混合物或非對映體混合物均包括在本發(fā)明的方法和藥盒范圍內(nèi)。在以星號表示不對稱中心的情況下，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)絕對立體化學(xué)形式更有效，因此更優(yōu)選的異構(gòu)體如下式I-B所示 其中R4取代基為氫，不對稱中心的立體構(gòu)型與D-氨基酸相對應(yīng)。在大多數(shù)情況下，這也被稱為R-構(gòu)型，雖然根據(jù)用于R-或S-立體化學(xué)命名的R3和R4值，構(gòu)型將有所不同。
促生長激素分泌劑可以與可用于治療下列疾病的另一種化合物聯(lián)合給藥神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌、或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷。
可與促生長激素分泌劑聯(lián)合使用治療神經(jīng)性食欲過盛的其它化合物的實例包括抗抑郁劑，包括選擇性血清素攝取抑制劑(SSRIs)，如西酞普蘭(Celexa)、帕羅西汀(Paxil)、氟西汀(Prozac)、鹽酸舍曲林(Zoloft)和氟伏沙明(Luvox)；三環(huán)類化合物，如阿米替林(Elvanil)、奮乃靜和阿米替林(Etrafon)、丙咪嗪(Tofranil)、利眠寧和阿米替林(Limbitrol)、去郁敏(Norpramin)、多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)和普羅替林(Vivactil)；單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼(Nardil)和反苯環(huán)丙胺(Parnate)；以及用于治療抑郁癥的其它化合物，如文拉法辛(Effexor)、米氮平(Remeron)、奈法唑酮(Serzone)和安非他酮(Wellbutrin)。
此外，促生長激素分泌劑可與雌激素激動劑/拮抗劑(也已知為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs))聯(lián)合用于治療女性性功能障礙及其組成病癥。
可與促生長激素分泌劑聯(lián)合用于治療女性性功能障礙或其組成病癥的優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括描述于美國專利5,552,412中的化合物。那些化合物是下式(IC)描述的化合物及其旋光和幾何異構(gòu)體；以及它們的無毒性可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和其前藥， 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨(dú)立地選自CH和N；Y是(a)苯基，可任意被1-3個獨(dú)立選自R4的取代基取代；(b)萘基，可任意被1-3個獨(dú)立選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環(huán)烷基，可任意被1-2個獨(dú)立選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環(huán)烯基，可任意被1-2個獨(dú)立選自R4的取代基取代；(e)包含至多兩個選自O(shè)-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的5元雜環(huán)，可任意被1-3個獨(dú)立選自R4的取代基取代；(f)包含至多兩個選自O(shè)-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的6元雜環(huán)，可任意被1-3個獨(dú)立選自R4的取代基取代；或(g)由與苯環(huán)稠合的5或6元雜環(huán)組成的雙環(huán)系，所述雜環(huán)包含至多兩個選自O(shè)-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子并且可任意被1-3個獨(dú)立選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可任選地在相鄰碳原子上與一個或兩個苯環(huán)稠合，并且可任選在碳原子上被1-3個取代基獨(dú)立地取代，并且可任選在氮原子上在選自R4的化學(xué)上適宜的取代基取代；或者(c)包含5-12個碳原子、橋接的或稠合的雙環(huán)系，并且可任選地被1-3個獨(dú)立選自R4的取代基取代；或者Z1和G一起可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨(dú)立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；
(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨(dú)立地是C1-C8烷基或者一起形成C3-C10碳環(huán)；R7和R8獨(dú)立地是(a)苯基；(b)C3-C10碳環(huán)，飽和的或不飽和的；(c)包含至多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環(huán)；(d)H；(e)C1-C6烷基；或(f)形成具有R5或R6的3-8元含氮環(huán)；線性或環(huán)狀的R7和R8可任選地被至多3個獨(dú)立選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基取代；由R7和R8形成的環(huán)可任選地與苯環(huán)稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑公開于美國專利5,552,412中，是式(ID)描述的化合物 其中G是 或
其中G是 (插入原文P34-1的結(jié)構(gòu)式)；R4是H、OH、F或Cl；且B和E獨(dú)立地選自CH和N。
特別優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；順-1-[6′-吡咯烷基乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇；1-(4′-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉以及它們的可藥用鹽。(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-醇的特別優(yōu)選的鹽是酒石酸鹽。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑公開于美國專利5,047,431中。下面以式(IV)給出這些化合物的結(jié)構(gòu) 其中
R1A和R2A可以相同或不同，并且是H、甲基、乙基或芐基；及其旋光或幾何異構(gòu)體；以及它們的可藥用鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑是他莫昔芬(乙胺，2-[-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鹽(1∶1))和如美國專利4,536,516中公開的其它化合物；4-羥基他莫昔芬(即，其中2-苯基部分在4位帶有羥基的他莫昔芬)和如美國專利4,623,660中公開的其它化合物；雷洛昔芬(甲酮，[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-，鹽酸鹽)和如美國專利4,418,068；5,393,763；5,457,117；5,478,847和5,641,790中公開的其它化合物；托瑞米芬(乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸鹽(1∶1)和如美國專利4,696,949和4,996,225中公開的其它化合物；centchroman1-[2-[[4-(-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-色滿-4-基)-苯氧基]-乙基]-吡咯烷和如美國專利3,822,287中公開的其它化合物；艾多昔芬吡咯烷，1-[-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]和如美國專利4,839,155中公開的其它化合物；6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-醇和如美國專利5,484,795中公開的其它化合物；以及{4-[2-(2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮和如公開的國際專利申請WO 95/10513中公開的其它化合物。其它優(yōu)選的化合物包括GW 5638和GW 7604，這些化合物的合成描述于Willson等，J.Med.Chem.，1994371550-1552。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括EM-652(如式(V)所示)和EM-800(如式(VI)所示)。EM-652和EM-800的合成以及各種對映體的活性描述于Gauthier等，J.Med.Chem.，1997；402117-2122。
其它優(yōu)選的雌激素激動劑/拮抗劑包括TSE-424以及公開于美國專利5,998,402、美國專利5,985,910、美國專利5,780,497、美國專利5,880,137和歐洲專利申請EP 0802183 A1中的其它化合物，它們包括下式VII和VIII的化合物及其旋光和幾何異構(gòu)體；以及它們的無毒性可藥用酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥 其中
R1B選自H、OH或其C1-C12烷基酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12(直鏈或支鏈或環(huán)狀的)烷基醚，或鹵素；或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨(dú)立地選自H、OH或者其C1-C12烷基酯(直鏈或支鏈的)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈的或環(huán)狀的)、鹵素；或者C1-C4鹵代醚(包括三氟甲基醚和三氯甲基醚)、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)，或者三氟甲基，條件是，當(dāng)R1B是H時，R2B不是OH；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA選自a)基團(tuán) 其中R7B和R8B獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基，或者可任意被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈的)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈的)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代的苯基；b)包含至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜原子的5元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中u是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；c)包含至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜原子的6元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中u是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；
