專利名稱：抗腫瘤藥2－氨基羰基－1,2－雙(甲磺酰)－1－(取代的)肼的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在哺乳動物中表現(xiàn)出抗腫瘤活性的2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼。治療新瘤形成，特別是包括固體腫瘤的方法是本發(fā)明的又一方面。
這項(xiàng)工作受National Institute of Health Grant支持。聯(lián)邦政府在本發(fā)明中保留了一定權(quán)利。
對表現(xiàn)出增強(qiáng)的抗新瘤形成活性化合物的尋找已將一些注意力集中在亞硝基脲化合物上，如1，3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)及相關(guān)的試劑。已經(jīng)對多種N-(2-氯乙基)-N-亞硝基脲(CNUs)進(jìn)行了臨床評估，并且它們表現(xiàn)出具有明顯的對抗腦瘤、結(jié)腸癌和淋巴瘤的抗新瘤形成活性(參見，DeVita等人，Cancer Res.1965，25，1876-1881；Nissen等人，Cancer1979，43，31-40)。通過將臨床中所用的CNUs的分解產(chǎn)物特征化，如BCNU和1-(2-氯乙基)-3-環(huán)己基-1-亞硝基脲(CCNU)，已經(jīng)鑒別出多種活性產(chǎn)物，包括氯乙基化、甲氨?；土u乙基化類(參見，例如，Montgomery等人，J.Med.Chem.1967，10，668-674；Montgomery等人，J.Med.Chem.1975，18，568-571；Weinkam和Lin，J.Med.Chem.1979，22，1193-1198；和Brundrett，R.B.，J.Med.Chem.1980，23，1245-1247)。
有人提出CNUs的抗腫瘤活性是由于氯乙基化作用和隨后的DNA交聯(lián)(參見Kohn，K.W.在Recent Results in Cancer Research中(Eds.Carter，S.K.，Sakurai，Y.，和Umezawa，H.)，76冊，141頁，施普林格，柏林(1981))。這一觀點(diǎn)的依據(jù)是觀察到許多沒有甲氨?；钚缘穆纫一瘎?例如，clomesone如Shealy等人所討論的，J.Med.Cem.1984，27，664-670)具有很好的抗新瘤形成活性。另外，用羥基基團(tuán)取代CNUs中的氯基團(tuán)引起了抗新瘤形成活性的明顯下降(Montgomery，J.A.，私人聯(lián)系；Gibson等人引用，Cancer Res.1986，46，553-557)。再者，有某些證據(jù)證明DNA的羥乙基化是致癌和/或誘變作用(Pelfrene等人，J.Natl.Cancer Inst.1976，56，445-446；以及Swenson等人，J.Natl.Cancer Inst.1979，63，1469-1473)。
雖然羥乙基化作用似乎對CNUs的抗新瘤形成活性沒有什么有益效果，但好象對于甲氨?；?即異氰酸酯)表現(xiàn)出的作用具有某些不確定性。由CNUs產(chǎn)生的異氰酸酯與蛋白質(zhì)上的硫羥和胺官能團(tuán)反應(yīng)并抑制了DNA聚合酶(Baril等人，Cancer Res.1975，35，1-5)，DNA鏈缺口的修復(fù)(Kann等人，Cancer Res.1974，34，398-402)，以及RNA的合成和加工(Kann等人，Cancer Res.1974，34，1982-1988)。另外，BCNU顯示出對谷胱甘肽還原酶、核糖核苷還原酶和硫氧還蛋白還原酶的抑制作用(Schallreuter等人，Biochim.Biophys.Acta1990，1054，14-20)。盡管許多人認(rèn)為這些同樣性質(zhì)中的某一些帶來了CNUs的毒副作用(Colvin等人，Biochem.Phar-macol.1976，25，695-699；wheeler等人，Cancer Res.1974，34，194-200；以及Panasci等人Cancer Res.1977，37，2615-2618)，其完全可能如Gibson和Hickman在他們的BCNU對小鼠TLX腫瘤的作用的研究中所推測的那樣(Gibson和Hickman，Biochem.Pharmacol.1982，31，2795-2800)，異氰酸酯在細(xì)胞內(nèi)的釋放起到了調(diào)節(jié)CNUs對某些特定腫瘤類型的生理活性的作用。Caracemide，由陶氏化學(xué)公司開發(fā)的正在調(diào)研中的抗腫瘤劑(Newman和Farquhar，Invest.New Drugs(1987，5，267-271和slatter等人，Chem.Res.Toxicol.1993，6，335-340)被認(rèn)為是作為異氰酸甲酯的潛在形式。該藥劑在許多國家癌癥研究所腫瘤模型中顯示出活性，包括植入無胸腺小鼠腎被膜下的乳房MX-1和結(jié)腸CX-1人腫瘤異種移植物(“Caracemide NSC 253272”臨床分冊；Division of Cancer Treatment，National Cancer Institute，1983)。
由CNUs生成的羥乙基化類，2-羥乙基重氮?dú)溲趸锉徽J(rèn)為是由4，5-二氫-1，2，3-噁二唑形成的，4，5-二氫-1，2，3-惡二唑本身被假設(shè)為是涉及N-亞硝基基團(tuán)的內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的結(jié)果(Brun-drett，R.B.，J.Med.Chem.1980，23，1245-1247)。N-亞硝基基團(tuán)還涉及到CNUs的酶失活。例如，BCNU可被肝微粒體酶在NADPH-依賴性反應(yīng)中脫亞硝基化而失活，并形成1，3-雙(2-氯乙基)脲(Hill等人，Cancer Res.1975，35，296-301以及Lin和Weinkam，J.Med.Chem.1981，24，761-763)。在CCNU情況下，脫亞硝基反應(yīng)是被NADPH細(xì)胞色素P450還原酶催化的(Potter和Reed，Arch.Biochem.Biophys.1982，216，158-169以及Potter和Reed，J.Biol.Chem.1983，258，6906-6911)。 BCNU也表現(xiàn)出被鼠(Smith等人，Cancer Res.1989，49，2621-2625)和人(Berhane等人，Cancer Res.1993，53，4257-4261)谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶mu同I酶催化的進(jìn)行谷胱甘肽-依賴型脫亞硝基化的反應(yīng)。
