專利名稱：阿齊霉素口服結(jié)腸定位給藥組合物及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其用途，具體地說是涉及阿齊霉素結(jié)腸靶向制劑及制備方法，所述制劑的用途是治療細(xì)菌性痢疾。
細(xì)菌性痢疾(以下簡稱菌痢)是由痢疾桿菌(志賀氏菌)引起的腸道傳染病。主要臨床表現(xiàn)是腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重。本病的發(fā)病率高，占我國感染性腹瀉的首位。由于多重耐藥的困擾，近年來，對(duì)本病的治療日趨困難。
菌痢的侵犯部位是結(jié)腸和直腸，約20％的病人的病變部位還包括回腸的下端，菌痢的主要治療方法是抗生素治療。常用治療菌痢的抗生素為喹諾酮類，但近年來，志賀氏菌的耐藥問題越來越嚴(yán)重，志賀氏菌對(duì)磺胺、氨芐西林、鏈霉素、氯霉素、四環(huán)素的耐藥率為90％-100％，慶大霉素和卡那霉素20％-30％，諾氟沙星的耐藥率在12％-50％，氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率也在10％(《腹瀉的診斷與治療》第140頁，虞愛華編，1998年，北京，人民軍醫(yī)出版社)。用阿齊霉素治療菌痢已有臨床報(bào)道，并取得了良好的臨床效果，從體外的試驗(yàn)也證實(shí)阿齊霉素對(duì)志賀菌屬有抗菌活性，目前還沒有志賀菌屬對(duì)阿齊霉素產(chǎn)生耐藥性的報(bào)道。
治療菌痢的給藥方式有口服、注射和灌腸。由于菌痢是病變部位是結(jié)腸直腸局部，通過注射給藥到達(dá)結(jié)直腸粘膜的藥物很少。以普通片口服給藥，藥物在胃中釋放，藥物在胃和小腸吸收，并由于胃酸和腸液環(huán)境破壞以及其中的各種消化酶的破壞，到達(dá)結(jié)腸起藥效原形藥物很少。而且由于普通片口服和注射方式給藥藥物的全身作用使藥物的毒不良反應(yīng)更加明顯。
藥物灌腸給藥藥物到達(dá)的部位主要是直腸、乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸，對(duì)于升結(jié)腸和橫結(jié)腸的炎癥無法治療，而且灌腸還會(huì)給患者增加很大的麻煩和痛苦。
阿齊霉素口服吸收好，主要在小腸吸收，這就決定了口服阿齊霉素普通制劑到達(dá)結(jié)腸直腸的藥物很少。因此，有必要研制出一種阿齊霉素結(jié)腸定位制劑。
本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)，研制治療菌痢效果好的阿齊霉素結(jié)腸定位制劑，由于制劑在回腸末端或結(jié)腸內(nèi)釋放，使病變的局部阿齊霉素濃度高，更有利于對(duì)志賀氏菌的抵抗，同時(shí)由于在結(jié)腸內(nèi)藥物很少吸收，由全身吸收引起的阿齊霉素的不良反應(yīng)也會(huì)明顯降低。
本發(fā)明的結(jié)腸定位制劑采用三種類型，即pH敏感型、結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌或酶敏感型、時(shí)間依賴型。
本發(fā)明的結(jié)腸定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的結(jié)腸定位材料(或稱賦形劑)可以是丙烯酸樹酯類，如德國羅姆公司的優(yōu)特奇(Eudragit)、國產(chǎn)的丙烯酸樹酯II號(hào)和丙烯酸樹酯III號(hào)，也可以是醋酸纖維素酚酞酯(CAP)。本發(fā)明的pH敏感型結(jié)腸定位制劑的劑型可以是片劑和膠囊劑的形式。具體講是將阿齊霉素壓制成片，再用上述結(jié)腸定位材料包衣；或者將阿齊霉素制成小丸，再用上述結(jié)腸定位材料包衣，再裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊；或者將阿齊霉素裝入普通膠囊，再用上述結(jié)腸定位材料包衣，或者將阿齊霉素直接裝入結(jié)腸定位膠囊，結(jié)腸定位膠囊的制備方式是普通空心膠囊用上述結(jié)腸定位材料包衣。本發(fā)明的阿齊霉素pH敏感型結(jié)腸定位給藥組合物中的阿齊霉素的含量為30％-90％，優(yōu)選50％-85％，pH敏感型結(jié)腸腸溶包衣的增重為1％-6％。
對(duì)于pH依賴型的結(jié)腸定位制劑來說，包衣材料的包衣的厚度與pH敏感性同樣重要，兩者是此消彼漲的關(guān)系，也就是說在一定范圍內(nèi)，如果包衣材料的溶解pH低些，則包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，則包衣的厚度就要小一些。優(yōu)特奇L100的溶解pH限度是6.0，優(yōu)特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果兩種材料混合作包衣材料，就會(huì)得到在pH6.0-7.0之間開始溶解的包衣，如果混合材料中優(yōu)特奇L100的比例高，則包衣溶解較早較快，所以包衣應(yīng)厚一些，大約在150-300微米之間；如果混合材料中優(yōu)特奇S100的比例高，則包衣溶解較晚較慢，所以包衣應(yīng)薄一些，大約在70-150微米之間。
本發(fā)明的結(jié)腸定位形式也可以是結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌或酶敏感型。結(jié)腸內(nèi)有大量的細(xì)菌，細(xì)菌可占固體總量的20％-30％，其中某些細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶等。這些酶在胃和小腸中很少，而在結(jié)腸中豐富，同時(shí)這些酶對(duì)某些材料具有特異性降解能力，利用這一點(diǎn)可以制備結(jié)腸給藥系統(tǒng)。這類材料包括果膠、直鏈淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、殼聚糖、瓜耳膠、交聯(lián)葡萄糖、軟骨素、乙基纖維素以及它們的混合物。
