專利名稱：吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種眼用藥物制劑，特別是含有吲哚美辛的脂質(zhì)體滴眼液制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將吲哚美辛滴眼液制備成脂質(zhì)體滴眼液，本發(fā)明在技術(shù)上應(yīng)用高壓勻漿法制備吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液，大大減少了滴眼后眼部的燒灼感及刺痛感，療效優(yōu)于普通吲哚美辛滴眼液。本發(fā)明的吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液平均粒度＜150nm，包載率＞90％，其他各項指標(biāo)也均符合2000版中國藥典有關(guān)脂質(zhì)體的要求。本發(fā)明吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液的組成為吲哚美辛、制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)、緩沖溶液。其中，緩沖溶液可以為硼酸鹽的緩沖溶液，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)可以是大豆磷脂、膽固醇、維生素E組成的脂質(zhì)，緩沖溶液和脂質(zhì)可按常規(guī)技術(shù)制備。本發(fā)明的吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液的制備方法如下1稱取處方量的制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)及吲哚美辛用乙醇使其溶解，混合均勻。2將脂質(zhì)溶液于薄膜蒸發(fā)器上，減壓除去乙醇，制備脂質(zhì)膜。3按處方配制中性緩沖液，過濾除菌備用。4將緩沖溶液傾入磷脂膜，待磷脂膜完全水化后，用高壓勻漿器擠壓制備脂質(zhì)體。5無菌操作下，分裝即得。在上述方法制成的滴眼液中，吲哚美辛的量為0.1-100mg/ml，優(yōu)選的量為1-10mg/ml，最優(yōu)選的量為5mg/ml。脂質(zhì)體用脂質(zhì)的量為15-375mg/ml，優(yōu)選的量為50-100mg/ml，最優(yōu)選的量為75mg/ml。其余為緩沖溶液。本發(fā)明的滴眼液可以制成各種規(guī)格的制劑，如0.2ml 0.4ml 0.5ml 1ml 2ml 5ml10ml等。以下為本發(fā)明的吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液的藥效學(xué)實驗數(shù)據(jù)對家兔眼堿損傷的影響[實驗?zāi)康腯觀察家兔眼堿損傷后吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液對損傷引起的炎性反應(yīng)的影響并同吲哚美辛滴眼液治療作用進行比較。[動物]大耳白兔，2.5-3.0kg，雌雄不拘，由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心提供，合格證號軍醫(yī)動字第BDW95014。[藥物]吲哚美辛滴眼液(露奇)，河北邯鄲星星制藥廠生產(chǎn)，批號000704。吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液(用實施例1的方法生產(chǎn))，批號011120；空白脂質(zhì)體，批號0108103，石家莊康平醫(yī)藥研究所提供。[實驗方法]選用2.5-3.0kg的健康成熟家兔56只，在1％地卡因點眼局麻下，將預(yù)先制成帶有1.0×1.0mm方形孔的醫(yī)用手套薄膠膜，放于家兔眼上方角膜緣處，使孔一半在鞏膜上，另一半在角膜上，用以限定燒傷模型的位置與范圍。用微量進樣器吸取1mol/LNaOH 20μL，滴于膠皮膜的孔內(nèi)。將56只家兔分成7組，每組8只，雌雄不拘，第1-6組家兔雙眼堿損傷后10分鐘，均用鹽水沖洗30秒，1、3、5組左眼用吲哚美辛滴眼液治療。2、4、6組左眼用吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液治療，每30分鐘滴眼1次，每次2滴。各組右眼滴生理鹽水，分別于損傷后2、4、24小時用結(jié)核菌素試驗用注射器抽取前房水(第5、6組損傷當(dāng)天左眼每30分鐘滴藥治療1次，每次2滴，右眼滴生理鹽水8次后，第二天，繼續(xù)治療4次。)第7組為對照組，左眼堿損傷后10分鐘，用鹽水沖洗30秒不做治療，作為模型對照組。右眼不做任何處理為空白對照組，于左眼損傷后2小時，左、右眼分別取前房水，采用放射免疫測定法和Lowry法分別測定PGE1和蛋白含量。計算每組動物左、右眼前房水PGE1和蛋白含量，計算均數(shù)并對治療組和對照組進行t檢驗統(tǒng)計。觀察家兔眼睛損傷后用吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液和吲哚美辛滴眼液的治療效果。[結(jié)果]家兔眼睛堿損傷后可引起前房水中PGE1含量增高，損傷模型組同空白對照組比較，PGE1含量顯著升高，P＜0.001。吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液和吲哚美辛滴眼液對堿損傷引起的PGE1含量增高在損傷的2、6、24h時均能降低；但吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液治療組同不用藥治療的對照組比較在2、4、6h時均有顯著性差異(P＜0.01、P＜0.05、P＜0.05)。吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液只在2和4h時有顯著性差異(P＜0.05、P＜0.05)。結(jié)果見表1、表2。
表1家兔眼堿損傷后用藥不同時間對前房水中PEG1的影響例 損傷后2h 損傷后6h損傷后24h組別數(shù) 對照組 治療組對照組 治療組 對照組 治療組空白對照8 1.94±1.64模型對照8 15.81±3.47△△△吲哚美辛8 15.10±4.6410.76±3.72* 12.66±6.53 4.54±4.29*11.49±5.716.48±6.20滴眼液吲哚美辛脂8 14.68±3.3710.78±2.58* 14.70±6.03 7.14±3.27*11.41±5.243.76±4.04*質(zhì)體滴眼液△△△同空白對照組比較P＜0.001，*同對照組比較P＜0.05。