因?yàn)榭梢韵胍娔[瘤細(xì)胞催化的脫亞硝基化可能是對抗CNUs的潛在機(jī)制，所以我們的目標(biāo)是合成-系列化合物，它們(a)能產(chǎn)生氯乙基化或甲基化類；(b)能形成甲氨?；?；(c)沒有羥乙基化活性；并且(d)沒有會使它們很易于代謝性失活的結(jié)構(gòu)特征。
我們認(rèn)為2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼(I)可以滿足上述條件，理由如下(a)如下所示，化合物(I)的堿催化消除會導(dǎo)致氯乙基化或甲基化類和甲氨酰化劑的形成。 (Y是甲基或2-氯乙基)(b)已經(jīng)確認(rèn)了至少三種具有潛在抗腫瘤活性的第(II)類化合物的前藥，即1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)肼、1-(2-氯乙基)-1，2，2，-三(甲磺酰)肼(shyam等人，J.Med.Chem.1990，33，2259-2264)，以及1-?；?1，2-雙(甲磺酰)-2-(2-氯乙基)肼(shyam等人，J.Med.Chem.1993，36，3496-3502)。
(c)由于不存在N-亞硝基部分，可以防止4，5-二氫-1，2，3-噁二唑中間體的形成。這樣，可以又防止了2-羥乙基劑的形成。不存在N-亞硝基基團(tuán)還可以使化合物不易代謝性失活。
本發(fā)明的一個目的是提供能有效治療多種癌癥狀態(tài)，包括動物和人體中固體腫瘤的有效的抗新瘤形成劑。
本發(fā)明的另一個目的是提供能產(chǎn)生甲氨?；吐纫一瘜W(xué)類型的抗新瘤形成劑。
本發(fā)明的又一個目的是提供比相關(guān)結(jié)構(gòu)化合物不易于代謝性失活的有效的抗新瘤形成劑。
本發(fā)明的再一個目的是提供基于這些新的抗新瘤形成劑的用途的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個目的是提供治療動物和人體中的新瘤形成，包括固體腫瘤的方法。
本發(fā)明的這些和/或其它目的可以通過下面本發(fā)明的描述輕易實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明涉及下式的2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼化合物CH3SO2N(Y)N(CONHR)SO2CH3其中Y是-CH3或-CH2CH2Cl；而R是C1-C7烷基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2COOC2H5、-CH(CH3)COOC2H5或-CH(CH2C6H5)COOC2H5。
在優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物中，Y是-CH2CH2Cl而R是-CH2CH2Cl、-CH2CH＝CH2或-CH3。R更優(yōu)選是-CH2CH2Cl或CH3。C1-C7烷基取代基優(yōu)選是選自下列一組基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基和取代的己基。根據(jù)本發(fā)明的化合物是按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合成方法生產(chǎn)的，其包括公開的化學(xué)合成方法。
本發(fā)明還涉及含有抗新瘤形成的有效量的上述2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼化合物的藥物組合物。這些藥物組合物優(yōu)選還包括藥學(xué)上可接受的添加劑、載體或賦形劑。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物中新瘤形成的方法，包括給患癌癥病人施予抗新瘤形成的有效量的2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼化合物。固體惡性腫瘤的治療包括給予患者抗腫瘤有效量的一種或多種這些藥劑，這是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案。使用本發(fā)明的化合物治療白血病、肺癌、黑素瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤，在各種其它相關(guān)疾病狀態(tài)也是有效的。
術(shù)語“新瘤形成”用于整個說明書中，是指導(dǎo)致癌性或惡性腫瘤形成和生長的病理過程，即異常組織的生長是通過細(xì)胞增生，一般比正常的更快速，并且在引起新生長的刺激停止之后繼續(xù)生長。惡性腫瘤顯現(xiàn)出部分或完全缺乏結(jié)構(gòu)上的組織性以及以與正常組織的功能性配合，并且大多侵入周圍組織，轉(zhuǎn)移到多個部位，在試圖切除后還會復(fù)發(fā)，若不充分治療則會導(dǎo)致病人死亡。這里所用的術(shù)語新瘤形成是用來描述所有癌性疾病狀態(tài)并包含或包括了與惡性血原性、腹水性和固體腫瘤相關(guān)的病理過程。
術(shù)語抗新瘤形成的有效量用于整個說明書中，是用來描述用于治療患癌性腫瘤病人以防止腫瘤的進(jìn)一步生長、使生長受到控制并且最好導(dǎo)致腫瘤的減退的本發(fā)明化合物的量。
術(shù)語“治療上有效量”用于整個說明書中，是用來描述給予患癌癥的哺乳動物患者，特別是包括人患者，根據(jù)本發(fā)明的化合物，來降低或抑制血原性、腹水性或固體腫瘤的生長或擴(kuò)散的量。優(yōu)選地根據(jù)本發(fā)明的化合物將導(dǎo)致惡性血原性、腹水性或固體腫瘤的減退。在固體腫瘤的情況下，根據(jù)本發(fā)明的化合物將抑制仲瘤組織的進(jìn)一步生長并縮小現(xiàn)存腫瘤。
本發(fā)明的化合物是指下式的2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼化合物CH3SO2N(Y)N(CONHR)SO2CH3其中Y是-CH3或-CH2CH2Cl；而R是C1-C7烷基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2COOC2H5、-CH(CH3)COOC2H5或-CH(CH2C6H5)COOC2H5)。