d)包含至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜原子的7元飽和的、不飽和的或部分不飽和的雜環(huán)，其中u是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；e)包含6-12個碳原子的橋接的或稠合的雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)包含至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜原子，其中u是0-2的整數(shù)，該雜環(huán)可任選被1-3個獨(dú)立選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-N＝、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可任意被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是上面通式V或VI的那些化合物及其旋光和幾何異構(gòu)體；以及它們的無毒性可藥用酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥，其中R1B選自H、OH或其C1-C12烷基酯或烷基醚，和鹵素；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨(dú)立地選自H、OH或者其C1-C12烷基酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基或三鹵代甲基，優(yōu)選三氟甲基，條件是，其中當(dāng)R1B是H時，R2B不是OH；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；YA是基團(tuán)R7B和R8B獨(dú)立地 選自H、C1-C6烷基或者通過-(CH2)w-連接而成環(huán)，其中w是2-6的整數(shù)，所述環(huán)可任意地被至多三個選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)、-HNCO(C1-C4)和-NO2。
上述通過連接R7B和R8B形成的環(huán)可包括，但不限于，氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、六亞甲基胺(hexamethyleneamine)和七亞甲基胺(heptamethyleneamine)。
上式VII和VIII的優(yōu)選化合物是那些化合物及其旋光和幾何異構(gòu)體；以及它們的無毒性可藥用酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前藥，其中R1B是OH；R2B-R6B定義如上；XA選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；YA是基團(tuán) 并且R7B和R8B連接在一起成為-(CH2)t-，從而形成環(huán)，其中t是4-6的整數(shù)，所述環(huán)可任意地被至多三個選自下列的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵代甲基、C1-C4烷氧基、三鹵代甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4)烷基、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；包括下式(VIIa)的化合物TSE-424 促生長激素分泌劑還可與可用于治療勃起功能障礙的化合物，如檸檬酸西地那非(Viagra)或其它PDE5配體聯(lián)合使用。促生長激素分泌劑還可與IC351(CialisTM)或vardenafil聯(lián)合使用。可與促生長激素分泌劑聯(lián)合使用治療男性勃起功能障礙的其它化合物包括前列地爾或育亨賓鹼。
此外，用于治療女性性功能障礙和男性勃起功能障礙的cGMP升高藥物也可與促生長激素分泌劑聯(lián)合使用。
優(yōu)選的cGMP升高劑是cGMP PDE抑制劑。對cGMP PDEs，而非對環(huán)狀腺苷3′，5′-一磷酸磷酸二酯酶(cAMP PDEs)具有選擇性的和/或是cGMPPDEv同功酶的選擇性的cGMP PDE是特別優(yōu)選的。這類特別優(yōu)選的cGMPPDE抑制劑公開于美國專利5,250,534；5,346,901；5,272,147，以及公開的特別指定美國的國際專利申請WO 94/28902中。
優(yōu)選的cGMP PDEv(也稱為PDE5)抑制劑包括式(IX)化合物 其中R1B是H；C1-C3烷基；C1-C3全氟烷基；或C3-C5環(huán)烷基；R2B是H；可任意被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基；C1-C3全氟烷基；或C3-C6環(huán)烷基；R3B是可任意被C3-C6環(huán)烷基取代的C1-C6烷基；C1-C6全氟烷基；C3-C5環(huán)烷基；C3-C6鏈烯基；或C3-C6炔基；R4B是可任意被OH、NR5BR6B、CN、CONR5BR6B或CO2R7B取代的C1-C4烷基；可任意被CN、CONR5BR6B或CO2R7B取代的C2-C4鏈烯基；可任意被NR5BR6B取代的C2-C4鏈烷酰基；可任意被NR5BR6B取代的(羥基)C2-C4烷基；可任意被OH或NR5BR6B取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2烷基；CONR5BR6BCO2R7B；鹵素；NR5BR6B；NHSO2NR5BR6B；NHSO2R8B；SO2NR9BR10B或者苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、噻吩基或三唑基，它們可任意地被甲基取代；R5B和R6B各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基，或者與和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、4-N(R11B)-哌嗪基或咪唑基，其中所述基團(tuán)可任意被甲基或OH取代；
R7B是H或C1-C4烷基；R8B是可任意被NR5BR6B取代的C1-C3烷基；R9B和R10B與和它們相連的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代或4-N(R11B)-哌嗪基，其中所述基團(tuán)可任意被C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR13BR14B或CONR13BR14B取代；R11B是H；可任意被苯基取代的C1-C3烷基；(羥基)C2-C3烷基；或C1-C4鏈烷?；?；R12B是H；C1-C6烷基；(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基；(羥基)C2-C6烷基；(R13BR14BN)C2-C6烷基；(R13BR14BNOC)C1-C6烷基；CONR13BR14B；CSNR13BR14B；或C(NH)NR13BR14B；且R13B和R14B各自獨(dú)立地是H；C1-C4烷基；(C1-C3烷氧基)C2-C4烷基；或(羥基)C2-C4烷基；或其可藥用鹽；或者包含二者中任何一個的藥物組合物。
優(yōu)選的cGMPPDEV抑制劑包括具有式(X)結(jié)構(gòu)的西地那非(優(yōu)選檸檬酸鹽){1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基-苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪}及其可藥用鹽 式(XI)化合物及其可藥用鹽 下式(XII)的化合物，3-乙基-5-{5-[(4-乙基哌嗪基)磺?；鵠-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基}-2-(2-吡啶基甲基)-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 式(XI)化合物公開于，例如美國專利5,272,147和5,426,107中。
其它優(yōu)選作為cGMP PDEV抑制劑的是以特別指定美國的以WO95/19978公布的PCT/EP95/00183中公開的化合物及其鹽和溶劑化物，所述化合物具有式(XIII)結(jié)構(gòu) 其中R0C代表氫、鹵素或C1-C6烷基；R1C代表氫、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基或雜芳基C1-C3烷基；R2C代表可任意取代的單環(huán)芳環(huán)，它們選自苯、噻吩、呋喃和吡啶環(huán)；或者通過苯環(huán)的一個碳原子與分子的剩余部分相連的可任意取代的雙環(huán) 其中所述稠合環(huán)A是5或6元環(huán)，該5或6元環(huán)可以是飽和的或者部分或完全不飽和的并且包含碳原子和可任選的一或兩個選自氧、硫和氮的雜原子；并且R3C代表氫或C1-C3烷基，或者R1C和R3C一起表示3或4元的烷基或烯基環(huán)。
優(yōu)選的一組式XIIIa化合物(也公開于WO 95/19978)包括下式化合物及其鹽和溶劑化物 其中R0C代表氫、鹵素或C1-C6烷基；R1C代表氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基-C1-C3烷基、芳基C1-C3烷基或雜芳基C1-C3烷基；且R2C代表可任意取代的單環(huán)芳環(huán)，它們選自苯、噻吩、呋喃和吡啶環(huán)，或者通過苯環(huán)的一個碳原子與分子的剩余部分相連的可任意取代的雙環(huán) 其中所述稠合環(huán)A是5或6元環(huán)，該5或6元環(huán)可以是飽和的或者部分或完全不飽和的并且包含碳原子和可任選的一或兩個選自氧、硫和氮的雜原子。
適合用于本發(fā)明的cGMP PDE5抑制劑包括EP-A-0463756中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0526004中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的國際專利申請WO 93/06104中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的國際專利申請WO 93/07149中公開的異構(gòu)體吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公布的國際專利申請WO 93/12095中公開的喹唑啉-4-酮；公布的國際專利申請WO 94/05661中公開的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公布的國際專利申請WO94/00453中公開的嘌呤-6-酮；公布的國際專利申請WO 98/49166中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公布的國際專利申請WO 99/54333中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995751中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公布的國際專利申請WO 00/24745中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；EP-A-0995750中公開的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公布的國際申請WO 95/19978中公開的化合物；公布的國際申請WO 99/24433中公開的化合物以及公布的國際申請WO 93/07124中公開的化合物。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的V型磷酸二酯酶抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也稱為1-[[3-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(參見EP-A-0463756)；5-(2-乙氧基-5-嗎啉代乙?；交?-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見EP-A-0526004)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見WO 98/49166)；3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見WO 99/54333)；(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也稱為3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺?；鵠-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見WO 99/54333)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也稱為1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌嗪(參見下文實施例1)；5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見下文實施例2)；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見下文實施例3)；5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見下文實施例4)；5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見下文實施例5)；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2′，1′6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351)，即公布的國際申請WO95/19978的實施例78和95的化合物，以及其中實施例1、3、7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(vardenafil)，也稱為1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，1-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即，公布的國際申請WO 99/24433的實施例20、19、337和336的化合物；和公布的國際申請WO 93/07124的實施例11的化合物；以及Rotella，D P，J.Med.Chem.，2000，43，1257中的化合物3和14。