果膠是一種水溶性多糖，不被胃和小腸內(nèi)的酶所降解，但能被結(jié)腸內(nèi)的某些細(xì)菌產(chǎn)生的酶所降解，利用這一特性可將其應(yīng)用于結(jié)腸定位制劑。但果膠具有水溶性，直接用于結(jié)腸定位給藥效果差，而將其鈣化成果膠鈣后，水溶性降低，降解性質(zhì)不變，因此是理想的結(jié)腸定位材料。國外有人制備了果膠鈣壓制包衣片和骨架片，均顯示了良好的結(jié)腸定位性。已有研究表明果膠鈣中的鈣含量與其結(jié)腸定位作用密切相關(guān)，含鈣率影響果膠鈣的水溶性，鈣離子的存在影響酶對(duì)果膠鈣降解作用的強(qiáng)弱。張鈞壽在專利CN1326733中提出鈣含量在5％-12％范圍內(nèi)結(jié)腸定位的效果好。
本發(fā)明用果膠鈣作為結(jié)腸定位材料時(shí)，劑型可以是片劑和膠囊劑。片劑的制備方式是將阿齊霉素和果膠鈣壓制成果膠鈣骨架片，本發(fā)明的阿齊霉素果膠鈣骨架片中阿齊霉素的含量為30％-90％，果膠鈣的含量為20％-80％；或者將阿齊霉素壓制成片，再用果膠鈣壓制包衣，本發(fā)明的阿齊霉素的果膠鈣包衣片中阿齊霉素的含量為30％-90％，包衣的增重為2％-20％。膠囊劑的制備方式可以是將阿齊霉素和果膠鈣制成顆粒或小丸，裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊；或者將阿齊霉素和輔料直接裝入果膠鈣結(jié)腸腸溶膠囊。果膠鈣結(jié)腸腸溶膠囊的制備方法是將模棒先浸入果膠溶液在浸入氯化鈣溶液鈣化。
本發(fā)明采用的結(jié)腸定位方式也可以是時(shí)間依賴性結(jié)腸定位方式，就是利用胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間來達(dá)到結(jié)腸定位的目的。小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)穩(wěn)定，不受食物或釋藥系統(tǒng)性質(zhì)的影響，一般為4±1小時(shí)。胃排空的時(shí)間個(gè)體差異大，而且受食物的影響較為顯著，但這不影響治療菌痢結(jié)腸定位制劑采用這種方式，因?yàn)樵谌祟净季≈蟛惶赡艹灾竞扛叩氖澄?，一般采用易消化流質(zhì)食物，胃排空的時(shí)間短，個(gè)體差異不大。此種給藥系統(tǒng)一般用疏水性材料包衣，包衣設(shè)計(jì)成慢慢侵蝕，并在預(yù)定的時(shí)間后釋放藥物。這類疏水性材料包括乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇。
本發(fā)明的時(shí)間依賴性結(jié)腸定位方式劑型可以是片劑和膠囊劑。具體講是將阿齊霉素壓制成片，再用上述結(jié)腸定位材料的混合物或其中的一種包衣，本發(fā)明中的阿齊霉素的含量為30％-90％，包衣的增重為2％-20％；或者將阿齊霉素制成小丸，再用上述結(jié)腸定位材料包衣，再裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊，本發(fā)明中的阿齊霉素的含量為30％-90％，小丸包衣的增重為1％-10％；或者將阿齊霉素裝入普通膠囊，再用上述結(jié)腸定位材料包衣，本發(fā)明中的阿齊霉素的含量為30％-90％，包衣的增重為1％-10％。也可以將阿齊霉素裝入脈沖塞囊(Pulsincap)達(dá)到結(jié)腸定位釋放目的。脈沖塞囊與此系統(tǒng)的定位釋放機(jī)理基本一致。這種膠囊的囊帽用腸溶性材料包衣，而囊體則用不溶性材料包衣。當(dāng)該釋藥系統(tǒng)進(jìn)入小腸后，囊帽溶解，囊體開口處的水凝膠塞暴露于腸液的環(huán)境中吸收水分膨脹，其膨脹的速率取決于該凝膠的交聯(lián)程度。經(jīng)過一段時(shí)間后，與囊體分離，藥物則從囊體中快速釋放出來。水凝膠塞的膨脹時(shí)間必須足夠長，以使釋藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至結(jié)腸，本發(fā)明的每個(gè)脈沖塞囊的阿齊霉素的裝量為100-500mg，水凝膠塞的膨脹時(shí)間為3-8小時(shí)。
本發(fā)明的阿齊霉素的結(jié)腸定位制劑的體外溶出度采用《中國藥典》2000版二部附錄片劑項(xiàng)下的方法，但此方法沒有規(guī)定在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的試驗(yàn)時(shí)間，根據(jù)本發(fā)明設(shè)計(jì)將此時(shí)間為3小時(shí)，其余相同得出如下方法37℃人工胃液中2小時(shí)不崩解不釋放；37℃pH6.8人工腸液中3小時(shí)不崩解不釋放；37℃pH7.8人工腸液中1小時(shí)溶出70％以上。
本發(fā)明體內(nèi)定位研究方法采用李漢蘊(yùn)在中國專利CN1334083提出的硫酸鋇示蹤的方法。該方法的制劑中雖然沒有活性成分，但由于結(jié)腸定位是主要靠包衣實(shí)現(xiàn)的，定位的準(zhǔn)確與否完全是包衣的處方和工藝決定的而與內(nèi)容物中是否有活性成分還是硫酸鋇無關(guān)。具體方法是將硫酸鋇制成結(jié)腸定位制劑服用，于一定的時(shí)間間隔進(jìn)行x-ray檢查，拍片記錄。
本發(fā)明的另一目的是提供了阿齊霉素結(jié)腸靶向制劑的用途，阿齊霉素結(jié)腸定位制劑的用途是治療炎性腸病，如菌痢、潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明應(yīng)用三種結(jié)腸定位機(jī)理制備成阿齊霉素結(jié)腸靶向制劑。此種制劑在上消化道不崩解、不釋藥，到達(dá)回腸末端、結(jié)腸部位，制劑崩解并釋放藥物，因而減少了阿齊霉素在上消化道的吸收使藥物能與結(jié)腸病變部位充分接觸，起到局部高濃度的作用，有利于對(duì)致病菌的殺滅。另外由于對(duì)阿齊霉素的吸收較少，阿齊霉素的不良反應(yīng)大大降低。
以下實(shí)施例為了更進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明起限制作用。