在優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物中，Y是-CH2CH2Cl而R是-CH2CH2Cl、-CH2CH＝CH2、或-CH3。R更優(yōu)選是-CH2CH2Cl或-CH3。當(dāng)R是C1-C7烷基，R是選自下列一組基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基或取代的己基。
這些化合物含有2-氨基羰基基團(tuán)，表現(xiàn)出增強(qiáng)的對抗廣譜新瘤形成疾病狀態(tài)的活性，包括，例如，多種固體腫瘤。在體內(nèi)掃描實(shí)驗(yàn)中，這些藥劑對寬范圍的新瘤形成疾病狀態(tài)表現(xiàn)出廣譜活性。當(dāng)R是CH2CH2Cl的情況下，該化合物表現(xiàn)出意想不到的比最有效的市售抗新瘤形成烷基化劑絲裂霉素C或環(huán)磷酰胺更高的抗新瘤形成活性。
本發(fā)明的化合物代表中間體的前藥形式，中間體被認(rèn)為是通過氯乙基化、甲基化和/或甲氨?；瘷C(jī)制表現(xiàn)出它們的活性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物主要因其抗新瘤形成活性而起作用，包括其抗固體腫瘤活性。另外，還發(fā)現(xiàn)這些化合物還可用作其它有用的抗新瘤形成劑化學(xué)合成中的中間體，而這些其它有用的抗新瘤形成劑本身可用作治療劑或用于其它用途。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是通過采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)合成的。如下所示，在三乙胺存在下，在無水乙腈中將1，2-雙(甲磺酰)-1-甲肼或1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)肼與適當(dāng)?shù)漠惽杷狨?其中R具有所定義的結(jié)構(gòu)或相關(guān)的烷基結(jié)構(gòu))反應(yīng)合成2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼(I，Y是-CH3或-CH2CH2Cl)。在該反應(yīng)流程中所用的適宜異氰酸酯衍生物的合成是本領(lǐng)域熟知的，并且使用了標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)技術(shù)。
CH3SO2N(Y)NHSO2CH3+RNCO(其中Y是-CH3或-CH2CH2Cl)NEt3CH3CNCH3SO2N(Y)N(CONHR)SO2CH3
IIII.R＝-CH2CH2ClIV. R＝-CH3V. R＝-CH2CH＝CH2VI. R＝-CH2CH2CH2ClVII.R＝-CH2COOC2H5VIII. R＝-CH(CH3)COOC2H5IX. R＝-CH(CH2C6H5)COOC2H5X. R＝-C2-C7烷基，環(huán)己基或甲基環(huán)己基合成后，一般將殘余物進(jìn)行研制，用稀酸洗滌，干燥，再研制，并從適宜溶劑中重結(jié)晶，例如，乙醇或乙醇/石油醚。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對所公開的化學(xué)合成方法進(jìn)行修改從而為本發(fā)明化合物提供其它合成路線。
本發(fā)明還涉及含有治療上有效量的如前面所述的2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼化合物的藥物組合物。一種或多種這些化合物的治療上有效量是指可用來治療患癌癥如惡性腫瘤的病人的量。優(yōu)選這些藥物組合物還包括藥學(xué)上可接受的添加劑、載體或賦形劑。在涉及惡性固體腫瘤治療的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，這些組合物含有一定量的上面所述的能有效抑制所治療腫瘤的生長，且在某些情況下可切實(shí)縮小所治療腫瘤的一種或多種2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(取代的)肼化合物。
一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)識到用于治療惡性腫瘤的根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療上的有效量將根據(jù)下列條件而變化疾病狀態(tài)或治療條件、其強(qiáng)度、所用治療方法、期望的結(jié)果(減緩、與外科技術(shù)或放射結(jié)合的腫瘤的收縮)、用來傳遞化合物的給藥類型、所用化合物的藥代動力學(xué)、以及所治療的患者(動物或人)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)方面，優(yōu)選將根據(jù)本發(fā)明的一種或多種化合物與藥學(xué)上可接受的添加劑、載體或賦形劑相混合進(jìn)行配制。通常，優(yōu)選以胃腸外給藥形式給予藥物組合物(優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥)，但是應(yīng)該考慮到通過肌內(nèi)、透皮、口腔、皮下、栓劑、口服或其它途徑給藥的劑型。當(dāng)然，一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以在本說明書講到的范圍內(nèi)改變劑型，為特定的給藥途徑提供多種劑型而不會使本發(fā)明組合物不穩(wěn)定或損害治療活性。
例如，修飾本發(fā)明的化合物，使其更易溶于水或其它溶劑，例如可以通過小的修飾而輕易完成(成鹽、酯化等)，這也是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)知的。改變特定化合物的給藥途徑和劑型方式從而控制本發(fā)明化合物的藥代動力學(xué)以獲得對所治療病人的最有益效果，這也在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)知范圍內(nèi)。藥物組合物的持續(xù)和/或控釋形式也是本發(fā)明所期望的。