與本發(fā)明聯(lián)合使用的其它類型的cGMP PDE5抑制劑包括；4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-甲酸，一鈉鹽；(+)-順-5，6a，7，9，9，9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-環(huán)戊二烯并[4，5]咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(3H)酮；furazlocillin；順-2-己基-5-甲基-3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫環(huán)戊二烯并[4，5]-咪唑并[2，1-b]嘌呤-4-酮；3-乙?；?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-甲酸鹽；3-乙?；?1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-甲酸鹽；4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5(5-嗎啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶甲酸，一鈉鹽；Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome)；Pharmaprojects No.5051(Bayer)；Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko；參見WO 96/26940)；Pharmaprojects No.5069(Schering Plough)；GF-196960(Glaxo Wellcome)；E-8010和E-4010(Eisai)；Bay-38-3045&38-9456(Bayer)和Sch-51866。
任何特定cGMP PDE5抑制劑的適合性很容易通過采用文獻(xiàn)方法評價其效能和選擇性，然后按照標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)實踐評價其毒性、吸收、代謝、藥動學(xué)等來確定。
cGMP PDE5抑制劑的IC50優(yōu)選小于100毫微摩爾，更優(yōu)選小于50毫微摩爾，尤其優(yōu)選小于10毫微摩爾。
cGMP PDE5抑制劑的IC50值可采用已建立的文獻(xiàn)方法，例如EP0463756-B1和EP0526004-A1中描述的方法來測定。
優(yōu)選使用的cGMP PDE5抑制劑是對PDE5酶具有選擇性的。優(yōu)選它們是對PDE3，更優(yōu)選是對PDE3和PDE4具有選擇性的。優(yōu)選cGMP PDE5抑制劑對PDE3的選擇性，更優(yōu)選對PDE3和PDE4的選擇性高于100，更優(yōu)選高于30。
選擇性可由本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員方便地測定。對PDE3和PDE4酶的IC50值可采用已建立的文獻(xiàn)方法來測定，參見S A Ballard等，Journal ofUrology，1998，vol.159，p 2164-2171。
cGMP實施例12-(甲氧基乙基)-5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮
在密封容器中，將下面步驟i)的產(chǎn)物(0.75mmol)、二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(298mg，1.50mmol)和乙酸乙酯(73微升，0.75mmol)在乙醇(10ml)中的混合物于120℃加熱12小時。將冷卻的混合物分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中，并分離兩層。干燥有機(jī)相(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，164mg；實測值C，53.18；H，6.48；N，18.14；C23H33N7O5S；0.20C2H5CO2CH3計算值C，53.21；H，6.49；N，18.25％；δ(CDCl3)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.58(3H，t)，2.41(2H，q)，2.57(4H，m)，3.08(2H，q)，3.14(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，t)，4.46(2H，t)，4.75(2H，q)，8.62(1 H，d)，9.04(1H，d)，10.61(1H，s)；LRMSm/z 520(M+1)+；mp 161-162℃。
原料的制備a)吡啶-2-氨基-5-磺酸 用30分鐘時間，將2-氨基吡啶(80g，0.85mol)分次加到發(fā)煙硫酸(320g)中，將所得溶液在140℃加熱4小時。冷卻后，將反應(yīng)物傾入冰(200g)中并在冰/鹽浴中將該混合物再攪拌2小時。過濾所得懸浮液，固體用冰水(200ml)和冷IMS(200ml)洗滌并抽吸干燥，得到固體的標(biāo)題化合物，111.3g；LRMSm/z 175(M+1)+。
b)吡啶-2-氨基-3-溴-5-磺酸 用1小時時間，將溴(99g，0.62mol)滴加到熱的步驟a)得到的產(chǎn)物(108g，0.62mol)的水(600ml)溶液中，以便維持穩(wěn)定回流。一旦添加完畢，使反應(yīng)物冷卻并過濾所得混合物。固體用水洗滌并抽吸干燥，得到標(biāo)題化合物，53.4g；δ(DMSOd6，300MHz)8.08(1H，s)，8.14(1H，s)；LRMSm/z 253(M)+。c)吡啶-3-溴-2-氯-5-磺酰氯 將亞硝酸鈉(7.6g，110.0mmol)的水(30ml)溶液滴加到冰冷的步驟b)產(chǎn)物(25.3g，100.0mmol)在鹽酸水溶液(115ml，20％)中的溶液中，以使溫度保持低于6℃。將反應(yīng)物在0℃攪拌30分鐘后，再在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，并使殘余物在70℃下真空干燥72小時。將該固體、五氯化磷(30.0g，144mmol)和三氯氧化磷(1ml，10.8mmol)的混合物在125℃加熱3小時，然后冷卻。將反應(yīng)混合物傾入冰(100g)中，過濾所得固體并用水洗滌。將產(chǎn)物溶于二氯甲烷，干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)，得到黃色固體的標(biāo)題化合物，26.58g；δ(CDCl3，300MHz)8.46(1H，s)，8.92(1H，s)。
d)3-溴-2-氯-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶 將1-乙基哌嗪(11.3ml，89.0mmol)和三乙胺(12.5ml，89.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液滴加到冰冷的步驟c)產(chǎn)物(23.0g，79.0mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中并將該反應(yīng)物在0℃攪拌1小時。將混合物減壓濃縮，殘留的棕色油使用二氯甲烷∶甲醇(99∶1-97∶3)梯度洗脫，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到橙色固體的標(biāo)題化合物，4.5g；δ(CDCl3．300MHz)1.05(3H，t)，2.42(2H，q)，2.55(4H，m)，3.12(4H，m)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)。
e)3-溴-2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶 將步驟d)的產(chǎn)物(6.60g，17.9mmol)和乙醇鈉(6.09g，89.55mmol)在乙醇(100ml)中的混合物加熱回流18小時，然后冷卻。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物分配到水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，并分離兩層。水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到棕色固體的標(biāo)題化合物，6.41g；實測值C，41.27；H，5.33；N，11.11。C13H20BrN3O3S計算值C，41.35；H，5.28；N，10.99％；δ(CDCl3，300MHz)1.06(3H，t)，1.48(3H，t)，2.42(2H，q)，2.56(4H，m)，3.09(4H，m)，4.54(2H，q)，8.10(1H，s)，8.46(1H，s)；LRMSm/z 378，380(M+1)+。
f)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸乙酯 在一氧化碳?xì)夥障?，將步驟e)的產(chǎn)物(6.40g，16.92mmol)、三乙胺(12ml，86.1mmol)和三(三苯基膦)合鈀(O)在乙醇(60ml)中的混合物在100℃和200psi加熱18小時，然后冷卻。將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)，殘余物用二氯甲烷∶甲醇(100∶0 to 97∶3)梯度洗脫，經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到橙色油的標(biāo)題化合物，6.2g；δ(CDCl3，300MHz)1.02(3H，t)，1.39(3H，t)，1.45(3H，t)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，3.08(4H，m)，4.38(2H，q)，4.55(2H，q)，8.37(1H，s)，8.62(1H，s)；LRMSm/z 372(M+1)+。
g)吡啶2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-3-羧酸 將步驟f)的產(chǎn)物(4.96g，13.35mmol)和氫氧化鈉水溶液(25ml，2N，50.0mmol)在乙醇(25ml)中的混合物在室溫攪拌2小時。將混合物減壓濃縮至其體積的一半，用乙醚洗滌并用4N鹽酸酸化至pH 5。水溶液用二氯甲烷萃取(3×30ml)，將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)，得到褐色固體的標(biāo)題化合物，4.02g；δ(DMSOd6，300MHz)1.18(3H，t)，1.37(3H，t)，3.08(2H，q)，3.17-3.35(8H，m)，4.52(2H，q)，8.30(1H，s)，8.70(1H，s)。