實(shí)例1 pH敏感型阿齊霉素結(jié)腸定位制劑—阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊阿齊霉素 250.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入普通膠囊。
結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L12.5g優(yōu)特奇S37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g乙醇 950.0g用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液對(duì)上述阿齊霉素普通膠囊包衣即得阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊。對(duì)此阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2小時(shí)，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出90％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表1。
表1硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實(shí)例2 pH敏感型阿齊霉素結(jié)腸定位制劑—阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方及配制聚丙烯酸樹酯腸溶型II號(hào) 20g聚丙烯酸樹酯腸溶型III號(hào) 20g鄰苯二甲酸二乙酯60g將上述處方中的材料溶于200g丙酮中，再用藥用乙醇溶解調(diào)勻，用粘液濃度儀調(diào)溶液的濃度為28％，即得結(jié)腸腸溶衣包衣液。
結(jié)腸腸溶空心膠囊的制備普通膠囊，再蘸一下上述結(jié)腸腸溶包衣液，即得。
阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方阿齊霉素250.0g淀粉50.0g糊精50.0g硬脂酸鎂1.5g以上裝入上述結(jié)腸腸溶空心膠囊，即得阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊。
對(duì)此阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2小時(shí)，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
將硫酸鋇裝入此結(jié)腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中三人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，一人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表2。
表2硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實(shí)例3 pH敏感型阿齊霉素結(jié)腸定位制劑—阿齊霉素結(jié)腸腸溶片阿齊霉素片芯的處方阿齊霉素 250.0g淀粉 20.0g糖粉 10.0g糊精 15.0g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1.5g
結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L 12.5g優(yōu)特奇S 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇 950.0g按上述阿齊霉素片芯的處方制成片，再用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液的處方進(jìn)行包衣即得阿齊霉素結(jié)腸腸溶片。
對(duì)此阿齊霉素結(jié)腸腸溶片進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2小時(shí)，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結(jié)腸腸溶衣包衣液進(jìn)行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該片后，其中三人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回腸末端部位，二人所服三片為回盲部，見表3。
表3硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實(shí)例4細(xì)菌或酶敏感型阿齊霉素結(jié)腸定位制劑—阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊細(xì)菌或酶敏感型空心膠囊—果膠鈣空心膠囊的制備15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液100ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸樹酯II號(hào)醇液 100ml往潔凈棒模上涂液體石蠟，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，鈣化(60℃)1小時(shí)，置于35℃，RH35％條件下吹干，再浸入5％PVP 醇液2分鐘，提出置35℃，RH35％條件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸樹酯II號(hào)醇液1分鐘，提出吹干即得。
阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方阿齊霉素 250.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入上述結(jié)腸腸溶空心膠囊，即得阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊。