本發(fā)明化合物是活性中間體的前藥形式，在某些藥學(xué)劑型形式中，可將本發(fā)明的化合物修飾成其它前藥形式而適合于活性化合物的特定給藥途徑。一個本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到如何適宜地修飾本發(fā)明化合物而改變前藥形式以便將活性化合物傳遞到患者的靶位上。具有普通技術(shù)的人在適當(dāng)情況下還可以利用合適的前藥形式的藥代動力學(xué)參數(shù)，將本發(fā)明活性化合物傳遞到患者的靶位上，使預(yù)定的化合物抗新瘤形成作用達(dá)到最大。
包括在根據(jù)本發(fā)明的治療上有活性的劑型中的化合物的量是治療惡性腫瘤的有效量。通常，根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療上有效量的劑量范圍是所治療患者體重的約0.05mg/kg至約500mg/kg，或者更多，其變化依賴于所選用的化合物、所治療的腫瘤類型、定位在所治療組織中的活性化合物的性質(zhì)、給藥途徑以及化合物在患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)。在治療固體腫瘤的情況下，優(yōu)選給予化合物的量的范圍是每次從約0.05mg/kg至約250mg/kg或更多。這一劑量范圍通常產(chǎn)生的活性化合物的有效血液水平濃度的范圍是從約0.01至約500微克每ml被治療患者體內(nèi)的血液。療程可以是一或幾天，或者可以持續(xù)幾個月或更長(幾年)，根據(jù)所治療的疾病狀態(tài)而定。
活性化合物的給藥方式可以從連續(xù)(靜滴)到肌內(nèi)、到每天口服幾次(例如Q.I.D.)，在其它給藥途徑中可包括胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、口服、局部、皮下、皮膚(其可包括滲透促進(jìn)劑)、口腔或栓劑給藥形式。
為了制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選按照一般的生產(chǎn)藥劑的藥學(xué)配合技術(shù)將治療上有效量的一種或幾種根據(jù)本發(fā)明的化合物直接與藥學(xué)上可接受的載體混合。載體形式可以根據(jù)給藥方式，如胃腸外或口服，所需的制劑形式在很寬范圍變化。
對于胃腸外劑型，載體可包括無菌水或氯化鈉水溶液以及其它幫助分散的成分，如乙醇和其它藥學(xué)上可接受的溶劑，其中包括DMSO。當(dāng)然，所用的溶液是無菌的并保持無菌，組合物和載體也必須是無菌的。也可以制備可注射的懸液，在這種情況下可以選用適宜的液體載體、助懸劑等等。
在制備口服劑型的藥物組合物時，可以使用一種或多種常用藥用介質(zhì)。這樣，對于液體口服制劑如懸液、酏劑和溶液，可以使用適宜的載體和添加劑，包括水、乙二醇、油類、醇、調(diào)味劑、防腐劑、調(diào)色劑等等。對于固體口服制劑如粉劑、片劑、膠囊，對于固體制劑如栓劑，可以使用適宜的載體和添加劑，包括淀粉、糖載體，如糊精、甘露醇、乳糖和相關(guān)的載體、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。如果需要，可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑或膠囊包腸衣或緩釋。
根據(jù)本發(fā)明的化合物和組合物被用于治療哺乳動物，包括人的癌癥。通常，治療惡性腫瘤時，組合物是經(jīng)胃腸外給藥，優(yōu)選經(jīng)靜脈的劑型，劑量范圍從約25毫克至約500mg或更多，每天一至四次。優(yōu)選本發(fā)明的化合物是經(jīng)胃腸外給藥，但它們也可經(jīng)其它途徑給藥，例如，口服或局部用藥或以栓劑形式。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與其它藥劑結(jié)合給藥，特別包括本發(fā)明的其它化合物。另外，將根據(jù)本發(fā)明的一種或多種化合物與其它抗新瘤形成劑一起給藥，結(jié)合化療，如抗代謝物、鬼臼乙叉甙、阿霉素、紫杉酚、長春新堿、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C，還有其它多種藥劑，這是本發(fā)明所期望的。
為了不受理論方法的限制，我們認(rèn)為根據(jù)本發(fā)明的化合物主要是作為結(jié)合的氯乙基化和甲氨?；瘎┒鹱饔脕戆l(fā)揮其在治療惡性腫瘤中的療效，并沒有還提供羥乙基化活性。
現(xiàn)在，在下列實(shí)施例中，單純用講解的方法來描述本發(fā)明。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會理解這些實(shí)施例沒有絲毫限制性，并且可以進(jìn)行細(xì)節(jié)上的改變而不超過本發(fā)明的原理和范圍。
實(shí)施例實(shí)驗(yàn)部分合成。在Thomas-Hoover熔點(diǎn)儀上在毛細(xì)管中測定熔點(diǎn)，且未經(jīng)校正。1H核磁共振圖譜是在varian EM-390分光計(jì)上記錄的，用四甲基硅烷作為內(nèi)標(biāo)。元素分析是由Baron Consulting Co.，Or-ange，CT進(jìn)行的，數(shù)據(jù)是在2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)肼的理論值的±0.4％之內(nèi)。
按實(shí)施例1的方法合成1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-甲基氨基羰基肼(IV)。從乙醇中使化合物重結(jié)晶產(chǎn)率42.4％，mp146-147.5℃；1H NMR(丙酮-d6)δ6.7(br，1H，NH)，3.7-4.2(m，4H，CH2CH2Cl)，3.5和3.3(2S，6H，2CH3)，2.9(d，3H，NCH3)。分析(C6H14ClN3O5S2)C，H，N。
按實(shí)施例1的方法合成2-烯丙基氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)肼(V)。從乙醇中使化合物V重結(jié)晶產(chǎn)率42.2％；mp105-106℃；1H NMR(丙酮-d6)δ6.9(br，1H，NH)，5.6-6.1(m，1H，CH＝C)，5.4，5.2和5.1(3d，2H，C＝CH2)，3.7-4.2(m，6H，NHCH2和-CH2CH2Cl)，3.5和3.3(2S，6H，2CH3)。分析，(C8H16ClN3O5S2)C，H，N。