h)4-[2-乙氯基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-1H-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(WO 9849166，制備例8)(9.2g，59.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液加到步驟g)的產(chǎn)物(21.7g，62.9mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(10.1g，66.0mmol)和三乙胺(13.15ml，94.3mmol)的二氯甲烷(240ml)溶液中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(13.26g，69.2mmol)并將反應(yīng)物在室溫攪拌6小時。減壓除去二氯甲烷，將剩余溶液傾入乙酸乙酯(400ml)中，該混合物用碳酸氫鈉水溶液(400ml)洗滌。過濾所得的結(jié)晶沉淀，用乙酸乙酯洗滌并真空干燥，得到白色粉末的標(biāo)題化合物，22g；δ(CDCl3+1 drop DMSOd6)0.96(3H，t)，1.18(3H，t)，1.50(3H，t)，2.25-2.56(6H，m)，2.84(2H，q)，3.00(4H，m)，4.70(2H，q)，5.60(1H，br s)，6.78(1H，br s)，8.56(1H，d)，8.76(1H，d)，10.59(1H，s)，12.10-12.30(1H，s)；LRMSm/z 480(M+1)+。
i)2-甲氧基乙基-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.72mmol)加到步驟h)的產(chǎn)物(750mg，1.56mmol)和碳酸銫(1.12g，3.44mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中并將反應(yīng)物在60℃攪拌18小時。將冷卻的反應(yīng)混合物分配到水和乙酸乙酯中，并分離兩層。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，減壓濃縮并與甲苯共沸，得到固體。該產(chǎn)物用乙醚重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物。
cGMP實施例25-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在密封容器中，將下面步驟b)的產(chǎn)物(90mg，0.156mmol)、二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(156mg，0.78mmol)和乙酸乙酯(14mg，0.156mmol)在異丙醇(12ml)中的混合物在130℃攪拌6小時。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(60ml)中，用乙酸乙酯(60ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，并減壓蒸發(fā)，得到膠狀物。該粗產(chǎn)物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(92.6∶6.6∶0.6)作洗脫劑經(jīng)硅膠柱色譜純化，得到棕米色泡沫的標(biāo)題化合物，36mg；δ(CDCl3)1.01(3H，t)，1.12(6H，d)，1.39(3H，t)，1.94(2H，m)，2.15(2H，m)，2.22-2.44(6H，m)，2.55(6H，m)，3.02(4H，m)，3.14(4H，m)，4.22(1H，m)，4.43(2H，d)，8.60(1H，d)，9.00(1H，d)，10.54(1H，s)。
原料的制備a)2-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基吡唑-5-甲酰胺 將氫化鈉(64mg，60％礦物油分散體，1.6mmol)加到實施例1步驟h)的產(chǎn)物(1.46mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，并將該溶液攪拌10分鐘。加入4-[(甲基磺?；?氧基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(WO 9319059)(1.60mmol)并將反應(yīng)物在60℃攪拌3天。將冷卻的化合物分配到乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液中，并分離兩相。水層用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)作洗脫劑通過硅膠柱色譜純化，得到白色泡沫的標(biāo)題化合物，310mg；δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.23(3H，t)，1.49(9H，s)，1.57(3H，m)，1.93(2H，m)，2.16(2H，m)，2.40(2H，q)，2.54(4H，m)，2.82-2.97(4H，m)，3.10(4H，m)，4，30(3H，m)，4.79(2H，q)，5.23(1H，s)，6.65(1H，s)，8.63(1H，d)，8.82(1H，d)，10.57(1H，s)。
b)4-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基甲酰氨基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-5-甲酰胺 將三氟乙酸(1.5ml)加到上面步驟a)的產(chǎn)物(320mg，0.48mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中并將該溶液在室溫攪拌2.5個小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用乙醚充分研制并真空干燥，得到白色固體。將甲醛(217微升，37％水溶液，2.90mmol)加到該中間體胺的二氯甲烷(8ml)溶液中，并將該溶液劇烈攪拌30分鐘。加入乙酸(88微升，1.69mmol)，將該溶液再攪拌30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(169mg，0.80mmol)并將該反應(yīng)物在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物傾入碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)并減壓蒸發(fā)。殘余物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(91.75∶7.5∶0.75)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，70mg；δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.22(3H，t)，1.58(3H，t)，1.92(2H，m)，2.14(2H，m)，2.25-2.45(7H，m)，2.54(4H，m)，2.91(2H，q)，2.99-3.16(6H，m)，4.08(1H，m)，4.78(2H，q)，5.11(1H，br s)，6.65(1H，br s)，8.63(1H，d)，8.83(1H，d)，10.53(1H，s)。
cGMP實施例35-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 將吡啶(0.1ml，1.08mmol)加到下面步驟a)的產(chǎn)物(250mg，0.54mmol)、醋酸銅(II)一水合物(145mg，0.72mmol)、苯硼酸(benzeneboronic acid)(132mg，1.08mmol)和4分子篩(392mg)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中，將反應(yīng)物在室溫攪拌4天。過濾反應(yīng)混合物并減壓蒸發(fā)濾液。該粗產(chǎn)物用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(97∶3∶0.5)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化，并用乙醚∶己烷研制。過濾所得固體并在異丙醇∶二氯甲烷中重結(jié)晶，得到固體的標(biāo)題化合物，200mg，δ(CDCl3)1.02(3H，t)，1.47(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.10(2H，q)，3.17(4H，m)，4.76(2H，q)，7.40(1H，m)，7.51(2H，m)，7.80(2H，d)，8.67(1H，d)，9.16(1H，s)，10.90(1H，s)；LRMSm/z 538(M+1)+。
原料的制備a)5-[2-乙氫基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在密封的容器中，將二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(8.28g，41.6mmol)加到實施例1步驟h)的產(chǎn)物(10.0g，20.8mmol)和乙酸乙酯(2ml，20mmol)的乙醇(160ml)溶液中，并將反應(yīng)混合物在120℃加熱12小時。減壓蒸發(fā)冷卻的混合物并用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)作為洗脫劑，通過硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物，3.75g；δ(CDCl3)1.03(3H，t)，1.42(3H，t)，1.60(3H，t)，2.42(2H，q)，2.58(4H，m)，3.02(2H，q)，3.16(4H，m)，4.78(2H，q)，8.66(1H，d)，9.08(1H，d)，11.00(1H，s)11.05-11.20(1H，br s)，LRMSm/z 462(M+1)+。
cGMP實施例45-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 將下面步驟h)的產(chǎn)物(0.23mmol)溶于二氯甲烷(10ml)并加入丙酮(0.01ml)。攪拌30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51mmol)并繼續(xù)攪拌14小時。加入另外的丙酮(0.01ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51mmol)并繼續(xù)攪拌4.5小時。仍剩余原料，因此再加入額外的丙酮(0.01ml)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.51mmol)，并再繼續(xù)攪拌18小時。該反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液、然后用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)快速柱色譜(用94∶6∶0.6二氯甲烷/甲醇/0.88氨洗脫)純化，得到固體產(chǎn)物，M.p.162.8-163.6℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝1.00(app.d，9H)，1.30(t，3H)，1.84(app.q，2H)，2.60(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，3.00-3.10(q，2H)，3.75(t，2H)，3.90(t，2H)，4.50(t，2H)，5.25(t，1H)，8.70(s，1H)，8.90(s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)439(MH+)；元素分析實測值C，61.92；H，6.84；N，18.70.C23H30O3N6.0.1CH2Cl2的計算值C，62.07；H，6.81；N，18.80。
原料的制備a)2-丙氧基-5-碘代煙酸 將N-碘代琥珀酰胺(18.22g，0.08mol)、三氟乙酸(100ml)和三氟乙酸酐(25ml)加到2-丙氧基煙酸(0.054mol)中。將混合物回流2.5小時，冷卻并蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯從水中萃取殘余物，有機(jī)相用水洗滌(兩次)并用鹽水洗滌(兩次)，干燥(MgSO4)并濃縮。將紅色的殘余物再溶于乙酸乙酯中，用硫代硫酸溶液洗滌(兩次)、水洗滌(兩次)、鹽水洗滌(兩次)，并再干燥(MgSO4)和濃縮，得到固體的所需產(chǎn)物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)；元素分析實測值C，35.16；H，3.19；N，4.46.C9H10INO3的計算值C，35.19；H，3.28；N，4.56％。