對(duì)此阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2小時(shí)，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出80％以上。
將硫酸鋇裝入此結(jié)腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中四人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在橫結(jié)腸內(nèi)全部崩解見表4。
表4硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實(shí)例5 時(shí)間依賴型阿齊霉素結(jié)腸腸溶制劑—阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊的囊心處方阿齊霉素 250.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入脈沖塞囊(Pulsincap)，即得阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊。
對(duì)此阿齊霉素結(jié)腸腸溶膠囊進(jìn)行體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果37℃人工胃液中2小時(shí)，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出90％以上。
將硫酸鋇裝入脈沖塞囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進(jìn)行了五人次體內(nèi)跟蹤實(shí)驗(yàn)，x-ray檢查，拍片記錄，結(jié)果表明，服用該膠囊后，其中二人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回腸末端全部崩解，二人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結(jié)腸內(nèi)全部崩解，見表5。
表5硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語普通膠囊包括明膠膠囊、淀粉膠囊和HPMC膠囊。
權(quán)利要求
1.一種口服結(jié)腸定位給藥的組合物，其中包括治療有效量的阿齊霉素及其可藥用鹽為活性成分，和可結(jié)腸定位釋放藥物的可藥用賦形劑。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包括丙烯酸樹酯。
3.如權(quán)利要求2的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自丙烯酸樹酯腸溶II號(hào)、丙烯酸樹酯腸溶III號(hào)中的一種及其它們的混合物。
4.如權(quán)利要求2中的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自優(yōu)特奇L100、優(yōu)特奇S100和優(yōu)特奇L30D中的一種以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1中的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包含醋酸纖維素酚酞酯。
6.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中賦形劑選自果膠鹽、直鏈淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、殼聚糖、瓜耳膠、交聯(lián)葡萄糖、軟骨素、乙基纖維素中的一種以及它們的混合物。
7.如權(quán)利要求6的藥物組合物，其中果膠鹽選自果膠鈣、果膠鐵、果膠鋅之一。
8.如權(quán)利要求7的藥物組合物，其中果膠鈣的含鈣量為5％-12％。
9.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中外層材料選自乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇中的一種以及它們的混合物。
10.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中外層材料是脈沖塞囊。
11.如權(quán)利要求1-10之一的藥物組合物，為膠囊劑、片劑、小丸劑。
12.如權(quán)利要求1-9之一的藥物組合物，是包衣制劑，其中包衣的厚度為70-300微米。
13.如權(quán)利要求1-10之一的口服結(jié)腸定位給藥組合物在制備用于治療炎性腸病的藥物中的用途。
14.如權(quán)利要求13的用途，所述疾病為細(xì)菌性痢疾和潰瘍性結(jié)腸炎。
15.如權(quán)利要求13的用途，所述藥物主要在結(jié)腸和/或末端回腸釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿齊霉素的口服結(jié)腸定位給藥組合物，其結(jié)腸定位的方式可以是pH敏感型、結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌或酶敏感型或者時(shí)間依賴型。該組合物在口服后在胃和小腸的上段不溶解，在回腸下段或回盲部釋放出阿齊霉素，在回腸末段和結(jié)腸內(nèi)起局部抗菌作用，用于治療炎性腸病，尤其是菌痢。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1493300SQ02146088
公開日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2002年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月30日
發(fā)明者張成飛, 張會(huì)紅, 何騁 申請(qǐng)人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司