按照實(shí)施例1的方法合成1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-(3-氯丙基)氨基羰基肼(VI)。從乙醇中使化合物VI重結(jié)晶產(chǎn)率35.2％；mp85-86℃；1H NMR(丙酮-d6)δ6.8(br，1H，NH)，3.7-4.2(m，4H，SO2NCH2CH2Cl)，3.4-3.4(m，6H，-CH2CH2CH2Cl)，3.5和3.3(2S，6H，2CH3)。分析(C8H17Cl2N3O5S2)C，H，N。
按照實(shí)施例1的方法合成1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-(乙氧羰基甲基)氨基羰基肼(VII)。從乙醇中使化合物VII重結(jié)晶產(chǎn)率4 2.2％；mp121-122℃；1H NMR(丙酮-d6)δ7.1(br，1H，NH)，3.7-4..(m，8H，OCH2，NHCH2和CH2CH2Cl)，3.5和3.3(2S，6H，2CH3)，1.2(t，3H，CCH3)。分析(C9H18ClN3O7S2)C，H，N。
按實(shí)施例1的方法合成1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-(1-乙氧羰基乙基)氨基羰基肼(VIII)。從乙醇中使化合物VI-II重結(jié)晶產(chǎn)率28.0％；mp111-112℃；1H NMR(丙酮-d6)δ6.9(br，1H，NH)，3.7-4.6(m，7H，OCH2，NHCH和CH2CH2Cl)，3.5和3.3(2S，6H，2CH3)，1.4(d，3H，CHCH3)，1.2(t，3H，CH2CH3)。分析(C10H20ClN3O7S2)C，H，N。
按實(shí)施例1的方法合成1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-(1-乙氧羰基-2-苯基乙基)氨基羰基肼(IX)。從乙醇-石油醚中使化合物IX重結(jié)晶產(chǎn)率12.8％；mp106-107℃；1H NMR(丙酮-d6)δ7.1-7.3(m，5H，C6H5)，6.8(br，1H，NH)，4.6(m，1H，NHCH)，3.6-4.3(m，6H，OCH2和CH2CH2Cl)，3.5(S，3H，CH3SO2)，3.0-3.3(s，m，5H，CH2C6H5，CH3SO2)，1.2(t，3H，CH2CH3)。分析(C16H24ClN3O7S2)C，H，N。
按照與上述合成方法類似的方法制備含同樣的氨基羰基取代基的2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-甲基肼化合物。
實(shí)施例8抗腫瘤活性在幾種細(xì)胞系中測試了抗腫瘤活性L1210白血病、B16F10黑素瘤、M5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、M109肺癌和LX-1肺癌。白血病L1210測試白血病L1210細(xì)胞是從Frederick Cancer Research Facility，Di-vision of Cancer Treatment Tumor Repository of the National CancerInstitute獲得的，并通過在組織培養(yǎng)中連續(xù)細(xì)胞傳代來保存。每8個星期，將腫瘤細(xì)胞腹膜內(nèi)注射給8-至10-個星期周齡的五只受體CD2F1小鼠，并使其生長7天。抽取腹液并將懸液于1600g離心5分鐘。傾析上清液，并將105細(xì)胞/mL播種到補(bǔ)充了10％胎牛血清和1％L-谷氨酰胺的10ml RPMI1640介質(zhì)中，并再次保存于培養(yǎng)液中。為了測試抗新瘤形成活性，將含有105L1210白血病細(xì)胞的0.1ml細(xì)胞懸液腹膜內(nèi)注射給每只受體小鼠。以很寬的劑量范圍給予測試化合物，植入腫瘤24小時后開始，每天一次，連續(xù)給藥6天。所有化合物均以100％二甲基亞砜(DMSO)溶液以不超過0.025mL的體積腹膜內(nèi)給藥。在每個實(shí)驗(yàn)中，將動物分成每五個類似體重的小鼠為一組，并在實(shí)驗(yàn)過程中供給Purina Laboratory Chow飼料球和隨意的水。在每個實(shí)驗(yàn)中包括給予類似體積賦形劑的對照組帶腫瘤小鼠。在實(shí)驗(yàn)過程中稱量小鼠體重，并用從開始到治療結(jié)束體重的變化百分比作為藥物毒性的標(biāo)志。新瘤形成對這些藥劑的敏感性的確定是基于藥物治療帶來的存活時間的延長。L1210測試的結(jié)果在初期試驗(yàn)中確定了化合物III-IX的腫瘤--抑制特性，這是通過測定它們對帶腹膜內(nèi)(ip)植入L1210白血病的小鼠的存活時間的影響來確定的；這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果總結(jié)于下面的表1中。除了化合物XI以外，所有合成的化合物經(jīng)ip給藥，在一個或幾個劑量水平下測試，對帶L1210白血病的小鼠導(dǎo)致100％“治愈”(定義為植入腫瘤60天后腫瘤消失)?？梢韵胂?，化合物VI沒有達(dá)到這一點(diǎn)只是由于其沒有在超過15mg/kg的劑量水平下連續(xù)給藥6天進(jìn)行評估。但是，化合物VI在測試的最高劑量水平下達(dá)到了帶腫瘤小鼠部分治愈率?；衔颕II和IV顯示出比氨基酸酯衍生物即化合物VI、VIII和IX強(qiáng)得多的治療潛力。這樣，甲基脲衍生物(IV)在5mg/kg連續(xù)給藥6天的情況下帶腫瘤小鼠治愈率達(dá)到40％而沒有體重的減輕。該藥劑在10和15mg/kg×6時治愈了100％帶L1210白血病小鼠而體重的減輕小于6％。 2-氯乙基脲衍生物(III)被認(rèn)為是BCNU的結(jié)構(gòu)類似物，在10-20mg/kg×6時治愈了80-100％白血病小鼠，而在最高劑量檢測下，即20mg/kg，其表現(xiàn)出某些毒性，體重減輕了10.4％證實(shí)了這一點(diǎn)，烯丙基脲衍生物(V)也對該腫瘤有較高的效力，接受每日劑量15mg/kg連續(xù)給藥6天的小鼠的治愈率為100％。通常，氨基酸酯衍生物(VII-IX)表示出比化合物III-V小很多的潛力，需要每日劑量范圍在25-100mg/kg以達(dá)到最佳治愈率，而在每種情況下被治療小鼠的早期死亡發(fā)生在較高劑量下。