b)N-[3-(氨基羰基)-5-乙基-1H-吡唑-4-基]-5-碘-2-丙氧基-煙酰胺 將草酰氯(15.9mmol)加到攪拌下的步驟a)的產(chǎn)物(3.98mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并加入3滴N，N-二甲基甲酰胺。2.5h小時后，蒸發(fā)溶劑，并將殘余物與二氯甲烷共沸3次。將殘余物再懸浮于二氯甲烷(4ml)中并加到攪拌下的4-氨基-3-乙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(如WO 98/49166所述制備)(3.58mmol)和三乙胺(7.97mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。1小時后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配到乙酸乙酯和水中。分離有機(jī)相并用2N HCl洗滌(兩次)、碳酸氫鈉溶液洗滌(兩次)和鹽水洗滌(兩次)，然后干燥(MgSO4)并濃縮。產(chǎn)物用乙醚研制并過濾，得到固體的標(biāo)題產(chǎn)物。將母液濃縮并經(jīng)快速柱色譜(用80％乙酸乙酯∶己烷洗脫)純化，得到另一部分產(chǎn)物；1H NMR(300 MHz，d4-MeOH)δ＝1.0(t，3H)，1.25(t，3H)，1.85-2.0(m，2H)，2.8(q，2H)，4.5(t，2H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)；LRMS(TSP)444(MH+)。
c)3-碘-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯 將3-[(甲基磺?；?氧基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯(如Synlett 1998，379所述制備；5.0g，19.9mmol)和碘化鉀(16.5g，99.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的混合物在100℃加熱42小時。將冷卻的混合物分配到水和乙酸乙酯中，并分離兩層。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥、減壓濃縮，殘余物與二甲苯共沸。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜(用二氯甲烷作為洗脫劑)純化，得到標(biāo)題化合物，3.26g；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，4.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.62(m，2H)；LRMS(TSP)284(MH)+。
d)3-(3-(氨基羰基)-5-乙基-4-{[(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)羰基]氨基}-1H-吡唑-1-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯 在氮?dú)夥障拢瑢⑻妓徜C(3.59mmol)加到攪拌下的步驟b)的產(chǎn)物(1.79mmol)和步驟c)的產(chǎn)物(2.15mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。將該混合物在80℃加熱24小時。將該混合物冷卻并用乙酸乙酯從水中萃取該混合物。將有機(jī)相干燥(MgSO4)并濃縮，得到棕色油。經(jīng)快速柱色譜(用100％二氯甲烷-90％二氯甲烷/MeOH梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物；1HNMR(400MHz，DMSO)δ＝0.95(t，3H)，1.05(t，3H)，1.40(s，9H)，1.78-1.88(m，2H)，2.68(q，2H)，4.22-4.35(m，4H)，4.40(t，2H)，5.33(t，1H)，7.35(bs，1H)，7.52(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，10.10(s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)373.2(MH+-BOC和I)；元素分析實測值C，45.11；H，5.07；N，13.56.計算值C23H31O5N6I.0.2 DCMC，45.28；H，5.14；N，13.66。
e)3-[3-乙基-5-(5-碘-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯 將步驟d)的產(chǎn)物(28.4mmol)溶于正丙醇(200ml)，加入乙酸乙酯(6ml)和叔丁醇鉀(28.4mmol)，并將所得混合物加熱回流6小時。加入另外的叔丁醇鉀(14.2mmol)并將該混合物再加熱2小時，之后真空除去溶劑。將殘余物分配到水(50ml)和二氯甲烷(100ml)中，并分離有機(jī)相。水相用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥成為固體。經(jīng)柱色譜(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，1.87-1.96(m，2H)，3.00(q，2H)，4.34(t，2H)，4.49(t，2H)，4.60(brs，2H)，5.20(t，1H)，8.41(d，1H)，8.94(s，1H)，10.75(br s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)598.1(MNH4+)；元素分析實測值C，47.54；H，5.02；N，14.09.計算值C23H29O4N6IC，47.60；H，5.04；N，14.48。
f)3-(3-乙基-7-氧代-5-{2-丙氧基-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-3-吡啶基}-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基)-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯 將步驟e)的產(chǎn)物(0.25mmol)懸浮于三乙胺(2ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.39mmol)和乙腈(嘗試用2ml增溶反應(yīng)物)。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.006mmol)和碘化亞酮(0.006mmol)并攪拌反應(yīng)混合物。1小時后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.19mmol)并繼續(xù)攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配到乙酸乙酯和水中。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。經(jīng)快速柱色譜(用100％二氯甲烷-99％二氯甲烷/甲醇梯度洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物；1HNMR(400MHz，MeOD)δ＝0.25(s，9H)，1.05(t，3H)，1.31(t，3H)，1.44(s，9H)，1.87-1.96(m，2H)，3.00(q，2H)，4.33(t，2H)，4.52(t，2H)，4.54-4.80(m，2H)，5.18-5.25(m，1H)，8.32(d，1H)，8.74(d，1H)；LRMS(TSP-陽離子)569(MNH4+)，452.0(MH+)；元素分析實測值C，60.82；H，6.90；N，15.15；計算值C28H38O4N6SiC，61.07；H，6.95；N，15.26。
g)3-[3-乙基-5-(5-乙炔基-2-丙氧基-3-吡啶基)-7-氧代-6，7-二氫-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-2-基]-1-氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁基酯 在0℃下，將氟化鉀(0.38mmol)加到攪拌下的步驟f)的產(chǎn)物(0.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺水溶液(2ml N，N-二甲基甲酰胺/0.2ml水)中的溶液中。10分鐘后，使反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、1N鹽酸(3次)和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮，得到固體的標(biāo)題化合物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.05(t，3H)，1.30(t，3H)，1.43(s，9H)，1.88-2.00(m，2H)，3.00(q，2H)，3.19(s，1H)，4.35(app t，2H)，4.52(app t，2H)，4.60-4.80(br s，2H)，5.22(t，1H)，8.39(s，1H)，8.80(s，1H)，10.75(br s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)496(MNH4+)。
h)5-(5-乙?；?2-丙氧基-3-吡啶基)-2-(3-氮雜環(huán)丁烷基)-3-乙基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 將步驟g)的產(chǎn)物(1.44g，3.0mmol)在丙酮(50ml)和硫酸(1N，3ml)中的混合物用硫酸汞(268mg，9.0mmol)處理并加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮至～20ml，傾入碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，20ml)中并用二氯甲烷萃取(6×20ml)。合并的有機(jī)層用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮為棕色油，將其加到40％三氟乙酸在二氯甲烷(50ml)和水(1ml)的溶液中并在室溫攪拌1小時。真空蒸發(fā)后，殘余物經(jīng)柱色譜(用95∶5∶1二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨作為洗脫劑)，得到白色吸濕性泡沫的標(biāo)題化合物(1.65g)；m.p.128.5-130.0℃；1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝1.00(t，3H)，1.30(t，3H)，1.79-1.90(m，2H)，2.60(s，3H)，3.00-3.10(q，2H)，4.50(t，2H)，4.60-4.70(m，4H)，5.65-5.78(m，1H)，8.65(s，1H)，8.90(s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)397(MH+)。
cGMP實施例55-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 將原料(120mg，0.28mmol)和碳酸銫(274mg，0.84mmol)溶于正丁醇(4ml)中，并在氮?dú)夥障掠?0℃與分子篩一起加熱96小時。然后將混合物分配到水(10ml)和二氯甲烷(10ml)中。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷萃取(3×15ml)。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)，并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜(用95∶5∶0.5-90∶10∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)純化，得到無色玻璃狀標(biāo)題化合物(77mg，0.18mmol)；m.p.91.6-93.7℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.00-1.05(m，6H)，1.38(t，3H)，1.50-1.62(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，2.63(s，3H)，2.63-2.70(m，2H)，3.02(q，2H)，3.75(t，2H)，3.90(t，2H)，4.68(t，2H)，5.10-5.20(m，1H)，8.84(s，1H)，9.23(s，1H)，10.63(br s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)439(MH+)；元素分析實測值C，60.73；H，7.06；N，18.03.C23H30O3N6.0.2MeOH.0.1 DIPE的計算值C，60.88；H，7.26；N，17.90。