表2家兔眼堿損傷后用藥不同時間對前房水中蛋白含量的影響例 損傷后2h損傷后6h損傷后24h組別數(shù) 對照組 治療組 對照組治療組 對照組治療組空白對照 8 0.99±0.52模型對照 8 13.88±4.08△△△吲哚美辛8 11.28±3.816.50±3.23*3.92±2.531.53±0.62 4.59±3.712.59±1.60滴眼液吲哚美辛脂8 14.10±6.605.70±5.15*5.53±2.822.19±1.85* 8.17±3.413.62±2.54*質(zhì)體滴眼液△△△同空白對照組比較P＜0.001，*同對照組比較P＜0.05。[結(jié)論]本試驗結(jié)果顯示，吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液和吲哚美辛滴眼液對因堿損傷引起的家兔前房水中PGE1和蛋白含量在治療期間有降低作用。對上述兩種炎性介質(zhì)的降低程度在治療6h以后，吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液優(yōu)于市售吲哚美辛滴眼液。提示吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液對因堿損傷引起的炎性反應(yīng)有較好的治療作用。吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液家兔眼刺激試驗[摘要]吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液0.1ml滴入家兔眼內(nèi)，每日一次，連續(xù)一周，未見刺激反應(yīng)。[目的]觀察家兔眼多次接觸吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液后所產(chǎn)生的刺激反應(yīng)。[藥物]1受試藥物，吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液，批號001003，含量5mg/ml，石家莊康平醫(yī)藥研究所提供。2對照藥物，吲哚美辛滴眼液，5mg/ml，批號20000101，由河北省邯鄲星星制藥廠生產(chǎn)。[動物]新西蘭家兔2.0-3.0kg，雌雄各半，由華北制藥集團實驗動物中心提供。合格證書冀動字0005號。[方法]1取健康家兔8只，隨機分成兩組，在試驗環(huán)境下飼養(yǎng)24小時后進行試驗；2第一組家兔滴受試藥物，左側(cè)眼瞼輕輕拉下，滴0.1ml吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液入結(jié)膜囊內(nèi)，立即輕輕閉合眼睛10秒，另側(cè)眼睛滴0.1ml生理鹽水作對照。第二組家兔滴對照藥物，左側(cè)眼睛滴0.1ml吲哚美辛滴眼液，另側(cè)眼睛滴0.1ml生理鹽水作對照，操作方法同第一組。每日一次，連續(xù)7天。3于給藥后即刻、1、6、24、48、72小時至7天觀察角膜、虹膜、結(jié)膜刺激反應(yīng)程度和局部反應(yīng)情況。[結(jié)果]每天給吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液和吲哚美辛滴眼液0.1ml，連續(xù)7天，家兔角膜、虹膜、結(jié)膜均未見刺激反應(yīng)。按照《新藥(西藥)臨床及臨床前研究指導(dǎo)原則》評價標(biāo)準(zhǔn)判定，吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液對家兔眼刺激評分為0，即無刺激結(jié)果見表3。
表3吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液和吲哚美辛滴眼液對家兔眼刺激反應(yīng)給藥 給藥量 動物數(shù)藥物 刺激部位及評分反應(yīng)評分途徑 (ml) (只)吲哚美辛脂 角膜、虹膜、結(jié)膜滴眼 0.1 4 0質(zhì)體滴眼液 0 0 0吲哚美辛 角膜、虹膜、結(jié)膜滴眼 0.1 4 0滴眼液 0 0 0
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種以吲哚美辛為活性成分的滴眼液，其特征在于，由吲哚美辛，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)、緩沖溶液組成。
2.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，所述吲哚美辛的量為0.1-100mg/ml，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)的量為15-375mg/ml，其余為緩沖溶液。
3.權(quán)利要求2的滴眼液，其特征在于，所述吲哚美辛的量為1-10mg/ml，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)的量為50-100mg/ml，其余為緩沖溶液。
4.權(quán)利要求3的滴眼液，其特征在于，所述吲哚美辛的量為5mg/ml，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)的量為75mg/ml，其余為緩沖溶液。
5.權(quán)利要求1-4的滴眼液，其特征在于，其中的制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)由大豆磷脂，膽固醇，維生素E組成。
6.權(quán)利要求1-4的滴眼液，其特征在于，其中的制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)含有的大豆磷脂和膽固醇的摩爾比為1-10∶1。
7.權(quán)利要求1-4的滴眼液，其特征在于，其中的緩沖溶液為硼酸緩沖溶液。
8.要求7的滴眼液，其特征在于，其中的緩沖溶液PH值為6-8。
9.權(quán)利要求1的滴眼液，其特征在于，每瓶包裝為0.4ml，其中含有吲哚美辛2mg，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)30mg，加緩沖溶液到0.4ml，其中制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)中大豆磷脂和膽固醇的摩爾比為8∶2或7∶3或6∶4，維生素E的量為1g/kg。
10.權(quán)利要求1的滴眼液的制備方法，其特征在于，制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)和吲哚美辛用乙醇溶解，將溶解后的吲哚美辛脂質(zhì)溶液置于薄膜蒸發(fā)器上，除去乙醇，制備吲哚美辛脂質(zhì)膜，將中性緩沖溶液和吲哚美辛脂質(zhì)膜混合，待吲哚美辛脂質(zhì)膜完全水化后，用高壓勻漿器擠壓。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用藥物制劑，特別是含有吲哚美辛的脂質(zhì)體滴眼液制劑，本發(fā)明吲哚美辛脂質(zhì)體滴眼液的組成為吲哚美辛、制備脂質(zhì)體用脂質(zhì)、緩沖溶液。
文檔編號A61P27/00GK1416811SQ0215338
公開日2003年5月14日 申請日期2002年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日
發(fā)明者孫仁俊, 史雪燕 申請人:孫仁俊, 史雪燕