表12-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)肼對帶L1210白血病小鼠存活時間的影響化合物每日劑量平均體％T/CC％60天幸存者mg/kga重變種％bIII 10 -4.7 --- 10015 -4.0 216 8020 -10.4 239 80IV5 +9.9 234 4010 -5.6 --- 10015 -2.1 --- 100V 5 -1.6 184 2010 -2.1 394 4015 -2.9 --- 100VI5 -2.8 111 ---10 -5.6 187 ---15 -8.8 192 20VII 5 -1.5 151 ---10 -1.4 202 2015 -0.5 202 ---20 -3.7 191 2025 -0.5 --- 10050 -2.5 138 8075 -1.5 119 60100 -4.0 115 ---VIII 5 -2.0 170 ---10 -1.4 178 2015 -0.5 185 ---20 -1.5 227 ---25 -2.5 239 6050 -3.3 --- 10075 -2.5 125 80100 -2.5 118 ---IX5 -2.5 147 ---10 -0.5 165 ---15 -1.9 160 ---20 -1.9 174 ---25 -0.9 177 ---50 -2.0 225 60100 -2.0 --- 100150 -5.0 169 20aip給藥，每日一次，連續(xù)6天，植入腫瘤24小時后開始，每組使用5-10只小鼠。b從治療開始到結(jié)束體重變化的平均百分?jǐn)?shù)。c％T/C＝治療組的平均存活時間/對照組小鼠×100％；另外列出了治愈量(＞60天的幸存者)而未包括在這一計(jì)算中。B16F10黑瘤、M5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、M109肺癌和LX-1肺癌的測試在補(bǔ)充了10％胎牛血清和1％200mM L-谷氨酰胺溶液的Hanks鹽最低必需培養(yǎng)基中使B16F10黑瘤細(xì)胞生長成單層。在每只小鼠的右脅真皮內(nèi)注射0.1mL來自新經(jīng)胰酶消化的培養(yǎng)物的含106B16F10細(xì)胞/mL的細(xì)胞懸液，從而將固體腫瘤植入12-至14-星期周齡的C57BL/6雌性小鼠體內(nèi)。0-12天后治療帶約100mm3腫瘤的動物，皮下給予溶于100％DMSO的化合物III或IV，連續(xù)6天，隔日測量腫瘤體積直至達(dá)到1000mm3。
通過將腫瘤碎片經(jīng)皮下注射轉(zhuǎn)移到C57BL/6小鼠而使M5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤兩周一次連續(xù)傳代，M109肺癌與此類似地在BALB/C小鼠中連續(xù)傳代。LX-1人肺癌每二至三星期皮下注射連續(xù)傳代于BALB/C--背景的無胸腺(nu/nu)小鼠中。這些體系中所用的化合物III是溶于(a)100％DMSO，以10微升的固定體積靜脈注射給藥；或者(b)用鹽水將DMSO稀釋成10％DMSO最終濃度，以0.01毫升/克體重的體積靜脈給藥。這些不同的劑型模式導(dǎo)致在各種腫瘤體系中發(fā)現(xiàn)的最佳有效劑量不同。絲裂霉素C和環(huán)磷酰胺是被溶于鹽水中而給藥。BCNU和MeCCNCl是被溶于乙醇中并在給藥前用水1∶9(體積/體積)稀釋。
在B16F10黑瘤實(shí)驗(yàn)中采用每組五只小鼠，在M5076肉瘤、M109癌和LX-1癌實(shí)驗(yàn)中每組8只小鼠。每次計(jì)算包括每個化合物兩個劑量水平的最小值，植入腫瘤M5076肉瘤和M109癌24小時后開始藥物治療。在LX-1實(shí)驗(yàn)中，選擇帶瘤小鼠，并在植入腫瘤后第6天將其分成治療組和對照組，所有腫瘤重量范圍為50-100mg且每組平均腫瘤重量相當(dāng)類似。治療結(jié)果用下列術(shù)語表示(a)壽命的延長，用治療組比對照的相對平均存活時間(MST)來反映(即％T/C值)，并用長期存活者來反映，以及(b)初始腫瘤的生長抑制(即T-C值)，通過計(jì)算治療組(T)和非治療對照組(C)小鼠生長成0.5g大小的LX-1癌腫瘤或1g大小的鼠新瘤形成的相對平均時間來確定。腫瘤重量是按照1mm3＝1mg與腫瘤大小進(jìn)行換算。延長壽命的活力標(biāo)準(zhǔn)是T/C≥125％。腫瘤抑制的活力標(biāo)準(zhǔn)是延遲腫瘤生長與一個log10細(xì)胞殺傷(LCK)一致。達(dá)到該效力水平所需的絕對T-C值在各實(shí)驗(yàn)中是變化的，并決定于每個研究中對照組小鼠的腫瘤體積加倍的時間。在腹膜內(nèi)注射M109的實(shí)驗(yàn)中在10天以內(nèi)死亡的被治療小鼠，或者在所有其它皮下注射腫瘤的模型中小鼠在其腫瘤大小達(dá)到1g之前死亡，或者在LX-1癌實(shí)驗(yàn)中其腫瘤大小達(dá)到0.5g之前死亡，則認(rèn)為其死于藥物毒性。有一個以上小鼠死于藥物毒性的組不被用于計(jì)算抗腫瘤效力。用Gehan推廣的Wilcoxan檢驗(yàn)(Gehan，Biometrika，1965，52，203-233)進(jìn)行數(shù)據(jù)的數(shù)理統(tǒng)計(jì)計(jì)算。B16F10黑瘤、M5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、M109肺癌和LX-1肺癌測試的結(jié)果。
如上面所表述的L1210體系中測試的系列化合物中一個最有活性和潛力的化合物是化合物III，也將其對幾種其它移植腫瘤進(jìn)行了測算(表2，見下)。當(dāng)在檢測的最高劑量給藥時，即在腹膜內(nèi)移植M109肺癌模型中三次腹膜內(nèi)給藥，劑量500mg/kg，間隔4天，該化合物產(chǎn)生的％T/C為267。在該體系中，但在不同的實(shí)驗(yàn)中，乙?；苌?X)在檢測的最高劑量水平(每次注射60mg/kg)產(chǎn)生了類似的％T/C為231，其使用了同樣的時間表腹膜內(nèi)給藥(Shyam等人J.Med.Chem.1993，36，3496-3502)。