原料的制備5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮 在氮?dú)夥蘸褪覝叵?，將氰基硼氫化鈉(92mg，1.47mmol)加到攪拌下的實施例4步驟h)的產(chǎn)物(500mg，0.98mmol)和乙酸鈉(161mg，1.96mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中。1小時后，將混合物傾入碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，20ml)，并用二氯甲烷萃取(3×15ml)。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并真空濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜(用95∶5∶0.5-80∶20∶1乙酸乙酯∶甲醇∶0.88 NH3作為洗脫劑)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(140mg，0.33mmol)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.97(t，3H)，1.03(t，3H)，1.30(t，3H)，2.82-2.97(m，2H)，2.58-2.65(m，5H)，2.98(q，2H)，3.68(t，2H)，3.85(dd，2H)，4.58(dd，2H)，5.05-5.17(m，1H)，8.79(s，1H)，9.18(s，1H)，10.62(br s，1H)；LRMS(TSP-陽離子)426(MH+)。
上述cGMP升高劑的口服日劑量可以為約1mg至約200mg，優(yōu)選為約20mg至約100mg?？稍谛陨钋按蠹s15分鐘至約4小時任意給藥。對于局部劑型，例如乳劑或氣霧劑，可調(diào)整劑量和給藥時間。本發(fā)明的cGMP升高劑包括所述化合物的前藥、立體異構(gòu)體、水合物、互變異構(gòu)體和鹽。用于本發(fā)明的cGMP升高劑形式的cGMP PDE抑制劑可選自本領(lǐng)域已知的或者以后發(fā)現(xiàn)的和/或?qū)黹_發(fā)的那些物質(zhì)。適合的cGMP PDE抑制劑包括下列美國專利中公開的那些US 4,666,908中公開的5-取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；US 4,634,706、4,783,532、5,498,819、5,532,369、5,556,975和5,616,600中公開的灰霉酸(griseolic acid)衍生物；US 4,885,301中公開的2-苯基-6-羥基嘌呤衍生物；US 5,254,571中公開的苯基吡啶酮衍生物；US 5,047,404中公開的稠合嘧啶衍生物；US 5,075,310中公開的稠合嘧啶衍生物；US 5,162,316中公開的嘧啶并嘧啶衍生物；US 5,073,559中公開的嘌呤化合物；US 5,147,875中公開的喹唑啉衍生物；US 5,118,686中公開的苯基嘧啶酮衍生物；US 5,055,465和5,166,344中公開的咪唑并喹喔啉酮衍生物或其氮雜類似物；US 5,290,933中公開的苯基嘧啶酮衍生物；US 5,436,233或5,439,895中公開的4-氨基喹唑啉衍生物；US 5,405,847中公開的4，5-二氫-4-氧代-吡咯并[1，2-a]喹喔啉衍生物；US 5,393,755中公開的多環(huán)鳥嘌呤衍生物；US 5,576,322中公開的含氮雜環(huán)化合物；US 4,060,615中公開的喹唑啉衍生物；US 5,294,612中公開的6-雜環(huán)基吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；和US 5,436,233中公開的4-氨基喹唑啉衍生物；
cGMP PDE抑制劑的其它公開包括下列文獻(xiàn)，它們均引入本文以供參考；歐洲專利申請(EPA)公開0428268；歐洲專利0442204；國際專利申請公開WO 94/19351；日本專利申請5-222000；European Journal ofPharmacology，251，(1994)，1；國際專利申請公開WO 94/22855；歐洲專利申請0636626中公開的吡唑并嘧啶衍生物；歐洲專利申請0640599中公開的4-氨基嘧啶衍生物；國際專利申請WO95/06648中公開的咪唑并喹唑啉衍生物；國際專利申請WO95/18097中公開的鄰氨基苯甲酸衍生物；國際專利申請WO95/19978中公開的四環(huán)衍生物；歐洲專利申請0668280中公開的咪唑并喹唑啉衍生物；和歐洲專利申請0669324中公開的喹唑啉化合物。
化合物的cGMP PDE抑制作用可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)測定方法，例如如US 5,250,534中公開的方法進(jìn)行測定。相對于cAMP PDE而言，對cGMPPDE具有選擇性的化合物是優(yōu)選的，并且US 5,250,534中也教導(dǎo)了這類化合物的測定方法。特別優(yōu)選的是選擇性抑制PDEV同功酶的化合物，如前述以WO 94/28902公布的PCT/EP94/01580中公開的那些。
本發(fā)明的促生長激素分泌劑還可與其它治療癌癥，尤其是甲狀腺癌或乳腺癌的化合物聯(lián)合使用。
可與促生長激素分泌劑聯(lián)合使用治療癌癥的化合物實例包括烷化試劑、氮芥類、硝基脲類、抗代謝劑、激素激動劑/拮抗劑，所有這些化合物均是本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員眾所周知的。
本發(fā)明還提供增強(qiáng)患者胃腸動力的方法，所述患者由于使用了減弱胃腸動力的藥物而患有或?qū)⒒加形改c動力減弱。已知某些藥物導(dǎo)致胃腸動力的減弱。這類藥物包括鈣通道阻滯劑、β-阻滯劑和麻醉劑(特別是鴉片制劑)。胃腸動力減弱可通過向已經(jīng)或?qū)⒁o藥引起胃腸動力減弱的藥物的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥進(jìn)行治療?？稍谙蚧颊呓o藥胃腸動力減弱藥物之前、同時或之后給藥促生長激素分泌劑?？煽紤]采用導(dǎo)致減輕或避免胃腸動力減弱的任何給藥方法。在一個實施方案中，促生長激素分泌劑以與胃腸動力減弱劑相同的劑型形式給藥。在另一個實施方案中，促生長激素分泌劑以與胃腸動力減弱化合物不同的劑型形式同時或不同時給藥。
促生長激素分泌劑還可用于增強(qiáng)術(shù)后胃腸動力。正經(jīng)歷或已經(jīng)歷手術(shù)的患者可能遭遇胃腸動力減弱。通過對將要經(jīng)歷或者正經(jīng)歷或已經(jīng)歷手術(shù)的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或者它們的可藥用鹽或前藥可避免或緩解這種胃腸動力減弱。
用于本發(fā)明使用的某些化合物能以不同的互變異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，所述化合物的所有酮-烯醇或亞胺-烯胺形式均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道本發(fā)明中包括的化合物名稱是以化合物的一種特定互變異構(gòu)體為基礎(chǔ)的。雖然可使用的名稱僅對應(yīng)于一種特定的互變異構(gòu)體，但本發(fā)明旨在通過使用特定互變異構(gòu)體的名稱包括所有的互變異構(gòu)體，認(rèn)為所有的互補(bǔ)異構(gòu)體均是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物可以以非溶劑化的以及與可藥用溶劑，如水、乙醇等的溶劑化形式存在。本發(fā)明同時考慮和包括溶劑化物或非溶劑化物兩種形式。
本發(fā)明范圍內(nèi)還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們等同于本發(fā)明描述的那些化合物，但事實上是一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？梢氡景l(fā)明化合物中的同位素包括氫、碳、氮、氧、膦、氟和氯的同位素，例如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上述同位素和/或其它原子的其他同位素的本發(fā)明化合物、其前藥以及所述化合物或所述前藥的可藥用鹽均在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些同位素標(biāo)記的化合物，例如其中引入放射性同位素，如3H和14C的那些化合物可用于化合物和/或底物組織分布的測定。氚，即3H和碳-14，即，14C同位素因它們的易于制備性和可檢測性而特別優(yōu)選。使用較重的同位素，例如氘，即，2H取代由于較高的代謝穩(wěn)定性而可以獲得有益的療效，例如延長體內(nèi)半衰期或減少需要的劑量，因此在某些情況下是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物或其前藥通?？赏ㄟ^用簡便易得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑來制備。
術(shù)語“可藥用鹽”包括可藥用的酸加成鹽和可藥用的陽離子鹽。術(shù)語“可藥用的陽離子鹽”是指包括，但不限于，例如堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣和鎂鹽)、鋁鹽、銨鹽的鹽，和與有機(jī)胺的鹽，例如benzathine(N，N′-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、benethamine(N-芐基苯乙胺)、二乙基胺、哌嗪、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”是指包括，但不限于下列鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸橡酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。
本發(fā)明化合物的可藥用酸加成鹽可以由化合物本身或者它的任何酯形成，并且包括制藥化學(xué)中常用的可藥用鹽。例如，可以與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成鹽，如與鹽酸、氫溴酸、氫磺酸、磺酸(包括萘磺酸、甲磺酸和甲苯磺酸)、硫酸、硝酸、磷酸、酒石酸、焦硫酸、偏磷酸、琥珀酸、甲酸、鄰苯二甲酸、乳酸等形成鹽，最優(yōu)選與鹽酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、乙酸或丙酸形成鹽。
可通過將所述化合物與適宜的酸反應(yīng)形成堿性化合物的鹽。在中等溫度下通常能以較高的產(chǎn)率形成鹽，常通過在合成最后步驟從適宜的酸洗液中分離化合物來制備。將形成鹽的酸溶于適宜有機(jī)溶劑或者含水有機(jī)溶劑，例如鏈烷醇、酮或酯中。另一方面，如果需要游離堿形式的化合物，則可將它從最終的堿性洗液步驟分離。一種制備鹽酸鹽的優(yōu)選技術(shù)是將游離堿溶于適宜的溶劑中并將該溶液用分子篩徹底干燥，之后往其中通入氯化氫氣體。還應(yīng)該認(rèn)識到，可以給藥非晶形式的化合物。
術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化得到本發(fā)明化合物的化合物。轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)制進(jìn)行，例如通過在血液中水解。前藥的用途論述于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.SymposiumSeries，Vol.14；以及Drug Design，“Bioreversible Carriers”，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本發(fā)明化合物包含羧酸官能團(tuán)，前藥可包括酸基的氫原子被例如下列的基團(tuán)取代形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)鏈烷酰氧基甲基、具有4-9個碳原子的1-(鏈烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的1-甲基-1-(鏈烷酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7個碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原于的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基，3-2-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、γ-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如α-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲?；?(C1-C2)烷基或哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
同樣，如果本發(fā)明化合物包含醇官能團(tuán)，可通過用例如下列的基團(tuán)取代醇基團(tuán)的氫原子形成前藥(C1-C6)鏈烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)鏈烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰氧基、(C1-C6)鏈烷?；?、α-氨基(C1-C4)鏈烷?；⒎蓟；颚?氨基?；颚?氨基?；?α-氨基?；?其中每個α-氨基?；?dú)立地選自天然存在的L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通過去掉半縮醛形式的糖的羥基得到的基團(tuán))。
如果本發(fā)明化合物包含胺官能團(tuán)，可通過用例如下列的基團(tuán)取代氨基中的氫原子形成前藥RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX-羰基(其中RX和RX各自獨(dú)立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者RX-羰基是天然α-氨酰基或天然α-氨?；?天然α-氨?；?、-C(OH)C(O)OYX(其中YX是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OYX0)YX1(其中YX0是(C1-C4)烷基且YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、或-C(YX2)YX3(其中YX2是H或甲基且YX3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基)、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
作為促生長激素分泌劑的化合物的鑒別可方便地通過本領(lǐng)域眾所周知的方法容易地測定，例如Smith等在Science，260，1640-1643(1993)中描述的測定方法(參見其中附圖
2的部分)，所述促生長激素分泌劑能直接或間接地刺激或增進(jìn)動物中生長激素的內(nèi)源性釋放。在一個代表性的實驗中，從150-200g Wistar雄性大鼠中無菌條件下取出垂體腺并按照Cheng等，Endocrinol.，124，2791-2798(1989)的方法制備垂體細(xì)胞的培養(yǎng)物。如Cheng等所述(出處同上)，將細(xì)胞用本發(fā)明化合物處理并測定生長激素分泌活性。使用該測定方法尤其可測定在本發(fā)明中使用的化合物的固有的促生長激素分泌活性。
術(shù)語“患者”是指動物，例如人、陪伴性動物，如犬、貓和馬，以及牲畜，如牛、豬和羊。特別優(yōu)選的患者是哺乳動物，包括雄性和雌性，人是更優(yōu)選的。
術(shù)語“可藥用的”是指物質(zhì)或物質(zhì)的混合物必須是與制劑中的其它成分相容的，并且對患者無害。
術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和緩解性治療。
術(shù)語“治療有效量”是指混合物緩解、減輕或消除特定疾病或病癥，或者預(yù)防或延緩疾病或病癥發(fā)作的量。
基于它們依據(jù)本發(fā)明的用途，本發(fā)明化合物可配制成用于給藥目的各種藥物劑型?；衔锟梢酝ㄟ^口服、非胃腸(如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射、或者植入)、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑單獨(dú)或聯(lián)合給藥，并且可與可藥用載體配制得到適于各種給藥途徑的劑型。
口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒劑，用于陪伴性動物的固體劑型包括與食品的混合物和可咀嚼形式。本發(fā)明的化合物和聯(lián)合用藥物可與至少一種惰性可藥用載體，如蔗糖、乳糖或淀粉混合。按照標(biāo)準(zhǔn)實踐，除這類惰性稀釋劑外，這類劑型還可包括其它物質(zhì)，例如潤滑劑，如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，該劑型可包含緩沖劑。片劑和丸劑另外可用腸溶衣制備。在可咀嚼形式情況下，劑型可包含矯味劑和芳香劑。
用于口服給藥的液體劑型包括可藥用乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，它們包含本領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，例如水。除這類惰性稀釋劑外，組合物還可包含輔劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，甜味劑、矯味劑和芳香劑。
用于非胃腸給藥的本發(fā)明制劑包括無菌的水或非水溶液、懸浮液或乳液。非水溶劑或介質(zhì)的實例是丙二醇、聚乙二醇、植物油，如橄欖油和玉米油、明膠、和可注射的有機(jī)酯，例如油酸乙酯。這類劑型還可包含輔劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。它們可通過，例如濾過細(xì)菌截留過濾器、往組合物中加入滅菌劑、輻射組合物或者加熱組合物來滅菌。也可將它們制成無菌固體組合物形式，在臨用前將該組合物溶于無菌水中或者一些其它的無菌注射介質(zhì)中。
供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，除活性物質(zhì)外，它們可包含賦形劑，如椰子油或栓劑用蠟。供鼻或舌下給藥的組合物也可使用本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)賦形劑來制備。
本發(fā)明的組合物、方法和聯(lián)合給藥中活性成分的劑量可以不同；但活性成分的量必需是可獲得適宜劑型的量。選擇的劑量取決于所需的治療效果、給藥途徑和治療時間長短。給人或其它動物，如哺乳動物給藥的日劑量范圍為0.0001-100mg/kg體重。對人的優(yōu)選日劑量范圍是0.01-5.0mg/kg體重，該劑量可一次性地給藥或者可分多次給藥。
對動物，而非人的優(yōu)選日劑量范圍是0.01-10.0mg/kg體重，該劑量可一次性地給藥或分多次給藥。對動物，而非人的優(yōu)選日劑量范圍是0.1-5mg/kg體重，該劑量可一次性地給藥或分多次給藥。
在本發(fā)明使用上述化合物的酒石酸鹽或其它可藥用鹽的情況下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過計算鹽的分子量和運(yùn)用簡單的化學(xué)計算比率可算出有效劑量。
此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物單獨(dú)應(yīng)用，或者與另一種促生長激素分泌劑，例如本發(fā)明中提及的那些聯(lián)合應(yīng)用，所述本發(fā)明中提及的那些促生長激素分泌劑包括生長激素釋放肽GHRP-6和GHRP-1(描述于美國專利4,411,890和國際專利申請公開WO 89/07110，WO 89/07111)、GHRP-2(描述于WO 93/04081)和B-HT920以及hexarelin和生長激素釋放激素(GHRH，也稱為GRF)和其類似物、生長激素及其類似物和生長調(diào)節(jié)素，包括IGF-I和IGF-II，或者包括與其它治療劑聯(lián)合應(yīng)用，所述其它治療劑是例如α-腎上腺素能激動劑，如可樂定或者血清素5-HT1D激動劑，如舒馬曲坦，或者抑制促生長素抑制素或其釋放的藥物，如毒扁豆堿和吡啶斯的明。所述化合物優(yōu)選與生長激素釋放因子、生長激素釋放因子IGF-1或IGF-II的類似物聯(lián)合應(yīng)用。
獲得生長激素釋放肽GHRP-6和GHRP-1的方法描述于美國專利4,411，890和PCT公布WO 89/07110、WO 89/07111中，獲得生長激素釋放肽GHRP-2的方法描述于PCT公布WO 93/04081中，獲得hexarelin的方法描述于J.Endocrin.Invest.，15(Suppl.4)，45(1992)中。
此外，本發(fā)明包括本發(fā)明的藥物組合物的用途，該組合物包含作為活性成分的至少一種本發(fā)明化合物與可藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
如本領(lǐng)域所已知和本發(fā)明所述，本發(fā)明的化合物或聯(lián)合使用的化合物可配制成藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療下列疾病的藥盒，所述疾病是神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌或緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷。本發(fā)明還涉及用于增強(qiáng)術(shù)后胃腸動力以及增強(qiáng)已給藥可降低胃腸動力的藥物的患者的胃腸動力的藥盒。
在一個實施方案中，所述藥盒包括兩種獨(dú)立的藥物組合物第一種藥物組合物，其中包含促生長激素分泌劑或其前藥或者所述促生長激素分泌劑或所述前藥的可藥用鹽；和如本發(fā)明所述的第二種治療劑。該藥盒包括盛裝分開的組合物的容器，例如隔開的瓶子或隔開的箔包裝物，但分開的組合物也可盛裝于同一個未分隔的容器中。藥盒通常包括分開成分的給藥指導(dǎo)。當(dāng)分開的成分優(yōu)選以不同劑型(例如口服或非胃腸的)或以不同給藥間隔給藥時，或者當(dāng)醫(yī)師處方聯(lián)合使用的單個成分需要逐漸增量時，藥盒形式是優(yōu)選的。
在另一個藥盒的實施方案中，藥盒包括包含促生長激素分泌劑的藥物組合物和該組合物用于治療下列疾病的給藥說明神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌或緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷。
這類藥盒的一個實例是所謂的泡罩包裝。在包裝工業(yè)中，泡罩包裝眾所周知并且廣泛地應(yīng)用于藥物單位劑型(片劑和膠囊等)的包裝中。泡罩包裝一般包括一層相對較硬的材料，上面覆蓋有一層優(yōu)選是透明的塑性材料膜。包裝過程期間，在塑料膜中形成凹進(jìn)處。凹進(jìn)處的尺寸和形狀與待包裝的藥片或膠囊相同。然后，將片或膠囊置于凹進(jìn)處并用相對較硬的材料層密封塑料膜，密封的方向與形成凹進(jìn)處的方向相對。結(jié)果，片劑和膠囊被密封在塑料膜和所述較硬材料層之間。所述材料層優(yōu)選具有這樣的強(qiáng)度，以使用手對凹進(jìn)處加壓，由此在凹進(jìn)處位置的材料層上形成開口，從而可從泡罩包裝中取出片劑或膠囊。然后通過所述開口取出片劑或膠囊?？扇〉氖窃谒幒猩咸峁┲洏?biāo)識，例如以近片劑或膠囊的數(shù)字形式，這里數(shù)字對應(yīng)于具體指定的劑型應(yīng)給藥的治療方案的天數(shù)。這類助記標(biāo)識的另一個實例是印在卡片上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二、……等……第二周，星期一、星期二、……”等。其它助記標(biāo)識也是顯而易見的?！叭战o藥劑量”可以是某天給藥的一片或一枚膠囊或者數(shù)片或數(shù)枚膠囊。本發(fā)明中第二種治療劑的日給藥劑量可以是一片或一枚膠囊，但本發(fā)明化合物或其前藥或者所述化合物或所述前藥的可藥用鹽的日給藥劑量可以是數(shù)片或數(shù)枚膠囊，或者情況相反。助記標(biāo)識應(yīng)反映這些內(nèi)容。