CH3SO2N(-CH2CH2Cl)N(COCH3)SO2CH3X表2概括1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-(2-氯乙基)氨基羰基肼(III)對M109、M5076和LX-1腫瘤的最佳抗腫瘤效果腫瘤治療最佳有效劑量％T/C(治愈量/總量)部位 時間表 途徑 mg/kg/每日注射 和/或[T-C，天]M109，ip q4dX3；d.1a；ip 50b，c267M109，sc q4dx3；d.1a；iv 50ca)d115[8.3]q3dx4；d.1a；iv 24[32]c，eb)d143[9.3]64fb)d145[17.8]M5076，sc q2dx5；d.1a；iv 48f＞157(6/8)LX-1，sc q2dx5；d.6a；iv 40f[14.5]a開始治療的日子。b測試的最高劑量。c溶于10％DMSO鹽水中給藥。d每個字母(a，b)表示不同的實(shí)驗(yàn)。e括號中的劑量產(chǎn)生了得到的最大T-C值。f溶于100％DMSO給藥。
還計(jì)算了化合物III對皮下(SC)植入的M109肺癌的值。在使用該模型的初期實(shí)驗(yàn)中將該化合物溶于10％DMSO鹽水中靜脈(iv)給藥，每次注射劑量50mg/kg，每4天一次，共注射三次。當(dāng)達(dá)到最大％T/C值(115)時不認(rèn)為是有效結(jié)果，在這些條件下觀察到腫瘤生長的有意義延遲(T-C)為8.3天。用作參照藥物的絲裂霉素C產(chǎn)生的最大％T/C為103，而腫瘤生長延遲為10天(未示出數(shù)據(jù))。在略有不同的時間表中用4種不同的劑量進(jìn)行了化合物III的隨后計(jì)算，即每三天給藥24、32、48和64mg/kg，共注射4次，以及兩種賦形劑、10％DMSO鹽水液以及100％DMSO。分別地，當(dāng)以10％DMSO鹽水液給藥時，在分別注射24和32mg/kg時化合物III產(chǎn)生的最大％T/C為143，腫瘤生長的最大延遲為9.3天；計(jì)算的下一個高劑量每次注射48mg/kg則有很強(qiáng)的致死性。當(dāng)用100％DM-SO作賦形劑制成藥液在每次注射64mg/kg的最高濃度進(jìn)行計(jì)算時，化合物III達(dá)到的最大％T/C為145而腫瘤生長延遲為17.8天，沒有引起任何與治療相關(guān)的致死性。后一種抗腫瘤效果在統(tǒng)計(jì)上比該化合物在10％DMSO鹽水液中達(dá)到的最好T-C值要強(qiáng)(p＜0.01)。在最后的實(shí)驗(yàn)中用環(huán)磷酰胺和絲裂霉素作為參照藥物。前一化合物產(chǎn)生的最大％T/C為143，腫瘤生長延遲為8.8天；而絲裂霉素C產(chǎn)生的最大％T/C為134，T-C值為9.3天(未示出數(shù)據(jù))。如以前所報(bào)導(dǎo)的，化合物X對該腫瘤達(dá)到的最大％T/C為136而最大T-C值為14.5天(shyam等人，J.Med.Chem.1993，36，3496)。
還將化合物III對皮下移植的M5076網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤進(jìn)行了測定。在以每次注射48mg/kg的濃度靜脈給藥，溶于100％DMSO，隔日給藥共五天的條件下，化合物III治愈了8只小鼠中的6只，并且最后，這一組中表示出的平均時間(T-C值)沒有一個達(dá)到1克大小腫瘤。僅接受100％DMSO的小鼠腫瘤的生長與未經(jīng)治療的對照組動物沒有顯著差異。為了比較，在該實(shí)驗(yàn)中包括了1-(2-氯乙基)-3-(4-甲基環(huán)己基)-1-亞硝基脲(MeCCNU)和BCNU。前者達(dá)到的最大％T/C為128，腫瘤生長延遲為33.5天，這是在每次注射16mg/kg的濃度下每四天靜脈給藥，共注射三次；而BCNU，在同樣的治療時間表下靜脈給藥，產(chǎn)生的％T/C超過157,8只中的2只治愈，T-C＞62天(數(shù)據(jù)未示出)。由于化合物X，一種無甲氨?；钚缘穆纫一巹瑢υ撃[瘤的活性不如化合物III或BC-NU，這可能是由于異氰酸酯中間體的產(chǎn)生導(dǎo)致了氯乙基化藥劑對M5076肉瘤的抗新瘤形成活性。
還用皮下異種移植給無胸腺小鼠的人肺腫瘤LX-1檢測了化合物III的抗新瘤形成潛力。在移植后的第6天，當(dāng)腫瘤的平均重量達(dá)到約100mg時開始治療。以每次注射40mg/kg的劑量靜脈給予化合物III，溶于100％DMSO，按隔日給藥的時間表共注射5次，在該條件下效果最好；該條件產(chǎn)生的使該腫瘤生長成0.5克目標(biāo)大小的平均延遲為14.5天。在這一活性濃度，1.6LCK，與在同樣實(shí)驗(yàn)中用BCNU獲得的結(jié)果相比要好，BCNU產(chǎn)生的T-C為11.8天(1.3LCK)，是在每次注射20mg/kg的最佳劑量下每4天靜脈給藥，共注射三次。
另外，還將化合物III和IV溶于100％DMSO中對真皮下(id)植入小鼠的B16F10黑瘤進(jìn)行了測定(表III)。在初期實(shí)驗(yàn)中，在移植后第10天開始以20mg/kg的每日劑量水平每天給藥一次，連續(xù)給藥6天，化合物IV產(chǎn)生的T-C為15.5天。在同樣的實(shí)驗(yàn)中，用同樣的治療時間表，用化合物III獲得的生長延遲為11天。在第二個實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)化合物IV的每日劑量增長到30mg/kg時，達(dá)到了更大的生長延遲，為25.5天，而化合物III在30mg/kg的同樣每日劑量下活力不太高，獲得的T-C值為13.5天。因此，在該類藥劑中的氨基羰基部分影響了對抗B16F10肉瘤獲得的抗腫瘤效果的數(shù)值。
表31，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-(2-氯乙基)氨基羰基肼(III)和1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)-2-甲基氨基羰基肼(IV)對抗SC B16F10黑瘤的抗腫瘤活性化合物治療最佳有效劑量，T-C，天時間表，途徑mg/kg/注射III qdX6；d.10a；ip 20ba)c11.0qdX6；d.12a；ip 20bb)c5.530bb)c13.5IV qdX6；d.10a；ip 10ba)c5.020ba)c15.5qdX6；d.12a；ip 20bb)c10.030bb)c25.5a開始治療的日期。b溶于100％DMSO中給藥。c每個字母(a，b)表示不同的實(shí)驗(yàn)。