在本發(fā)明的另一個特定實施方案中，提供設(shè)計用以以預(yù)定的給藥順序一次一份地分配日給藥劑量的分配器。分配器優(yōu)選安裝有助劑標(biāo)識，以有助于配合治療方案。這類助記標(biāo)識的一個實例是指示已分配的日給藥劑量的機(jī)械計數(shù)器。這類助記標(biāo)識的另一個實施例是與液晶可視或可聽提醒信號連接的電動微-片存儲器，該存儲器可讀出最近一次給藥日給藥劑量的日期和/或提醒何時應(yīng)給藥下次劑量。
本發(fā)明中引用的所有文獻(xiàn)，包括專利和專利申請均結(jié)合到本發(fā)明中以供參考。
下述的一個或多個分析實驗中本發(fā)明化合物的活性證實了它們的實用性。
刺激大鼠垂體細(xì)胞釋放生長激素的測定采用下列方案鑒別具有刺激培養(yǎng)的大鼠垂體細(xì)胞分泌GH能力的化合物。該試驗還用于確定劑量水平的標(biāo)準(zhǔn)的比較。
從6周齡雄性Wistar大鼠的垂體分離細(xì)胞。斷頭術(shù)后，除去垂體前葉，放入冷卻的不含鈣或鎂的無菌Hank平衡鹽溶液(HBSS)中。切碎組織，然后在HBSS中，用10U/mL細(xì)菌蛋白酶(EC 3.4.24.4，Sigma P-6141，St.Louis，Missouri)以機(jī)械力協(xié)助酶分散，分散兩次。在旋轉(zhuǎn)燒瓶中，在5％CO2氣氛和37℃下，以30rpm將組織-酶混合物混合30攪拌分鐘，其中在15分鐘和30分鐘后，用10-mL吸移管進(jìn)行手工研制。該混合物以200xg速度離心5分鐘。將馬血清(35％終濃度)加到上清液中以中和過量蛋白酶。將沉淀懸浮在新鮮蛋白酶(10U/mL)中，在前述條件下攪拌約30分鐘以上，并手工研制，最終通過23號針頭。再次加入馬血清(35％終濃度)，然后合并兩種消化液中的細(xì)胞，使其沉淀(200xg離心約15分鐘)，將沉淀再懸浮于培養(yǎng)基(Dulbecco改性的Eagle培養(yǎng)基(D-MEM)，其中補(bǔ)充有4.5g/L葡萄糖、10％馬血清、2.5％胎牛血清、1％非必需氨基酸、100U/mL制霉菌素和50mg/mL硫酸慶大霉素(Gibco，Grand Island，New York)并計數(shù)。以6.0-6.5×104個細(xì)胞/cm2的密度將細(xì)胞平鋪于48-孔CostarTM(Coastar，Cambridge，Massachusetts)培養(yǎng)皿中并在培養(yǎng)基中培養(yǎng)3-4天。
在臨進(jìn)行GH分泌測定之前，培養(yǎng)孔用釋放介質(zhì)沖洗兩次，然后在釋放介質(zhì)(用25mM Hepes緩沖的D-MEM，37℃下pH為7.4并含有0.5％牛血清白蛋白)中平衡30分鐘。將試驗組合物溶于DMSO中，然后在預(yù)先溫?zé)岬尼尫沤橘|(zhì)中稀釋。測定通常進(jìn)行四次。通過往每個培養(yǎng)孔中加入0.5mL釋放介質(zhì)(含有載體或試驗化合物)開始測定。在37℃培養(yǎng)15分鐘后，通過除去釋放介質(zhì)結(jié)束培養(yǎng)，將其以2000xg速度離心15分鐘，以除去細(xì)胞物質(zhì)。通過下述的標(biāo)準(zhǔn)放射免疫測定方法測定上清液中的大鼠生長激素濃度。
靜脈給藥試驗化合物后大鼠中外源性刺激生長激素釋放的測定使21天齡雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratory，Wilmington，MA)適應(yīng)本地飼養(yǎng)場地條件(24℃，12小時光照，12小時黑暗循環(huán))大約1周時間后，試驗本發(fā)明的化合物。使所有大鼠隨意接受水和丸狀的市售飼料(Agway Country Food，Syracuse NY)。
在實驗的第一天，將試驗化合物溶于含1％乙醇、1mM乙酸和0.1％牛血清白蛋白的鹽水溶液的載體中。每次用3只大鼠進(jìn)行試驗。將大鼠稱重并通過腹膜注射戊巴比妥鈉(Nembutol，50mg/kg體重)進(jìn)行麻醉。麻醉14分鐘后，通過夾住鼠尾末端血管采集血樣并滴入微離心管中(基準(zhǔn)血樣，約100ul)。麻醉15分鐘后，通過靜脈注射到尾靜脈內(nèi)來遞送試驗化合物，注射總體積為1mL/kg體重。給藥本發(fā)明化合物后5、10和15分鐘，采集另外的血樣。使血樣保持在冰中，直至離心分離血清(在10℃下以1430×g離心10分鐘)。將血清貯存在-80℃直至通過下述的放射免疫測定方法測定血清生長激素。
大鼠生長激素的測定使用得自Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center，Torrance，CA)的大鼠生長激素參照制劑(NIDDK-rGH-RP-2)和在猴子中收集到的大鼠生長激素抗血清(NIDDK-抗-rGH-S-5)，通過雙抗體放射免疫測定法測定大鼠生長激素濃度。通過氯胺T方法將另外的大鼠生長激素(1.5U/mg，#G2414，ScrippsLabs，San Diego，CA)碘化至比活性30μCi/μg，用作示蹤劑。通過將山羊抗血清加到猴IgG(ICN/Cappel，Aurora，OH)和MW 10,000-20,000的聚乙二醇中，達(dá)到4.3％的終濃度來獲得免疫復(fù)合物；按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法通過離心進(jìn)行回收。該測定的研究范圍是每管0.08-2.5μg大鼠生長激素。
口服給藥后犬中生長激素釋放的評價在給藥當(dāng)天，稱出適當(dāng)劑量的試驗化合物并將其溶于水。對于每種給藥方案，通過口服管飼法給2-4只犬以0.5-3mL/kg體積的量給藥。通過在給藥前和給藥后0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、4、6、8和24小時，用5ml含有肝素鋰的vacutainers從直接頸靜脈穿刺收集血樣(5mL)。在-20℃貯存制得的血漿直至進(jìn)行分析。
犬生長激素的測定使用得自Dr.A.Parlow(Harbor-UCLA Medical Center，Torrence，CA)的犬生長激素(用于碘化和參照制劑AFP-1983B的抗源)和在猴中收集的犬生長激素抗血清(AFP-21452578)，通過標(biāo)準(zhǔn)的放射免疫方法測定犬生長激素濃度。示蹤劑用氯胺T-碘化生長激素至比活性20-40μCi/μg來制備。通過將山羊抗血清加到猴IgG(ICN/Cappel，Aurora，OH)與MW 10,000-20,000的聚乙二醇中達(dá)到4.3％的終濃度來獲得免疫復(fù)合物；按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的方法通過離心進(jìn)行回收。該測定的研究范圍在0.08-2.5μg犬GH/管。
長期口服后犬中犬生長激素和類胰島素生長因子-1的評價犬每天接受實驗化合物，共7或14天。給藥的每天，稱出適宜劑量的試驗化合物并將其溶于水。對于每種給藥方案，通過對5只犬進(jìn)行管飼以0.5-3ml/kg的量給藥。在第0、3、7、10和14天采集血樣。在給藥前，給藥后第0、7和14天的0.17、0.33、0.5、0.75、1、2、3、6、8、12和24小時，用5ml含肝素鋰的vacutainers通過直接靜脈穿刺獲得用于GH測定的血樣(5ml)。此外，在給藥前和給藥后第3和10天的8小時抽取用于IGF-I測定的血樣。將制得的血漿貯存在-20℃，直到進(jìn)行分析。
用酸乙醇(0.25N HCl在90％乙醇中的溶液)萃取血漿樣品，離心，然后用三[羥基甲基]氨基-甲烷(TRIZMA堿，由Sigma Chemical Co.制備)中和上清液后，用Nichols Institute IGF-I萃取試劑盒(San Juan Capistrano，CA)測定IGF-I濃度。
權(quán)利要求
1.一種治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌，或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的方法，該方法包括向需此治療的患者給藥治療有效量的化合物，所述化合物是促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥。
2.權(quán)利要求1的方法，其中促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或者它們的可藥用鹽或前藥。
3.權(quán)利要求1的方法，其中促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-(+)-酒石酸鹽。
4.一種增強(qiáng)胃腸動力的方法，包括向已經(jīng)或者準(zhǔn)備給藥已知降低胃腸動力的藥物的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥。
5.權(quán)利要求4的方法，其中已知降低胃腸動力的藥物是鈣通道阻滯劑、β-阻滯劑或麻醉劑。
6.權(quán)利要求4的方法，其中促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或者它們的可藥用鹽或前藥。
7.權(quán)利要求4的方法，其中促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-(+)-酒石酸鹽。
8.一種增強(qiáng)術(shù)后胃腸動力的方法，該方法包括向需此治療的患者給藥治療有效量的促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺，或者它們的可藥用鹽或前藥。
10.權(quán)利要求8的方法，其中促生長激素分泌劑是2-氨基-N-[2-(3a(R)-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(R)-芐氧甲基-2-氧代-乙基]-異丁酰胺，L-酒石酸鹽或2-氨基-N-(1-(R)-(2，4-二氟-芐氧甲基)-2-氧代-2-(3-氧代-3a-(R)-吡啶-2-基甲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑并-[4，3-c]吡啶-5-基)-乙基)-2-甲基-丙酰胺的L-(+)-酒石酸鹽。
11.一種用于治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌，或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的藥盒，該藥盒包括a.第一種藥物組合物，該組合物包含促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥；和b.向需要治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌，或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的患者給藥所述藥物組合物的說明。
12.一種治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌，或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的藥盒，該藥盒包括a.第一種藥物組合物，該組合物包含促生長激素分泌劑或者其可藥用鹽或前藥；和b.第二種藥物組合物，該組合物包含可用于治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌，或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的第二種化合物；和c.向需要治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌或乳腺癌，或者緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的患者給藥所述藥物組合物的說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌，或緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的方法。本發(fā)明還涉及可用于治療神經(jīng)性食欲過盛、男性勃起功能障礙、女性性功能障礙、甲狀腺癌、乳腺癌、或緩解局部缺血性神經(jīng)或肌肉損傷的藥盒。本發(fā)明還涉及增強(qiáng)術(shù)后胃腸動力以及增強(qiáng)已經(jīng)給藥降低胃腸動力的藥物的患者的胃腸動力的方法。
文檔編號A61KGK1410059SQ02143349
公開日2003年4月16日 申請日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者菲利普·A·卡皮諾, 戴維·A·格里菲思, 約翰·R·N·哈德科克, 威廉·H·蘭德舒爾茨, 莉迪亞·C·潘 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司