總之，2-氨基羰基-1，2-雙(甲磺酰)-1-(2-氯乙基)肼對鼠L1210白血病有很高活性。我們發(fā)現(xiàn)這類化合物的代表性藥劑，化合物III，在幾種更精確的遠(yuǎn)端部位腫瘤模型中具有很強(qiáng)活力，其意外地比這些實(shí)驗(yàn)中用作比較的某些臨床上最有活性的烷基化藥劑要好或與之相等。另外，比較化合物III和IV對B16F10黑瘤的作用，表明氨基羰基取代基影響了所達(dá)到的抗新瘤形成活性的水平。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員應(yīng)理解前面的描述和實(shí)施例是實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的說明性論述，但沒有任何限制性。可以對其中出現(xiàn)的細(xì)節(jié)進(jìn)行改動而不脫離后面的權(quán)利要求所限制的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.具有下式的化合物CH3SO2N(Y)N(CONHR)SO2CH3其中Y是-CH3或-CH2CH2Cl；而R是C1-C7烷基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2COOC2H5、-CH(CH3)COOC2H5或-CH(CH2C6H5)COOC2H5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-CH2CH2Cl而R是-CH2CH2Cl、-CH2CH＝CH2或-CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是-CH2CH2Cl或-CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R是-CH2CH2Cl。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述C1-C7烷基是選自下列一組基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基或被取代的己基。
6.一種用于治療哺乳動物惡性腫瘤的藥物組合物，含有治療上有效量的下式化合物CH3SO2N(Y)N(CONHR)SO2CH3其中Y是-CH3或-CH2CH3Cl；而R是C1-C7烷基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH3COOC2H5、-CH(CH3)COOC2H5或-CH(CH2C6H5)COOC2H5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑、添加劑或載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中Y是-CH2CH2Cl而R是-CH2CH2Cl、-CH2CH＝CH2或-CH3。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中R是-CH2CH2Cl或-CH3。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中R是-CH2CH2Cl。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中C1-C7烷基是選自下列一組基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基和被取代的己基。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，是以靜脈給藥的劑型。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，是以肌肉內(nèi)給藥的劑型。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，是以口服給藥的劑型。
15.用于治療哺乳動物惡性腫瘤的組合物，包括給予有效治療量的下式活性化合物CH3SO2N(Y)N(CONHR)SO2CH3其中Y是-CH3或-CH2CH2Cl；而R是C1-C7烷基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、-CH2CH＝CH2、-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2COOC2H5、-CH(CH3)COOC2H5或-CH(CH2C6H5)COOC2H5。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中Y是-CH2CH2Cl。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中所述C1-C7烷基是選自下列一組基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、或被取代的己基。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中Y是-CH2CH2Cl而R是-CH2CH2Cl、-CH2CH＝CH2或-CH3。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中R是-CH2CH2Cl或-CH3。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2－氨基羰基－1，2－雙(甲磺酰)－1－(2－氯乙基)肼和2－氨基羰基－1，2－雙(甲磺酰)－1－甲基肼，以及它們用于治療惡性腫瘤的用途。這些藥劑特別適用于動物或人癌癥的治療。特別適用于治療腫瘤的這類藥劑中的兩個優(yōu)選藥劑是1，2－雙(甲磺酰)－1－(2－氯乙基)－2－(2－氯乙基)氨基羰基肼和1，2－雙(甲磺酰)－1－(2－氯乙基)－2－甲基氨基羰基肼。這些藥劑的特征如下它們不會通過假設(shè)的使CNUs氯乙基化或甲基化和甲氨?；Щ畹拿搧喯趸鶛C(jī)制而失活。
文檔編號A61K31/22GK1405152SQ02147560
公開日2003年3月26日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年7月5日
發(fā)明者A·C·薩妥萊利, K·紗姆, P·G·潘凱斯 申請人:耶魯大學(xué)